A^-cvclisch substituierte Thienouracile und ihre Verwendung

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, in 3-Position cyclisch substituierte Thieno[2,3-d]- pyrimidin-2,4-dion ("Thienouracil")-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen der Lunge und des Herz-Kreislauf-Systems sowie von Krebserkrankungen.

Das endogene Purin-Nukleosid Adenosin wird ubiquitär gebildet und moduliert als wichtiges Signalmolekül eine Vielzahl von physiologischen als auch pathophysiologischen Prozessen. Es entsteht zum größeren Teil beim intra- und extrazellulären Abbau von Adenin-Nukleotiden und zum geringeren Teil bei der intrazellulären Hydrolyse von S-Adenosyl-Homocystein. Unter physiologischen Bedingungen kann extrazelluläres Adenosin durch die Adenosinkinase wieder zu Adeno- sinmonophosphat (AMP) phosphoryliert oder durch die Adenosindeaminase zu Inosin umgebaut werden. Die extrazelluläre Konzentration liegt zwischen 30 und 300 nM. Bei Gewebeschäden, bedingt z.B. durch Hypoxie, bei Entzündungsreaktionen und bei oxidativem Stress kommt es zu einer vermehrten Bildung und Akkumulation von Adenosin, so dass die extrazelluläre Konzentration bis auf 15 μΜ ansteigen kann.

Die biologischen Wirkungen von Adenosin werden über G-Protein-gekoppelte Plasmamembran- ständige Rezeptoren vermittelt. Derzeit sind vier Adenosin -Rezeptor-Subtypen nachgewiesen: Al- Adenosin-Rezeptor (AIR), A2a-Adenosin-Rezeptor (A2aR), A2b-Adenosin-Rezeptor (A2bR) und A3-Adenosin-Rezeptor (A3R). Der A2b-Rezeptor hat von den vier oben genannten Adenosin- Rezeptoren die schwächste Affinität für Adenosin. Aus diesem Grunde wird er unter physiologischen Normalbedingungen im Gegensatz zu den anderen Adenosinrezeptoren nicht aktiviert. AI - und A3-Rezeptoren sind an Gi-Proteine gekoppelt, die die Adenylatzyklase hemmen, während A2a- und A2b -Rezeptoren über Gs-Proteine eine Stimulierung der Adenylatzyklase und damit einen intrazellulären Anstieg von cAMP bewirken. Über Gq-Proteine aktivieren sowohl der AI -, der A3- als auch der A2b-Rezeptor die Phospholipase C, welche membranständiges Phosphatidyl- inositol-4,5-bisphosphat in Inositol-l,4,5-triphosphat und Diacylglycerol spaltet. Dies führt wiederum zur Erhöhung der intrazellulären Calcium-Konzentration und Aktivierung weiterer Zielpro- teine, wie der Proteinkinase C und der MAP-Kinasen.

A2b-Rezeptoren sind auf pulmonalen Epithel- und Glattmuskelzellen, vaskulären Endothel- und Glattmuskelzellen, Fibroblasten sowie Entzündungszellen exprimiert. Die Expression des A2b- Rezeptors an der Zelloberfläche ist ein dynamischer Prozess und wird z.B. durch Hypoxie, inflammatorische Faktoren und freie Radikale stark gesteigert. Die durch Adenosin aktivierten A2b- Rezeptoren führen zur Bildung und Ausschüttung von pro -inflammatorischen und pro-fibrotischen Zytokinen wie z.B. IL-6, IL-4 und IL-8. Studien haben gezeigt, dass der A2b-Rezeptor im chronischen Stadium von Lungenerkrankungen beim Gewebe-Remodeling eine wichtige Rolle spielt und unter anderem die Differenzierung von Fibroblasten in Myofibroblasten fördert, was zu einer verstärkten Synthese und Deposition von Kollagen führt.

In Lungengewebeproben von Patienten mit idiopathischer pulmonaler Fibrose, COPD und pulmonaler Hypertonie assoziiert mit COPD [Zhou et al, PLoS One 5, e9224 (2010); Selmann et al, PLoS One 2, e482 (2007)] sowie in unterschiedlichen Tiermodellen fibro-proliferativer Lungenerkrankungen [Karmouty-Quintana et al, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 49 (6), 1038-1047 (2013); Karmouty-Quintana et al, FASEB J. 26, 2546-2557 (2012); Sun et al, J. Clin. Invest. 116, 2173- 2182 (2006)] konnte eine erhöhte Expression des A2b-Rezeptors festgestellt werden. Im Tiermodell der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose und pulmonalen Hypertonie an der Maus führte ein genetischer Knock-out des A2b-Rezeptors sowohl zu einer Hemmung der Progression der Lungenfibrose als auch des pulmonalen vaskulären Remodelings und der daraus resultierenden pulmonalen Hypertonie [Karmouty-Quintana et al, Faseb J. 26, 2546-2557 (2012)]. Man vermutet, dass bei der Entwicklung der pulmonalen Hypertonie assoziiert mit Lungenfibrose die durch den A2b-Rezeptor modulierte Freisetzung von unter anderem Endothelin- 1 (ET-1) und Inter- leukin-6 (IL-6) aus den Gefäßzellen eine Rolle spielt. Die Stimulation von humanen pulmonalen arteriellen Endothel- und Glattmuskelzellen mit 5'-(N-Ethylcarboxamido)adenosin (NECA), einem Adenosin-Analogon, führt zur Freisetzung von ET-1 und IL-6, die durch A2b -Rezeptor-Hemmung verhindert werden kann [Karmouty-Quintana et al, Faseb J. 26, 2546-2557 (2012)]. Im Lungengewebe und Serum von Patienten mit einer pulmonalen Hypertonie konnten erhöhte Endothelin-1- und IL-6-Spiegel festgestellt werden [Giaid et al, N. Engl. J. Med. 329, 1967-1968 (1993); Steiner et al, Circ. Res. 104. 236-244 (2009)]. Des Weiteren wird vermutet, dass die vom A2b-Rezeptor vermittelte Freisetzung von unter anderem IL-6 und weiteren profibrotischen Mediatoren sowie die Stimulation der Differenzierung von Fibroblasten in Myofibroblasten in der Lunge zur Induktion von Fibrose führt. Die Stimulation von humanen Fibroblasten mit NECA führt zur Freisetzung von IL-6, die durch Hypoxie verstärkt wird und durch A2b -Rezeptor-Hemmung verhindert werden kann. In Patienten mit idiopathischer pulmonaler Fibrose und in Tiermodellen der Lungenfibrose konnte eine erhöhte IL-6-Expression gezeigt werden [Zhong et al, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 32, 2-8 (2005); Cavarra et al, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 287, LI 186-L1192 (2004)].

Der A2b-Rezeptor spielt auch beim Gewebe-Remodeling nach Myokardinfarkt eine wichtige Rolle. Im Tiermodell der permanenten Ligatur der Koronararterie bei der Maus führte eine Hemmung des A2b-Rezeptors zu einer Reduktion der Caspase-1 -Aktivität und der eingewanderten Ent- zündungszellen im Herzgewebe sowie der Zytokine und Adhäsionsmoleküle im Plasma und zu einer Verbesserung der systolischen und diastolischen Herzfunktion [Toldo et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 343, 587-595 (2012)].

In Tumoren und tumorumgebenden Geweben ist die lokale Adenosin-Konzentration infolge von auftretender Hypoxie, infolge nekrotischer Prozesse oder auch aufgrund genetischer und epigene- tischer Veränderungen von Tumorzellen, die zu einer vermehrten extrazellulären Produktion von Adenosin bei gleichzeitig vermindertem Abbau und verminderter Zellaufnahme von Adenosin führen, häufig stark erhöht [J. Blay et al, Cancer Res. 57 (13), 2602-2605 (1997); G. Schulte, B. B. Fredholm, Cell Signal. 15 (9), 813-827 (2003)]. Dies führt zu einer Aktivierung der zuvor beschriebenen Adenosin-Rezeptoren an Tumorzellen, tumorassoziierten Zellen und Zellen des tumorumgebenden Gewebes. Die dadurch initiierten Signalketten lösen verschiedenartige Prozesse aus, die in ihrer Mehrzahl das Tumorwachstum und seine Verbreitung an andere Orte im Organismus begünstigen. Von daher stellt die Inhibition der Adenosin-Signalwege eine wertvolle Strategie zur Behandlung von Krebserkrankungen dar. So führt beispielsweise die Inhibition des A2b- Rezeptor-vermittelten Adenosin-Signalwegs mit dem A2b -Rezeptor- Antagonisten MRS1754 zu einem verminderten Wachstum von Dickdarmkrebs-Zelllinien [D.-F. Ma et al, Hum. Pathol. 4J_ (11), 1550-1557 (2010)]. Der A2b -Rezeptor- Antagonist PSB603 vermindert das Wachstum von mehreren Prostatakrebs-Zelllinien [Q. Wei et al, Purinergic Signal. 9 (2), 271-280 (2013)].

Größer als der direkte Einfluss auf die Proliferation von Tumorzellen scheint der Einfluss von Adenosin auf die Tumormetastasierung zu sein. Insbesondere A2b-Rezeptor-vermittelte Adenosin- Signalketten sind daran beteiligt, und die Blockade des A2b-Rezeptors - sowohl genetisch als auch pharmakologisch mit A2b -Rezeptor- Antagonisten - führt zu einer verminderten Migration von Tumorzellen in vitro und einer verminderten Bildung von Metastasen in Tiermodellen [J. Stagg et al, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 107 (4), 1547-1552 (2010); C. J. Desmet et al, Proc. Natl. Acad. Sei. USA HO (13), 5139-5144 (2013); E. Ntantie et al, Sei. Signal. 6 (277), ra39 (2013)]. Adenosin hat auch Einfluss auf das tumorassoziierte Gefäßendothel: A2b-Rezeptor-vermittelte Adenosin-Signalketten führen zur Freisetzung von pro-angiogenen Faktoren aus verschiedenen humanen Tumorzelllinien, aber auch aus tumorassoziierten Immunzellen, und regen so die das Tumorwachstum fördernde Gefäßneubildung an [S. Ryzhov et al, Neoplasia 10 (9), 987-995 (2008); S. Merighi et al, Mol. Pharmacol. 72 (2), 395-406 (2007); S. Merighi et al, Neoplasia U (10), 1064-1073 (2009)].

Zunehmend besser verstanden wird die Bedeutung, die dem Immunsystem bei der Unterdrückung von Tumorentstehung, Tumorwachstum und Metastasierung zukommt. Dabei zeigt sich, dass Adenosin in der Lage ist, die Immunreaktion zu vermindern [S. Gessi et al, Biochim. Biophys. Acta Biomembranes 1808 (5), 1400-1412 (2011); J. Stagg et al, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 107 (4), 1547-1552 (2010); D. Jin et al, Cancer Res. 70 (6), 2245-2255 (2010); S. F. M. Häusler et al, Cancer Immunol. Immunother. 60 (10), 1405-1418 (2011); J. Spychala, Pharmacol. Ther. 87 (2-3), 161-173 (2000)]. Die Inhibition des A2b-Rezeptor-vermittelten Adenosin-Signalwegs mit dem A2b-Rezeptor-Antagonisten PSB603 hingegen führt in Melanom-Tiermodellen zu einer Reduktion von Tumorwachstum und Metastasierung, was auf eine Inhibition der tumorinduzierten Suppres- sion des Immunsystems zurückgeführt wird [W. Kaji et al, J. Toxicol. Sei. 39 (2), 191-198 (2014)]. Diese Verbesserung beruht darauf, dass der Anteil von regulatorischen T-Zellen, die die Immunantwort reduzieren, am gesamten Immunzellinfiltrat in Gegenwart des A2b -Rezeptor- Antagonisten verringert ist. Gleichzeitig sind die Populationen an cytotoxischen CD8+ T-Zellen und CD4+ T-Helferzellen erhöht. Darüber hinaus sind immunsupprimierende Effekte von Adenosin auf weitere Zellen des Immunsystems beschrieben (Ml - und M2-Makrophagen, dendritische Zellen, myeloide Suppressorzellen), die zum Teil über den A2b-Rezeptor vermittelt werden [B. Csoka et al, FASEB J. 26 (1), 376-386 (2012); S. V. Novitskiy et al, Blood 112 (5), 1822-1831 (2008); M. Yang et al, Immunol. Cell Biol. 88 (2), 165-171 (2010); S. Ryzhov et al., J. Immunol. 187 (11), 6120-6129 (2011)]. In Tiermodellen von Blasen- und Brusttumoren bewirkt der A2b-Rezeptor- Antagonist ATL801 eine Verlangsamung des Tumorwachstums und eine deutliche Reduktion der Metastasierung [C. Cekic et al, J. Immunol. 188 (1), 198-205 (2012)]. Diese Effekte gehen einher mit einer ATL801 -induzierten Zunahme der Zahl an Tumorantigen-präsentierenden dendritischen Zellen sowie einer starken Erhöhung des Interferon-y-Spiegels und in der Folge erhöhten Konzen- trationen des Chemokins CXCLIO, was wiederum zur Aktivierung von CXCR3+ T-Zellen und letztlich zu einer verbesserten Immunabwehr von Tumorwachstum und Metastasierung führt.

Es wird daher angenommen, dass der A2b-Rezeptor bei vielen Erkrankungen, Verletzungen und pathologischen Veränderungen, deren Entstehung und/oder Progression mit einem entzündlichen Geschehen und/oder einem proliferativen und fibro-proliferativen Gewebe- und Gefäßumbau in Zusammenhang steht, eine wichtige Rolle spielt. Dies können insbesondere Erkrankungen und/ oder Schädigungen der Lunge, des Herz-Kreislauf-Systems oder der Niere sein, oder es kann sich hierbei um eine Erkrankung des Blutes, eine Krebs-Erkrankung oder um andere entzündliche Erkrankungen handeln.

In diesem Zusammenhang zu nennende Erkrankungen und Schädigungen der Lunge sind insbeson- dere die idiopathische Lungenfibrose, die pulmonale Hypertonie, das Bronchiolitis obliterans-Syn- drom (BOS), die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Asthma und zystische Fibrose. Erkrankungen und Schädigungen des Herz-Kreislauf-Systems, in denen der A2b-Rezeptor involviert ist, sind zum Beispiel Gewebeveränderungen nach einem Myokardinfarkt und bei der Herzinsuffizienz. Erkrankungen der Niere sind zum Beispiel Niereninsuffizienz und Nieren ver- sagen. Eine Erkrankung des Blutes ist zum Beispiel die Sichelzellanämie. Beispiele für einen Gewebeab- und -umbau bei Krebsprozessen sind das Einwandern von Krebszellen in das gesunde Gewebe (Metastasenbildung) und die Neuausbildung von versorgenden Blutgefäßen (Neo-Angio- genese). Eine andere entzündliche Krankheit, bei denen der A2b-Rezeptor eine Rolle spielt, ist zum Beispiel die Multiple Sklerose. Die idiopathische Lungenfibrose oder idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) ist eine progrediente Lungenerkrankung, die unbehandelt durchschnittlich innerhalb von 2.5 bis 3.5 Jahren nach Diagnosestellung zum Tode führt. Die Patienten sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung meist älter als 60 Jahre, und Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Der Krankheitsbeginn der IPF ist schleichend und durch eine zunehmende Atemnot und trockenen Reizhusten gekennzeichnet. IPF gehört zur Gruppe der idiopathischen interstitiellen Pneumonien (IIP), einer heterogenen Gruppe von Lungenerkrankungen, die durch Fibrose und Inflammation unterschiedlichen Grades charakterisiert sind und die mit Hilfe klinischer, bildgebender und feingeweblicher Kriterien unterschieden werden. Innerhalb dieser Gruppe hat die idiopathische pulmonale Fibrose aufgrund ihrer Häufigkeit und des aggressiven Verlaufs eine besondere Bedeutung [Ley et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 183. 431-440 (2011)]. Die IPF kann entweder sporadisch oder familiär gehäuft auftreten. Die Ursachen sind derzeit nicht geklärt. In den letzten Jahren wurden jedoch zahlreiche Hinweise dafür gefunden, dass eine chronische Schädigung des Alveolarepithels zur Freisetzung von profibrotischen Zytokinen/Mediatoren führt, gefolgt von einer gesteigerten Fibroblastenpro- liferation und einer vermehrten Kollagenfaserbildung, wodurch es zu einer fleckenformigen Fibro- se und der typischen honigwabenartigen Struktur der Lunge kommt [Strieter et al.,Chest 136. 1364-1370 (2009)]. Die klinischen Folgen der Fibrosierung sind eine Abnahme der Elastizität des Lungengewebes, eine Verminderung der Diffusionskapazität sowie die Entwicklung einer schweren Hypoxie. Lungenfunktionell kann entsprechend eine Verschlechterung der forcierten Vitalkapazität (FVC) und der Diffusionskapazität (DLCO) festgestellt werden. Wesentliche und pro- gnostisch bedeutende Komorbiditäten der IPF sind die akute Exazerbation und die pulmonale Hypertonie [Beck et al, Pneumologe 10, 105-111 (2013)]. Die Prävalenz der pulmonalen Hypertonie bei interstitiellen Lungenerkrankungen liegt bei 10-40% [Lettieri et al, Chest 129. 746-752 (2006); Behr et al, Eur. Respir. J. 31, 1357-1367 (2008)]. Es gibt gegenwärtig keine kurative Behandlung für die IPF - mit Ausnahme der Lungentransplantation. Die Pulmonale Hypertonie (PH) ist eine progrediente Lungenerkrankung, die unbehandelt durchschnittlich innerhalb von 2.8 Jahren nach Diagnosestellung zum Tode führt. Definitionsgemäß liegt bei einer chronischen pulmonalen Hypertonie ein pulmonal-arterieller Mitteldruck (mPAP) von > 25 mmHg in Ruhe oder > 30 mmHg unter Belastung vor (Normalwert < 20 mmHg). Die Pathophysiologie der pulmonalen Hypertonie ist gekennzeichnet durch Vasokonstriktion und ein Remodeling der Pulmonalgefäße. Bei der chronischen PH kommt es zu einer Neomuskularisierung primär nicht muskularisierter Lungengefäße, und die Gefäßmuskulatur der bereits muskularisierten Gefäße nimmt an Umfang zu. Durch diese zunehmende Obliteration der Lungenstrombahn kommt es zu einer progredienten Belastung des rechten Herzens, die zu einer verminderten Auswurfleistung des rechten Herzens führt und letztlich in einem Rechtsherzversagen endet [M. Humbert et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S]. Wenn auch die idiopathische (oder primäre) pulmonal-arterielle Hypertonie (IPAH) eine sehr seltene Erkrankung ist, so ist die sekundäre pulmonale Hypertonie (non-PAH PH, NPAHPH) weit verbreitet, und es wird zur Zeit angenommen, dass PH die dritthäufigste kardiovaskuläre Krankheitsgruppe nach koronarer Herzkrankheit und systemischem Bluthochdruck ist [Naeije, in: A. J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3 ^rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, S. 3]. Die Einteilung der pulmonalen Hypertonie in verschiedene Gruppen gemäß der jeweiligen Ätiologie erfolgt seit 2008 nach der Dana Point-Klassifikation [D. Montana und G. Simonneau, in: A. J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3 ^rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, S. 197-206]. Trotz aller Fortschritte in der Therapie der PH gibt es bisher keine Aussicht auf Heilung dieser schwerwiegenden Erkrankung. Auf dem Markt befindliche Therapien (z.B. Prostacyclin-Analoga, Endothelinrezeptor-Antagonisten, Phosphodiesterase-Inhibitoren) sind in der Lage, die Lebensqualität, die körperliche Belastbarkeit und die Prognose der Patienten zu verbessern. Hierbei handelt es sich um systemisch applizierte, primär hämodynamisch wirkende Therapieprinzipien, die den Gefäßtonus beeinflussen. Die Anwendbarkeit dieser Medikamente ist durch die z. T. gravierenden Nebenwirkungen und/oder aufwendigen Applikationsformen eingeschränkt. Der Zeitraum, über den unter einer spezifischen Monotherapie die klinische Situation der Patienten stabilisiert oder verbessert werden kann, ist begrenzt (z.B. aufgrund einer Toleranzentwicklung). Es erfolgt schließlich eine Therapieeskalation und somit eine Kombinationstherapie, bei der mehrere Medi- kamente gleichzeitig gegeben werden müssen. Zur Zeit sind diese Standardtherapeutika nur zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) zugelassen. Bei sekundären Formen der PH, wie z.B. PH-COPD, scheiterten diese Therapieprinzipien (z.B. Sildenafil, Bosentan) in klinischen Studien, da sie infolge einer unselektiven Vasodilatation zu einer Absenkung (Entsättigung) des arteriellen Sauerstoffgehalts bei den Patienten führten. Ursache hierfür ist wahrscheinlich eine ungünstige Beeinflussung der Ventilations-Perfusions-Anpassung innerhalb der Lunge bei heterogenen Lungenerkrankungen aufgrund der systemischen Gabe unselektiver Vasodilatatoren [I. Blanco et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 181, D. Stolz et al., Eur. Respir. J.

