Die Erfindung bezieht sich auf einen mucosalen Film, der einen Arzneistoff und eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Zi und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z ₂ enthält, wobei und Z ₂ jeweils 4- bis 8-wertige voneinander verschiedene Alkohole sind, sowie auf dessen Herstellung und ein Arzneiprodukt, das einen oder mehrere solcher mucosalen Filme enthält.

Feste pharmazeutische Darreichungsformen wie Tabletten oder Kapseln können als Trägersysteme für die orale Applikation pharmazeutischer Arzneistoffe verwendet werden. Eine erfolgreiche Verabreichung solcher Darreichungsformen erfordert im üblichen Gebrauch allerdings, dass der Patient eine Flüssigkeit bereithält, mit der er diese Darreichungsform einnehmen kann. Dies gestaltet sich oftmals jedoch schwierig. Darüber hinaus ist es aufgrund von Schluckbeschwerden gerade für ältere Patienten und Kinder oftmals ein Problem, feste orale Darreichungsformen auch mit Flüssigkeit einzunehmen. Dies führt häufig zu einer geringen Therapietreue (Compliance) und kann somit den Therapieerfolg gefährden. Auch bei Patientengruppen mit psychischen Erkrankungen, bei denen die Überwachung einer tatsächlichen Einnahme ihrer Medikation unabdingbar ist, stellt die Verabreichung von herkömmlichen Darreichungsformen wie Tabletten ein nicht zufrieden stellendes Ergebnis dar, da diese Arzneiformen aufgrund ihrer verzögerten Auflösung wieder leicht aus dem Mund entfernt werden können. Um die oben genannten Probleme in den Griff zu bekommen, sind pharmazeutische Darreichungsformen wie beispielsweise Granulate oder orale Filme entwickelt worden, welche ohne Flüssigkeitszufuhr eingenommen werden können und in der Mundhöhle schnell zerfallen. So zeichnen sich orale Filme dadurch aus, dass sie eine geringe Schichtdicke und eine große Oberfläche aufweisen, an der Mundschleimhaut kleben bleiben und in kürzester Zeit in der Mundhöhle zerfallen. WO 2007/009800 A2 beschreibt orale Filme, die ein Antiemetikum oder Antimigränemittel beinhalten. WO 2007/009801 A2 offenbart orale Filme, die für die Verabreichung eines Neuroleptikums wie Olanzapin geeignet sind. Beide Filme zeichnen sich dadurch aus, dass sie im Mund nach Kontakt mit Flüssigkeit oder Speichel kleben bleiben und dort schnell in der Mundhöhle zerfallen, weswegen sie nicht ausspuckbar sind.

Von Vorteil für beide dieser Filmformulierungen ist dabei, dass sie frei von Tensiden, Brausezusätzen oder Geschmacksmaskierern sind und sowohl chemisch als auch physikalisch stabil sind.

Ein übliches Herstellungsverfahren solcher Filme umfasst die Formulierung einer arzneistoffhaltigen Lösung oder Suspension, das Aufbringen der Lösung oder Suspension auf einen Träger und anschließendes Trocknen der geträgerten Lösung oder Suspension, wobei sich ein Film bildet. Zum Schluss wird der resultierende Film vom Träger abgelöst, mit zum Beispiel einer Schneidemaschine in die Einzeldosen konfektioniert und danach verpackt.

Im Verlauf eines solchen Herstellungsverfahrens ist der Film nach dem Trocknen, während des Transports und Konfektionierens und vor dem Verpacken in schützende Behältnisse eine bestimmte Zeitspanne den Umgebungsbedingungen, insbesondere dem Luftsauerstoff und der Luftfeuchtigkeit, ausgesetzt. Je länger die Zeitspanne zwischen Trocknung und Verpackung ist, desto stärker beeinflussen die Umgebungsbedingungen die Qualität herkömmlicher Filme. Zum Beispiel neigen herkömmliche Filme dazu, bei längerer Lagerung an der Luft unflexibel und brüchig zu werden.

Starre und brüchige Filme können dazu führen, dass bei der Entnahme des Films aus der Verpackung während der Verabreichung an Patienten ein Teil des Films nicht entnommen wird und der Patient somit nicht die beabsichtigte Dosis des enthaltenen Medikamentes erhält. Eine solche Unterdosierung kann schwerwiegende Folgen für den Patienten nach sich ziehen. Weiterhin ist mit einer erhöhten Brüchigkeit des Films ein unangenehmes Mundgefühl verbunden, das zu einer verringerten Therapietreue der Patienten führen kann. Gegebenenfalls ist es bereits von vornherein nicht möglich, den Film zu konfektionieren und zu verpacken, da bereits bei diesen Arbeitschritten der Film zerfällt, so dass der hergestellte Film als Produktionsausschuss zu verwerfen ist.

Aufgrund der beschriebenen Nachteile, die mit einem längeren ungeschützten Verbleib der in der Produktion befindlichen Filme unter Umgebungsbedingungen verbunden sind, muss die Produktion herkömmlicher Filme möglichst schnell und unterbrechungsfrei erfolgen. Produktionsunterbrechungen können jedoch zum einen wünschenswert sein, z.B. zur einfachen Steuerung der Produktionsmenge. Außerdem können unplanmäßige Produktionsunterbrechungen, z.B. aufgrund des Ausfalls einer an der Produktion beteiligten Anlage, auftreten.

Daher ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen mucosalen, bevorzugt oralen Film bereitzustellen, der auch während längerer Produktionsunterbrechungen und damit einem längeren ungeschützten Kontakt mit dem umgebenden Luftsauerstoff und der Umgebungsfeuchtigkeit seine Flexibilität nicht verliert und insbesondere nicht brüchig wird. Der mucosale, bevorzugt orale Film soll auch nach längerem Kontakt mit Luft eine hohe Dosiergenauigkeit besitzen und während seines Herstellungsverfahrens zu einem geringen Ausschuss führen. Die Herstellung des mucosalen Films soll außerdem kostengünstig sein.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung bestand in der Bereitstellung eines mucosalen, bevorzugt oralen Films, der im Mund nach Kontakt mit Flüssigkeit oder Speichel gegebenenfalls kleben und dort schnell zerfallen soll. Der mucosale, bevorzugt orale Film, soll dabei ein angenehmes Mundgefühl hervorrufen.

