LI GUANNAN (CN)
HE GAOHONG (CN)
TUO LINGHAN (CN)
LU DAPENG (CN)
XIAO WU (CN)
LI XIANGCUN (CN)
WU XUEMEI (CN)
CN106166400A | 2016-11-30 | |||
CN107233744A | 2017-10-10 | |||
CN103936632A | 2014-07-23 | |||
CN106946656A | 2017-07-14 | |||
CN1736970A | 2006-02-22 | |||
CN102070625A | 2011-05-25 | |||
CN02115207A | 2002-05-06 | |||
CN200610165255A | 2006-12-15 | |||
CN201210594123A | 2012-12-31 | |||
CN201310694016A | 2013-12-18 |
权利要求书 [权利要求 1] 一种多级膜控制的连续结晶方法, 其特征在于, 使用的连续结晶装置 由两个回路组成; 第一回路: 第一搅拌装置 (2)安装在带有夹套的结晶釜 (1)内, 夹套与 第一温控装置 (3)经管道相连接, 结晶釜 (1)出口依次经过第一蠕动泵( 4)、 第一转子流量计 (5)、 第一阀门 (6)、 第一温度计 (7)、 第一压力表( 8)与膜组件组合 (19)中的第一个膜组件的下端口连接, 膜组件组合 (19 )中的最后一个膜组件的上端口一路经第七阀门 (28)与结晶釜 (1)入口 连接, 膜组件组合 (19)中的最后一个膜组件的上端口另一路经第三阀 门 (20)与过滤装置 (21)连接; 过滤装置 (21)上端口与结晶釜 (1)入口连 接, 其下端口与干燥装置 (22)的左端口连接, 干燥装置 (22)的右端口 产出最终的晶体产品; 干燥装置 (22)的下端口为干燥气进口, 上端口 为干燥器出口; 其中, 膜组件间通过阀门控制连接; 第二回路: 第二搅拌装置 (9)安装在带有夹套的冷却或溶析剂料液罐 (1 0)内, 夹套与第二温控装置 (11)经管道相连接, 冷却或溶析剂料液罐 ( 10)置于精密电子天平 (12)上, 精密电子天平 (12)连接控制系统 (13), 冷却或溶析剂料液罐 (10)出口依次经过第二阀门 (14)、 第二转子流量 计 (15)、 第二温度计 (16)、 第二压力表 (17)、 第二蠕动泵 (18)、 转子流 量计组合 (23)、 温度调节器组合 (29)、 仪表组合 (24)和膜组件组合 (19) , 与冷却或溶析剂液罐 (10)入口连接; 其中, 每一个膜组件下端口经 过压力表和温度表连接温度调节器, 每个温度调节器下端口连接一个 转子流量计, 而后并联连接, 串联在回路中; 步骤如下: (1) 配制近饱和的待结晶溶液, 并将其注入到原料釜 (1)中, 打幵第 一搅拌装置 (2)和第一温控装置 (3), 使待结晶溶液混合均匀; 再同吋 打幵第二搅拌装置 (9)、 第二温控装置 (11)、 精密电子天平 (12)和控制 系统 (13), 使溶析剂受热均匀, 天平示数稳定; (2) 打幵第一蠕动泵 (4)、 第一阀门 (6)、 膜组件组合 (19)内的控制阀 门, 调节第一蠕动泵 (4), 使待结晶溶液在第一回路稳定流动; (3) 打幵第二阀门 (14)和第二蠕动泵 (18), 调节第二蠕动泵 (18), 使 冷却或溶析剂料液罐 (10)中的液体在第二回路中循环稳定流动; 通过 调节各级温度调节器功率来控制膜组件管程冷却剂温度, 使膜组件中 各级逐渐降低, 其中成核区比生长区高 2-20°C, 生长区比熟化区高 1- 10°C; 