2008, 32, 619-628].

Neue Kombinationstherapien sind eine der aussichtsreichsten zukünftigen Therapieoptionen zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie. In diesem Zusammenhang ist die Erkundung neuer pharmakologischer Mechanismen zur Behandlung der PH von besonderem Interesse [Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E. B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733]. Vor allem solche neuen Therapieansätze, die mit den bereits auf dem Markt befindlichen Therapiekonzepten kombinierbar sind, könnten Grund- läge einer effizienteren Behandlung sein und somit einen großen Vorteil für die Patienten bringen.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung schließt der Begriff pulmonale Hypertonie sowohl primäre als auch sekundäre Unterformen (NPAHPH) ein, wie sie nach der Dana Point-Klassifikation gemäß ihrer jeweiligen Ätiologie definiert worden sind [D. Montana und G. Simonneau, in: A. J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3 ^rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, S. 197-206; Hoeper et al., J. Am. Coli. Cardiol, 2009, 54 (1), Suppl. S, S85- S96]. Hierzu gehört insbesondere in Gruppe 1 die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH), zu der unter anderem die idiopathischen und die familiären Formen zählen (IPAH bzw. FPAH). Des weiteren umfasst PAH auch die persistierende pulmonale Hypertonie bei Neugeborenen sowie die assoziierte pulmonal-arterielle Hypertonie (AP AH), welche assoziiert ist mit Kollagenosen, kon- genitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV-Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente (z.B. von Appetitzüglern), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/kapillären Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, oder mit anderen Erkrankungen wie Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrankheiten, Morbus Gaucher, hereditärer Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferativen Erkrankungen und Splenektomie. In Gruppe 2 der Dana Point-Klassifikation werden PH-Patienten mit einer ursächlichen Linksherzerkrankung, wie ventrikulären, atrialen oder valvulären Erkrankungen, zusammengefasst. Gruppe 3 umfasst Formen der pulmonalen Hypertonie, die mit einer Lungenerkrankung, wie z.B. chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), interstitieller Lungenkrankheit (ILD), Lungenfibrose (IPF), und/oder einer Hypoxämie (z.B. Schlafapnoe-Syndrom, alveoläre Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit, anlagebedingte Fehlbildungen) assoziiert sind. Zur Gruppe 4 zählen PH-Patienten mit chronisch- thrombotischen und/oder embolischen Erkrankungen, z.B. bei thromboembolischer Obstruktion von proximalen und distalen Lungenarterien (CTEPH) oder bei nicht-thrombotischen Embolisie- rungen (z.B. infolge von Tumorerkrankungen, Parasiten, Fremdkörpern). Seltenere Formen der pulmonalen Hypertonie, wie z.B. bei Patienten mit Sarkoidose, Histiozytose X oder Lymphangio- matose, sind in der Gruppe 5 zusammengefasst.

Beim Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS) handelt es sich um eine chronische Abstoßungsreaktion nach erfolgter Lungentransplantation. Innerhalb der ersten fünf Jahre nach Lungentransplantation sind ca. 50-60% aller Patienten, innerhalb der ersten neun Jahre über 90% der Patienten betroffen [Estenne et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 166, 440-444 (2003)]. Die Ursache der Erkrankung ist nicht geklärt. Trotz vieler Fortschritte bei der Behandlung von Transplantationspatienten haben sich die BOS-Fallzahlen in den vergangenen Jahren kaum verändert. Das BOS ist die wichtigste langfristige Komplikation bei Lungentransplantationen und gilt als Hauptgrund dafür, dass die Überlebensraten nach wie vor deutlich unter denen anderer Organtransplantationen liegen. Beim BOS handelt es sich um ein entzündliches Geschehen, das mit Veränderungen des Lungengewebes einhergeht, die vor allem die kleinen Atemwege betreffen. Die Schädigung und entzündlichen Veränderungen der Epithelzellen sowie der subepithelialen Strukturen der kleineren Atemwege führen aufgrund einer nicht effektiven Regeneration des Epithels und einer aberrierenden Gewebereparation zu einer exzessiven Fibroproliferation. Es kommt zur Vernarbung und schließlich Zerstörung der Bronchiolen sowie zu Pfropfen von Granulationsgewebe in den kleinen Atemwegen und Alveolen, gelegentlich auch mit vaskulärer Beteiligung. Die Diagnose wird aufgrund der Lungenfunktion gestellt. Beim BOS kommt es zu einer Verschlechterung des FEV1 im Vergleich zum Durchschnitt der zwei besten postoperativ gemessenen Werte. Gegenwärtig gibt es keine kurative Behandlung für BOS. Ein Teil der Patienten verbessert sich unter intensivierter Immunsuppression, bei den nicht darauf ansprechenden Patienten kommt es zu einer anhaltenden Verschlechterung, so dass eine erneute Transplantation (Retransplantation) indiziert ist.

Die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine langsam fortschreitende Lungenerkrankung, die durch eine Behinderung der Atemströmung charakterisiert ist, welche durch ein Lungenemphysem und/oder eine chronische Bronchitis hervorgerufen wird. Die ersten Symptome der Erkrankung zeigen sich in der Regel ab dem vierten bis fünften Lebensjahrzehnt. In den darauffolgenden Lebensjahren verschlimmert sich häufig die Kurzatmigkeit und es manifestiert sich Husten, verbunden mit einem ausgiebigen und stellenweise eitrigen Auswurf und einer Stenose-Atmung bis hin zu einer Atemnot (Dyspnoe). COPD ist in erster Linie eine Krankheit von Rauchern: Rauchen ist verantwortlich für 90% aller COPD-Fälle und 80-90% aller COPD-Todes- fälle. COPD ist ein großes medizinisches Problem und stellt weltweit die sechsthäufigste Todesursache dar. Von den über 45-jährigen Menschen sind ca. 4-6% betroffen. Obwohl die Behinderung der Atemströmung nur partiell und zeitlich befristet sein kann, ist COPD nicht heilbar. Behandlungsziel ist folglich eine Verbesserung der Lebensqualität, die Linderung der Symptome, die Verhinderung akuter Verschlechterungen und die Verlangsamung der fortschreitenden Beein- trächtigung der Lungenfunktion. Bestehende Pharmakotherapien, die sich seit den letzten zwei bis drei Jahrzehnten kaum geändert haben, sind das Verwenden von Broncho dilatoren, um blockierte Atemwege zu öffnen, und in bestimmten Situationen Kortikosteroide, um die Entzündung der Lunge einzudämmen [P. J. Barnes, N. Engl. J. Med. 343. 269-280 (2000)]. Die chronische Entzündung der Lunge, hervorgerufen durch Zigarettenrauch oder andere Reizstoffe, ist die treibende Kraft der Krankheitsentwicklung. Der zugrunde liegende Mechanismus beinhaltet Immunzellen, die im Zuge der inflammatorischen Reaktion der Lunge Proteasen und verschiedene Zytokine ausschütten, die zu einem Lungenemphysem und Remodeling der Bronchien führen.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Bereitstellung neuer Substanzen, die als potente und selektive Antagonisten des Adenosin-A2b-Rezeptors wirken und sich als solche zur Behandlung und/oder Prävention insbesondere von Erkrankungen der Lunge und des Herz-Kreislauf-Systems sowie von Krebserkrankungen eignen.

Aus WO 2009/037468-A1 sind 2-Aminothieno[3,2-d]pyrimidin-4-carboxamide als Adenosin-A2b- Antagonisten zur Behandlung von Asthma, COPD, Diabetes und Krebs bekannt. Als Antagonisten des Adenosin A2a-Rezeptors, welche insbesondere zur Behandlung von ZNS- und Sucht-Erkran- kungen geeignet sind, werden in WO 2007/103776-A2 6-Heteroaryl-substituierte und in WO 2008/ 070529-A2 6-Styryl-substituierte Thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-dione beschrieben. In WO 98/54190- Al, WO 00/12514-A1, GB 2 363 377-A und US 2004/0122028-A1 werden verschiedene Thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4-dione offenbart, welche unter anderem zur Behandlung von inflammatorischen und proliferativen Erkrankungen eingesetzt werden können. Aus US 6 140 325 sind Carboxylat-substituierte Thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-dione als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bekannt. In WO 00/61583-A1 werden Xanthin-Analoga beansprucht, welche sich zur Behandlung von inflammatorischen, neurodegenerativen und Autoimmun-Erkrankungen eignen. In WO 02/ 064598-A1 und WO 2004/014916-A1 werden bicyclische Pyrimidindione als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs), insbesondere von MMP-13, beschrieben. In WO 2013/ 071169-A1, WO 2014/182943-A1 und WO 2014/182950-A1 werden Thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4- dione als ACC-Inhibitoren zur Behandlung von Infektionen und metabolischen Erkrankungen offenbart. In WO 2015/052065-A1 wurden vor kurzem cyclische Thienouracil-6-carboxamide als Adenosin-A2b-Rezeptorantagonisten zur Behandlung von Erkrankungen der Lunge und des Herz- Kreislauf-Systems beschrieben, und in WO 2016/023832-A1 werden 3-(Hydroxyalkyl)-substituier- te Thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-dione als TRPC5 -Modulatoren zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen offenbart. Zwischenzeitlich sind in WO 2016/150901-A1 verschiedene 6-(Hetero- cyclylmethyl)-substituierte Thienouracile als Adenosin-A2b-Rezeptorantagonisten publiziert worden, und in WO 2017/075056-A1 wurden weitere Thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion-Derivate als ACC-Inhibitoren zur Behandlung von Infektionen und metabolischen Erkrankungen offengelegt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher der Ring A für einen Aza-Heterocyclus der Formel

worin ^* die Verknüpfung zur angrenzenden C(R )(R )-Gruppe markiert, gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C i)-Alkyl bedeuten,

Wasserstoff oder (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, und

X O, S oder N(R ⁷ ) bedeutet, worin

R ⁷ Cyano, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl darstellt, unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Deuterium stehen, für Methyl oder Ethyl steht,

R ³ für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Spiro[3.3]hept-2-yl, 3-Oxetanyl oder 3-Tetra- hydrofuranyl steht, wobei Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Spiro[3.3]hept-2-yl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluor- methyl und Methoxy substituiert sein können, und wobei 3-Oxetanyl und 3-Tetrahydrofuranyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus Fluor und Methyl substituiert sein können, und

R ⁴ für Methyl, Ethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, n-Propyl, 3-Cyano- propyl, 3-Fluorpropyl, 3,3-Difluorpropyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, n-Butyl, 4-Fluorbutyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, 3,3,4,4-Tetrafluorbutyl, n-Pentyl, z o-Pentyl oder n-Hexyl steht, oder

R ⁴ für eine Gruppe der Formel -CH2-R ⁸ steht, worin

R ⁸ Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, 2-Oxetanyl, 3-Oxetanyl, 2-Tetra- hydrofuranyl oder 3-Tetrahydrofuranyl bedeutet, wobei Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein können, oder

R ⁴ für eine Gruppe der Formel -CH ₂ -CH ₂ -OR ⁹ oder -CH ₂ -CH ₂ -SR ¹⁰ steht, worin R ⁹ Methyl, Trifluormethyl, Ethyl oder z o-Propyl bedeutet und

R ¹⁰ Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, sowie ihre Solvate.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Solvate, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend aufgeführten Formeln (1-1), (I-la), (Tlb), (I-lc), (I-ld), (I-le), (1-2), (1-3), (1-4), (1-5), (1-6), (1-7) und (1-8) und deren Solvate, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele beschriebenen Verbindungen und deren Solvate, soweit es sich bei den nachfolgend aufgeführten Verbindungen nicht bereits um Solvate handelt.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittel- molekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebe- nenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren; is/Z-Doppelbindungsisomere). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere, Diastereomere und Doppelbindungsisomere sowie ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbeson- dere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten und Reste, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: (Ci -C iVAlkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, ec-Butyl und tert.-Butyl.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen sub- stituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Eine Substitution mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.

Eine bestimmte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring A für einen Aza-Heterocyclus der Formel

worin ^* die Verknüpfung zur angrenzenden C(R ^1A )(R ^1B )-Gruppe markiert,

R ^5A und R ^5B gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C i)-Alkyl bedeuten, R ⁶ Wasserstoff oder (Ci-C ₄ )-Alkyl bedeutet, und

X O, S oder N(R ⁷ ) bedeutet, worin

R ⁷ Cyano, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl darstellt,

R ^1A und R ^1B unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Deuterium stehen, R ² für Methyl oder Ethyl steht,

R ³ für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Spiro[3.3]hept-2-yl, 3-Oxetanyl oder 3-Tetra- hydrofuranyl steht, wobei Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Spiro[3.3]hept-2-yl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluor- methyl und Methoxy substituiert sein können, und wobei 3-Oxetanyl und 3-Tetrahydrofuranyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus Fluor und Methyl substituiert sein können, und R ⁴ für Methyl, Ethyl, n-Propyl, 3-Fluorpropyl, 3,3-Difluorpropyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, n-Butyl, n-Pentyl, z o-Pentyl oder n-Hexyl steht, oder

R ⁴ für eine Gruppe der Formel -CH2-R ⁸ steht, worin

R ⁸ Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, 2-Oxetanyl, 3-Oxetanyl, 2-Tetra- hydrofuranyl oder 3-Tetrahydrofuranyl bedeutet, wobei Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein können, oder

R ⁴ für eine Gruppe der Formel -CH2-CH2-OR ⁹ steht, worin

R ⁹ Methyl, Trifluormethyl, Ethyl oder z o-Propyl bedeutet, sowie ihre Solvate.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring A für einen Aza-Heterocyclus der Formel

worin ^* die Verknüpfung zur angrenzenden C(R ^1A )(R ^1B )-Gruppe markiert,

R ^5A und R ^5B gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten, R ⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und

X O oder N(R ⁷ ) bedeutet, worin

R ⁷ Cyano oder Methoxycarbonyl darstellt, und R ^1B beide für Wasserstoff oder beide für Deuterium stehen, für Methyl steht, für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Spiro[3.3]hept-2-yl steht, wobei Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Spiro[3.3]hept-2-yl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus Fluor, Methyl und Methoxy substituiert sein können, und

R ⁴ für Methyl, Ethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, n-Propyl, 3-Fluor- propyl, 3,3-Difluorpropyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, n-Butyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, n-Pentyl oder n-Hexyl steht, oder R ⁴ für eine Gruppe der Formel -CH ₂ -R ⁸ steht, worin

R ⁸ Cyclopropyl, Cyclobutyl oder 2-Tetrahydrofuranyl bedeutet, wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein können, oder R ⁴ für eine Gruppe der Formel -CH2-CH2-OR ⁹ steht, worin R ⁹ Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, sowie ihre Solvate.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring A für einen Aza-Heterocyclus der Formel

worin ^* die Verknüpfung zur angrenzenden C(R ^1A )(R ^1B )-Gruppe markiert,

R ^5A und R ^5B gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten, R ⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und

X O oder N(R ⁷ ) bedeutet, worin

R ⁷ Cyano oder Methoxycarbonyl darstellt,

R ^1A und R ^1B beide für Wasserstoff oder beide für Deuterium stehen, R ² für Methyl steht,

R ³ für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Spiro[3.3]hept-2-yl steht, wobei Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Spiro[3.3]hept-2-yl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus Fluor, Methyl und Methoxy substituiert sein können, und

R ⁴ für n-Propyl, 3-Fluorpropyl, 3,3-Difluorpropyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl steht, oder

R ⁴ für eine Gruppe der Formel -CH2-R ⁸ steht, worin R ⁸ Cyclopropyl, Cyclobutyl oder 2-Tetrahydrofuranyl bedeutet, oder

R ⁴ für eine Gruppe der Formel -CH2-CH2-OR ⁹ steht, worin R ⁹ Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, sowie ihre Solvate.

Eine besondere Ausführungsfomi der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Fomiel (I), in welcher der Ring A für einen Aza-Heterocyclus der Formel x ;

H N ^steht > worin ^* die Verknüpfung zur angrenzenden C(R ^1A )(R ^1B )-Gruppe markiert und

X O oder N(R ⁷ ) bedeutet, worin

R ⁷ Cyano oder Methoxycarbonyl darstellt, sowie ihre Solvate. Eine weitere besondere Ausfühmngsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring A für einen Aza-Heterocyclus der Formel

steht,

worin ^* die Verknüpfung zur angrenzenden C(R ^1A )(R ^1B )-Gruppe markiert und R ^5A und R ^5B jeweils Wasserstoff bedeuten, sowie ihre Solvate.

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring A für einen Aza-Heterocyclus der Formel

steht,

worin ^* die Verknüpfung zur angrenzenden C(R ^1A )(R ^1B )-Gruppe markiert und

R ^5A und R ^5B jeweils Wasserstoff bedeuten, sowie ihre Solvate.

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindung Formel (I), in welcher der Ring A für einen Aza-Heterocyclus der Formel

worin ^* die Verknüpfung zur angrenzenden C(R ^1A )(R ^1B )-Gruppe markiert und

R ⁶ Wasserstoff bedeutet, sowie ihre Solvate.

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring A für einen Aza-Heterocyclus der Formel

steht, worin ^* die Verknüpfung zur angrenzenden C(R ^1A )(R ^1B )-Gruppe markiert, sowie ihre Solvate. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ^1A und R ^1B beide für Wasserstoff stehen, sowie ihre Solvate.

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ² für Methyl steht, sowie ihre Solvate.

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher R ³ für Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl steht, wobei Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus Fluor und Methyl substituiert sein können, sowie ihre Solvate.

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ⁴ für 3-Fluorpropyl, 3,3,3-Trifluorpropyl oder n-Butyl steht, sowie ihre Solvate. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ⁴ für Methyl, Ethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder n-Propyl steht, sowie ihre Solvate. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ⁴ für eine Gruppe der Formel -CH2-R ⁸ steht, worin

R ⁸ Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeutet, wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein können, sowie ihre Solvate.

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ⁴ für eine Gruppe der Formel -CH2-CH2-OR ⁹ steht, worin R ⁹ Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, sowie ihre Solvate.

Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring A für einen Aza-Heterocyclus der Formel

steht, worin ^* die Verknüpfung zur angrenzenden C(R ^1A )(R ^1B )-Gruppe markiert, R ^5A und R ^5B jeweils Wasserstoff bedeuten, R ⁶ Wasserstoff bedeutet, und

X O oder N(R ⁷ ) bedeutet, worin

R ⁷ Cyano oder Methoxycarbonyl darstellt,

R ^1A und R ^1B beide für Wasserstoff oder beide für Deuterium stehen, R ² für Methyl steht,

R ³ für Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl steht, wobei Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus Fluor und Methyl substituiert sein können, und R ⁴ für Methyl, Ethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, n-Propyl, 3-Fluor- propyl, 3,3,3-Trifluorpropyl oder n-Butyl steht, oder

R ⁴ für eine Gruppe der Formel -CH2-R ⁸ steht, worin

R ⁸ Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeutet, wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein können, oder

R ⁴ für eine Gruppe der Formel -CH2-CH2-OR ⁹ steht, worin

R ⁹ Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, sowie ihre Solvate.

Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring A für einen Aza-Heterocyclus der Formel H VN steht,

worin ^* die Verknüpfung zur angrenzenden C(R ^1A )(R ^1B )-Gruppe markiert,

R ^5A und R ^5B jeweils Wasserstoff bedeuten,

R ⁶ Wasserstoff bedeutet, und

X O oder N(R ⁷ ) bedeutet, worin

R ⁷ Cyano oder Methoxycarbonyl darstellt,

R ^1A und R ^1B beide für Wasserstoff oder beide für Deuterium stehen,

R ² für Methyl steht, R ³ für Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl steht, wobei Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus Fluor und Methyl substituiert sein können, und

R ⁴ für 3-Fluorpropyl, 3 ,3 ,3-Trifluorpropyl oder n-Butyl steht, oder

R ⁴ für eine Gruppe der Formel -CH2-R ⁸ steht, worin R ⁸ Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeutet, oder

R ⁴ für eine Gruppe der Formel -CH2-CH2-OR ⁹ steht, worin R ⁹ Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, sowie ihre Solvate. Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste -Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.

Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vor- zugsbereiche.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie Ή (Deuterium), Ή (Tritium), ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ¹⁷ 0, ¹⁸ 0, ³² P, ³³ P, ³³ S, ³⁴ S, ³⁵ S, ³⁶ S, ¹⁸ F, ³⁶ C1, ⁸² Br, ¹²³ I, ¹²⁴ I, ¹²⁹ I und ¹³¹ I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit ³ H- oder ¹⁴ C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise zu einer Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder zu einer Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein gebräuchlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem hierbei entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.

Darüber hinaus umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbin- düngen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper auf beispielsweise metabolischem oder hydrolytischem Wege zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können in Abhängigkeit von der jeweiligen Art des Aza-Heterocyclus A auf unterschiedlichen, zum Teil auch alternativen Wegen hergestellt werden.

So können erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (1-1)

in welcher der Ring A ¹ für einen Aza-Heterocyclus der Formel

steht,

worin ^* die Verknüpfung zur angrenzenden C(R ^1A )(R ^1B )-Gruppe markiert und X die oben angegebene Bedeutung hat,

R ^1A und R ^1B beide für Wasserstoff stehen, und

R ² , R ³ und R ⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben, nach einem allgemeinen Verfahren gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema 1 hergestellt wer- den:

Thienouracil-Carbaldehyde der Formel (1) werden zunächst mit 1,2-Diaminoethan (2) in einer reduktiven Aminierung zu den Diaminoverbindungen der Formel (3) umgesetzt. Als Reduktionsmittel eignet sich insbesondere Natriumcyanoborhydrid oder Natriumborhydrid jeweils in Gegen- wart von Essigsäure. Ein geeignetes Lösungsmittel ist Methanol oder Ethanol, gegebenenfalls im Gemisch mit Dichlormethan, und die Umsetzung erfolgt bevorzugt in einem Temperaturbereich zwischen RT und +70°C. Es kann bei dieser Reaktion hinsichtlich Ausbeute und Einfachheit der Produktisolierung von Vorteil sein, statt des freien Diamins (2) ein Carbamat-geschütztes Derivat, wie beispielsweise teri.-Butyl-(2-aminoethyl)carbamat oder Benzyl-(2-aminoethyl)carbamat, einzusetzen und beim resultierenden, zu (3) analogen Aminierungsprodukt dann die Schutzgruppe (teri.-Butoxycarbonyl bzw. Benzyloxycarbonyl) nach üblichen Methoden wieder abzuspalten.

Die Zielverbindungen der Formeln (I-la) und (I-lb) werden durch anschließende Reaktion der Diaminoverbindungen (3) mit NN'-Carbonyldiimidazol (4) [für (I-la)] bzw. NN'-Thiocarbonyl- diimidazol (5) [für (I-lb)] erhalten. Die Umsetzungen erfolgen bevorzugt bei RT und in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran (THF), 1,4-Dioxan oder Dimethylsulfoxid (DMSO), gegebenenfalls in Anwesenheit einer tertiären Aminbase wie zum Beispiel Triethylamin. Die Produkte der Formel (I-lc) werden durch Reaktion der Diaminoverbindungen (3) mit Dimethyl-N-cyanodithioimino- carbonat (6) erhalten. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in NN-Dimethylformamid (DMF) als Lösungsmittel in Gegenwart von Alkalimetallcarbonaten, wie zum Beispiel Kaliumcarbonat, als Base bei erhöhten Temperaturen um +80°C. Die Produkte der Formel (I-ld) werden durch Reaktion der Diaminoverbindungen (3) mit Methyl- bzw. Ethyl-(dichlormethylen)carbamat (7) erhalten. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in Dichlormethan als Lösungsmittel in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie zum Beispiel Triethylamin, bei RT. Die Produkte der Formel (I-le) schließlich werden durch Reaktion der Diaminoverbindungen (3) mit Diethyloxalat (8) erhalten. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in Ethanol als Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen um +80°C.

Alternativ können erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (1-2)

in welcher der Ring A ² für einen Aza-Heterocyclus der Formel steht,

worin * die Verknüpfung zur angrenzenden C(R ^1A )(R ^1B )-Gruppe markiert und R ⁷ die oben angegebene Bedeutung hat,

R ^1A und R ^1B beide für Wasserstoff oder beide für Deuterium stehen, und

R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, nach einem allgemeinen Verfahren gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema 2 hergestellt den:

Schema 2

SOCI ₂

ΔΤ, Mikrowelle

In der "Eintopf '-Variante dieses Verfahrens wird ein Alkohol der Formel (9) zunächst mit einem Chlorierungsmittel, wie vorzugsweise Thionylchlorid, in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie zum Beispiel N,N-Diisopropylethylamin oder Triethylamin, in die korrespondierende Chlorverbindung [entsprechend Formel (1 1)] überführt. Diese Chlorverbindung wird nicht isoliert, sondern im selben Reaktionsgefäß mit einer Lösung des deprotonierten Aza-Heterocyclus der Formel (10) ver- setzt, um so in einem Schritt die Zielverbindung der Formel (1-2) zu erhalten. Für die Deprotonie- rung des Heterocyclus (10) eignen sich starke Basen, wie zum Beispiel Alkalimetallhydride oder Alkalimetallamide; bevorzugt wird Natriumhydrid oder Lithiumhexamethyldisilazid verwendet. Der Chlorierungsteilschritt erfolgt üblicherweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff als in- ertem Lösungsmittel - bevorzugt ist hier Dichlormethan - im Temperaturbereich um 0°C. Bei derselben Temperatur wird mit der Lösung des deprotonierten Heterocyclus (10) versetzt. Die Substitutionsreaktion zu (1-2) erfolgt dann bevorzugt bei RT. Als Lösungsmittel zur Herstellung des deprotonierten Heterocyclus (10) eignen sich insbesondere NN-Dimethylformamid (DMF), Tetra- hydrofuran (THF) oder Gemische hieraus. Die Deprotonierung selbst erfolgt bevorzugt in einem Temperaturbereich zwischen 0°C und +60°C.

Weniger Hydrolyse-empfindliche Chlorverbindungen der Formel (11) lassen sich herstellen und auch isolieren, indem - ähnlich wie zuvor - Alkohole der Formel (9) mit einem Chlorierungsmittel, wie bevorzugt Thionylchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Chloroform oder Dichlormethan, umgesetzt werden. Die Reaktion erfolgt hier bevorzugt in einem Tem- peraturbereich zwischen RT und +80°C, wobei sich für das Erwärmen über den Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittel hinaus der Einsatz eines Mikrowellenofens, unter Verwendung verschlossener Reaktionsgefäße, als besonders vorteilhaft erwiesen hat. In einem nachfolgenden, separaten Reaktionsschritt werden dann die isolierten Chlorverbindungen der Formel (11) unter ähnlichen Bedingungen, wie oben erläutert, mit einer Lösung des deprotonierten Heterocyclus (10) umge- setzt.

Bei dem zuvor beschriebenen Verfahren können die betreffenden Aza-Heterocyclen der Formel (10) auch in geschützter Form unter Verwendung einer geeigneten Amid-Schutzgruppe, die eine der beiden NH-Gruppen maskiert, eingesetzt werden, wenn dies zur Vermeidung von Nebenreaktionen zweckmäßig oder erforderlich ist. Solche Amidschutzgruppen sind dem Fachmann geläufig [zur Eignung, Einführung und Entfernung von Amid-Schutzgruppen siehe z. B. T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999].

In einem weiteren, alternativen Verfahren können erfindungsgemäße Verbindungen der Formel

(1-3)

in welcher der Ring A ³ für ein cyclisches Harnstoff-Derivat der Formel

steht,

worin ^* die Verknüpfung zur angrenzenden C(R ^1A )(R ^1B )-Gruppe markiert, R ^1A und R ^1B beide für Wasserstoff stehen, und

R ² , R ³ und R ⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben, gemäß nachfolgendem Reaktionsschema 3 hergestellt werden: Schema 3

(14) (9a) Hier werden Aldehyde der Formel (1) zunächst mit Hydroxylamin in die entsprechenden Oxime der Formel (12) überführt. Die Reaktion erfolgt bevorzugt bei RT unter Verwendung einer wäss- rigen Hydroxylamin-Lösung in einem mit Wasser mischbaren Ether, wie Tetrahydrofuran (THF), als Lösungsmittel. Die nachfolgende Reduktion zu den Aminomethylverbindungen (13) kann durch Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators erreicht werden. Bevorzugte Reaktionsbedingungen sind 1 bar Wasserstoffdruck bei RT in Gegenwart einer katalytischen Menge von Palladium (5-10% auf Kohle) in Methanol oder Ethanol als Lösungsmittel. Bevorzugt erfolgt die Hydrierung in Gegenwart von wässriger Mineralsäure, wie zum Beispiel konzentrierter Salzsäure. Alternativ kann die Reduktion zu den Aminomethylverbindungen (13) auch mit Natriumbor- hydrid in Gegenwart von geeigneten Metallsalzen, wie zum Beispiel Nickel- oder Kobaltchlorid, erfolgen. Bevorzugte Reaktionsbedingungen sind hier die Verwendung von Natriumborhydrid in Kombination mit Nickel(II)chlorid-Hexahydrat in Methanol als Lösungsmittel bei RT. Ein anderer Weg zu den Aminomethylverbindungen der Formel (13) geht von den Alkoholen der Formel (9a) aus. Diese werden zunächst in die korrespondierenden Azide der Formel (14) überführt, indem sie mit Phosphorsäurediphenylesterazid in Gegenwart einer Aminbase, wie zum Beispiel 1,8-Diaza- bicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), bei 0°C bis RT in Tetrahydrofuran (THF) zur Reaktion gebracht werden. Die Reduktion der Azide (14) zu den Aminomethylverbindungen (13) kann dann zum Beispiel durch Umsetzen mit Trimethylphosphin in Tetrahydrofuran (THF) und konzentriertem Ammoniakwasser bei RT erfolgen. Die auf einem der genannten Wege erhaltenen Aminomethylverbindungen der Formel (13) werden dann in einem Eintopfverfahren mit Chlorethylisocyanat (15) umgesetzt, wobei sich zunächst ein offenkettiges Harnstoff-Derivat bildet. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt bei RT in einem Lösungsmittelgemisch aus NN-Dimethylformamid (DMF) und Tetrahydrofuran (THF), oder in Toluol im Temperaturbereich zwischen +60°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Durch anschließen- den Zusatz einer starken Base, wie zum Beispiel Kalium-tert.-butanolat, zum Reaktionsgemisch erfolgt dann bei RT der Ringschluss zu den Zielverbindungen der Formel (1-3).

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (1-4)

in welcher der Ring A ⁴ für ein l ,3-Dihydroimidazol-2-on-Derivat der Formel

worin ^* die Verknüpfung zur angrenzenden C(R ^1A )(R ^1B )-Gruppe markiert und R ^; die oben angegebenen Bedeutungen haben,

R ^1A und R ^1B beide für Wasserstoff stehen, und

R ² , R ³ und R ⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben, lassen sich gemäß nachfolgendem Reaktionsschema 4 herstellen: Schema 4

Aldehyde der Formel (1) werden hier mit Aminoacetalen oder Aminoketalen der Formel (16) im Sinne einer reduktiven Aminierung zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Dichlormethan, zum Rückfluss erhitzt und dann bei RT mit Natriumtriacetoxyborhydrid zu den Verbindungen der Formel (17) reduziert. Diese werden anschließend mit Kaliumcyanat und wässriger Perchlorsäure in Methanol bei RT in die Harnstoff-Derivate der Formel (18) überführt. Im letzten Reaktionsschritt erfolgt säurekatalysiert die simultane Acetal- bzw. Ketalspaltung und Ringschluss zu den Zielverbindungen der Formel (1-4). Die Reaktion erfolgt in Methanol bei RT mit Salzsäure unterschiedlicher Konzentration (von 0.5 mol/L bis zu konzentrierter Salzsäure).

In Formel (16) und den nachfolgenden Intermediaten (17) und (18) ist das Dimethylacetal/-ketal dargestellt; es können bei diesem Verfahren jedoch auch andere übliche Acetale bzw. Ketale zum Einsatz gebracht werden, insbesondere cyclische wie beispielsweise 1,3-Dioxolan- oder 1,3-Di- oxan-Derivate.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (1-5)

in welcher der Ring A ⁵ für ein 2,4-Dihydro-l,2,4-triazol-3-on-Derivat der Formel

steht,

worin ^* die Verknüpfung zur angrenzenden C(R ^1A )(R ^1B )-Gruppe markiert und für Wasserstoff steht,

R ^1A und R beide für Wasserstoff stehen, und R ² , R ³ und R ⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben, können auf dem allgemeinen Wege gemäß Reaktionsschema 5 hergestellt werden: Schema 5

[BOC = teri. -Butyloxycarbonyl] .

Aldehyde der Formel (1) werden durch Reaktion mit BOC-geschütztem Hydrazin in Ethanol und in Gegenwart einer katalytischen Menge konzentrierter Salzsäure bei RT in die Hydrazone der Formel (19) überführt, die dann mit Natriumcyanoborhydrid in Methanol bei +65°C zu den Hydra- zinderivaten der Formel (20) reduziert werden. Bei letzterer Reaktion spielt die genaue Kontrolle des pH- Wertes eine große Rolle: In Gegenwart von Bromkresolgrün als Indikator wird durch portionsweisen Zusatz von Essigsäure während der gesamten Reaktionsdauer ein pH- Wert von ca. 3-4 eingehalten. Die Verbindungen der Formel (20) werden dann mit Trimethylsilylisocyanat zu Harnstoff-Derivaten der Formel (21) umgesetzt. Die Reaktion wird in einem Alkohol als Lösungsmittel, bevorzugt in Isopropanol, bei erhöhter Temperatur, bevorzugt bei ca. +50°C, durchgeführt. Unter diesen Bedingungen erfolgt gleichzeitig auch eine Abspaltung der Trimethylsilyl-Gruppe. Der Ringschluss zu den Zielverbindungen der Formel (1-5) wird durch Säure -vermittelte Umsetzung mit Trimethylorthoformiat erreicht. Dazu werden die Verbindungen der Formel (21) in Gegenwart von Chlorwasserstoff mit einem Überschuss an Trimethylorthoformiat in Methanol behandelt. Diese Reaktion wird bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (1-6)

in welcher der Ring A ⁶ für ein 2,4-Dihydro-l,2,4-triazol-3-on der Formel

steht,

worin ^* die Verknüpfung zur angrenzenden C(R ^1A )(R ^1B )-Gruppe markiert und R ⁶ die oben angegebene Bedeutung hat, R ^1A und R ^1B beide für Wasserstoff stehen, und

R ² , R ³ und R ⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben, können nach dem folgenden Reaktionsschema 6 hergestellt werden:

Schema 6

[BOC = tert. -Butyloxycarbonyl] .

In diesem Verfahren wird das geschützte Hydrazin-Derivat der Formel (20) (siehe Schema 5) zu- nächst mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan in das freie Hydrazin der Formel (22) überführt. Die BOC-Abspaltung erfolgt in einem Temperaturbereich zwischen 0°C und RT, bevorzugt bei 0°C. Um eine Zersetzung des Produkts zu vermeiden, sollte hier keine längere Reaktionszeit gewählt werden als erforderlich, außerdem sollten nachfolgende Aufarbeitungs- und Reinigungsoperationen maximal bei RT durchgeführt werden. In Analogie zu einem vorbeschriebenen, zwei- stufigen Verfahren [siehe US -Patent US 6 077 814, Referential Production Examples 1 -4] wird das Hydrazin der Formel (22) zunächst mit Glyoxalsäure (23) [R ⁶ = H] unter Säure-Katalyse zum Hydrazon der Formel (24) kondensiert. Die Umsetzung erfolgt in Wasser in Gegenwart von Salzsäure in einem Temperaturbereich zwischen 0°C und RT, bevorzugt bei +10°C bis +20°C. Anschließend wird die Hydrazonocarbonsäure (24) mit Diphenylphosphorylazid (DPPA) in das ent- sprechende Carbonsäureazid überführt, das dann in situ im Sinne einer Curtius-Umlagerung das korrespondierende Isocyanat ergibt, welches spontan zum Triazolon-Derivat der Formel (1-6) cyclisiert. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, und in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie zum Beispiel Triethylamin. Die Umsetzung wird anfangs in einem Temperaturbereich zwischen ca. +40°C und +80°C durchgeführt; im weiteren Verlauf wird die Reaktionstemperatur dann auf +100°C bis +110°C erhöht. Durch Einsatz entsprechender 2-Oxocarbonsäuren (23) sind nach diesem Verfahren prinzipiell auch diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1-6) zugänglich, in denen R ⁶ für (Ci-C ₄ )-Alkyl steht.