Die oben genannten Aufgaben konnten durch einen mucosalen, bevorzugt oralen Film, der eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Ζ und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z ₂ , enthält, wobei Zi ein 4- bis 8-werti- ger Alkohol mit bevorzugt 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und Z ₂ ein von Zi verschiedener 4- bis 8-wertiger Alkohol mit bevorzugt 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, unerwartet gelöst werden. Die oben genannten Aufgaben konnten ebenso durch einen mucosalen, bevorzugt oralen Film, der trotz 24-stündigem Kontakt mit Luft und einer relativen Feuchtigkeit von 50% bei 25°C einen Wassergehalt von 2 bis 12 Gew.-%, bevorzugt 2,5 bis 8,0 Gew.-% aufweist, unerwartet gelöst werden. Es wurde nämlich überraschend festgestellt, dass die Kombination zweier Zuckeraustauschstoffe unerwartete Synergieeffekte hinsichtlich Stabilität und Verformbarkeit eines mucosalen Films aufzeigt, insbesondere wenn zwei spezielle Zuckeralkohole mit einem speziellen Arzneistoff kombiniert wurden. Darüber hinaus konnten die oben genannten Aufgaben durch ein Herstellungsverfahren eines mucosalen, bevorzugt oralen Films sowie durch ein Arzneiprodukt, das einen oder mehrere solcher mucosalen, bevorzugt oralen Filme enthält, unerwartet gelöst werden. Gegenstand der Erfindung ist daher ein mucosaler, bevorzugt oraler Film, der einen Arzneistoff und eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Z und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z ₂ enthält, wobei Ζ _Λ ein 4- bis 8- wertiger Alkohol mit bevorzugt 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und Z ₂ ein von Ζ _Λ verschiedener 4- bis 8-wertiger Alkohol mit bevorzugt 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist. Das Gewichtsverhältnis von Ζ _Λ zu Z ₂ beträgt hierbei bevorzugt 10:1 bis 1 :10. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein mucosaler, bevorzugt oraler Film enthaltend einen Arzneistoff und Hilfsstoffe, der dadurch gekennzeichnet ist, dass der Wassergehalt 2 bis 12 Gew.-%, bevorzugt 2,5 bis 8,0 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des mucosalen Films beträgt, wobei die Bestandteile so gewählt sind, dass der Wassergehalt bei in Kontakt bringen mit Luft bei 25°C mit einer relativen Feuchte von 50 % nach 24 h nicht abnimmt, d.h. weiterhin im Bereich von 2 bis 12 Gew.-%, bevorzugt 2,5 bis 8,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des mucosalen Films, liegt. Des Weiteren beschreibt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines mucosalen, bevorzugt oralen, Films, das die Schritte umfasst:

I. Formulierung einer Lösung, Emulsion oder Suspension enthaltend einen ersten Zuckeraustauschstoff Zi und einen zweiten Zuckeraustauschstoff Z ₂ ; II. Aufbringen der Lösung, Emulsion oder Suspension aus Schritt (I) auf einen Träger;

III. Trocknen der geträgerten Lösung, Emulsion oder Suspension, so dass sich ein Film bildet;

IV. gegebenenfalls Ablösen des Trägers und Konfektionieren des resultierenden Films.

Das Gewichtsverhältnis von _\ zu Z ₂ beträgt hierbei bevorzugt 10:1 bis 1 :10.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneiprodukt, das ein Sachet und einen mucosalen, bevorzugt oralen Film gemäß der vorliegenden Erfindung oder ein Mehrdosenbehältnis enthaltend 2 bis 100, bevorzugt 5 bis 50 mucosale, bevorzugt orale Filme gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst. Unter "mucosaler" Film im Sinne dieser Erfindung ist ein Film zu verstehen, der zur Applikation auf die tierische oder menschliche Schleimhaut (Tunica Mucosa) geeignet ist. Typischerweise ist darunter eine Eignung für eine nasale, rektale, vaginale, glansale und/oder orale Applikation, bevorzugt für eine orale Applikation zu verstehen. Unter "oraler" Film im Sinne dieser Erfindung ist ein Film zu verstehen, der zur oralen Applikation geeignet ist.

Gemäß der vorliegenden Erfindung versteht man unter einem mucosalen, bevorzugt oralen "Film" eine flächige Darreichungsform. Die flächige Darreichungsform kann verschiedene Formen aufweisen. Beispiele für Formen sind eine runde, gerundete, ovale, ellipsenförmige, dreieckige, viereckige oder vieleckige Form. Bevorzugt ist der mucosale Film gemäß der Erfindung von eckiger Form, besonders bevorzugt von viereckiger Form. Im Allgemeinen weist der mucosale Film der vorliegenden Erfindung eine Fläche von 0,1 bis 15 cm ² , bevorzugt 0,5 bis 10 cm ² und besonders bevorzugt 1 bis 8 cm ² auf. Die Flächenbestimmung erfolgt dabei allgemein durch bekannte Verfahren.

Im Allgemeinen weist der mucosale, bevorzugt orale Film der vorliegenden Erfindung eine Schichtdicke von 5 bis 400 μιη, bevorzugt 10 bis 350 μητι und besonders bevorzugt 20 bis 220 μιη, insbesondere 30 bis 190 μιτι auf. Die Schichtdicke kann z.B. mittels Abtasten mit einer digitalen Messuhr der Fa. Mahr Model Extramess 2001 ermittelt werden.

Der erfindungsgemäße mucosale, bevorzugt orale Film weist üblicherweise ein Gewicht von 5 mg bis 1000 mg, bevorzugt von 10 mg bis 250 mg, besonders bevorzugt von 20 mg bis 180 mg auf.

Der mucosale, bevorzugt orale Film gemäß der vorliegenden Erfindung kann einschichtig oder mehrschichtig sein. Bevorzugt ist der Film einschichtig. Dabei bedeutet einschichtig, dass der Film in Form einer einzigen, im Wesentlichen homogenen Schicht vorliegt. Der erfindungsgemäße Film ist vorzugsweise flexibel. Dabei bedeutet flexibel, dass sich der Film bei einer bestimmten äußeren Krafteinwirkung biegt, aber nicht bricht.

Die Flexibilität des Films kann dabei durch eine Zugfestigkeitssprüfung bestimmt werden. Die Prüfung kann mit der Materialprüfungsmaschine TMZ2.5/TS1 S der Fa. Zwick/Roell als 180° Zugprüfung durchgeführt werden. Die Einstellungen an der Materialprüfungsmaschine wie zum Beispiel Vorkraft, Vorkraft-Geschwindigkeit, Vorkraft-Haltezeitmodus, Zeit bis Vorkraft, Kraft Nullen nach Vorkraft, Messweg, Prüfgeschwindigkeit und Kraftabschaltschwelle werden dabei unter Berücksichtung der Erläuterungen im Bedienungshandbuch vorgenommen.

Ein weiterer Test zur Bestimmung der Flexibilität des erfindungsgemäßen Films stellt der Durchstechtest dar. Die Prüfung kann mit der Materialprüfungsmaschine TMZ2.5/TS1 S der Fa. Zwick/Roell als 90° Durchstoßprüfung durchgeführt werden. Die Einstellungen an der Materialprüfungsmaschine wie zum Beispiel Vorkraft, Vorkraft-Geschwindigkeit, Vorkraft-Haltezeitmodus, Zeit bis Vorkraft, Prüfgeschwindigkeit und Kraftabschaltschwelle werden dabei unter Berücksichtung der Erläuterungen im Bedienungshandbuch vorgenommen.

Die in-vitro Zerfallszeit des erfindungsgemäßen mucosalen, bevorzugt oralen Films in künstlichem Speichel beträgt üblicherweise 15 bis 180 Sekunden, bevorzugt 30 bis 150 Sekunden, insbesondere 50 bis 130 Sekunden. Dabei wird die in-vitro Zerfallszeit dadurch bestimmt, dass der Film gemäß der Erfindung in eine mit künstlichem Speichel befüllte Petrischale gelegt wird (Höhe der Flüssigkeitssäule 1 ,0 cm) und die Zeitspanne bestimmt wird, nach der der mucosale Film ohne Rühren vollständig zerfallen ist. Der Endpunkt des Zerfalls wird dabei durch optische Kontrolle bestimmt. Als künstlicher Speichel kann eine Zusammensetzung aus Ptyalin, KCl, CaCI ₂ , NaCI, MgCI ₂ , Kaliummonohydrogenphosphat, Sorbit, Zitronensäure, Phenonip ^® (Phenoxyethanol, Methylparaben, Ethylparaben, Butylparaben, Propylparaben, Isobutylparaben) und Wasser, z. B. das Produkt TMP Tüshaus Ptyalin des Herstellers TMP Tüshaus Medical Produkte GmbH, verwendet werden. Im Falle eines oralen Films beträgt die in-vivo Zerfallszeit in der Mundhöhle üblicherweise weniger als 200 Sekunden, bevorzugt 5 bis 60 Sekunden, insbesondere 10 bis 30 Sekunden. Zur Bestimmung der in-vivo Zerfallszeit wird die Zeit bestimmt, nach der ein Proband oder Patient den Film als aufgelöst empfindet. Es wird bevorzugt ein Mittelwert aus 10 Probanden oder Patienten gebildet.