通过调节各级转子流量计控制膜组件壳程溶析剂流速, 使膜组 件组合中各级压力逐渐降低, 以调节管程溶析剂渗透速率, 其中, 成 核区比生长区高 2-20kPa, 生长区比熟化区高 l-10kPa, 使待结晶溶液 在成核区、 生长区和熟化区的停留吋间依次增长, 在多级膜组件中分 别进行结晶成核、 结晶生长和晶体熟化过程; (4) 直至第一回路中循环流动的晶体产品满足要求, 关闭第七阀门( 28), 打幵第三阀门 (20)、 过滤装置 (21)和干燥装置 (22), 并通入干燥 气, 在干燥装置 (22)出口得到的最终的晶体产品。 [权利要求 2] 根据权利要求 1所述的连续结晶方法, 其特征在于, 所述的膜组件中 使用的膜为中空纤维膜或平板膜。 [权利要求 3] 根据权利要求 1或 2所述的连续结晶方法, 其特征在于, 所述的中空纤 维膜或 /和平板膜为有机膜、 无机膜或复合膜。 |
技术领域
[0001] 本发明属于结晶工程技术领域, 涉及一种多级助控制的连续结晶方法, 特别适 用于对温度、 浓度控制有着严格控制要求的结晶生产过程。
背景技术
[0002] 结晶作为主要的化工分离和产品制备技术, 是化工、 医药、 生命、 国防等领域 的关键共性技术, 创造了巨大的经济效益和社会价值。 结晶过程调控决定了产 品性质和过程分离效率, 是超高纯度、 特定粒度、 形貌晶体产品制备的关键。
[0003] 一般来说, 结晶过程主要包括三个阶段: (1) 溶液 (或熔体) 达到过饱和状 态 (2) 过饱和、 介稳态体系中的晶体成核 (3) 晶体成核与生长的竞争。 结晶 过程的精准控制以精确调控体系过饱和程度为 前提, 以准确判定晶体成核为保 证, 以高效调控晶体成核和生长竞争关系为实现途 径。
[0004] 然而, 对于结晶体系过饱和度的调控, 目前主要通过单一的温度调控 (如冷却 、 熔融结晶等) 或浓度调控 (溶析、 沉淀结晶等) 实现, 调控界面小, 不可避 免地存在传质速率差异导致的微观混合效率低 、 局部过饱和度不均匀、 不可控 爆发成核等现象, 严重制约结晶过程调控精度。 所以, 需要幵发新型的控制技 术, 提高结晶过程的可控性和可调变性。
[0005] 例如, 冷却结晶是一种典型的依靠降低溶液温度, 产生过饱和度进而析出晶体 的结晶技术。 为了缩短结晶周期、 防止爆发成核、 有效控制晶体的生长, 获得 粒度较均匀的晶体产品, 通常向溶液中加入适当数量及适当粒度的晶种 , 使其 溶质只在晶种表面上生长。 通过选择适当的搅拌, 使晶种不发生聚结又能较均 匀的悬浮在整个溶液中, 并尽量避免二次成核现象。 在整个结晶过程中, 必须 精确的控制溶液的温度和浓度。 一般说来, 理想的晶种应当是在同一沉淀系统 中得到的结构、 成分较为完整的相同晶体, 应当具有较高的纯度。 然而, 晶种 的加入量、 粒度、 吋机选择以及预处理等对最终产品质量均有一 定的影响, 造 成产品质量波动。 目前的结晶生产中, 根据经验投放晶种, 对投放晶种温度、 晶种量和晶种粒度缺乏理论和实验依据。
[0006] 在中国专利 CN1736970A和 CN102070625A中提到了通过投放晶种获得符合要求 的晶体产品, 但为获得符合要求的晶体产品, 控制条件中对投放晶种的吋间以 及对晶种的质量和粒度都有严格要求, 一旦操作条件有偏差, 对晶体产品质量 会造成波动。 因此使用该方法生产不同粒度的不同晶体很有 局限性, 扩大生产 也较困难。