Alternativ können erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (1-7)

in welcher der Ring A ⁷ für ein 2,4-Dihydro-l,2,4-triazol-3-on der Formel

steht,

worin ^* die Verknüpfung zur angrenzenden C(R ^1A )(R ^1B )-Gruppe markiert und R ⁶ die oben angegebene Bedeutung hat,

R ^1A und R ^1B beide für Wasserstoff oder beide für Deuterium stehen, und

R ² , R ³ und R ⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben, nach dem folgenden Reaktionsschema 7 hergestellt werden: Schema 7

Alkohole der Formel (9) werden hier im Sinne einer Mitsunobu-Reaktion auf direktem Wege mit einem Aza-Heterocyclus der Formel (25) zu den Zielverbindungen der Formel (1-7) umgesetzt. Als Reagenzien für diese Transformation eignen sich zum Beispiel Triphenylphosphin, polymergebundenes Triphenylphosphin, Tributylphosphin oder Trimethylphosphin jeweils in Kombination mit Diethylazodicarboxylat (DEAD), Diisopropyldiazodicarboxylat (DIAD) oder Azodicarbonsäure- dipiperidid (ADDP) [vgl. z. B. D. L. Hughes, Org. Reactions 42, 335 (1992); D. L. Hughes, Org. Prep. Proced. Int. 28 (2), 127 (1996)]. Die Reaktion wird vorzugsweise in Tetrahydrofuran (THF) oder Dichlormethan als Lösungsmittel in einem Temperaturbereich zwischen 0°C und RT durchgeführt. Bei diesem Verfahren kann der Aza-Heterocyclus (25) auch in geschützter Form unter Verwendung einer geeigneten Amid-Schutzgruppe, die das N ⁴ -Atom des l,2,4-Triazol-3-ons maskiert, eingesetzt werden, wenn dies zur Vermeidung von Nebenreaktionen zweckmäßig oder erforderlich ist. Solche Amidschutzgruppen sind dem Fachmann geläufig [zur Eignung, Einführung und Entfernung von Amid-Schutzgruppen siehe z. B. T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999].

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (1-8)

in welcher der Ring A ⁸ für ein l,2-Dihydropyrazol-3-on-Derivat der Formel

steht,

worin ^* die Verknüpfung zur angrenzenden C(R ^1A )(R ^1B )-Gruppe markiert und R ^5A und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, beide für Wasserstoff stehen, und

R ² , R ³ und R ⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben, können nach dem folgenden Reaktionsschema 8 hergestellt werden:

Schema 8

Die Umsetzung der Hydrazinderivate der Formel (20) (siehe Schema 5) mit den Acrylsäure- chloriden der Formel (26) wird unter üblichen Bedingungen durchgeführt, beispielsweise in Dichlormethan als Lösungsmittel in einem Temperaturbereich zwischen 0°C und RT und in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie beispielsweise N,N-Diisopropylethylamin. Die abschließende säurekatalysierte Entfernung der Boc-Schutzgruppe und der daraufhin erfolgende Ringschluss zu den Zielverbindungen der Formel (1-8) erfolgt bei RT entweder in reiner konzentrierter Schwefelsäure oder in Dichlormethan, dem eine katalytische Menge konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt ist.

Die Synthese der für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Thieno- uracil-Intermediate der Formeln (1) und (9) [siehe Schemata 1, 2, 3, 4, 5 und 7] ist in den nachfolgenden Reaktionsschemata 9-13 dargestellt: Schema 9

NaOEt

20°-50°C

s ₂ C0 ₃

[Y = Cl, Br, I oder OTs (Tosylat)].

2-Aminothiophen-3-carbonsäureester der Formel (28) werden hierbei entweder mit Isocyanaten der Formel (29) oder, nach Aktivierung mit NN'-Carbonyldiimidazol (CDI), durch Reaktion mit Aminen der Formel (30) in die Harnstoffe der Formel (31) überführt. Die Reaktion mit den Isocyanaten (29) erfolgt bevorzugt in einem etherischen Lösungsmittel, beispielsweise in Tetrahydro- furan (THF), und in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie beispielsweise Triethylamin, unter Rückflussbedingungen, oder in Pyridin als Lösungsmittel und Base bei einer Temperatur von ca. +50°C. Die Aktivierung der 2-Aminothiophen-3-carbonsäureester (28) mit CDI wird gleichfalls in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie beispielsweise Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran (THF) oder Dichlormethan, bei RT durchgeführt und erfordert mitunter längere Reaktionszeiten von mehreren Tagen. Nach Zugabe der Amin-Kompo- nente (30) zum CDI-aktivierten 2-Aminothiophen-3-carbonsäureester erfolgt bei RT in der Regel schnelle Weiterreaktion zu den Harnstoffen der Formel (31). Durch nachfolgende Behandlung mit Alkalimetall-Alkoholaten im entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel (beispielsweise und be- vorzugt Natriumethanolat in Ethanol) wird in sauberer Reaktion der Ringschluss zu den Thieno- uracilen der Formel (32) erreicht. In Abhängigkeit vom Substituenten R ³ erfolgt die Reaktion bereits bei RT oder sie erfordert etwas erhöhte Temperatur um +50°C.

Die anschließende Alkylierang mit den Verbindungen der Formel (33) wird in Gegenwart einer anorganischen Base, wie zum Beispiel Kalium- oder Cäsiumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise und bevorzugt NN-Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF), Acetonitril oder Gemischen hiervon, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise zwischen RT und ca. +100°C. Bei leicht flüchtigen Alkylierungsmitteln (33) erweist sich die Verwendung von verschlossenen Reaktionsgefäßen und die Erwärmung mittels eines Mikrowellen- ofens als hilfreich. In Abhängigkeit von der Natur der Abgangsgruppe Y kann es vorteilhaft sein, die Alkylierang in Gegenwart einer katalytischen Menge Kaliumiodids durchzuführen. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (34) werden dann in einer Vilsmeier-Haack-Reaktion mit einem Gemisch aus Phosphoroxychlorid und NN-Dimethylformamid (DMF) in exothermer Reaktion in die Aldehyde der Formel (1) überführt. Üblicherweise reicht die während der Reaktion frei- gesetzte Wärme aus, um vollständigen Umsatz zu erreichen. Manchmal kann es jedoch auch erforderlich sein, das Gemisch nach Abklingen der Reaktionswärme noch einige Zeit auf ca. +90°C zu erwärmen.

Die obige Reaktionssequenz aus Alkylierang und Formylierung läßt sich auch in vertauschter Reihenfolge durchführen, indem die Thienouracile der Formel (32) zunächst unter den bereits be- schriebenen Bedingungen der Vilsmeier-Haack-Reaktion in die Formylderivate der Formel (35) überführt werden und dann unter den ebenfalls bereits beschriebenen Bedingungen mit den Verbindungen der Formel (33) zu den Ziel-Aldehyden der Formel (1) alkyliert werden.

Alternativ können die Aldehyde der Formel (1) aus den Thienouracil-Derivaten (32) oder (34) [siehe Schema 9] auch nach dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt werden:

Schema 10

(36)

R—Y (33)

K ₂ C0 ₃ oder Cs ₂ C0 ₃

20°C-100°C

Die Thienouracile (32) oder (34) werden hierbei zunächst mit einem Bromierungsmittel in die bromierten Derivate der Formel (36) bzw. (37) umgewandelt. Durch Alkylierung mit einer Verbindung der Formel (33) können die bromierten Thienouracile (36) in die Derivate der Formel (37) überführt werden. Zum Abschluss der Synthesesequenz erfolgt ein Halogen-Metall-Austausch. Reaktion der so in situ erzeugten metallierten Spezies mit einem Formamid ergibt die Aldehyde der Formel (1). Als Bromierungsmittel eignen sich beispielsweise N-Bromsuccinimid (NBS) oder elementares Brom; bevorzugt ist NBS. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel und bevorzugt in Dichlormethan oder Chloroform, im Temperaturbereich zwischen ca. 0°C und Raumtemperatur. Die Alkylierung der Verbindungen (36) zu den Verbindungen (37) erfolgt unter den gleichen Bedingungen wie zuvor beschrieben [siehe Schema 9: Umsetzung von (35) zu (1) bzw. von (32) zu (34)]. Die Metallierung der 6-Bromthienouracile (37) erfolgt bevorzugt mit tert. -Butyllithium in einem etherischen Lösungsmittel, wie bevorzugt Tetrahydrofuran, bei tiefer Temperatur von ca. -78°C. Bei der gleichen Temperatur werden durch Zugabe eines Formamids, bevorzugt ist N,N-Dimethylformamid (DMF), die Aldehyde der Formel (1) erhalten.

Anstelle der Bromderivate können in der obigen Reaktionssequenz auch die korrespondierenden Chlor- oder lodderivate durchlaufen werden, die aus den Verbindungen der Formel (32) bzw. (34) beispielsweise durch Verwendung von N-Chlorsuccinimid (NCS), N-Iodsuccinimid (NIS) oder den elementaren Halogenen (anstelle von NBS bzw. Brom) zugänglich sind.

Schema 1 1

NaOEt

20°-50°C

TFA

oder

HCI(gf) / Dioxan

[Y = Cl, Br, I oder

Aus 5-Aminothiophen-2,4-dicarbonsäureestern der Formel (38) lassen sich die Thienouracil-teri.- butylester der Formel (41) in völlig analoger Weise zu den in Schema 9 für die Herstellung der Intermediate (34) beschriebenen Reaktionen erhalten. Anschließende Behandlung der tert. -Butylester (41) bei RT mit entweder Trifluoressigsäure in Dichlormethan oder einer Lösung von Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan liefert die Carbonsäuren der Formel (42). Diese können dann entweder direkt durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid [für R ^1A = R ^1B = H] oder Lithiumaluminium- deuterid [für R ^1A = R ^1B = D] bei ca. 0°C in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise und bevorzugt Tetrahydrofuran (THF), in die Alkohole der Formel (9) umgewandelt werden, oder nach vorheriger Überführung in die entsprechenden Methylester der Formel (43). Letztere können in einem Eintopfverfahren erhalten werden, indem die Carbonsäuren der Formel (42) zunächst bei RT mit Oxalylchlorid in Dichlormethan in Gegenwart einer katalytischen Menge NN-Dimethyl- formamid (DMF) in die korrespondierenden Säurechloride überführt werden, die dann durch Quenchen mit Methanol die Methylester der Formel (43) ergeben.

Schema 12

LiAIH ₄ oder LiAID

THF,

-40°C bis 0°C

[Y = C1, Br, I oder OTs].

Aus 5-Aminothiophen-2,4-dicarbonsäurediethylestern der Formel (44) lassen sich die Thieno- uracilethylester der Formel (47) ebenfalls in völlig analoger Weise zu den in Schema 9 für die Herstellung der Intermediate (34) beschriebenen Reaktionen erhalten. Die anschließende Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, wie beispielsweise und bevorzugt Lithiumaluminiumhydrid [für R ^1A = R ^1B = H] oder Lithiumaluminiumdeuterid [für R ^1A = R ^1B = D], liefert dann in ähnlicher Weise, wie zuvor in Schema 1 1 beschrieben, die Alkohole der Formel (9). Die Reaktion erfolgt typischerweise in einem Temperaturbereich zwischen -40°C und 0°C in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuran (THF). Schema 13

LiAIH ₄ oder LiAID ₄

Die nach einem der zuvor beschriebenen Verfahren erhaltenen Aldehyde der Formel (1) und Alkohole der Formel (9) lassen sich, falls es für Synthesezwecke wünschenswert erscheint, nach mehreren, dem Fachmann geläufigen Methoden ineinander umwandeln. So können beispielsweise die Alkohole der Formel (9) mit Mangandioxid in Dichlormethan oder mit Schwefeltrioxid- Pyridin-Komplex in Dimethylsulfoxid (DMSO) jeweils bei RT zu den Aldehyden der Formel (1) oxidiert werden. Umgekehrt lassen sich die Aldehyde der Formel (1) mit komplexen Hydriden, wie zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumdeuterid, Natriumborhydrid oder Natri- umbordeuterid, zu den Alkoholen der Formel (9) reduzieren. Die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid bzw. Lithiumaluminiumdeuterid erfolgt dabei vorzugsweise in Tetrahydrofuran (THF) bei -78°C, während die Reduktion mit Natriumborhydrid bzw. Natriumbordeuterid beispielsweise in Ethanol bei RT erfolgen kann. Auf diese Weise sind sowohl die deuterierte Version der Aldehyde der Formel (1) [R ^1A = D] als auch Alkohole der Formel (9), in denen einer der Reste R ^1A und R ^1B für Wasserstoff ( ^ι Ή und der andere für Deuterium ( ² H) steht, zugänglich.

Des Weiteren lassen sich erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ^1A und/oder R ^1B für Deuterium stehen, erhalten, indem von entsprechend deuterierten Aldehyden der Formel (1) [Schemata 1, 3, 4 und 5] oder entsprechend deuterierten Alkoholen der Formel (9) [Schemata 2, 3 und 7] oder dem daraus erhältlichen entsprechend deuterierten Intermediat (20) [Schemata 6 und 8] ausgegangen wird, und die entsprechenden Deuteriumvarianten der dort aufgeführten komplexen Metallhydride (Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid bzw. Natrium- cyanoborhydrid) zum Einsatz gebracht werden bzw. Deuterium anstelle von Wasserstoff zur Hydrierung verwendet wird [Schema 3].

Alkyl-substituierte 2-Aminothiophen-3-carbonsäureester wie die Verbindungen der Formel (28) [Schema 9, mit R ² = Methyl oder Ethyl] und Alkyl-substituierte 5-Aminothiophen-2,4-dicarbon- säureester wie die Verbindungen der Formeln (38) und (44) [Schemata 11 und 12, mit R ² = Methyl oder Ethyl] lassen sich nach einem bekannten Verfahren über die 3 -Komponenten-Reaktion von Aceton oder 2-Butanon bzw. eines Acetessigsäure- oder ß-Ketovaleriansäureesters mit einem α-Cyanoessigsäureester und elementarem Schwefel erhalten ["Gewald-Reaktion"; siehe z.B. B. P. McKibben et al., Tetrahedron Lett. 40, 5471-5474 (1999) und dort zitierte weitere Literatur].

Die Verbindungen der zuvor aufgeführten Formeln (2), (4), (5), (6), (7), (8), (10), (15), (16), (23), (25), (26), (29), (30) und (33) sind entweder kommerziell erhältlich oder als solche in der Literatur beschrieben, oder sie können, ausgehend von anderen kommerziell erhältlichen Verbindungen, nach dem Fachmann geläufigen, literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Zahlreiche detaillierte Vorschriften und weitere Literaturangaben befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen potente und selektive Antagonisten des Adenosin- A2b-Rezeptors dar und eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen und pathologischen Prozessen, insbesondere solcher, bei denen im Zuge eines Entzündungsgeschehens und/oder eines Gewebe- oder Gefäßumbaus der A2b-Rezeptor involviert ist.

Dazu zählen im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere Erkrankungen wie die Gruppe der interstitiellen idiopathischen Pneumonien, zu denen die idiopathische pulmonale Fibrose (IPF), die akute interstitielle Pneumonie, nicht-spezifische interstitielle Pneumonien, lymphoide interstitielle Pneumonien, respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung, kryptogene organisierende Pneumonien, desquamative interstitielle Pneumonien und nicht-klassifizierbare idiopathische interstitielle Pneumonien gehören, ferner granulomatöse interstitielle Lungenerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankungen bekannter Ursache und andere interstitielle Lungenerkrankungen unbekannter Ursache, die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) und andere Formen der pul- monalen Hypertonie (PH), das Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS), die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), das akute Atemwegssyndrom (ARDS), akute Lungenschädigung (ALI), alpha- 1 -Antitrypsin-Defizienz (AATD), Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem), zystische Fibrose (CF), entzündliche und fibrotische Erkrankungen der Niere, chronische Darmentzündungen (IBD, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Peritonitis, Peri- tonealfibrose, rheumatoide Erkrankungen, multiple Sklerose, entzündliche und fibrotische Hauterkrankungen, Sichelzellanämie sowie entzündliche und fibrotische Augenerkrankungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin verwendet werden zur Behandlung und/ oder Prävention von asthmatischen Erkrankungen unterschiedlicher Schweregrade mit intermit- tierendem oder persistierendem Verlauf (refraktives Asthma, bronchiales Asthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma, durch Medikamente oder durch Staub induziertes Asthma), von verschiedenen Formen der Bronchitis (chronische Bronchitis, infektiöse Bronchitis, eosinophile Bronchitis), von Bronchiektasien, Pneumonie, Farmerlunge und verwand- ten Krankheiten, Husten- und Erkältungskrankheiten (chronischer entzündlicher Husten, iatrogener Husten), Nasenschleimhautentzündungen (einschließlich medikamentöse Rhinitis, vasomotorische Rhinitis und jahreszeitabhängige, allergische Rhinitis, z.B. Heuschnupfen) und von Polypen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen eingesetzt werden, wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, renale Hypertonie, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio -ventrikuläre Blockaden des Grades I-III, supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhythmie, Torsade de pointes-Tachykar- die, Extrasystolen des Vorhofs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus- Syndrom, Synkopen, AV-Knoten-Reentry-Tachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, akutes Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Boxerkardiomyopathie, Aneurysmen, Schock wie kardiogener Schock, septischer Schock und anaphylaktischer Schock, ferner zur Behandlung und/oder Prä- vention von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorische und ischämische Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, periphere Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vaskulitis), sowie zur Verhinderung von Restenosen beispielsweise nach Thrombolyse-Therapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), per- cutan-transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operati- onen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz wie auch spezifische oder verwandte Krankheitsformen hiervon, wie akute dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herz- klappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappen- Insuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidal- insuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappen- fehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speicher- erkrankungen sowie diastolische und systolische Herzinsuffizienz.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich außerdem zur Behandlung und/oder Prävention von Nierenerkrankungen, insbesondere von Niereninsuffizienz und Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen die Begriffe Niereninsuffizienz und Nierenversagen sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen hiervon wie auch diesen zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen, wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantat-Abstoßung und Immunkomplex -induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser- Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsyn- thetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makro albumin- urie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Hypertonie, Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.

Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen des Urogenitalsystems geeignet, wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostatahyperplasie (BPH), benigne Prostatavergrößerung (BPE), Blasenentlee- rungsstörungen (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS), neurogene überaktive Blase (OAB), Inkontinenz wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress- oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen sowie erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion.

Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen anti-inflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prävention von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Pankreatitis, Peritonitis, Cystitis, Urethritis, Prostatitis, Epidimytitis, Oophoritis, Salpingitis, Vulvovaginitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen des Zentralnervensystems, multipler Sklerose, entzündlichen Hauterkrankungen und entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner zur Behandlung und/oder Prävention von fibro- tischen Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie von dermatologischen Fibrosen und fibro- tischen Erkrankungen des Auges geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Be- griff fibrotische Erkrankungen insbesondere solche Erkrankungen wie Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyokardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nieren- fibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose, Peritonealfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung, Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bin- degewebes (z.B. Sarkoidose). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenso verwendet werden zur Förderung der Wundheilung, zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. nach Glaukom-Operationen, und zu kosmetischen Zwecken bei alternder oder verhornender Haut.

Auch können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Anämien verwendet werden, wie hämolytischen Anämien, insbesondere Hämoglobinopathien wie Sichelzellanämie und Thalassämien, megaloblastären Anämien, Eisenmangel-Anämien, Anämien durch akuten Blutverlust, Verdrängungsanämien und aplastischen Anämien.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zudem zur Behandlung von Krebserkrankungen geeignet, wie beispielsweise von Hautkrebs, Hirntumoren, Kopf- und Halstumoren, Speiseröhrenkrebs, Brustkrebs, Knochenmarktumoren, Leukämien, Liposarcomen, Karzinomen des Magen-Darm- Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes, Blasenkrebs sowie von bösartigen Tumoren des lymphoproliferativen Systems, wie z.B. Hodgkin's und Non-Hodgkin's Lymphom.