Üblicherweise ist der erfindungsgemäße mucosale Film nicht-mucoadhäsiv. Unter "nicht-mucoadhäsiv" ist im Sinne der Erfindung das nur kurze Anhaften (kürzer als 60 Sekunden, bevorzugt kürzer als 30 Sekunden, insbesondere kürzer als 15 Sekunden) des oralen Films an einer Schleimhaut, wie zum Beispiel der Mundschleimhaut, zu verstehen. Bevorzugt bleibt der Film bei oraler Applikation an der Schleimhaut nach Kontakt mit Flüssigkeit oder Speichel kleben und zerfällt schnell, beispielsweise unter Einwirkung von Speichel. "Mucoadhäsiv" beschreibt dagegen ein gewolltes, längeres Anhaften an der Schleimhautoberfläche, um gezielt eine überwiegend systemische Verabreichung des Arzneistoffs zu erzielen.

Die Arzneistoffresorption des mucosalen Films kann sowohl systemisch als auch enteral erfolgen. Typischerweise erfolgt die Arzneistoffresorption gemäß der Erfindung überwiegend enteral, bevorzugt über 70 % der Arzneistoffresorption enteral, besonders bevorzugt über 90 % der Arzneistoffresorption enteral.

Üblicherweise ist der mucosale, bevorzugt orale Film gemäß der Erfindung frei von Poren oder Hohlräumen. Dabei wird unter Pore oder Hohlraum ein Bereich verstanden, der mit einem Fluid (einem Gas und/oder einer Flüssigkeit) gefüllt ist und der bevorzugt während der Herstellung kontrolliert erzeugt wird.

Darüber hinaus kann der erfindungsgemäße mucosale, bevorzugt orale Film eine glatte Oberfläche oder raue Oberfläche aufweisen. Dabei ist unter einer rauen Oberfläche eine Oberfläche zu verstehen, die Erhebungen und/oder Vertiefungen aufweist. Dabei kann die raue Oberfläche ein regelmäßiges Muster, wie beispielsweise ein Wellenmuster oder Gittermuster oder ein unregelmäßiges Muster darstellen.

Unter einem Zuckeraustauschstoff Zi oder Z ₂ versteht man im Sinne dieser Erfindung energetisch verwertbare Süßungsmittel, die 4- bis 8-wertige Alkohole umfassen. Die Zuckeraustauschstoffe Zi und Z2 zeigen somit bevorzugt bei einem Säuger (insbesondere bei einem Menschen) einen physiologischen Brennwert auf.

Bei den Zuckeraustauschstoffen Zi und Z ₂ (4- bis 8-wertigen Alkoholen) handelt es sich gemäß dieser Erfindung üblicherweise um monomolekulare Verbindungen mit 4 bis 8 Hydroxylgruppen. In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die Zuckeraustauschstoffe Ζ und Z ₂ 5 bis 25 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 5 bis 12 Kohlenstoffatome, auf. Die Zuckeraustauschstoffe der vorliegenden Erfindung weisen hierbei im Allgemeinen ein Molekulargewicht von 90 bis 900 g/mol, bevorzugt 100 bis 400 g/mol, besonders bevorzugt 1 10 bis 300 g/mol auf. Gemäß der Erfindung können die Zuckeraustauschstoffe 7. _\ und Z ₂ unabhängig voneinander aus Glucose, Sorbitol, Lactose, Fructose, Maltose, Isomaltose, Leucrose, Glucarsäure, Xylose, Sorbose, Galactose, Pentaerythrit und Xylitol ausgewählt werden. Bevorzugt handelt es sich bei den Zuckerausstauschstoffen um Zuckeralkohole (Alditole). Besonders bevorzugte Zuckeraustauschstoffe sind Sorbitol und Xylitol. Der erste Zuckeraustauschstoff Ζ ist hierbei jedoch vom zweiten Zuckeraustauschstoff Z ₂ verschieden. Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft einen mucosalen, bevorzugt oralen Film enthaltend eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Ζ und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z ₂ , wobei der erste Zuckeraustauschstoff Zi Sorbitol ist und der zweite Zuckeraustauschstoff Z ₂ z.B. aus Glucose, Lactose, Fructose, Maltose, Isomaltose, Leucrose, Glucarsäure, Xylose, Sorbose, Galactose, Pentaerythrit und Xylitol ausgewählt wird.

Eine alternative bevorzugte Ausführungsform betrifft einen mucosalen, bevorzugt oralen Film enthaltend eine Kombination aus einem ersten Zucker- austauschstoff Z1 und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z ₂ , wobei der zweite Zuckeraustauschstoff Z ₂ Xylitol ist und der erste Zuckeraustauschstoff Z^ z.B. aus Glucose, Lactose, Fructose, Maltose, Isomaltose, Leucrose, Glucarsäure, Xylose, Sorbose, Galactose, Pentaerythrit und Sorbitol ausgewählt wird. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Ζ und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z ₂ , wobei der erste Zuckeraustauschstoff Zi Sorbitol ist und der zweite Zuckeraustauschstoff Z ₂ Xylitol ist. In den erfindungsgemäßen mucosalen, bevorzugt oralen Filmen enthaltend eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Zi und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z ₂ , wobei Ζ ein 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und Z ₂ ein von Zi verschiedener 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, beträgt das Gewichtsverhältnis der Zuckeraustauschstoffe Zi zu Z ₂ üblicherweise 10:1 bis 1 :10, bevorzugt 5:1 bis 1 :5, besonders bevorzugt 1 :1 bis 1 :2.

Des Weiteren betragen in den erfindungsgemäßen mucosalen, bevorzugt oralen Filmen enthaltend eine Kombination aus einem ersten Zuckeraus- tauschstoff Ζ und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z ₂ , wobei Ζ ein 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und Z ₂ ein von Ζ _Ί verschiedener 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, die Gewichtsanteile von Zi und Z ₂ in der Summe üblicherweise 0,1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht des mucosalen, bevorzugt oralen Films.

Unter "Trockengewicht" ist hierbei das Gesamtgewicht des mucosalen, bevorzugt oralen Films abzüglich des Gewichts des darin enthaltenen Wassers und/oder der darin enthaltenen Lösungsmittel zu verstehen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Zi und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z ₂ , wobei der erste Zuckeraustauschstoff Zi Sorbitol ist und der zweite Zuckeraustauschstoff Z ₂ Xylitol ist und wobei das Gewichtsverhältnis von Z zu Z ₂ 10:1 bis 1 :10 ist.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Z und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z ₂ , wobei der erste Zuckeraustauschstoff Zi Sorbitol ist und der zweite Zuckeraustauschstoff Z ₂ Xylitol ist und wobei das Gewichtsverhältnis von Zi zu Z ₂ 5:1 bis 1 :5 ist.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Ζ und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z ₂ , wobei der erste Zuckeraus- tauschstoff Z^ Sorbitol ist und der zweite Zuckeraustauschstoff Z ₂ Xylitol ist und wobei das Gewichtsverhältnis von Ζ zu Z ₂ 1 :1 bis 1 :2 ist.