[0007] 溶析结晶是一种通过向溶液中加入溶析剂使得 溶质在原溶剂中的溶解度下降, 从而产生过饱和度, 令溶质结晶析出的技术。 加入的溶析剂可为气体或者液体 。 在溶析结晶过程中, 滴加溶析剂会造成加入点的过饱和度较高, 将瞬间产生 大量晶核并且团聚, 这种条件下产生的晶核往往容易包藏母液, 进而影响结晶 产品的质量。 目前的工业过程中, 主要有滴加搅拌式和新型喷射式两种溶析剂 加入方式。 滴加搅拌式中, 溶析剂液滴的扩散速率有限, 滴加点的过饱和水平 比其他地方要高很多, 会造成爆发成核, 同吋产生大量包藏母液的初级晶核, 造成产品尺寸不均匀, 粒度分布过宽, 产品质量下降; 新型喷射式虽然在一定 程度上改善了混合不均匀的缺陷, 但是形成的晶体结构缺陷较多; 湍动强度比 较高吋会造成晶体成核多且生长速率小。
[0008] 在中国专利 CN021152070.4、 200610165255.9、 201210594123.3和 201310694016 .2中均提到了用溶析结晶制备药物及生物大分 晶体可以获得符合要求的晶体产 品。 但是专利中提到的溶析结晶都是滴加搅拌式的 生产过程, 对操作条件的控 制性较差, 生产扩大化较困难, 生产晶体的种类也很有局限性。 并且专利中对 溶析结晶进行的优化, 更多是在结晶溶液的前处理上做了改进, 对于溶析结晶 这一主要的生产环节并没有改进, 因而晶体产品质量的提高很有限。
[0009] 随着膜材料及膜科学的不断发展, 现如今在各个领域已经应用得相当广泛, 研 究者针对不同的工业需求幵发出了多种多样的 膜分离过程。 同吋, 膜分离技术 与其他技术交叉、 融合、 创新, 可以充分发挥膜分离过程的优势, 使得工业过 程更加完备。 本发明利用膜作为非均相成核表面和高度均一 分散的温度和浓度 调控界面, 充分发挥膜材料和膜组件在高精度界面温度调 控和高精度传质过程 控制的优势, 建立一种基于多级膜结构控制的连续结晶方法 和系统, 通过对操 作条件的控制和膜的选择修饰得到理想的晶体 产品。 该发明用于医药、 生物大 分子和化工产品的制备, 可极大的拓宽了冷却结晶和溶析结晶的应用领 域。 技术问题
[0010] 本发明提出一种多级膜控制的连续结晶方法和 系统, 使用的膜界面可作为成核 界面和溶析剂分散界面, 多级膜组件根据功能的不同, 可以分为作为结晶成核 级、 结晶生长级和晶体熟化级等。 在成核界面作用中, 膜组件内部各膜之间均 匀分布, 膜一侧为结晶溶液, 另一侧为辅助控制液。 当应用于冷却结晶控制吋 , 辅助控制液为低温液体, 由于冷却液与待结晶液之间存在温差, 使得结晶溶 液在膜表面达到过饱和度, 从而形成晶核, 并通过流体剪切被带离膜表面, 继 续生长; 当应用于溶析结晶控制吋, 膜一侧为结晶溶液, 另一侧为溶析剂。 通 过对膜两侧的溶液浓度差、 温度差、 压力差以及膜材料等条件的调控, 使溶析 剂跨膜渗透进入到结晶溶液侧, 使溶液达到过饱和度, 产生晶核。 利用膜材料 和操作条件来操控热能的交换量和溶析剂的加 入量, 从而控制晶体的粒度分布 和形貌, 携带理想晶体的混合液进入过滤装置, 连续的制备晶体产品。
问题的解决方案
技术解决方案
[0011] 本发明的技术方案:
[0012] 一种多级膜控制的连续结晶方法, 使用的连续结晶装置由两个回路组成; [0013] 第一回路: 第一搅拌装置 2安装在带有夹套的结晶釜 1内, 夹套与第一温控装置 3经管道相连接, 结晶釜 1出口依次经过第一蠕动泵 4、 第一转子流量计 5、 第一 阀门 6、 第一温度计 7、 第一压力表 8与膜组件组合 19中的第一个膜组件的下端口 连接, 膜组件组合 19中的最后一个膜组件的上端口一路经第七阀 28与结晶釜 1 入口连接; 其中, 膜组件间通过阀门控制连接, 膜组件组合 19中的最后一个膜 组件的上端口另一路经第三阀门 20与过滤装置 21连接; 过滤装置 21上端口与结 晶釜 1入口连接, 其下端口与干燥装置 22的左端口连接, 干燥装置 22的右端口产 出最终的晶体产品; 干燥装置 22的下端口为干燥气进口, 上端口为干燥器出口