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prävention von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen und Dyslipidämien (Hypo- lipoproteinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie, kombinierte Hyperlipidämien, Hyper- cholesterolämie, Abetalipoproteinämie, Sitosterolämie), Xanthomatose, Tangier-Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas), metabolischen Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie, Insulin-abhängiger Diabetes, nicht-Insulin-abhängiger Diabetes, Gestationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie), von Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und des Abdomen (Glossitis, Gingivitis, Periodontitis, Oesophagitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis, Proctitis, Pruritis ani, Diarrhöe, Zöliakie, Hepatitis, Leber- fibröse, Leberzirrhose, Pankreatitis und Cholecystitis), von Erkrankungen des Zentralen Nerven- Systems und von neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkin- son'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), Immunerkrankungen, Schilddrüsenerkrankungen (Hyperthyreose), Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, vielfältige Formen der Dermatitis wie z.B. Dermatitis abacribus, Dermatitis actinica, Dermatitis allergica, Dermatitis ammoniacalis, Dermatitis artefacta, Dermatitis autogenica, Dermatitis atrophicans, Dermatitis calorica, Dermatitis combustionis, Dermatitis congelationis, Dermatitis cosmetica, Dermatitis escharotica, Dermatitis exfoliativa, Dermatitis gangraenose, Dermatitis haemostatica, Dermatitis herpetiformis, Dermatitis lichenoides, Dermatitis linearis, Dermatitis maligna, Dermatitis medimencatosa, Dermatitis palmaris et plantaris, Dermatitis parasitaria, Dermatitis photoallergica, Dermatitis phototoxica, Dermatitis pustularis, Dermatitis seborrhoica, Der- matitis solaris, Dermatitis toxica, Dermatitis ulcerosa, Dermatitis veneata, infektiöse Dermatitis, pyogene Dermatitis und Rosazea-artige Dermatitis, sowie Keratitis, Bullosis, Vasculitis, Cellulitis, Panniculitis, Lupus erythematodes, Erythema, Lymphome, Hautkrebs, Sweet- Syndrom, Weber- Christian- Syndrom, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), von entzündlichen Augenerkrankungen (Saccoidosis, Blepharitis, Conjunctivitis, Iritis, Uveitis, Chorioiditis, Ophthalmitis), viralen Erkrankungen (durch Influenza-, Adeno- und Coronaviren, wie z.B. HPV, HCMV, HIV, SARS), von Erkrankungen des Skelettknochens und der Gelenke sowie der Skelettmuskel (vielfältige Formen der Arthritis wie z.B. Arthritis alcaptonurica, Arthritis ankylosans, Arthritis dys- enterica, Arthritis exsudativa, Arthritis fungosa, Arthritis gonorrhoica, Arthritis mutilans, Arthritis psoriatica, Arthritis purulenta, Arthritis rheumatica, Arthritis serosa, Arthritis syphilitica, Arthritis tuberculosa, Arthritis urica, Arthritis villonodularis pigmentosa, atypische Arthritis, hämophile Arthritis, juvenile chronische Arthritis, rheumatoide Arthritis und metastatische Arthritis, des weiteren das Still- Syndrom, Felty-Syndrom, Sjörgen- Syndrom, Clutton-Syndrom, Poncet-Syndrom, Pott-Syndrom und Reiter- Syndrom, vielfältige Formen der Arthropathien wie z.B. Arthropathie deformans, Arthropathie neuropathica, Arthropathie ovaripriva, Arthropathie psoriatica und Arthropathie tabica, systemische Sklerosen, vielfältige Formen der entzündlichen Myopathien wie z.B. Myopathie epidemica, Myopathie fibrosa, Myopathie myoglobinurica, Myopathie ossificans, Myopathie ossificans neurotica, Myopathie ossificans progressiva multiplex, Myopathie purulenta, Myopathie rheumatica, Myopathie trichinosa, Myopathie tropica und Myopathie typhosa, sowie das Günther-Syndrom und das Münchmeyer-Syndrom), von entzündlichen Arterienveränderungen (vielfältige Formen der Arteritis wie z.B. Endarteritis, Mesarteritis, Periarteritis, Panarteritis, Arteritis rheumatica, Arteritis deformans, Arteritis temporalis, Arteritis cranialis, Arteritis giganto- cellularis und Arteritis granulomatosa, sowie das Horton-Syndrom, Churg-Strauss-Syndrom und die Takayasu-Arteritis), des Muckle-Well-Syndroms, der Kikuchi-Krankheit, von Polychondritis, Sklerodermia sowie von weiteren Erkrankungen mit einer entzündlichen oder immunologischen Komponente, wie beispielsweise Katarakt, Kachexie, Osteoporose, Gicht, Inkontinenz, Lepra, Sezary-Syndrom und paraneoplastisches Syndrom, bei Abstossungsreaktionen nach Organtransplantationen und zur Wundheilung und Angiogenese insbesondere bei chronischen Wunden.

Aufgrund ihres Eigenschaftsprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von interstitiellen Lungenerkrankungen, vor allem der idiopathischen Lungenfibrose (IPF), sowie von pulmonaler Hypertonie (PH), Bronchiolitis oblite- rans-Syndrom (BOS), chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), Asthma, zystischer Fibrose (CF), Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Hämoglobinopathien, hier insbesondere der Sichelzellanämie, und von Krebserkrankungen.

Die zuvor genannten, gut charakterisierten Krankheiten des Menschen können mit vergleichbarer Ätiologie auch in anderen Säugetieren vorkommen und dort ebenfalls mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.

Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.

Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung der erfmdungs- gemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als hierfür geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: · organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;

• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5 -Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil, Udenafil, Dasantafil, Avanafil, Mirodenafil oder Lodenafil;

• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC), wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;

NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC), wie insbesondere Riociguat, Nelociguat und Vericiguat sowie die in WO 00/06568, WO 00/ 06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 und WO 2012/059549 beschriebenen Verbindungen;

• Prostacyclin-Analoga und IP-Rezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Iloprost, Beraprost, Treprostinil, Epoprostenol oder Selexipag; · Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan;

• Verbindungen, die die humane neutrophile Ekstase (HNE) inhibieren, wie beispielhaft und vorzugsweise Sivelestat oder DX-890 (Reltran);

• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder

Serin/Threoninkinase-Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Nintedanib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Cediranib, Axitinib, Telatinib, Imati- nib, Brivanib, Pazopanib, Vatalanib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Canertinib, Lestaurtinib, Pelitinib, Semaxanib oder Tandutinib; · Verbindungen, die den Ab- und Umbau der Extrazellulärmatrix inhibieren, beispielhaft und vorzugsweise Inhibitoren der Matrix-Metalloproteasen (MMPs), insbesondere Inhibitoren von Stromelysin, Kollagenasen, Gelatinasen und Aggrecanasen (hierbei vor allem von MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 und MMP-13) sowie der Metallo-Elastase (MMP-12); · Verbindungen, die die Bindung von Serotonin an dessen Rezeptor blockieren, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten des 5-HT2B-Rezeptors wie PRX-08066;

• Antagonisten von Wachstumsfaktoren, Zytokinen und Chemokinen, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten von TGF-ß, CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 und Integrinen;

• die Rho-Kinase inhibierende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA-1049;

• Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise NN'-Di- cyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-l-yl-ureido)-dodecansäure oder l-Adamantan-l-yl-3-{5- [2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl} -harnstoff; den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und zugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazin oder Trimetazidin; • anti-obstruktiv wirkende Mittel, wie sie z.B. zur Therapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) oder eines Asthma bronchiale eingesetzt werden, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der inhalativ oder systemisch angewendeten beta-adrenergen Rezeptor- Agonisten (beta-Mimetika) und der inhalativ angewendeten anti-muscarinergen Substanzen; · entzündungshemmende, immunmodulierende, immunsuppressive und/oder zytotoxische Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der systemisch oder inhalativ angewendeten Corticosteroide sowie Acetylcystein, Montelukast, Tipelukast, Azathioprin, Cyclophosphamid, Hydroxycarbamid, Azithromycin, IFN-γ, Pirfenidon oder Etanercept;

• antifibrotisch wirkende Mittel, wie beispielhaft und vorzugsweise Pirfenidon, Lysophosphatid- säure-Rezeptor 1 (LPA-1) -Antagonisten, Sphingosin-l-phosphat-Rezeptor 3 (SlP3)-Antagonis- ten, Autotaxin-Inhibitoren, FP-Rezeptor-Antagonisten, Lysyloxidase (LOX) -Inhibitoren, Lysyl- oxidase-like-2-Inhibitoren, Vasoaktives intestinales Peptid (VIP), VIP -Analoga, a _v ß6-Integrin- Antagonisten, Interferone, KCa3.1 -Blocker, CTGF-Inhibitoren, IL-4-Antagonisten, IL-13-Ant- agonisten, TGF-ß-Antagonisten, Inhibitoren des WNT-Signalwegs oder CCR2 -Antagonisten; · therapeutische Antikörper sowie Antikörper- Wirkstoff-Konjugate, wie beispielhaft und vorzugsweise Bevacizumab, Cetuximab, Trastuzumab, Trastuzumab Emtansin, Brentuximab Ve- dotin oder Anetumab Ravtansin;

• immuntherapeutische Antikörper, wie beispielhaft und vorzugsweise Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab (Lambrolizumab), PF-06801591, Pidilizumab, BMS-936559 (MDX-1105), Atezolizumab, Durvalumab, Avelumab, MEDI-0680 oder AMP-224;

• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen;

• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Vasopeptidase-lnhibitoren, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-

Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika;

• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT -Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten,

Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallen- säure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten; und/oder • Chemotherapeutika, wie sie z.B. zur Therapie von Neubildungen (Neoplasien) der Lunge oder anderer Organe eingesetzt werden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-adrenergen Rezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vor- zugsweise Albuterol, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Fenoterol, Formoterol, Repro- terol, Salbutamol oder Salmeterol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer anti-muscarinergen Substanz, wie beispielhaft und vorzugsweise Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid oder Oxitropiumbromid, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Corticosteroid, wie beispielhaft und vorzugsweise Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Beclomethason, Betamethason, Flunisolid, Budesonid oder Fluticason, verabreicht.

Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Dabigatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, Apixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, DU- 176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR- 126512 oder SSR- 128428, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.

Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs- weise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, Olmesartan, Eprosartan oder Azilsartan, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verab- reicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton, Eplerenon oder Finerenon, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.

Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT -Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin- Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-lnhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem AC AT -Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure -Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipoprotein(a) -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht. Besonders bevorzugt sind Kombinationen der eriindungsgemäßen Verbindungen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PDE 5 -Inhibitoren, sGC- Aktivatoren, sGC-Stimulatoren, Prostacyclin-Analoga, IP-Rezeptor-Agonisten, Endothelin-Antagonisten, antifibrotisch wirkenden Mitteln, entzündungshemmend, immunmodulierend, immun- suppressiv und/oder zytotoxisch wirkenden Mitteln und die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zu- vor genannten Zwecken.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, intrapulmonal (inhalativ), nasal, intranasal, pharyngeal, lingual, sublingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die eriindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die eriindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. inhalativ, intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusions- Zubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer, Dosieraerosole), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, Rachensprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Augentropfen, -salben oder -bäder, okulare Inserte, Ohrentropfen, -sprays, -pulver, -Spülungen oder -tampons, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Emulsionen, Mikroemulsionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Bevorzugt sind die orale und die parenterale Applikation, insbesondere die orale, die intravenöse und die intrapulmonale (inhalative) Applikation.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikations formen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nicht -toxischen, phar- mazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a.

• Füll- und Trägerstoffe (beispielsweise Cellulose, mikrokristalline Cellulose wie z.B. Avicel ^® , Lactose, Mannitol, Stärke, Calciumphosphate wie z.B. Di-Cafos ^® );

• Salbengrundlagen (beispielsweise Vaseline, Paraffine, Triglyceride, Wachse, Wollwachs, Wollwachsalkohole, Lanolin, hydrophile Salbe, Polyethylenglycole); · Suppositoriengrundlagen (zum Beispiel Polyethylenglycole, Kakaobutter, Hartfett);

• Lösungsmittel (z.B. Wasser, Ethanol, Isopropanol, Glycerol, Propylenglycol, mittelkettige Triglyceride, Fettöle, flüssige Polyethylenglycole, Paraffine);

• Tenside, Emulgatoren, Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Lecithin, Phospholipide, Fettalkohole wie z.B. Lanette ^® , Sorbitanfettsäureester wie z.B. Span ^® , Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester wie z.B. Tween ^® , Polyoxyethylen-Fettsäureglyceride wie z.B. Cremophor ^® , Polyoxyethylen-Fettsäureester, Polyoxyethylen-Fettalkoholether, Glycerol- fettsäureester, Poloxamere wie z.B. Pluronic ^® );

• Puffersubstanzen sowie Säuren und Basen (beispielsweise Phosphate, Carbonate, Citronen- säure, Essigsäure, Salzsäure, Natronlauge, Ammoniumcarbonat, Trometamol, Triethanolamin); · Isotonisierungsmittel (beispielsweise Glucose, Natriumchlorid);

• Adsorptionsmittel (beispielsweise hochdisperse Siliziumdioxide);

• viskositätserhöhende Mittel, Gelbildner, Verdickungs- bzw. Bindemittel (beispielsweise Poly- vinylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose-Natrium, Stärke, Carbomere, Polyacrylsäuren wie z.B. Carbopol ^® , Alginate, Gelatine); • Sprengmittel (beispielsweise modifizierte Stärke, Carboxymethylcellulose-Natrium, Natrium- stärkeglycolat wie z.B. Explotab ^® , quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Croscarmellose- Natrium wie z.B. AcDiSol ^® );

• Fließregulier-, Schmier-, Gleit- und Formtrennmittel (beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, hochdisperse Siliziumdioxide wie z.B. Aerosil ^® );

• Überzugsmittel (beispielsweise Zucker, Schellack) sowie Filmbildemittel für sich schnell oder modifiziert auflösende Filme bzw. Diffusionsmembranen (beispielsweise Polyvinylpyrrolidone wie z.B. Kollidon ^® , Polyvinylalkohol, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropyl- methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetat, Celluloseacetatphtha- lat, Polyacrylate, Polymethacrylate wie z.B. Eudragit ^® );

• Kapselmaterialien (z.B. Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose);

• natürliche Polymere (beispielsweise Albumine);

• synthetische Polymere (beispielsweise Polylactide, Polyglycolide, Polyacrylate, Polymethacrylate wie z.B. Eudragit ^® , Polyvinylpyrrolidone wie z.B. Kollidon ^® , Polyvinylalkohole, Poly- vinylacetate, Polyethylenoxide, Polyethylenglycole und deren Copolymere und Block-Copoly- mere);

• Weichmacher (beispielsweise Polyethylenglycole, Propylenglycol, Glycerol, Triacetin, Triace- tylcitrat, Dibutylphthalat);

• Penetrationsverstärker; · Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Ascor- bylpalmitat, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Propylgallat);

• Konservierungsmittel (beispielsweise Parabene, Sorbinsäure, Natriumbenzoat, Thiomersal, Benzalkoniumchlorid, Chlorhexidinacetat);

• Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide, Titandioxid); · Aromen, Süßungsmittel, Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Wirkstoffmengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Bei intrapulmonaler Applikation beträgt die Wirkstoffmenge im Allgemeinen etwa 0.1 bis 50 mg je Inhalation. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Wirkstoffmengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.

A. Beispiele

Abkürzunsen und Akronyme:

abs. absolut

Ac Acetyl

aq. wässrig, wässrige Lösung

Boc tert. -Butoxycarbonyl

BPR Gegendruckregler ("back pressure regulator", bei SFC-HPLC)

br breit (bei NMR-Signal)

Bsp. Beispiel

Bu Butyl

c Konzentration

ca. circa, ungefähr

cat. katalytisch

CDI NN'-Carbonyldiimidazol

CI chemische Ionisation (bei MS)

conc. konzentriert, konzentrierte Lösung

d Dublett (bei NMR)

d Tag(e)

DC Dünnschichtchromatographie

DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)

DCM Dichlormethan

dd Dublett von Dublett (bei NMR)

ddd Dublett von Dublett von Dublett (bei NMR) de Diastereomerenüberschuss

DIPEA NN-Diisopropylethylamin

dm Dublett von Multiplett (bei NMR)

DME 1,2-Dimethoxyethan

DMF NN-Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid

dq Dublett von Quartett (bei NMR)

dquin Dublett von Quintett (bei NMR)

dt Dublett von Triplett (bei NMR)

ΔΤ Temperaturerhöhung, Erwärmung (eines Reaktionsgemisches) dtd Dublett von Triplett von Dublett (bei NMR)

d. Th. der Theorie (bei chemischer Ausbeute)

ee Enantiomerenüberschuss

EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)

eq. Äquivalent(e)

ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)

Et Ethyl

GC Gaschromatographie

GC/MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie

h Stunde(n)

HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie

iPr Isopropyl

konz. konzentriert (bei Lösung)

LC Flüssigchromatographie

LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie

Lit. Literatur(stelle)

m Multiplett (bei NMR)

M mol/L (Konzentrationsangabe)

Me Methyl

min Minute(n)

MPLC Mitteldruckflüssigchromatographie (über Kieselgel; auch "flash-

Chromatographie" genannt)

MS Massenspektrometrie

MWD Multiwellenlängendetektor

NBS N-Bromsuccinimid

neg negativ, negative Ionisierung bei MS NMM N-Methylmorpholin

NMO N-Methylmorpholin-N-oxid

NMP N-Methyl-2-pyrrolidinon

NMR Kernresonanzspektrometrie

Pd/C Palladium auf Aktivkohle

PEG Polyethylenglykol

Ph Phenyl

pos positiv, positive Ionisierung bei MS

Pr Propyl

q Quartett (bei NMR)

quant. quantitativ (bei chemischer Ausbeute) quin Quintett (bei NMR)

Rf Retentionsindex (bei DC)

RP reverse phase (Umkehrphase, bei HPLC)

RT Raumtemperatur

R _t Retentionszeit (bei HPLC, LC/MS)

s Singulett (bei NMR)

sept Septett (bei NMR)

sext Sextett (bei NMR)

SFC superkritische Flüssigchromatographie t Triplett (bei NMR)

TB ME tert. -Butyl-methylether

tBu tert. -Butyl

td Triplett von Dublett (bei NMR)

TFA Trifluoressigsäure

THF Tetrahydrofuran

TMS Tetramethylsilan

tq Triplett von Quartett (bei NMR)

Ts /jara-Toluolsulfonyl

tt Triplett von Triplett (bei NMR)

UV Ultraviolett-Spektrometrie

Vol. Volumen

v/v Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung) zus. zusammen HPLC-. LC/MS- und GC/MS-Methoden:

Methode 1 (LC MS):

Instrament MS: Thermo Scientific FT-MS; Gerät UHPLC: Thermo Scientific UltiMate 3000; Säule: Waters HSST3 C18 1.8 μιη, 75 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01% Ameisensäure; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.01% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10%> B— > 2.5 min 95% B -> 3.5 min 95% B; Temperatur: 50°C; Fluss: 0.90 ml/min; UV-Detektion: 210-300 nm.

Methode 2 (LC MS):

Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μιη, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Temperatur: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210-400 nm.

Methode 3 (LC MS):

Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μιη, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Temperatur: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210-400 nm.

Methode 4 (LC/MS):

Instrument: Waters Acquity UPLC -MS SingleQuad; Säule: Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 μιη, 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.1 Vol.-%> Ameisensäure (99%), Eluent B: Aceto- nitril; Gradient: 0.0-1.6 min 1 -99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; DAD-Scan: 210-400 nm.

Methode 5 (LC/MS):

Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μιη, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A— > 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A; Temperatur: 50°C; Fluss: 0.30 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 6 (LC/MS):

Instrument: Agilent MS Quad 6150 mit HPLC Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μιη, 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.3 min 90% A -> 1.7 min 5% A -> 3.0 min 5% A; Fluss: 1.20 ml/min; Temperatur: 50°C; UV-Detektion: 205-305 nm.