Der mucosale, bevorzugt orale Film der vorliegenden Erfindung enthält einen oder mehrere Arzneistoffe. Unter Arzneistoff wird ein Stoff verstanden, der eine arzneiliche Wirkung in einem Säuger, bevorzugt in einem Mensch, bewirkt. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Arzneistoffe ausgewählt aus Analgetika, Neuroleptika, PDE-5-lnhibitoren, Antipsychotika, H Antihistaminika, H ₂ -Antihistaminika, Antidementiva, Antidiabetika, antiinflammatorischen Stoffen, antimikrobiellen Stoffen, Muskelrelaxantien, Opioiden, Protonenpumpenhemmern, Raucherentwöhnungsmitteln, Vasodilatatoren, Phytopharmaka, 5- alpha-Reduktasehemmern, Antiadiposita, Antiasthmatika wie z.B. Leukotrienantagonisten, Antidiarrhoica, Antiemetika, Antihypertonika wie z.B. Sartane oder ACE-Hemmer, Antiparkinsonika, Antitussiva, Expectoranzien, Hypnotika wie z.B. Benzodiazepine, Lipidsenker, Lokalanästhetika, Migränemittel. Beispielsweise werden Nicotin, Nitroglycerin, Zolmitriptan, Desloratidin, Diphenhydramin, Loperamid, Famotidin, Flurazepam, Chlorpherinamin, Acrivastine, Oxycodon, Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Cetirizin, Ketoprofen, Sumatriptan, Naratriptan, Chlorhexidin, Tiprolidin, Risperidon, Olanzapin, Donezepil, Galantamin, Rivastigmin, Repaglinid, Glimepirid, Glibenclamid, Dimenhydrinat, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, Aripiprazol, Efeuextrakt, Thymianextrakt, Ginkgoextrakt, Echinacea, Finasterid, Sibutramin, Rimonabant, Fentanyl, Montekulast, Ondansetron, Granisetron, Candesartan, Telmisartan, Lisinopril, Menthol, Pramipexol, Biperiden, Dextromethorphan, Ambroxol, Zolpidem, Simvastatin, Lovastatin, Artovastatin, Lidocain, Tetrazepam, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze als Arzneistoffe (a) verwendet.

Besonders bevorzugt ist ein mucosaler, bevorzugt oraler Film, enthaltend eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Zi und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z ₂ , wobei Zi ein 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und Z ₂ ein von Zi verschiedener 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, und einen Arzneistoff ausgewählt aus Olanzapin, Sildenafil, Sumatriptan und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Weiterhin ist ein mucosaler, bevorzugt oraler Film bevorzugt, enthaltend eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z ₂ , wobei Ζ ein 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und Z2 ein von Z ₁ verschiedener 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoff atomen ist, und einen Arzneistoff ausgewählt aus Olanzapin, Sildenafil, Sumatriptan und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, wobei das Gewichtsverhältnis von Z ₁ zu Z2 10:1 bis 1 :10 beträgt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Zi und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z2, wobei der erste Zuckeraus- tauschstoff Zi Sorbitol ist und der zweite Zuckeraustauschstoff Z ₂ Xylitol ist, und einen Arzneistoff ausgewählt aus Olanzapin, Sildenafil, Sumatriptan und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, wobei das Gewichtsverhältnis von Ζ zu Z ₂ 5:1 bis 1 :5 ist. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Zi und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z ₂ , wobei der erste Zuckeraustauschstoff Zi Sorbitol ist und der zweite Zuckeraustauschstoff Z ₂ Xylitol ist, und einen Arzneistoff ausgewählt aus Olanzapin, Sildenafil, Sumatriptan und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, wobei das Gewichtsverhältnis von Ζ _Ί zu Z ₂ 1 :1 bis 1 :2 ist.

Der Arzneistoffgehalt im erfindungsgemäßen Film kann 0,1 bis 80 Gew.-% und insbesondere 1 bis 70 Gew.-% betragen, bezogen auf das Trockengewicht des Films. Im Rahmen dieser Erfindung beziehen sich die Angaben zur Menge des Arzneistoffs üblicherweise auf den Arzneistoff in "freier Form", d.h. nicht in Form eines Salzes.

Neben den vorstehend genannten Arzneistoffen enthält der erfindungsgemäße mucosale Film die Zuckerausstauschstoffe und Z ₂ als pharmazeutische Hilfsstoffe. Zudem kann der erfindungsgemäße mucosale Film noch weitere pharmazeutische Hilfsstoffe, wie beispielsweise Filmbilder, Weichmacher, Füllstoffe und Süßungsmittel enthalten.

Der mucosale, bevorzugt orale Film der vorliegenden Erfindung enthält bevorzugt einen oder mehrere Filmbildner. Ein Filmbildner (b) im Sinne dieser Erfindung ist üblicherweise ein Stoff, der in der Lage ist, die Matrix eines Films zu bilden. Die Filmbildner gemäß der vorliegenden Erfindung werden bevorzugt aus der Gruppe aus polymeren Kohlenhydraten, wie zum Beispiel Cellulose und ihre Derivate, Stärke und ihre Derivate, Agar-Agar, Alginsäure, Arabinogalactan, Galactomannan, Carrageen, Dextran, Traganth und Gummen pflanzlicher Herkunft, synthetische Polymere, die bevorzugt in Wasser löslich oder quellbar sind, wie Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure oder Polyacrylamid, Polypeptide wie Gelatine, Albumin oder Kollagen, oder Mischungen solcher Substanzen ausgewählt. Bevorzugt werden als Filmbildner Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Stärke, modifizierte Stärke, Pullulan, Pectin, Gelatine und/oder Carboxymethlycellullose verwendet. Besonders bevorzugt wird HPC und/oder HPMC verwendet, insbesondere wird HPMC verwendet. Im Falle von HPMC weist diese bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 10.000 bis 1 .500.000 g/mol, besonders bevorzugt von 50.000 bis 500.000 g/mol auf. Das gewichtsmittlere Molekulargewicht wird mittels Gel-Permeationschromatographie bestimmt. Bevorzugt wird ferner HPMC mit einer Glas-Übergangstemperatur (T _g ) von 160 bis 190°C verwendet. Bevorzugt wird HPMC mit einem Wassergehalt von 1 bis 15 Gew.-% verwendet.

Im Falle von HPC weist diese bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 50.000 bis 1 .250.000 g/mol, besonders bevorzugt von 70.000 bis 500.000 g/mol auf. Bevorzugt wird ferner HPC mit einer Erweichungstemperatur von 110 bis 150°C verwendet. Bevorzugt wird HPC mit einem Wassergehalt von 2 bis 12 Gew.-% verwendet.

Im Falle von Stärke oder modifizierter Stärke weist diese bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 50.000 bis 160.000 g/mol, besonders bevorzugt von 55.000 bis 150.000 g/mol auf. Bevorzugt wird ferner Stärke oder modifizierte Stärke mit einem Wassergehalt von 8 bis 15 Gew.-% verwendet.

Im Falle von Pullulan (1 ,6-alpha-Maltotriose) weist dieses bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 8.000 bis 2.000.000 g/mol, besonders bevorzugt von 20.000 bis 900.000 g/mol auf. Bevorzugt wird ferner Pullulan mit einem Wassergehalt von 0,1 bis 6 Gew.-% verwendet.