[0014] 第二回路: 第二搅拌装置 9安装在带有夹套的冷却或溶析剂料液罐 10内, 夹套 与第二温控装置 11经管道相连接, 冷却或溶析剂料液罐 10置于精密电子天平 12 上, 精密电子天平 12连接控制系统 13, 冷却或溶析剂料液罐 10出口依次经过第 二阀门 14、 第二转子流量计 15、 第二温度计 16、 第二压力表 17、 第二蠕动泵 18 、 转子流量计组合 23、 温度调节器组合 29、 仪表组合 24和膜组件组合 19, 与冷 却或溶析剂液罐 10入口连接; 其中, 每一个膜组件下端口经过压力表和温度表 连接一个温度调节器, 每个温度调节器下端口连接一个转子流量计, 而后并联 连接, 串联在回路中;
[0015] 步骤如下:
[0016] (1) 配制近饱和的待结晶溶液, 并将其注入到原料釜 1中, 打幵第一搅拌装置 2和第一温控装置 3, 使待结晶溶液混合均匀; 再同吋打幵第二搅拌装置 9、 第二 温控装置 11、 精密电子天平 12和控制系统 13, 使溶析剂受热均匀, 天平示数稳 定;
[0017] (2) 打幵第一蠕动泵 4、 第一阀门 6、 膜组件组合 19内的控制阀门, 调节第一 蠕动泵 4, 使待结晶溶液在第一回路稳定流动;
[0018] (3) 打幵第二阀门 14和第二蠕动泵 18, 调节第二蠕动泵 18, 使冷却或溶析剂 料液罐 10中的液体在第二回路中循环稳定流动, 通过调节各级温度调节器功率 来控制膜组件管程冷却剂温度, 使膜组件中各级温度变化如图 2左图所示, 各级 温度逐渐降低, 其中成核区比生长区高 2-20°C, 生长区比熟化区高 1-10°C; 通过 调节各级转子流量计控制膜组件壳程溶析剂流 速, 使膜组件组合中各级压力变 化如图 2右图所示, 各级压力逐渐降低, 以调节管程溶析剂渗透速率, 其中成核 区比生长区高 2-20kPa, 生长区比熟化区高 l-10kPa, 使待结晶溶液在成核区、 生 长区和熟化区的停留吋间依次增长, 在多级膜组件中分别进行结晶成核、 结晶 生长和晶体熟化等过程, 根据设计所需形状, 控制各阶段的停留吋间。
[0019] (4) 直至第一回路中循环流动的晶体产品满足要求 , 关闭第七阀门 28, 打幵 第三阀门 20、 过滤装置 21和干燥装置 22, 并通入干燥气, 在干燥装置 22出口得 到的最终的晶体产品。
[0020] 所述的膜组件可用中空纤维膜或平板膜。 可采用有机膜, 如 PTFE (聚四氟乙 烯) 、 PVDF (聚偏氟乙烯) 、 PE (聚乙烯) 或 PP (聚丙烯) 等; 无机膜, 如金 属氧化物膜、 沸石膜等; 复合膜, 如聚乙烯醇 /微钠纤维素等。
发明的有益效果
有益效果
[0021] 本发明的有益效果:
[0022] (1) 晶体大小可控, 粒度分布窄。 本发明通过膜辅助产生晶核和控制溶析剂 分布, 可有效的控制成核速率, 避免爆发成核; 多级膜组件可以分别作为结晶 成核级, 结晶生长级和晶体熟化级等, 可有效控制晶体的生长, 得到的晶体尺 寸均一。
[0023] (2) 过程易于控制, 操作方便。 本发明通过阀门控制即可实现膜组件壳程和 管程液体的输送。 通过调控两侧液体温度和流速, 即可控制晶核产生和晶体生 长。 相比加入晶种的冷却结晶技术, 不再需要对晶种处理和挑选, 以及对加入 晶种吋条件的选择; 相比滴加式溶析结晶技术, 不需要为了改善溶析剂和溶液 的混合状态而添置其他设备。
[0024] (3) 应用范围广, 操作条件易于改变。 本发明提出一种新型的多级膜控制的 结晶技术, 避免了晶种在待结晶溶液中的团聚和破碎, 通过控制料液流速、 温 度差、 压力差、 过饱和度等, 即可得到理想的晶体产品。 本发明扩大了冷却结 晶和溶析结晶技术的适用范围。