Methode 7 (LC MS):

Instrument: Waters Micromass Quattro Micro mit HPLC Waters UPLC Acquity; Säule: Waters BEH C18 1.7 μιη, 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumformiat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 95% A -> 0.1 min 95% A -> 2.0 min 15% A -> 2.5 min 15% A -> 2.51 min 10% A -> 3.0 min 10% A; Fluss: 0.5 ml/min; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 8 (LC/MS):

Instrument: Waters Single Quad MS System mit Waters UPLC Acquity; Säule: Waters BEH C18 1.7 μιη, 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 1.0 ml Ammoniakwasser (25%>)/l, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 92% A -> 0.1 min 92% A -> 1.8 min 5% A -> 3.5 min 5% A; Temperatur: 50°C; Fluss: 0.45 ml/min; UV-Detektion: 210 nm (208-400 nm).

Methode 9 iGC/MS):

Instrument: Thermo DFS, Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 1.20 ml/min; Ofen: 60°C; Einlass: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min -> 300°C (3.33 min halten).

Methode 10 (präparative HPLC):

Säule: Chromatorex C18, 10 μιη, 125 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril / Wasser mit 0.1% Amei- sensäure; Gradient: 30:70— > 95:5 innerhalb von 20 min.

Methode 11 (präparative HPLC):

Säule: Chromatorex C18, 10 μιη, 125 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril / Wasser mit 0.1% Ameisensäure; Gradient: 20:80— > 95:5 innerhalb von 20 min.

Methode 12 (präparative HPLC):

Säule: Chromatorex C18, 10 μιη, 125 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril / Wasser mit 0.1 % Ameisensäure; Gradient: 15:85— > 95:5 innerhalb von 20 min.

Methode 13 (präparative HPLC):

Säule: Chromatorex C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril / Wasser mit 0.1% Tri- fluoressigsäure; Gradient: 10:90— > 95:5 innerhalb von 30 min. Methode 14 fpräparative HPLC :

Säule: Chromatorex C18, 10 μηι, 125 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril / Wasser mit 0.1% Ameisensäure; Gradient: 10:90— > 100:0 innerhalb von 10 min.

Methode 15 fpräparative HPLC :

Säule: Phenomenex Kinetex C18, 5 μιη, 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser mit 2% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradientenprofil: 0 bis 2 min 10% B, 2 bis 2.2 min auf 30%> B, 2.2 bis 7 min auf 70% B, 7 bis 7.5 min auf 92% B, 7.5 bis 9 min 92% B; Fluss: 65 ml/min; Raumtemperatur; Wellenlänge: 200-400 nm.

Methode 16 fpräparative HPLC :

Säule: Reprosil-Pur C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent A: Acetonitril, Eluent B: Wasser mit 0.05% Trifluoressigsäure; Gradient: 0.0 min 10% A -> 4.25 min 10% A -> 4.5 min 40% A -> 11.5 min 60% A -> 12.0 min 100% A -> 14.5 min 100% A -> 14.75 min 20% A -> 18.0 min 20% A.

Methode 17 fpräparative HPLC):

Instrument: Waters Prep LC/MS-System; Säule: Phenomenex Kinetex C18, 5 μιη, 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser mit 5 ml 2% Ameisensäure pro 1 L Wasser, Eluent B: Acetonitril; Fluss: 65 ml/min; Gradientenprofil: 0 bis 2 min 10% B, 2 bis 2.2 min auf 20% B, 2.2 bis 7 min auf 60% B, 7 bis 7.5 min auf 92% B, 7.5 bis 9 min 92% B; Raumtemperatur; Wellenlänge: 200-400 nm.

Methode 18 fpräparative HPLC):

Instrument: Waters Prep LC/MS-System; Säule: XBridge C18, 5 μιη, 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser mit 5 ml 2% Ameisensäure pro 1 L Wasser, Eluent B: Acetonitril; Fluss: 65 ml/min; Gradientenprofil: 0 bis 2 min 10% B, 2 bis 2.2 min auf 20% B, 2.2 bis 7 min auf 60% B, 7 bis 7.5 min auf 92% B, 7.5 bis 9 min 92% B; Raumtemperatur; Wellenlänge: 200-400 nm.

Weitere Angaben:

Die nachfolgenden Beschreibungen der Kopplungsmuster von 'H-NMR-Signalen orientieren sich an dem optischen Erscheinungsbild der betreffenden Signale und entsprechen nicht notwendigerweise einer strengen, physikalisch korrekten Interpretation. In der Regel bezieht sich die Angabe zur chemischen Verschiebung auf das Zentrum des betreffenden Signals; bei breiten Multipletts erfolgt in der Regel die Angabe eines Intervalls. Schmelzpunkte und Schmelzbereiche, soweit angegeben, sind nicht korrigiert. In den Fällen, in denen Reaktionsprodukte durch Ausrühren, Verrühren oder Umkristallisieren gewonnen wurden, war es oft möglich, weitere Produktmengen aus der jeweiligen Mutterlauge durch Chromatographie zu isolieren. Auf die Beschreibung dieser Chromatographie wird im Folgenden jedoch verzichtet, es denn, ein großer Teil der Gesamtausbeute konnte erst in diesem Schritt iso- liert werden.

Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist, und die nicht kommerziell erhältlich waren, oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allge- mein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist.

Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel 1A Ethyl-2-[(cyclopropylcarbamoyl)amino]-4-methylthiophen-3-car boxylat

Verfahren A:

Eine Lösung von 3.0 g (15.7 mmol, 97% Reinheit) Ethyl-2-amino-4-methylthiophen-3-carboxylat und 8.8 ml (62.8 mmol) Triethylamin in 80 ml Dichlormethan wurde mit 5.09 g (31.4 mmol) NN- Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt und 2 Tage bei RT gerührt. Dann wurden 2.2 ml (31.4 mmol) Cyclopropylamin hinzugefügt. Nach weiteren 4 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter überführt und nacheinander mit je ca. 50 ml Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Das verbliebene Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 100 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 4.05 g (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.34 (breit, 1H), 7.90 (breit, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 2.59-2.63 (m, 1H, teilweise überdeckt vom DMSO-Signal), 2.27 (s, 3H), 1.31 (t, 3H), 0.69 (br. m, 2H), 0.46 (br. m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.99 min, m/z = 269 [M+H] ⁺ . Verfahren B:

Eine Lösung von 1.50 g (7.85 mmol, 97% Reinheit) Ethyl-2-amino-4-methylthiophen-3-carboxylat in 7.5 ml Pyridin wurde mit 1.31 g (15.7 mmol) Cyclopropylisocyanat versetzt und 40 h bei 50°C gerührt. Anschließend wurde zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in wenig Dichlormethan aufgenommen und erneut zur Trockene eingeengt. Diese Prozedur wurde noch zweimal wiederholt. Nach abschließendem Trocknen im Hochvakuum wurden 2.25 g (100% d. Th., 95%o Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

Beispiel 2A

Ethyl-4-methyl-2- { [( 1 -methylcyclopropyl)carbamoyl] amino } thiophen-3 -carboxylat

Eine Lösung von 4.44 g (23.2 mmol) Ethyl-2-amino-4-methylthiophen-3-carboxylat in 133 ml Dichlormethan wurde mit 7.54 g (46.5 mmol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol (CDI) und 13 ml (9.41 mmol) Triethylamin versetzt und 3 Tage bei RT gerührt. Dann wurden zu dem Gemisch 5.0 g (46.5 mmol) 1-Methylcyclopropanamin-Hydrochlorid gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 4.5 h bei RT weiter gerührt. Das Gemisch wurde dann nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Es wurden 6.87 g (98%> d. Th., 93%> Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.04 min, m/z = 283 [M+H]

Beispiel 3A Ethyl-4-methyl-2-( {[l-(trifluormethyl)cyclopropyl]carbamoyl}amino)thiophen-3-c arboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 1A, Verfahren A, beschriebenen Verfahren wurden aus 2.96 g (16.0 mmol) Ethyl-2-amino-4-methylthiophen-3-carboxylat, 5.18 g (32.0 mmol) CDI und 5.0 g (40.0 mmol) l-Amino-l-(trifluormethyl)cyclopropan 2.13 g (39% d. Th.) der Titelverbindung herge- stellt.

'H-NMR (600 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.41 (br. s, 1H), 8.76 (br. s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.29 (q, 2H), 2.28 (d, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.27 (br. s, 2H), 1.13 (br. s, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.05 min, m/z = 337.08 [M+H] ⁺ .

Beispiel 4A Ethyl-4-methyl-2- { [(2-methylcyclopropyl)carbamoyl] amino } thiophen-3 -carboxylat

(trans-Racemat)

Eine Lösung von 1.5 g (7.85 mmol) Ethyl-2-amino-4-methylthiophen-3-carboxylat in 7.5 ml Pyridin wurde mit 1.61 g (15.7 mmol) l-Isocyanato-2-methylcyclopropan (iran-y-Racemat) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h bei 50°C gerührt. Anschließend wurde am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und erneut zur Trockene eingeengt. Dieses Material wurde dann über eine Kieselgel-Kartusche chromatographiert (Biotage, 340 g Kieselgel, Laufmittel Hexan/Ethylacetat 95:5 ->· 60:40). Es wurden 2.16 g (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.10-10.07 (m, 1H), 8.10-7.26 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.27 (q, 2H), 2.31-2.21 (m, 4H), 1.30 (t, 3H), 1.13-0.96 (m, 3H), 0.81 (br. s, 1H), 0.60 (br. s, 1H), 0.46 (br. s, 1H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 1.29 min, m/z = 282 [M+H] ⁺ . Beispiel 5A

Ethyl-2- { [(2,2-dimethylcyclopropyl)carbamoyl] amino } -4-methylthiophen-3 -carboxylat (Racemat)

Eine Lösung von 1.5 g (7.85 mmol) Ethyl-2-amino-4-methylthiophen-3-carboxylat in 7.5 ml Pyri- din wurde mit 1.84 g (15.71 mmol) racemischem 2-Isocyanato-l,l-dimethylcyclopropan versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h bei 50°C gerührt. Anschließend wurde am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und erneut zur Trockene eingeengt. Dieses Material wurde dann über eine Kieselgel-Kartusche chromatographiert (Biotage, 100 g Kieselgel, Laufmittel Hexan/Ethylacetat 95:5 ->· 60:40). Es wurden 2.32 g (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.35 (br. s, 1H), 7.89 (br. s, 1H), 6.44 (br. s, 1H), 4.27 (q, 2H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.24-0.95 (m, 6H), 0.65 (br. s, 1H), 0.28 (br. s, 1H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 1.36 min, m/z = 297 [M+H] ⁺ . Beispiel 6A

Ethyl-2- { [( 1 -ethylcyclopropyl)carbamoyl] amino } -4-methylthiophen-3 -carboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 1A, Verfahren A, beschriebenen Verfahren wurden aus 1.09 g (5.87 mmol) Ethyl-2-amino-4-methylthiophen-3-carboxylat, 1.33 g (8.22 mmol) CDI und 1.0 g (8.22 mmol) 1-Ethylcyclopropanamin-Hydrochlorid 1.74 g (99% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit nach der Zugabe des Amins betrug in diesem Fall 30 min. Auf eine chromatographische Aufreinigung konnte hier verzichtet werden; zur Reinigung wurde das Rohprodukt nach der wässrigen Aufarbeitung und dem Eindampfen mit 20 ml Ethylacetat bei RT verrührt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.21 (br. s, 1H), 8.10 (br. s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.52 (q, 2H), 1.31 (t, 3H), 0.89 (t, 3H), 0.64 (br. s, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.10 min, m/z = 297.13 [M+H] ⁺ .

Beispiel 7A Ethyl-2-[(cyclobutylcarbamoyl)amino]-4-methylthiophen-3-carb oxylat

Eine Lösung von 6.31 g (33.0 mmol, 97% Reinheit) Ethyl-2-amino-4-methylthiophen-3-carboxylat und 18.4 ml (132 mmol) Triethylamin in 150 ml Dichlormethan wurde mit 10.72 g (66.1 mmol) CDI versetzt und 2 Tage bei RT gerührt. Dann wurden 4.70 g (66.1 mmol) Cyclobutylamin hinzu- gefügt. Nach weiteren 4 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter überführt und nacheinander mit je ca. 100 ml Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Das verbliebene Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 340 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 5: 1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 9.30 g (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.25 (s, 1H), 8.13 (br. d, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 4.09 (sext, 1H), 2.26 (d, 3H), 2.24-2.15 (m, 2H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.72-1.54 (m, 2H), 1.31 (t, 3H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.06 min, m/z = 283 [M+H] ⁺ . Beispiel 8A

Ethyl-2- { [(3 ,3 -difluorcyclobutyl)carbamoyl] amino } -4-methylthiophen-3 -carboxylat

Eine Lösung von 4.79 g (25.1 mmol, 97% Reinheit) Ethyl-2-amino-4-methylthiophen-3 -carboxylat in 144 ml Dichlormethan wurde mit 8.13 g (50.2 mmol) CDI und 14 ml (100 mmol) Triethylamin versetzt und 3 Tage bei RT gerührt. Dann wurden 7.20 g (50.2 mmol) 3,3-Difluorcyclobutanamin- Hydrochlorid hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT weiter gerührt. Das Gemisch wurde dann nacheinander mit je ca. 200 ml Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP- Sil, Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Nach Vereinigen der Produktfraktionen, Einengen und Trocknen im Hochvakuum wurden 4.96 g (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.37 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.29 (q, 2H), 4.09-3.96 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.99 min, m/z = 319 [M+H] ⁺ . Beispiel 9A

Ethyl-4-methyl-2-[(oxetan-3-ylcarbamoyl)amino]thiophen-3- carboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 7A beschriebenen Verfahren wurden aus 3.0 g (16.2 mmol) Ethyl-2 amino-4-methylthiophen-3-carboxylat, 5.25 g (32.4 mmol) CDI und 2.37 g (32.4 mmol) Oxetan-3 amin 4.39 g (94% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.39 (s, 1H), 8.62 (br. d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.83-4.69 (m, 3H), 4.46-4.37 (m, 2H), 4.29 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.61 min, m/z = 285.09 [M+H] Beispiel 10A

Ethyl-4-methyl-2- { [( 1 -methylcyclobutyl)carbamoyl] amino } thiophen-3 -carboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 7A beschriebenen Verfahren wurden aus 4.0 g (21.6 mmol) Ethyl-2- amino-4-methylthiophen-3-carboxylat, 5.25 g (32.4 mmol) CDI und 3.68 g (43.2 mmol) 1-Methyl- cyclobutanamin 6.23 g (97% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit nach Zugabe des Amins betrug hier 1 h.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (t, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.16 min, m/z = 297.13 [M+H] ⁺ .

Beispiel IIA

Ethyl-2- { [(trans-3 -methoxycyclobutyl)carbamoyl] amino } -4-methylthiophen-3 -carboxylat

Eine Lösung von 3.36 g (18.2 mmol) Ethyl-2-amino-4-methylthiophen-3-carboxylat in 105 ml Di- chlormethan wurde mit 4.42 g (27.3 mmol) CDI und 10 ml (72.7 mmol) Triethylamin versetzt und 4 Tage bei RT gerührt. Dann wurden zu dem Gemisch 5.0 g (36.34 mmol) ira«,y-3-Methoxycyclo- butanamin-Hydrochlorid gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT weiter gerührt. Das Gemisch wurde dann nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingedampft. Es wurden 5.61 g (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.30 (s, 1H), 8.18 (br. s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.31 (t, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.84 min, m/z = 313 [M+H] ⁺ . Beispiel 12A

Ethyl-2- { [(cis-3 -methoxycyclobutyl)carbamoyl] amino } -4-methylthiophen-3 -carboxylat

Eine Lösung von 3.37 g (18.2 mmol) Ethyl-2-amino-4-methylthiophen-3-carboxylat in 105 ml Di- chlormethan wurde mit 4.42 g (27.3 mmol) CDI und 10 ml (73.0 mmol) Triethylamin versetzt und 5 Tage bei RT gerührt. Dann wurden zu dem Gemisch 5.0 g (36.3 mmol) cw-3-Methoxycyclo- butanamin-Hydrochlorid gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT weiter gerührt. Das Gemisch wurde dann nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingedampft. Es wurden 5.89 g (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.27 (s, 1H), 8.10 (br. s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 3.76-3.63 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.61 -2.57 (m, 2H), 2.26 (d, 3H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.31 (t, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.97 min, m/z = 313 [M+H] ⁺ . Beispiel 13A Ethyl-2- { [(3 ,3 -dimethylcyclobutyl)carbamoyl] amino } -4-methylthiophen-3 -carboxylat

Eine Lösung von 3.41 g (18.4 mmol) Ethyl-2-amino-4-methylthiophen-3-carboxylat in 105 ml Di- chlormethan wurde mit 4.48 g (27.7 mmol) CDI und 10 ml (74.0 mmol) Triethylamin versetzt und 3 Tage bei RT gerührt. Dann wurden zu dem Gemisch 5 g (36.9 mmol) 3,3-Dimethylcyclobutan- amin-Hydrochlorid gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT weiter gerührt. Das Ge- misch wurde dann nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingedampft. Es wurden 6.93 g (100% d. TL, 86% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.26 (s, 1H), 8.08 (br. s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 4.14-4.04 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.11 -2.06 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.29 min, m/z = 311 [M+H] ⁺ .

Beispiel 14A

Ethyl-4-methyl-2-[(spiro[3.3]hept-2-ylcarbamoyl)amino]thi ophen-3-carboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 7A beschriebenen Verfahren wurden aus 3.14 g (16.9 mmol) Ethyl-2- amino-4-methylthiophen-3-carboxylat, 4.12 g (25.4 mmol) CDI und 5.0 g (33.9 mmol) Spiro[3.3]- heptan-2-amin-Hydrochlorid 5.35 g (98%> d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit nach Zugabe des Amin-Hydrochlorids betrug hier 1 h.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.24 (s, 1H), 8.06 (br. d, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 3.94 (sext, 1H), 2.36-2.28 (m, 2H), 2.26 (d, 3H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 4H), 1.31 (t, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.24 min, m/z = 323 [M+H] ⁺ .

Beispiel 15A

Ethyl-2-[(cyclopentylcarbamoyl)amino]-4-methylthiophen-3- carboxylat

Eine Lösung von 4.0 g (21.6 mmol) Ethyl-2-amino-4-methylthiophen-3-carboxylat und 12 ml (86.4 mmol) Triethylamin in 120 ml Dichlormethan wurde mit 5.25 g (32.4 mmol) CDI versetzt und

2 Tage bei RT gerührt. Dann wurden 4.3 ml (43.2 mmol) Cyclo entylamin hinzugefügt. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter überführt und nacheinander mit je ca. 100 ml Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Das verbliebene Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 340 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 5.96 g (93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.26 (s, 1H), 7.86 (br. d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.93 (sext, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.82 (dq, 2H), 1.71 -1.59 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.31 (t, 3H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.13 min, m/z = 297 [M+H] ⁺ . Beispiel 16A

3-Cyclopropyl-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-d ion

13.51 g (50.3 mmol) der Verbindung aus Bsp. 1A wurden in 160 ml Ethanol gelöst und mit 37.6 ml (101 mmol) einer 21%>-igen Lösung von Natriumethanolat in Ethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst ca. 15 h bei RT und dann 2 h bei 50°C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 1 M Salzsäure sauer gestellt. Dabei fiel das Produkt aus. Es wurde abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden so 10.95 g (97%o d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 11.92 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 2.56-2.50 (m, 1H, teilweise überdeckt vom DMSO-Signal), 2.33 (d, 3H), 1.09-0.90 (m, 2H), 0.76-0.60 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.60 min, m/z = 223 [M+H] ⁺ .