Im Falle von Pectin weist dieses bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 30.000 bis 100.000 g/mol, besonders bevorzugt von 35.000 bis 90.000 g/mol auf. Bevorzugt wird ferner Pectin mit einer Schmelztemperatur von 140 bis 160°C (in trockenem Zustand) verwendet.

Im Falle von Gelatine weist diese bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 15.000 bis 250.000 g/mol, besonders bevorzugt von 25.000 bis 150.000 g/mol auf. Bevorzugt wird ferner Gelatine mit einem Wassergehalt von 8 bis 12 Gew.-% verwendet.

Im Falle von Carboxymethylcellulose weist diese bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 90.000 bis 700.000 g/mol, besonders bevorzugt von 110.000 bis 450.000 g/mol auf. Bevorzugt wird ferner Carboxymethylcellulose mit einem Wassergehalt von 0,1 bis 10 Gew.-% verwendet. Im Falle von Polyvinylpyrrolidon kann dieses beispielsweise durch Polymerisation von N-Vinylpyrrolidon-2 gewonnen werden. Bevorzugt weist Polyvinylpyrrolidon ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 5.000 bis 100.000 g/mol, besonders bevorzugt von 8.000 bis 80.000 g/mol, insbesondere von 10.000 g/mol bis 40.000 g/mol auf. Im Falle von Polyvinylalkohol wird dieser beispielsweise durch hydrolytische Spaltung von Polyvinylestern mit Alkalien hergestellt. Bevorzugt weist Polyvinylalkohol ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 20.000 bis 220.000 g/mol, besonders bevorzugt von 25.000 bis 100.000 g/mol, insbesondere von 28.000 g/mol bis 40.000 g/mol auf.

Der Gehalt an Filmbildner (b) kann 1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 60 Gew.- %, besonders bevorzugt 8 bis 40 Gew.-%, insbesondere 10 bis 30 Gew.-% betragen, bezogen auf das Trockengewicht des erfindungsgemäßen Films. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film der vorliegenden Erfindung eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Zi und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z ₂ , wobei Zi ein 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und Z ₂ ein von Zi verschiedener 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und das Gewichtsverhältnis von Z zu Z ₂ 10:1 bis 1 :10 beträgt, einen Arzneistoff und einen Filmbildner.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film der vorliegenden Erfindung eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Ζ _Λ und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z ₂ , wobei Ζ ein 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und Z ₂ ein von Z^ verschiedener 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und das Gewichtsverhältnis von Ζ zu Z ₂ 10:1 bis 1 :10 beträgt, einen Filmbildner und einen Arzneistoff ausgewählt aus Olanzapin, Sildenafil, Sumatriptan und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film der vorliegenden Erfindung eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Ί. _Λ und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z ₂₎ wobei Ζ ein 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und Z ₂ ein von Zi verschiedener 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und das Gewichtsverhältnis von Zi zu Z ₂ 5:1 bis 1 :5 beträgt, einen Filmbildner und einen Arzneistoff ausgewählt aus Olanzapin, Sildenafil, Sumatriptan und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film der vorliegenden Erfindung eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff 7. _\ und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z ₂ , wobei Zi ein 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und Z ₂ ein von Zi verschiedener 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und das Gewichtsverhältnis von Zi zu Z ₂ 1 :1 bis 1 :2 beträgt, einen Filmbildner und einen Arzneistoff ausgewählt aus Olanzapin, Sildenafil, Sumatriptan und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Z-i und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z ₂ , wobei der erste Zuckeraustauschstoff Ζ Sorbitol ist und der zweite Zuckeraustauschstoff Z ₂ Xylitol ist, einen Filmbildner und einen Arzneistoff ausgewählt aus Olanzapin, Sildenafil, Sumatriptan und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, wobei das Gewichtsverhältnis von Zi zu Z ₂ 10:1 bis 1 :10 ist.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Zi und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z ₂ , wobei der erste Zuckeraus- tauschstoff Zi Sorbitol ist und der zweite Zuckeraustauschstoff Z ₂ Xylitol ist, einen Filmbildner und einen Arzneistoff ausgewählt aus Olanzapin, Sildenafil, Sumatriptan und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, wobei das Gewichtsverhältnis von Zi zu Z ₂ 5:1 bis 1 :5 ist.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Zi und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z ₂ , wobei der erste Zuckeraustauschstoff .^ Sorbitol ist und der zweite Zuckeraustauschstoff Z ₂ Xylitol ist, einen Filmbildner und einen Arzneistoff ausgewählt aus Olanzapin, Sildenafil, Sumatriptan und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, wobei das Gewichtsverhältnis von Zi zu Z ₂ 1 :1 bis 1 :2 ist.

Der mucosale, bevorzugt orale Film der vorliegenden Erfindung kann weiterhin einen oder mehrere Weichmacher enthalten. Unter einem Weichmacher (d) versteht man im Sinne dieser Erfindung üblicherweise einen Stoff, der eine Formulierung geschmeidiger und/oder elastischer im Gebrauch oder der weiteren Verarbeitung macht. Typischerweise sind Weichmacher geruchs- und geschmacklose, physiologisch unbedenkliche Flüssigkeiten, die im Stande sind, die intermolekularen Kräfte der Filmbildnermoleküle abzuschwächen. Ferner ermöglichen Weichmacher (d) üblicherweise durch Vermischen mit Filmbildner (b) eine Absenkung der Glasübergangstemperatur, d.h. die Glasübergangstemperatur des Filmbildners (b) ist höher als die Glasübergangstemperatur des Gemisches aus Weichmacher (d) und Filmbildner (b). Weichmacher (d) können zum Beispiel Ester, Öle und/oder Harze sein. Typischerweise werden Weichmacher ausgewählt aus Alkylenglykolen wie Ethylenglykol, Propylenglykol, Butylenglykol (1 ,4-Butandiol), Isopropylpalmitat, Polyalkylenglykolen wie Polyethylenglykol, Glycerol (auch als Glycerin bezeichnet), Triacetin, Citraten wie Triethylcitrat, Tri buty leitrat, Acetylcitrat, Phthalaten, wie Dibutylphthalat, Diethylphthalat, Dimethylphthalat, Sebacaten wie Dibutylsebacat und/oder Diethylsebacat, Ölen wie Paraffinöl und/oder Rizinusöl. Sofern Polyalkylenglykole verwendet werden beträgt das gewichtsmittlere Molekulargewicht typischerweise 200 bis 6000 g/mol, bevorzugt 250 bis 2000 g/mol, insbesondere 300 bis 800 g/mol. Bevorzugt wird als Weichmacher (d) Dibutylsebacat, Isopropylpalmitat und/oder Polyethylenglykol verwendet. In diesem Zusammenhang hat sich gezeigt, dass insbesondere ein mucosaler, bevorzugt oraler Film, enthaltend eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z ₂ , wobei Ζ ein 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und Z ₂ ein von Z^ verschiedener 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und das Gewichtsverhältnis von Zi zu Z ₂ 10:1 bis 1 :10 beträgt, einem Cellulosederivat als Filmbildner (wobei HPMC oder HPC als Cellulosederivate besonders bevorzugt sind) und einem oder mehreren Weichmachern ausgewählt aus Dibutylsebacat, Isopropylpalmitat und Polyethylenglykol, unerwartet vorteilhaft ist. Durch Kombination dieser Bestandteile können insbesondere Filme mit guten physikalischen Eigenschaften trotz hohem Arzneistoffgehalt (drug load) hergestellt werden.

Der Gehalt an Weichmacher (d) kann 0 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 0.1 bis 10 Gew.-% und besonders bevorzugt 0,5 bis 5 Gew.-% betragen, bezogen auf das Trockengewicht des erfindungsgemäßen Films.