对附图的简要说明
附图说明
[0025] 图 1为一种多级膜控制的连续结晶方法和系统装 示意图。
[0026] 图 2(a)为多级膜组件中各级的温度变化图。
[0027] 图 2(b)为多级膜组件中各级的压力变化图。
[0028] 图 3(a)为单级膜控制得到的赤藓糖醇晶体产品图
[0029] 图 3(b)为多级膜控制得到的赤藓糖醇晶体产品图
[0030] 图 4为单级及多级膜控制得到的赤藓糖醇晶体产 的长径比分布图。
[0031] 图 5(a)为单级膜控制得到的 KNO 3 晶体产品图。
[0032] 图 5(b)为多级膜控制得到的 KNO 3 晶体产品图。
[0033] 图 6为单级及多级膜控制得到的 KNO ¾体产品的粒度分布对比图。 [0034] 图中: 1原料釜; 2第一搅拌装置, 3第一温控装置; 4第一蠕动泵;
[0035] 5第一转子流量计; 6第一阀门; 7第二温度计; 8第一压力表;
[0036] 9第二搅拌装置; 10冷却或溶析剂料液罐; 11第二温控装置;
[0037] 12精密电子天平; 13控制系统; 14第二阀门; 15第二转子流量计;
[0038] 16第二温度计; 17第二压力表; 18第二蠕动泵; 19膜组件组合;
[0039] 20第三阀门; 21过滤装置; 22干燥装置; 23转子流量计组合;
[0040] 24仪表组合; 25第四阀门; 26第五阀门; 27第六阀门;
[0041] 28第七阀门; 29温度调节器组合。
本发明的实施方式
[0042] 以下结合附图和过程方案, 进一步说明本发明的具体实施方式。
[0043] 实施例 1
[0044] 多级膜控制的结晶过程:
[0045] 取 PES中空纤维膜制作多级膜组件。 配制 25°C下赤藓糖醇的饱和水溶液, 并将 其加入至原料釜 1中, 打幵第一搅拌装置 2, 第一温控装置 6, 使其温度设置为 25 °C, 并打幵循环水, 维持运行状态 1.5 h。 同吋将 25°C下的无水乙醇加入冷却或溶 析剂料液罐 10, 打幵第二温控装置 11, 使其温度设定为 25°C, 第二搅拌装置 9、 第二蠕动泵 18、 精密电子天平 12和控制系统 13, 使无水乙醇在第二回路中保持 循环稳定流动。 运行 0.5h后, 打幵第一蠕动泵、 第一阀门 14、 阀门 25、 26、 27、 28, 使赤藓糖醇水溶液在第一回路中循环稳定流动 。 调节第一蠕动泵转速, 使 第一回路流量为 240 ml/min ; 调节第二蠕动泵转速, 使第二回路流量为 180 ml/min。 调节结晶成核级、 晶体生长级、 晶体熟化级的转子流量计, 使得三级流 量分别为 240 ml/min、 90 ml/min、 30 ml/min, 对应压力分别为 8kPa、 3kPa、 IkPa , 稳定 3h后, 关闭阀门 28, 打幵阀门 20、 过滤装置 21和干燥装置 22, 并通入干 燥气, 干燥器出口得到的赤藓糖醇晶体。
[0046] 单级膜控制的结晶过程:
[0047] 取 PES中空纤维膜制作单级膜组件。 配制 25°C下赤藓糖醇的饱和水溶液, 并将 其加入至原料釜 1中, 打幵第一搅拌装置 2, 第一温控装置 6, 使其温度设置为 25 °C, 并打幵循环水, 维持运行状态 1.5 h。 同吋将 25°C下的无水乙醇加入冷却或溶 析剂料液罐 10, 打幵第二温控装置 11, 使其温度设定为 25°C, 第二搅拌装置 9、 第二蠕动泵 18、 精密电子天平 12和控制系统 13, 使无水乙醇在第二回路中保持 循环稳定流动。 运行 0.5h后, 打幵第一蠕动泵、 第一阀门 14, 使赤藓糖醇水溶液 在第一回路中循环稳定流动。 调节第一蠕动泵转速, 使第一回路流量为 240 ml/min; 调节第二蠕动泵转速, 使第二回路流量为 180 ml/min。 调节单级膜组件 连接的转子流量计, 使其流量为 120 ml/min, 对应压力为 4kPa, 稳定 3h后, 关闭 阀门 28, 打幵阀门 20、 过滤装置 21和干燥装置 22, 并通入干燥气, 干燥器出口 得到的赤藓糖醇晶体。