Beispiel 17A 5-Methyl-3-(l-methylcyclopropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(l H,3H)-dion

6.87 g (22.7 mmol, Reinheit 93%) der Verbindung aus Bsp. 2A wurden in 214 ml Ethanol gelöst und mit 12.7 ml (34.0 mmol) Natriumethoxid-Lösung (21 Gew.-% in Ethanol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst 16 h bei RT und dann 16 h bei 50°C gerührt. Das Gemisch wurde danach auf Eis- Wasser gegeben und mit Essigsäure auf pH 5 gestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde ab filtriert, mit Wasser neutral gewaschen und trocken gesaugt (= 1. Fraktion der Titelverbindung). Die Mutterlauge wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingedampft (= 2. Fraktion der Titelverbindung). Es wurden so insgesamt 4.30 g (77% d. TL, 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.90 (br. s, 1H), 6.64 (d, 1H), 2.34 (d, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.90-0.78 (m, 4H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.67 min, m/z = 237 [M+H] ⁺ . Beispiel 18A 5-Methyl-3-[l-(trifluormethyl)cyclopropyl]thieno[2,3-d]pyrim idin-2,4(lH,3H)-dion

2.12 g (6.30 mmol) der Verbindung aus Bsp. 3A wurden in 30 ml Ethanol gelöst und mit 4.7 ml (12.6 mmol) einer 21%>-igen Lösung von Natriumethanolat in Ethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde ca. 16 h bei RT gerührt. Danach wurde es durch Zugabe von 1 M Salzsäure sauer gestellt. Dabei fiel das Produkt aus. Es wurde abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.67 g (91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 12.16 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 2.34 (d, 3H), 1.65-1.46 (m, 2H), 1.41-1.26 (m, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.43 min, m/z = 291 [M+H] ⁺ .

Beispiel 19A

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2, 4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

2.15 g (7.63 mmol) der Verbindung aus Bsp. 4A wurden in 25 ml Ethanol gelöst und mit 5.7 ml (15.3 mmol) einer 21 %-igen Lösung von Natriumethanolat in Ethanol versetzt. Nachdem das Gemisch ca. 20 h bei RT gerührt worden war, wurde es mit 17.5 ml 1 M Salzsäure versetzt. Der dabei ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Es wurden 1.72 g (95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.93 (br. s, 1H), 6.68-6.59 (m, 1H), 2.33 (d, 3H), 2.17 (dt, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.05-0.92 (m, 1H), 0.89-0.74 (m, 2H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 0.89 min, m/z = 237 [M+H] ⁺ .

Beispiel 20A

3-(2,2-Dimethylcyclopropyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidi n-2,4(lH,3H)-dion (Racemat)

2.31 g (7.81 mmol) der Verbindung aus Bsp. 5A wurden in 21.3 ml Ethanol gelöst und mit 5.8 ml (15.6 mmol) einer 21 >-igen Lösung von Natriumethanolat in Ethanol versetzt. Nachdem das Gemisch 62 h bei RT gerührt worden war, wurde es mit 18 ml 1 M Salzsäure versetzt. Der dabei aus- gefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Es wurden 1.69 g (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.95 (br. s, 1H), 6.64 (d, 1H), 2.36-2.29 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.01 (dd, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.78-0.72 (m, 1H). LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 0.99 min, m/z = 251 [M+H] ⁺ .

Beispiel 21A

3-(l-Ethylcyclopropyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4 (lH,3H)-dion

1.73 g (5.84 mmol) der Verbindung aus Bsp. 6A wurden in 20 ml Ethanol gelöst und mit 3.9 ml (10.5 mmol) einer 21 %-igen Lösung von Natriumethanolat in Ethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde ca. 16 h bei 50°C gerührt. Danach wurde es zunächst auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt und anschließend durch Zugabe von 1 M Salzsäure sauer gestellt. Dabei fiel das Produkt aus. Es wurde abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.27 g (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.88 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.33 (d, 3H), 1.68 (qd, 2H), 0.98-0.91 (m, 1H), 0.91-0.86 (m, 1H), 0.85-0.77 (m, 2H), 0.81 (t, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.43 min, m/z = 251.08 [M+H] ⁺ .

Beispiel 22A

3-Cyclobutyl-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-di on

9.20 g (32.6 mmol) der Verbindung aus Bsp. 7A wurden in 90 ml Ethanol gelöst und mit 24.3 ml (65.2 mmol) einer 21%>-igen Lösung von Natriumethanolat in Ethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst ca. 15 h bei RT und dann 1 h bei 50°C gerührt. Danach wurde das Reak- tionsgemisch durch Zugabe von 1 M Salzsäure sauer gestellt. Dabei fiel das Produkt aus. Es wurde abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 6.48 g (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 12.00 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.23 (quin, 1H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.34 (d, 3H), 2.12 (qt, 2H), 1.88-1.61 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.80 min, m/z = 237 [M+H] ⁺ .

Beispiel 23A

3-(3,3-Difluorcyclobutyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin- 2,4(lH,3H)-dion

4.96 g (14.5 mmol) der Verbindung aus Bsp. 8A wurden in 137 ml Ethanol gelöst und mit 7 ml Natriumethoxid-Lösung (21 Gew.-%> in Ethanol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei RT gerührt und dann auf Eis-Wasser gegeben und mit Essigsäure auf pH 5 gestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde ab filtriert, mit Wasser neutral gewaschen und trocken gesaugt. Es wurden 3.92 g (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 12.15 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.14 (q, 1H), 3.58-3.46 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.34 (d, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.56 min, m/z = 273 [M+H] ⁺ . Beispiel 24A

5-Methyl-3-(oxetan-3-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H) -dion

Analog zu dem unter Bsp. 18A beschriebenen Verfahren wurden aus 4.30 g (15.1 mmol) der Verbindung aus Bsp. 9A 3.04 g (84% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier 1 h. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 12.14 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.07-4.94 (m, 1H), 4.78-4.71 (m, 2H), 4.70-4.64 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.96 min, m/z = 239.05 [M+H] ⁺ . Beispiel 25A 5-Methyl-3-(l-methylcyclobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH ,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 16A beschriebenen Verfahren wurden aus 6.23 g (21.0 mmol) der Verbindung aus Bsp. 10A 4.51 g (86% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.83 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.39-2.20 (m, 4H), 2.31 (d, 3H), 1.80-1.57 (m, 2H), 1.51 (s, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.54 min, m/z = 251.08 [M+H] ⁺ .

Beispiel 26A

3-(irani'-3-Methoxycyclobutyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrim idm-2,4(lH,3H)-dion

5.61 g (18.0 mmol) der Verbindung aus Bsp. 11A wurden in 170 ml Ethanol gelöst und mit 10 ml Natriumethoxid-Lösung (21 Gew.-% in Ethanol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt, dann auf Eis-Wasser gegeben, mit Essigsäure auf pH 5 gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und einge- engt. Es wurden 4.48 g (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.06 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.51 -5.43 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.34 (d, 3H), 2.23-2.17 (m, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.71 min, m/z = 267 [M+H] ⁺ .

Beispiel 27A

-3-Methoxycyclobutyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( lH,3H)-dion

5.89 g (18.9 mmol) der Verbindung aus Bsp. 12A wurden in 180 ml Ethanol gelöst und mit 11 ml Natriumethoxid-Lösung (21 Gew.-% in Ethanol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt, dann auf Eis-Wasser gegeben, mit Essigsäure auf pH 5 gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und einge- engt. Es wurden 4.65 g (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.01 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.52-2.44 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.27 min, m/z = 267 [M+H] ⁺ .

Beispiel 28A 3-(3,3-Dimethylcyclobutyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2, 4(lH,3H)-dion

6.92 g (19.2 mmol, 86% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 13A wurden in 181 ml Ethanol gelöst und mit 11 ml Natriumethoxid-Lösung (21 Gew.-% in Ethanol) versetzt. Da der Umsatz nach Rühren über Nacht bei RT noch nicht vollständig war, wurde das Gemisch weitere 5 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Eis-Wasser gegeben und mit Essigsäure auf pH 5 gestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und trocken gesaugt. Es wurden 5.66 g (100% d. Th., 92% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden. LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.85 min, m/z = 265 [M+H] ⁺ . Beispiel 29A

5-Methyl-3-(spiro[3.3]hept-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2, 4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 16A beschriebenen Verfahren wurden aus 5.32 g (16.5 mmol) der Verbindung aus Bsp. 14A 4.33 g (94% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.97 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.06 (quin, 1H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (td, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.93 min, m/z = 277.10 [M+H] ⁺ . Beispiel 30A

3-Cyclopentyl-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-d ion

5.96 g (20.1 mmol) der Verbindung aus Bsp. 15A wurden in 60 ml Ethanol gelöst und mit 15 ml (40.2 mmol) einer 21%-igen Lösung von Natriumethanolat in Ethanol versetzt. Das Reaktions- gemisch wurde ca. 16 h bei 50°C gerührt. Danach wurde es durch Zugabe von 1 M Salzsäure sauer gestellt. Dabei fiel das Produkt aus. Es wurde abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 4.86 g (96%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.01 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.25 (quin, 1H), 2.34 (d, 3H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.87 min, m/z = 251 [M+H] ⁺ . Beispiel 31 A

3-Cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Eine Lösung von 10.95 g (49.3 mmol) der Verbindung aus Bsp. 16A in 37.9 ml (493 mmol) DMF wurde vorsichtig mit 55.1 ml (591 mmol) Phosphoroxychlorid versetzt. Nachdem die stark exotherme Reaktion abgeklungen war, wurde das Gemisch noch 15 min nachgerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig in 1.5 Liter Wasser eingerührt. Nach ca. 15 h Rühren bei RT wurde das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 12.32 g (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 12.41 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.58-2.52 (m, 1H, teilweise überdeckt vom DMSO-Signal), 1.08-0.91 (m, 2H), 0.78-0.62 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.04 min, m/z = 251.05 [M+H] ⁺ .

Beispiel 32A

5-Methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrah ydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carb- aldehyd

Eine Lösung von 10.0 g (42.3 mmol) der Verbindung aus Bsp. 17A in 32.6 ml (423 mmol) DMF wurde vorsichtig mit 47.3 ml (508 mmol) Phosphoroxychlorid versetzt. Nachdem die stark exotherme Reaktion abgeklungen war, wurde das Gemisch noch 15 min nachgerührt. Danach wurde es vorsichtig in 1.5 Liter Wasser eingerührt. Nach ca. 15 h Rühren bei RT wurde das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 10.50 g (94% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.40 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.91-0.82 (m, 4H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.21 min, m/z = 265.06 [M+H] ⁺ . Beispiel 33A

5-Methyl-2,4-dioxo-3-[l-(trifluormethyl)cyclopropyl]-l,2, 3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbaldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 31A beschriebenen Verfahren wurden aus 1.66 g (5.72 mmol) der Verbindung aus Bsp. 18A, 6.4 ml (68.6 mmol) Phosphoroxychlorid und 4.4 ml (57.2 mmol) DMF 1.80 g (99% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Das Produkt wurde hier nur 1 h mit Wasser ausgerührt. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 12.66 (br. s, 1H), 10.07 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.68-1.46 (m, 2H), 1.42-1.27 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.76 min, m/z = 319 [M+H] ⁺ . Beispiel 34A

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrah ydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carb- aldehyd (trans-Racemat)

Eine Lösung von 1.67 g (7.09 mmol) der Verbindung aus Bsp. 19A in 67 ml DMF wurde unter Eisbadkühlung vorsichtig mit 6.6 ml (70.9 mmol) Phosphoroxychlorid versetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei 70°C gerührt und dann am Rotationsverdampfer weitestgehend eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde auf Eiswasser gegeben und gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Es wurden 1.46 g (72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.42 (br. s, 1H), 10.04 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.19 (dt, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.05-0.94 (m, 1H), 0.89-0.77 (m, 2H). LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 0.88 min, m/z = 265 [M+H] ⁺ . Beispiel 35A

3-(2,2-Dimethylcyclopropyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-te trahydrothieno[2,3-d]pyrimidin aldehyd (Racemat)

Eine Lösung von 1.64 g (6.4 mmol) der Verbindung aus Bsp. 20A in 60 ml DMF wurde unter Eisbadkühlung vorsichtig mit 6 ml (64.1 mmol) Phosphoroxychlorid versetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei 70°C gerührt und dann am Rotationsverdampfer weitestgehend eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde auf Eiswasser gegeben und gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Es wurden 1.57 g (88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.45 (br. s, 1H), 10.05 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.34 (dd, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.03 (dd, 1H), 0.88 (s, 3H), 0.79-0.69 (m, 1H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 0.97 min, m/z = 279 [M+H] ⁺ . Beispiel 36A

3-(l-Ethylcyclopropyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahy drothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carb- aldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 31A beschriebenen Verfahren wurden aus 1.26 g (5.03 mmol) der Verbindung aus Bsp. 21A, 4.7 ml (50.3 mmol) Phosphoroxychlorid und 4.7 ml (60.4 mmol) DMF 1.30 g (92% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Das Produkt wurde hier nur 2 h mit Wasser ausgerührt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.38 (br. s, 1H), 10.04 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.01-0.75 (m, 4H), 0.82 (t, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.39 min, m/z = 279.08 [M+H] ⁺ .

Beispiel 37A

3-Cyclobutyl-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno[ 2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Eine Lösung von 6.40 g (27.1 mmol) der Verbindung aus Bsp. 22A in 20.8 ml (271 mmol) DMF wurde vorsichtig mit 30.3 ml (325 mmol) Phosphoroxychlorid versetzt. Nachdem die stark exotherme Reaktion abgeklungen war, wurde das Gemisch noch 15 min nachgerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig in 1 Liter Wasser eingerührt. Nach ca. 1 h Rühren bei RT wurde das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und im Hochvakuum getrock- net. Es wurden 7.11 g (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.47 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 5.16 (quin, 1H), 2.91 -2.78 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.15 (qt, 2H), 1.90-1.62 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.79 min, m/z = 265 [M+H] ⁺ .

Beispiel 38A 3-(3,3-Difluorcyclobutyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahy drothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carb- aldehyd

Eine Lösung von 3.92 g (14.4 mmol) der Verbindung aus Bsp. 23A in 11 ml DMF wurde mit 12.7 ml (137 mmol) Phosphoroxychlorid versetzt. Nachdem die stark exotherme Reaktion abgeklungen war, wurde das Gemisch noch 45 min ohne weitere Wärmezufuhr nachgerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig in 1200 ml eiskaltes Wasser eingerührt. Nach 16 h Rühren wurde das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Es wurden 4.20 g (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.46 min, m/z = 301 [M+H] ⁺ .

Beispiel 39A

5-Methyl-3-(l-methylcyclobutyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahy drothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carb- aldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 37A beschriebenen Verfahren wurden aus 5.56 g (22.2 mmol) der Verbindung aus Bsp. 25A, 24.8 ml (267 mmol) Phosphoroxychlorid und 17.1 ml (222 mmol) DMF 5.96 g (96% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.34 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.42-2.18 (m, 4H), 1.82-1.58 (m, 2H), 1.51 (s, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.83 min, m/z = 279 [M+H] ⁺ .

Beispiel 40A

3 -(trans- -Methoxycyclobutyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno [2,3 -d]pyrimidin-6- carbaldehyd

Eine Lösung von 4.43 g (16.6 mmol) der Verbindung aus Bsp. 26A in 13 ml DMF wurde mit 15 ml (160 mmol) Phosphoroxychlorid versetzt. Nachdem die stark exotherme Reaktion abgeklungen war, wurde das Gemisch noch 1 h ohne weitere Wärmezufuhr nachgerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig in 1200 ml eiskaltes Wasser eingerührt. Nach 16 h Rühren wurde das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Es wurden 4.47 g (85%o d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.53 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 5.48-5.37 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.69 min, m/z = 295 [M+H] ⁺ . Beispiel 41A

3-(di'-3-Methoxycyclobutyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-te trahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carb- aldehyd

Eine Lösung von 4.66 g (17.1 mmol) der Verbindung aus Bsp. 27A in 13 ml DMF wurde mit 15 ml (162 mmol) Phosphoroxychlorid versetzt. Nachdem die stark exotherme Reaktion abgeklungen war, wurde das Gemisch noch 30 min ohne weitere Wärmezufuhr nachgerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig in 1.7 Liter eiskaltes Wasser eingerührt. Nach 16 h Rühren wurde das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Es wurden 3.99 g (60% d. Th., 76% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.21 min, m/z = 295 [M+H] ⁺ .

Beispiel 42A 3-(3,3-Dimethylcyclobutyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrah ydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carb- aldehyd

Eine Lösung von 5.50 g (19.0 mmol, 92% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 28A in 15 ml DMF wurde mit 17 ml (181 mmol) Phosphoroxychlorid versetzt. Nachdem die stark exotherme Reaktion abgeklungen war, wurde das Gemisch noch 30 min ohne weitere Wärmezufuhr nachgerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig in 2 Liter eiskaltes Wasser eingerührt. Nach 16 h Rühren wurde das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Es wurden 4.80 g (87%) d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden. LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.80 min, m/z = 293 [M+H] ⁺ . Beispiel 43A

5-Methyl-2,4-dioxo-3-(spiro[3.3]hept-2-yl)-l,2,3,4-tetrah ydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carb- aldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 37A beschriebenen Verfahren wurden aus 4.32 g (15.6 mmol) der Verbindung aus Bsp. 29A, 14.5 ml (188 mmol) Phosphoroxychlorid und 12 ml (156 mmol) DMF 4.73 g (99% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.45 (br. s, 1H), 10.04 (s, 1H), 5.07-4.92 (m, 1H), 2.88- 2.78 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.00 min, m/z = 305 [M+H] ⁺ . Beispiel 44A

3-Cyclopentyl-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Eine Lösung von 4.85 g (19.4 mmol) der Verbindung aus Bsp. 30A in 14.9 ml (194 mmol) DMF wurde vorsichtig mit 21.7 ml (233 mmol) Phosphoroxychlorid versetzt. Nachdem die stark exotherme Reaktion abgeklungen war, wurde das Gemisch noch 15 min nachgerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig in 1.5 Liter Wasser eingerührt. Nach ca. 1 h Rühren bei RT wurde das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 5.11 g (91% d. Th., 97% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.49 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 5.23 (quin, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.62-1.47 (m, 2H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): R _t = 1.14 min, m/z = 279 [M+H] ⁺ . Beispiel 45A l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)thieno[2, 3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

33.0 g (140 mmol) der Verbindung aus Bsp. 17A und 48.25 g (349 mmol) Kaliumcarbonat wurden 30 min bei RT in 400 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 26.3 ml (279 mmol) (2-Bromethyl)- methylether hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde es mit Wasser versetzt und 30 min bei RT gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 33.54 g (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.76 (d, 1H), 4.20-3.81 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.36 (d, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.01-0.72 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.62 min, m/z = 295.11 [M+H] ⁺ .