Der erfindungsgemäße mucosale, bevorzugt orale Film kann weiterhin einen oder mehrere Füllstoffe enthalten. Unter Füllstoffen (e) versteht man gemäß dieser Erfindung alle Stoffe, die im Stand der Technik als pharmazeutische Füllstoffe beschrieben sind. Erfindungsgemäße Füllstoffe sind typischerweise Stoffe, die zur Bildung des Filmkörpers bei Filmen mit kleinen Arzneistoffmengen erforderlich sind, um eine ausreichende Menge an Filmmasse für eine geeignete Filmgröße zu erhalten. Als Füllstoffe können typischerweise Salze wie Carbonate, Phosphate, Oxide wie z.B. Si0 ₂ , insbesondere disperses Si0 ₂ (z. B. Aerosil ^® ), aber auch Zuckerderivate, wie zum Beispiel Lactose oder Stärkederivate wie Cyclodextrine und/oder Maltodextrine eingesetzt werden. Bevorzugt wird disperses Si0 ₂ verwendet. Der Gehalt an Füllstoffen (e) kann 0 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 15 Gew.- % und bevorzugt 0,5 bis 5 Gew.-% betragen, bezogen auf das Trockengewicht des erfindungsgemäßen Films.

Der erfindungsgemäße mucosale, bevorzugt orale Film kann weiterhin einen oder mehrere Aromastoffe enthalten. Unter Aromastoffen (f) versteht man Stoffe, die für ein Aroma oder einen Geschmack des mucosalen, bevorzugt oralen Films sorgen. Als Aromastoffe können typischerweise natürliche oder künstliche Aromastoffe, beispielsweise Zitronen-, Orangen-, Erdbeer-, Vanille-, Pfefferminzaroma, Cinnamylacetat, Citral, Citronella, Eugenylformat, Menthol und/oder Methylanisol verwendet werden.

Der Gehalt an Aromastoffen kann 0 bis 15 Gew.-%, 0,1 bis 10 Gew.-% und bevorzugt 0,5 bis 8 Gew.-% betragen, bezogen auf das Trockengewicht des erfindungsgemäßen Films.

Der erfindungsgemäße mucosale, bevorzugt orale Film kann weiterhin einen oder mehrere Süßungsmittel enthalten. Als Süßungsmittel (g) gemäß der Erfindung sind alle Stoffe zu verstehen, die zum Süßen von Nahrungsmitteln verwendet werden. Bevorzugt beeinflussen die Süßungsmittel den Insulin- und Blutzuckerspiegel im menschlichen Organismus im Wesentlichen nicht. Das Süßungsmittel umfasst natürliche oder synthetisch hergestellte Süßungsmittel. Synthetisch hergestellte Süßungsmittel sind bevorzugt. Es ist weiterhin bevorzugt, dass das verwendete Süßungsmittel 2- bis 3000-mal süßer als Saccharose, besonders bevorzugt 20- bis 1500-mal süßer als Saccharose, insbesondere bevorzugt 50 bis 800 mal süßer als Saccharose ist. Das Süßungsmittel kann beispielsweise aus Sucralose (E955), Aspartam, Cyclamat, Saccharin, Thaumatin, Neohesperidin und/oder Acesulfam ausgewählt werden. Sucralose ist besonders bevorzugt.

Der Gehalt an Süßungsmittel kann 0 bis 15 Gew.-% und bevorzugt 1 bis 10 Gew.-% betragen, bezogen auf das Trockengewicht des erfindungsgemäßen Films.

Des Weiteren kann der erfindungsgemäße Film Farbstoffe (i), Bittermasker (j), Stoffe zum Einstellen des pH-Werts (k) und Lösungsmittel (I) enthalten.

Als Farbstoffe (i) können pharmazeutisch übliche Farbstoffe und Pigmente verwendet werden, beispielsweise T1O2, Eisenoxide, ß-Carotin, Azorubin, Indigotin und/oder Riboflavin. Bittermasker (j) im Sinne dieser Erfindung sind Stoffe, die den bitteren Geschmack eines Stoffes oder einer Stoffgruppe abschwächen oder maskieren.

Als Komponente (k) können Stoffe zum Einstellen des pH-Werts der Filmzusammensetzung verwendet werden. Beispielsweise werden als Komponente (k) niedermolekulare organische Säuren wie z. B. Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Adipinsäure oder basische Verbindungen wie Natriumhydrogencarbonat verwendet. Bevorzugt werden als Komponente (k) Puffersysteme verwendet, insbesondere ein Acetatpuffer oder ein Citratpuffer. Besonders bevorzugt wird Art und Menge der Komponente (k) so gewählt, dass der resultierende erfindungsgemäße Film beim Lösen in destilliertem Wasser einen pH-Wert von 4 bis 7, insbesondere von 4,5 bis 6,8 erzeugt.

Lösungsmittel (I) umfassen üblicherweise organische Lösungsmittel. Bevorzugt werden Lösungsmittel der Klasse 3 gemäß ICH-Guideline Q3C als organische Lösungsmittel verwendet. Beispielsweise werden Aceton, Ethanol, Ethylacetat, Isopropanol, Propan-2-ol, bevorzugt Ethanol verwendet. Bedingt durch naturwissenschaftliche Gesetzmäßigkeiten kann ein Stoff möglicherweise mehrere der vorstehend genannten Eigenschaften (z.B. Füllstoff, Weichmacher, Süßungsmittel) erfüllen. Im Rahmen dieser Erfindung ist es jedoch bevorzugt, dass ein Stoff nur als eine der Komponenten (a) bis (I) verwendet wird. Beispielsweise wird, falls Xylitol als Zuckeraustauschstoff Z ₂ (c) eingesetzt wird, Xylitol nicht auch als Süßungsmittel (g) eingesetzt.

Wie vorstehend erläutert sind für das erfindungsgemäße Prinzip die Zuckeraustauschstoffe Zi und Z ₂ (= Bestandteil (c)) wesentlich. Art und Menge der übrigen Bestandteile (b) und (d) bis (I) kann von der Wahl des Arzneistoffs (a) abhängen.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält der erfindungsgemäße Film 5,0 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 15 bis 30 Gew.-% Olanzapin (a), insbesondere in Form der freien Base;

5,0 bis 55 Gew.-%, besonders bevorzugt 10 bis 50 Gew.-% Filmbildner (b);

0,5 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 ,0 bis 10 Gew.-% Zuckeraustauschstoffe Ζ und Z ₂ (c);

1 ,0 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 2,0 bis 15 Gew.-% Weichmacher (d); 1 ,0 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 5,0 bis 20 Gew.-% Füllstoff (e); und 0,1 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 5,0 Gew.-% Süßungsmittel (g), bezogen auf das Trockengewicht des erfindungsgemäßen Films.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der erfindungsgemäße Film

20 bis 75 Gew.-%, besonders bevorzugt 55 bis 70 Gew.-% Sildenafil (a), insbesondere in Form von Sildenafil-Citrat; 2,0 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 5,0 bis 20 Gew.-% Filmbildner (b); 0,5 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 ,0 bis 3,0 Gew.-% Zuckeraustauschstoffe Z _\ und Z2 (c);

0,5 bis 25 Gew.-%, besonders bevorzugt 2,0 bis 10 Gew.-% Weichmacher (d); 0 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 0, 1 bis 10 Gew.-% Füllstoff (e); und 0,1 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 8,0 Gew.-% Süßungsmittel (g), bezogen auf das Trockengewicht des erfindungsgemäßen Films.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der erfindungsgemäße Film

20 bis 75 Gew.-%, besonders bevorzugt 60 bis 70 Gew.-% Sumatriptan (a), insbesondere in Form von Sumatriptansuccinat;

2,0 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 5,0 bis 10 Gew.-% Filmbildner (b); 1 ,0 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 2,0 bis 10 Gew.-% Zuckeraustauschstoffe Z ₁ und Z ₂ (c);

0,5 bis 25 Gew.-%, besonders bevorzugt 2,0 bis 10 Gew.-% Weichmacher (d); 0 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 10 Gew.-% Füllstoff (e); und 0,1 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 ,0 bis 5,0 Gew.-% Süßungsmittel (g), bezogen auf das Trockengewicht des erfindungsgemäßen Films.