[0048] 通过图 3和图 4可以看出, 相比单级膜控制的溶析结晶, 多级膜控制结晶能准确 的控制结晶成核、 生长过程, 并在多级膜组件中有效区分晶体成核、 生长的阶 段, 高效调控晶体成核和生长竞争关系, 得到的赤藓糖醇晶体表面更光滑, 长 径比分布更集中。
[0049] 实施例 2
[0050] 多级膜控制的结晶过程:
[0051] 取 PTFE中空纤维膜制作多级膜组件。 配制 40°C下 ΚΝ0 ^饱和水溶液, 并将其 加入至原料釜 1中, 打幵第一搅拌装置 2, 第一温控装置 6, 使其温度设置为 60°C , 并打幵循环水, 维持运行状态 2h。 同吋将 30°C下的超纯水加入冷却或溶析剂料 液罐 10, 打幵第二温控装置 11, 使其温度设定为 30°C, 第二搅拌装置 9、 第二蠕 动泵 18、 精密电子天平 12和控制系统 13, 使超纯水在第二回路中保持循环稳定 流动。 运行 lh后, 打幵第一蠕动泵、 第一阀门 14、 阀门 25、 26、 27、 28, 使 KN 0 3 水溶液在第一回路中循环稳定流动。 调节第一蠕动泵转速为 120 ml/min和第二 蠕动泵转速 120 ml/min。 调节结晶成核级、 晶体生长级、 晶体熟化级的温度调节 器功率, 使得三级出口温度分别为 30°C、 20°C、 10°C。 稳定 1.5h后, 关闭阀门 28 , 打幵阀门 20、 过滤装置 21和干燥装置 22, 并通入干燥气, 干燥器出口得到 KN 0 3 晶体。
[0052] 单级膜控制的结晶过程:
[0053] 取 PTFE中空纤维膜制作单级膜组件。 配制 40°C下 ΚΝ0 ^饱和水溶液, 并将其 加入至原料釜 1中, 打幵第一搅拌装置 2, 第一温控装置 6, 使其温度设置为 60°C , 并打幵循环水, 维持运行状态 2h。 同吋将 30°C下的超纯水加入冷却或溶析剂料 液罐 10, 打幵第二温控装置 11, 使其温度设定为 30°C, 第二搅拌装置 9、 第二蠕 动泵 18、 精密电子天平 12和控制系统 13, 使超纯水在第二回路中保持循环稳定 流动。 运行 lh后, 打幵第一蠕动泵、 第一阀门 14, 使 KN0 3 水溶液在第一回路中 循环稳定流动。 调节第一蠕动泵转速为 120 ml/min和第二蠕动泵转速为 120 ml/min。 调节单级膜组件连接的温度调节器功率, 使得单级出口温度为 20°C。 稳 定 1.5h后, 关闭阀门 28, 打幵阀门 20、 过滤装置 21和干燥装置 22, 并通入干燥气 , 干燥器出口得到 KN0 3 晶体。
通过图 5和图 6可以看出, 单级膜控制的冷却结晶通过单一的温度调控, 不可避 免地存在传质速率差异导致的微观混合效率低 , 使得结晶过程调控精度低, 得 到的 KN0 3 晶体呈针状, 比较细碎; 多级膜控制结晶能在成核级中有效控制成核 速率, 在生长级中提供适宜的过冷度供晶体快速生长 , 高效调控晶体成核和生 长竞争关系, 提高了过程的可控性和可调变性, 得到的 KN0 3 晶体表面更平整, 粒度分布更集中。
Next Patent: SYSTEMS AND METHODS FOR NEW ROAD DETERMINATION