Bevorzugt weist der mucosale, bevorzugt orale Film der vorliegenden Erfindung Wasser (h) in einem Gewichtsanteil von 2 bis 12 Gew.-%, besonders bevorzugt von 2,5 bis 8,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des oralen Films, auf. Der Gewichtsanteil von Wasser im mucosalen, bevorzugt oralen Film wird dabei mit einem Mitsubishi Moisture Meter Model CA-06 kombiniert mit einem Ofen Model VA-06 nach der Karl-Fischer-Methode (KF-Methode) bestimmt. Um unerwünschte Nebenreaktionen oder Matrixeffekte zu vermeiden erfolgt die Probenvorbereitung in dem genannten KF-Ofen. Das freigesetzte Wasser wird dann mittels eines trockenen Trägergasstroms in die KF-Titrierzelle überführt und dort bestimmt. Der erfindungsgemäße mucosale, bevorzugt orale Film kann ferner zusätzlich organische Lösungsmittel (I) enthalten. Hierbei ist es bevorzugt, dass die Menge an Lösungsmitteln gering ist. Diese beträgt bevorzugt 0,1 bis 50.000 ppm, besonders bevorzugt 1 ,0 bis 5000 ppm. Der angegebene Bereich an organischen Lösungsmitteln kann zu einer Verbesserung der Flexibilität des resultierenden Films führen, im Vergleich zu Filmen, die vollständig frei von organischen Lösungsmitteln sind.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft einen mucosalen, bevorzugt oralen Film, bei dem der Wassergehalt 2 bis 12 Gew.-%, bevorzugt 2,5 bis 8,0 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des mucosalen Films beträgt, wobei die Bestandteile so gewählt sind, dass der Wassergehalt bei in Kontakt bringen mit Luft bei 25°C mit einer relativen Feuchte von 50 % nach 24 h nicht abnimmt, d.h. weiterhin im Bereich von 2 bis 12 Gew.-%, bevorzugt 2,5 bis 8,0 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des mucosalen Films liegt. Zur Auswahl geeigneter Bestandteile wird auf vorstehende Erläuterungen zu den Bestandteilen (a) bis (I) verwiesen.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung des vorstehend beschriebenen mucosalen, bevorzugt oralen Films, umfassend die Schritte:

I. Formulierung einer Lösung, Emulsion oder Suspension enthaltend einen ersten Zuckeraustauschstoff 7. _\ und einen zweiten Zuckeraustauschstoff Z ₂ , II. Aufbringen der Lösung, Emulsion oder Suspension auf einen Träger;

III. Trocknen der geträgerten Lösung, Emulsion oder Suspension, so dass sich ein Film bildet;

IV. gegebenenfalls Ablösen des Trägers und Konfektionieren des resultierenden Films. Bevorzugt umfasst das erfindungsgemäße Verfahren die Schritte:

I. Formulierung einer Lösung, Emulsion oder Suspension enthaltend einen ersten Zuckeraustauschstoff Zi und einen zweiten Zuckeraustauschstoff Z2, die vorstehend beschriebenen Komponenten (a) bis (b) und gegebenenfalls (d) bis (g) und (i) bis (k);

II. Aufbringen der Lösung, Emulsion oder Suspension auf einen Träger;

III. Trocknen der geträgerten Lösung, Emulsion oder Suspension, so dass sich ein Film bildet;

IV. gegebenenfalls Ablösen des Trägers und Konfektionieren des resultieren- den Films.

Zur Formulierung der Lösung, Emulsion oder Suspension gemäß dem oben genannten Verfahrensschritt I werden erfindungsgemäß üblicherweise Wasser und/oder organische Lösungsmittel eingesetzt.

Als organische Lösungsmittel können die vorstehend unter der Komponente (I) beschriebenen Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugt werden Lösungsmittel der Klasse 3 gemäß ICH-Guideline Q3C als organische Lösungsmittel verwendet. Beispielsweise werden Aceton, Ethanol, Ethylacetat, Isopropanol, Propan-2-ol, bevorzugt Ethanol verwendet.

Zur Herstellung der Emulsion, Suspension oder Lösung kann auch Wasser verwendet werden. Als Wasser kann hierbei pharmazeutisch übliches Wasser verwendet werden. Unter pharmazeutisch üblichem Wasser versteht man typischerweise Aqua Purificata Ph. Eur.

Zur Formulierung der Lösung, Emulsion oder Suspension gemäß dem oben genannten Verfahrensschritt I können auch Gemische von Wasser und organischem Lösungsmittel, insbesondere Alkohol/Wasser-Gemische verwendet werden. Bevorzugt wird Wasser oder Wasser/Ethanol (Gewichtsverhältnis 3:1 bis 1 :3) verwendet. Im Falle einer Emulsion oder Suspension werden diese bevorzugt homogenisiert.

In Schritt II wird die Mischung anschließend bevorzugt mit Hilfe eines Beschichtungsverfahrens (z.B. Streich- oder Rakelverfahrens) auf ein Trägermaterial aufgebracht. Dabei kann der Auftrag zum Beispiel mittels Rakel, Rollrakel, Schlitzdüsen oder Schlitzgießverfahren erfolgen. Ein gleichbleibender Auftrag der Beschichtungsmasse auf das Trägermaterial wird bevorzugt dadurch erreicht, dass die Beschichtungsmasse im Überschuss vorliegt, jedoch am Auftragsort auf das Trägermaterial durch das Auftragsverfahren auf die erforderliche Menge reduziert wird.

Als Trägermaterial können beispielsweise Papier, beschichtete Papiere oder eine Folie enthaltend Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polyethylenterephthalat (PET) oder Polymethylmethacrylat (PMMA), bevorzugt PET, eingesetzt werden.

In Schritt III erfolgt ein Trocknen der aus Schritt II resultierenden geträgerten Lösung, Emulsion oder Suspension, so dass sich ein erfindungsgemäßer Film bildet.

Die Trocknung erfolgt üblicherweise bei 20 bis 80°C, bevorzugt bei 30 bis 65°C, insbesondere bei 40 bis 55°C. Die Trockendauer beträgt bevorzugt 5 bis 100 Minuten, besonders bevorzugt 10 bis 80 Minuten, insbesondere 20 bis 40 Minuten. Die dabei eingesetzten Trockner können dabei zum Beispiel Heißlufttrockner, Elektronenstrahltrockner, UV-Strahlungstrockner, Infrarottrockner oder Kontakttrockner sein.

Der Trockenvorgang erfolgt bevorzugt unter "normaler" Atmosphäre, d.h. bevorzugt ist weder Vakuum noch Schutzgas erforderlich. Anschließend wird im Schritt IV gegebenenfalls das mit dem erfindungsgemäßen Film beschichtete Trägermaterial zu flächenmäßig definierten, abgeteilten Filmen weiterverarbeitet, d.h. konfektioniert. Dies kann beispielsweise durch Schneiden, Stanzung oder Prägung erfolgen. Schneiden ist bevorzugt. Die Trägerfolie kann vor oder nach der Konfektionierung entfernt werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Arzneiprodukt, das ein Sachet und einen mucosalen Film gemäß der vorliegenden Erfindung oder ein Mehrdosenbehältnis enthaltend 2 bis 50, bevorzugt 5 bis 50 mucosale Filme gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst.

Unter einem Sachet ist erfindungsgemäß eine Verpackung in Tütchen-, Taschen- oder Beutelform zu verstehen. Das erfindungsgemäße Sachet kann typischerweise aus einem oder mehreren Sachet bildenden Materialien hergestellt sein. Das Sachet bildende Material kann z. B. polymere Packmittel ausgewählt aus Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polyvinylchlorid (PVC), Polystyrol (PS), Polyamid (PA), Polycarbonat (PC), Polyethylenvinylacetat (EVA) oder Polyethylenterephthalat (PET), bevorzugt PET, umfassen.

Der erfindungsgemäße mucosale, bevorzugt orale Film ist mit dem Vorteil verbunden, dass ein kostengünstiges polymeres Packmittel verwendet werden kann, da der Film eine hohe Stabilität gegenüber Laufsauerstoff und Luftfeuchtigkeit aufweist und somit die Sauerstoff- und Wasserdampfdurchlässigkeit des Verpackungsmaterials keinen limitierenden Faktor darstellt.

Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele und Vergleichsbeispiele näher erläutert. BEISPIELE

I) Herstellung oraler Filme Beispiel A1 :

Die folgenden Stoffe wurden zur Herstellung von erfindungsgemäßen Filmen verwendet.

Tabelle 1

^* Die Lösemittel werden während der Herstellung entfernt und haben daher keinen prozentualen Anteil an der Rezeptur

* ^* Si0 ₂

^*** Polyethylenglycol mit einem mittleren Molekulargewicht von 400 g/mol

Beispiel A2:

Die folgenden Stoffe wurden zur Herstellung von erfindungsgemäßen Filmen verwendet.

Tabelle 2

^* Die Lösemittel werden während der Herstellung entfernt und haben daher keinen prozentualen Anteil an der Rezeptur

* ^* Si0 ₂ Beispiel A3:

Die folgenden Stoffe wurden zur Herstellung von erfindungsgemäßen Filmen verwendet.

Tabelle 3

^* Die Lösemittel werden während der Herstellung entfernt und haben daher keinen prozentualen Anteil an der Rezeptur

* ^* Polysorbat 80

Herstellung erfindungsgemäßer Filme gemäß den Beispielen A1 bis A3:

Zur Herstellung des Films wurden zunächst die löslichen Hilfsstoffe in der Lösemittelmischung gelöst. In diese Lösung wurden dann die unlöslichen Hilfsstoffe und der Arzneistoff suspendiert. Die Suspension wurde dann für 6 Stunden mit einem Rührer vom Viscojet-Typ homogenisiert. Die so erhaltene Beschichtungsmasse wurde dann mittels eines Rakelauftrages in der erforderlichen Menge auf die Trägerfolie aufgebracht und bei 50°C für 30 Minuten mit einem Heißlufttrockner getrocknet. Dabei wurde ein Film mit einer Dicke von 150 μηη erhalten. Der so erhaltene Film wurde dann auf die erforderlich Größe geschnitten und in Sachets verpackt.

Vergleichsbeispiel B1 :

Die folgenden Stoffe wurden zur Herstellung von Vergleichsfilmen verwendet.

Tabelle 4

* Die Lösemittel werden während der Herstellung entfernt und haben daher keinen prozentualen Anteil an der Rezeptur

** Si0 ₂ Vergleichsbeispiel B2:

Die folgenden Stoffe wurden zur Herstellung von Vergleichsfilmen verwendet.

Tabelle 5

^* Die Lösemittel werden während der Herstellung entfernt und haben daher keinen prozentualen Anteil an der Rezeptur

* ^* Si0 ₂

Vergleichsbeispiel B3:

Die folgenden Stoffe wurden zur Herstellung von Vergleichsfilmen verwendet. Tabelle 6

* Die Lösemittel werden während der Herstellung entfernt und haben daher keinen prozentualen Anteil an der Rezeptur

** SiO ₂

*** Polyethylenglycol mit einem mittleren Molekulargewicht von 400 g/mol

Die Filme der Vergleichsbeispiele B1 bis B3 wurden nach dem gleichen Herstellungsverfahren wie die erfindungsgemäßen Filme A1 bis A3 hergestellt. II) Physikalische Eigenschaften:

Flexibilität (Knickverhalten, Durchstechtest, Zugfestigkeit) und Zerfallszeit Tabelle 7: Knickverhalten

Der Knick-Test zeigt, dass die erfindungsgemäßen Filme, die eine Kombination der Zuckeraustauschstoffe Z-i und Z2 enthalten, sowohl direkt nach ihrer Entnahme aus der Schutzverpackung als auch nach längerem Luftkontakt im Vergleich zu Filmen, die nur einen oder keinen Zuckeraustauschstoff enthalten, eine vorteilhafte Flexibilität aufweisen. Die Sprödigkeit der Vergleichsfilme führt zu einem unangenehmen Mundgefühl und ist mit der Gefahr einer Unterdosierung des enthaltenen Arzneistoffs verbunden, da es schwierig ist, die Filme zerstörungsfrei einer Verpackung zu entnehmen.

Tabelle 8: Durchstechtest

Der Durchstechtest zeigt, dass sich die Flexibilität (Dehnbarkeit) des erfindungsgemäßen Films auch bei längerer Lagerung unter Luftkontakt nicht ändert. Für Filme, die nur einen Zuckeraustauschstoff enthalten, wird nach anfänglich erhöhter Flexibilität eine starke Abnahme der Dehnbarkeit nach längerem Luftkontakt beobachtet.

Tabelle 9: Zugprüfung

Auch die Zugprüfung zeigt, dass die Flexibilität der erfindungsgemäßen Filme bei längerem Luftkontakt nicht abnimmt. Ein Film, der nur einen Zuckeraustauschstoff enthält, weist jedoch nach längerem Luftkontakt eine stark verringerte Flexibilität und damit eine erhöhte Brüchigkeit auf, die keine verlässliche Dosierung mehr ermöglicht. Tabelle 10: Zerfallszeit in künstlichem Speichel

Die Filme wurden jeweils in eine mit künstlichem Speichel befüllte Petrischale gelegt (Höhe der Flüssigkeitssäule 1 ,0 cm) und es wurde die Zeit bestimmt, nach der die Filme ohne Rühren vollständig zerfallen sind. Der Endpunkt des Zerfalls wird dabei durch optische Kontrolle bestimmt. Als künstlicher Speichel wurde das Produkt "TMP Tüshaus Ptyalin" des Herstellers TMP Tüshaus Medical Produkte GmbH verwendet.

Der erfindungsgemäße Film weist bereits direkt nach Entnahme aus der Verpackung eine vorteilhaft kurze Zerfallszeit von 121 s auf, die sich nach längerer Lagerung unter Luftkontakt sogar auf 100 s verkürzt. Im Gegensatz dazu verlängert sich die Zerfallszeit des Vergleichsfilms von anfänglichen 140 s nach 7-tägiger Lagerung unter Luftkontakt auf 190 s.