Beispiel 46A 5-Methyl-3-(oxetan-3-yl)-l-(3,3,3-trifluo^ropyl)thieno[2,3-d ]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 45A beschriebenen Verfahren wurden aus 1.42 g (5.96 mmol) der Verbindung aus Bsp. 24A und 4.0 g (17.9 mmol) l,l,l -Trifluor-3-iodpropan 1.75 g (87% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 6.89 (d, 1H), 5.04 (quin, 1H), 4.79-4.64 (m, 4H), 4.08 (t, 2H), 2.75 (qt, 2H), 2.35 (d, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.63 min, m/z = 335.07 [M+H] ⁺ . Beispiel 47A 6-Brom-5-methyl-3-(oxetan-3-yl)-l-(3,3,3-trifluo^ropyl)thien o[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 1.75 g (5.24 mmol) der Verbindung aus Bsp. 46A in 30 ml Dichlormethan wurde bei 0°C mit 978 mg (5.50 mmol) N-Bromsuccinimid (NBS) versetzt. Das Kältebad wurde entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Danach wurde es am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und erneut eingeengt. Es wurden 2.17 g (96% d. Th., 96% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 5.04 (quin, 1H), 4.83-4.58 (m, 4H), 4.05 (t, 2H), 2.75 (qt, 2H), 2.32 (s, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.99 min, m/z = 412.98 / 414.98 [M+H] ⁺ .

Beispiel 48A

3-Cyclopropyl-l,5-dimethyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydroth ieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

500 mg (2.0 mmol) der Verbindung aus Bsp. 31A und 976 mg (3.0 mmol) Cäsiumcarbonat wurden 10 min bei RT in 10 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 284 μΐ (3.0 mmol) Dimethylsulfat hin- zugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) 1 h lang auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und 30 min bei RT gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wur- den 440 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.61 (tt, 1H), 1.10-0.94 (m, 2H), 0.78-0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.27 min, m/z = 265.06 [M+H] ⁺ . Beispiel 49A l-Butyl-3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrot hieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 45A beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (2.00 mmol) der Verbindung aus Bsp. 31A und 735 mg (4.00 mmol) n-Butyliodid 515 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 3.89 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.66-2.57 (m, 1H), 1.65 (quin, 2H), 1.35 (sext, 2H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.91 (t, 3H), 0.75-0.65 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.83 min, m/z = 307.11 [M+H] ⁺ .

Beispiel 50A

3-Cyclopropyl-l-(3-fluorpropyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbaldehyd

Eine Lösung von 390 mg (1.56 mmol) der Verbindung aus Bsp. 31A in 16.2 ml DMF wurde mit 538 mg (3.89 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 15 min bei RT gerührt. Dann wurden 879 mg (4.67 mmol) l-Fluor-3-iodpropan zugesetzt und das Gemisch 17 h bei 50°C gerührt. Das DMF wurde weitestgehend abdestilliert und der erhaltene Rückstand zwischen halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung (100 ml) und Ethylacetat (50 ml) verteilt. Die Wasserphase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde über eine Kieselgel-Kartusche chromatographiert (Biotage, 50 g Kieselgel, Laufmittel Hexan/Ethylacetat 92:8 ->· 34:66). Es wurden 391 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.00 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.05-0.98 (m, 2H), 0.73-0.66 (m, 2H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 0.95 min, m/z = 311 [M+H] ⁺ . Beispiel 51A

3-Cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-(3,3,3-trifluorpropyl) -l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-carbaldehyd

900 mg (3.60 mmol) der Verbindung aus Bsp. 31A und 1.24 g (9.0 mmol) Kaliumcarbonat wurden 15 min bei RT in 30 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 1.3 ml (10.8 mmol) l,l,l -Trifluor-3-iod- propan hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch zunächst 2 h bei RT und anschlie- ßend ca. 16 h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde es mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde eingeengt und der Rückstand mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 10 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/ Ethylacetat 2: 1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 1.07 g (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.63 (tt, 1H), 1.09-0.96 (m, 2H), 0.75-0.65 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.89 min, m/z = 347 [M+H] ⁺ .

Beispiel 52A l-(Cyclobutylmethyl)-3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin- 6-carbaldehyd

500 mg (2.00 mmol) der Verbindung aus Bsp. 31A und 690 mg (5.00 mmol) Kaliumcarbonat wurden 15 min bei RT in 10 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 449 μΐ (4.00 mmol) (Brommethyl)- cyclobutan hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde es mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde mittels MPLC isoliert (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 486 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 3.96 (d, 2H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 4H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.73-0.64 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.89 min, m/z = 319.11 [M+H] Beispiel 53A

3-Cyclopropyl-l-[(2,2-difluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl -2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd (Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 52A beschriebenen Verfahren wurden aus 1.0 g (4.00 mmol) der Verbindung aus Bsp. 31A und 1.02 g (6.00 mmol) racemischem 2-(Brommethyl)-l,l-difluorcyclo- propan 980 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktion erfolgte in diesem Fall nicht bei 50°C, sondern bei RT.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.17 (ddd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.30-2.12 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.49 (dtd, 1H), 1.10-0.94 (m, 2H), 0.79- 0.64 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.68 min, m/z = 341.08 [M+H] ⁺ . Beispiel 54A

(3-Cyclopropyl-6-formyl-5-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydrothi eno[2,3-d]pyrimidin-l(2H)-yl)aceto- nitril

Analog zu dem unter Bsp. 52A beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (2.00 mmol) der Verbindung aus Bsp. 31A und 479 mg (4.00 mmol) Bromacetonitril 240 mg (40%> d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktion erfolgte in diesem Fall nicht bei 50°C, sondern bei RT. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.69-2.59 (m, 1H), 1.12-0.94 (m, 2H), 0.81 -0.63 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.30 min, m/z = 290.06 [M+H] ⁺ . Beispiel 55A

3-Cyclopropyl-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3 ,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbaldehyd

1.0 g (4.00 mmol) der Verbindung aus Bsp. 31A und 1.38 g (10.0 mmol) Kaliumcarbonat wurden 15 min bei RT in 35 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 751 μΐ (8.00 mmol) (2-Bromethyl)- methylether hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde es mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde mittels MPLC isoliert (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 100 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurde eine erste Fraktion von 942 mg der Titelverbindung erhalten. Eine ebenfalls erhal- tene Mischfraktion wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Dies ergab nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum eine zweite Fraktion von 120 mg der Titelverbindung. Insgesamt wurden somit 1.06 g (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.67-2.58 (m, 1H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.75-0.68 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.36 min, m/z = 309.09 [M+H] ⁺ .

Beispiel 56A

3-Cyclopropyl-l-(2-ethoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbaldehyd

500 mg (2.00 mmol) der Verbindung aus Bsp. 31A und 690 mg (5.00 mmol) Kaliumcarbonat wurden 15 min bei RT in 10 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 611 mg (4.00 mmol) (2-Bromethyl)- ethylether hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei 50°C gerührt. An- schließend wurde es mit Wasser versetzt und 30 min bei RT gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Dies ergab eine erste Fraktion von 222 mg der Titelverbindung. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Aus diesem Rückstand wurde eine zweite Fraktion von 232 mg der Titelverbindung mittels MPLC isoliert (Biotage Iso- lera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Insgesamt wurden somit 454 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.44 (q, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.62 (tt, 1H), 1.09-0.96 (m, 2H), 1.03 (t, 3H), 0.76-0.66 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.55 min, m/z = 232.11 [M+H] ⁺ .

Beispiel 57A

3-Cyclopropyl-l-(2-isopropoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-carbaldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 52A beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (2.00 mmol) der Verbindung aus Bsp. 31A und 667 mg (4.00 mmol) (2-Bromethyl)-isopropylether 513 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.56 (sept, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.63 (tt, 1H), 1.07-0.97 (m, 2H), 1.01 (d, 6H), 0.74-0.65 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.71 min, m/z = 337.12 [M+H] ⁺ .

Beispiel 58A

3-Cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-[2-(trifluormethoxy)et hyl]-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-carbaldehyd

500 mg (2.00 mmol) der Verbindung aus Bsp. 31A und 690 mg (5.00 mmol) Kaliumcarbonat wurden 15 min bei RT in 10 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 771 mg (4.00 mmol) 1 -Brom-2-(tri- fluormethoxy)ethan [kommerziell erhältlich; Lit: P.E. Aldrich, W.A. Sheppard, J. Org. Chem. 29 (1), 11-15 (1964)] hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch zunächst ca. 16 h bei RT und anschließend ca. 24 h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde es mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 592 mg (81%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.30-4.18 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.67-2.59 (m, 1H), 1.08-0.97 (m, 2H), 0.77-0.65 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.90 min, m/z = 363 [M+H] ⁺ .

Beispiel 59A

3 -Cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo- 1 -(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno [2,3 -d] - pyrimidin-6-carbaldehyd (Racemat)

628 mg (2.51 mmol) der Verbindung aus Bsp. 31A und 867 mg (6.27 mmol) Kaliumcarbonat wurden 15 min bei RT in 23 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 570 μΐ (5.02 mmol) racemisches 2-(Brommethyl)tetrahydrofuran hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei 70°C gerührt. Nach dieser Zeit wurde noch einmal die gleiche Menge racemisches 2-(Brom- methyl)tetrahydrofuran hinzugefügt und das Rühren bei 70°C 7 Tage lang fortgesetzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde mittels MPLC iso- liert (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 100 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/ Ethylacetat 1 : 1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 730 mg (84% d. TL, 97% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.06-1.74 (m, 3H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.09-0.94 (m, 2H), 0.76-0.64 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1 , ESIpos): R _t = 1.48 min, m/z = 335.1 1 [M+H] ⁺ .

Beispiel 60A

3-Cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l -[(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-l ,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 59A beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (2.00 mmol) der Verbindung aus Bsp. 31A und 989 mg (6.00 mmol) (2R)-2-(Brommethyl)tetrahydrofuran 382 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.07 (s, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.66-3.57 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.06-1.75 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.75-0.65 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.53 min, m/z = 335.11 [M+H] ⁺ . Beispiel 61A

3-Cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-[(2S)-tetrahydrofuran- 2-ylmethyl]-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 59A beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (2.00 mmol) der Ver- bindung aus Bsp. 31 A und 989 mg (6.00 mmol) (2S)-2-(Brommethyl)tetrahydrofuran 330 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.66-3.57 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.06-1.74 (m, 3H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.76-0.66 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.53 min, m/z = 335.11 [M+H] ⁺ .

Beispiel 62A l,5-Dimethyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbaldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 48A beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (1.89 mmol) der Verbindung aus Bsp. 32A und 269 μΐ (2.84 mmol) Dimethylsulfat 465 mg (85% d. TL, 97% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.01-0.76 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.46 min, m/z = 279.08 [M+H] ⁺ .

Beispiel 63A l-Butyl-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-t etrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbaldehyd

500 mg (1.89 mmol) der Verbindung aus Bsp. 32A und 654 mg (4.73 mmol) Kaliumcarbonat wurden 15 min bei RT in 10 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 696 mg (3.78mmol) n-Butyliodid hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde es mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nach- einander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 100 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 557 mg (91%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.01-3.76 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.65 (quin, 2H), 1.43-1.28 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.99-0.77 (m, 4H), 0.92 (t, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.02 min, m/z = 321.13 [M+H] ⁺ .

Beispiel 64A

5-Methyl-3 -( 1 -methylcyclopropyl)-2,4-dioxo- 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Eine Lösung von 2.36 g (8.94 mmol) der Verbindung aus Bsp. 32A in 47 ml DMF wurde mit 3.10 g (22.4 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 15 min bei RT gerührt. Dann wurden 3.1 ml (26.8 mmol) l,l,l-Trifluor-3-iodpropan hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Es wurden 2.57 g (75% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.97 min, m/z = 361 [M+H] ⁺ . Beispiel 65A l-(Cyclobutylmethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-di oxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

500 mg (1.89 mmol) der Verbindung aus Bsp. 32A und 654 mg (4.73 mmol) Kaliumcarbonat wur- den 15 min bei RT in 10 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 564 mg (3.78 mmol) (Brommethyl)- cyclobutan hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch zunächst ca. 16 h bei RT und anschließend 8 h bei 50°C gerührt. Danach wurde es mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 100 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 478 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.07 (s, 1H), 4.14-3.78 (m, 2H), 2.84-2.69 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 4H), 1.34 (s, 3H), 0.99-0.72 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.08 min, m/z = 333.13 [M+H] ⁺ . Beispiel 66A l-[(2,2-Difluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl-3-(l-methylcyclo propyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydrothieno [2,3 -d]pyrimidin-6-carbaldehyd (Racemat)

1.0 g (3.78 mmol) der Verbindung aus Bsp. 32A und 1.85 g (5.68 mmol) Cäsiumcarbonat wurden 15 min bei RT in 25 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 970 mg (5.68 mmol) racemisches 2-(Brommethyl)-l,l-difluorcyclopropan hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde es mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 100 g Kieselgel, Lauf- mittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 1.17 g (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.32-3.79 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.30-2.13 (m, 1H), 1.78-1.63 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.02-0.75 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.82 min, m/z = 355.09 [M+H] ⁺ . Beispiel 67A

[6-Formyl-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-3,4- dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-l(2H)- yljacetonitril

Analog zu dem unter Bsp. 63A beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (1.89 mmol) der Verbindung aus Bsp. 32A und 454 mg (3.78 mmol) Bromacetonitril 455 mg (63% d. Th., 80% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 5.18 (br. d, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.96-0.84 (m, 4H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.78 min, m/z = 304 [M+H] ⁺ . Beispiel 68A l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-diox o-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-carbaldehyd

Verfahren A:

2.36 g (8.94 mmol) der Verbindung aus Bsp. 32A wurden in 47 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 3.09 g (22.4 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wurde 15 min bei RT gerührt. Dann wurden 2.5 ml (26.8 mmol) (2-Bromethyl)-methylether hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde ca. 16 h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit Wasser versetzt, woraufhin ein Teil des Produktes ausfiel, der abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet wurde. Dies ergab eine erste Fraktion von 1.60 g (49% d. Th., 89% Reinheit) der Titelverbindung. Das Filtrat und das Waschwasser wurden vereinigt und mit Dichlormethan extrahiert. Der organi- sehe Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und zur Trockene eingeengt. So wurden weitere 940 mg (23% d. Th., 71% Reinheit) des Produktes isoliert. Insgesamt wurden somit 2.54 g (73% d. Th., 83% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

Verfahren B:

Eine Lösung von 33.5 g (114 mmol) der Verbindung aus Bsp. 45A in 88 ml (1.14 mol) DMF wurde vorsichtig mit 127 ml (1.37 mol) Phosphoroxychlorid versetzt. Nachdem die stark exotherme Reaktion abgeklungen war, wurde das Gemisch noch 15 min nachgerührt. Danach wurde es vorsichtig in 3.5 Liter Wasser eingerührt. Nach ca. 15 h Rühren bei RT wurde der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Das Produkt wurde daraus mittels MPLC isoliert (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 340 g Kiesel- gel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2:1). Dabei wurde nach Eindampfen eine erste Fraktion der Titelverbindung (13.2 g) in reiner Form erhalten sowie eine zweite, verunreinigte Fraktion. Die verunreinigte Fraktion wurde bei RT 16 h lang mit Ethylacetat verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt und ergab nach Trocknen eine zweite Fraktion der Titelverbindung (11.0 g) in reiner Form. Insgesamt wurden somit 24.2 g (66%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.25-3.88 (m, 2H), 3.64 (br. t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.02-0.74 (m, 4H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.82 min, m/z = 323 [M+H] ⁺ .

Beispiel 69A

5-Methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l-[2-(trifluor methoxy)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

500 mg (1.89 mmol) der Verbindung aus Bsp. 32A und 654 mg (4.73 mmol) Kaliumcarbonat wurden 15 min bei RT in 10 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 730 mg (3.78 mmol) 1 -Brom-2-(tri- fluormethoxy)ethan [kommerziell erhältlich; Lit.: P.E. Aldrich, W.A. Sheppard, J. Org. Chem. 29 (1), 11-15 (1964)] hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch zunächst 2.5 Tage bei RT und anschließend noch 5 h bei 50°C gerührt. Danach wurde es mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 668 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.43-4.38 (m, 2H), 4.36-4.10 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 0.99-0.78 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.88 min, m/z = 377.08 [M+H] ⁺ .

Beispiel 70A l-(2-Ethoxyethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo -l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-carbaldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 65A beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (1.89 mmol) der Verbindung aus Bsp. 32A und 579 mg (3.78 mmol) (2-Bromethyl)-ethylether 448 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.22-3.89 (m, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.44 (q, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 0.98-0.77 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.73 min, m/z = 337.12 [M+H] ⁺ .

Beispiel 71A l-(2-Isopropoxyethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-d ioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

500 mg (1.89 mmol) der Verbindung aus Bsp. 32A und 523 mg (3.78 mmol) Kaliumcarbonat wurden 15 min bei RT in 10 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 474 mg (2.84 mmol) (2-Bromethyl)- isopropylether hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch zunächst 2.5 Tage bei RT und danach 8 h bei 50°C gerührt. Da der Umsatz noch nicht vollständig war, wurden weitere 131 mg (0.946 mmol) Kaliumcarbonat und 158 mg (0.946 mmol) (2-Bromethyl)-isopropylether hinzugefügt und das Rühren bei 50°C für ca. 16 h fortgesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen auf RT mit Wasser versetzt und 30 min bei RT gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wur- den 485 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.20-3.86 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.56 (sept, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.00 (d, 6H), 0.96-0.78 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.87 min, m/z = 351.14 [M+H] ⁺ .

Beispiel 72A 5-Methyl-3 -( 1 -methylcyclopropyl)-2,4-dioxo- 1 - [(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl] - 1 ,2,3 ,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

500 mg (1.89 mmol) der Verbindung aus Bsp. 32A und 654 mg (4.73 mmol) Kaliumcarbonat wurden 15 min bei RT in 10 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 624 mg (3.78 mmol) (2R)-2-(Brom- methyl)tetrahydrofuran hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch zunächst 2.5 Tage bei RT gerührt. Da der Umsatz nur gering war, wurde anschließend ca. 20 h bei 50°C gerührt. Da der Umsatz immer noch gering war, wurde das Reaktionsgemisch in einen Mikrowellenofen überführt (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) und dort 9 h auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 100 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 397 mg (57% d. Th., 96%> Reinheit) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.30-3.94 (m, 2H), 3.88-3.54 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.06-1.74 (m, 3H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.98-0.75 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.70 min, m/z = 349.12 [M+H] ⁺ .

Beispiel 73A

5-Methyl-3 -( 1 -methylcyclopropyl)-2,4-dioxo- 1 - [(2S)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl] - 1 ,2,3 ,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 65A beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (1.89 mmol) der Verbindung aus Bsp. 32A und 624 mg (3.78 mmol) (2S)-2-(Brommethyl)tetrahydrofuran 527 mg (75% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.30-3.96 (m, 2H), 3.89-3.56 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.06-1.75 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.00-0.77 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.70 min, m/z = 349.12 [M+H] ⁺ .

Beispiel 74A l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-3-[l-(trifluormethyl)c yclopropyl]-l,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

1.80 g (5.66 mmol) der Verbindung aus Bsp. 33A und 1.95 g (14.1 mmol) Kaliumcarbonat wurden 15 min bei RT in 30 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 1 ml (11.3 mmol) (2-Bromethyl)- methylether hinzugefügt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei 50°C gerührt. Nach dieser Zeit wurden weitere 782 mg (5.66 mmol) Kaliumcarbonat und 531 μΐ (5.66 mmol) (2-Bromethyl)-methylether hinzugefügt und das Rühren bei 50°C für 7 h fortgesetzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde mittels MPLC isoliert (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 100 g Kieselgel, Laufmittel Cyclo- hexan/Ethylacetat 2: 1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 1.50 g (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.19-3.99 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.71 min, m/z = 377.08 [M+H] ⁺ .

Beispiel 75A l-(3-Fluorpropyl)-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo -l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-carbaldehyd (trans-Racemat)

Eine Lösung von 479 mg (1.68 mmol) der Verbindung aus Bsp. 34A in 20 ml DMF wurde mit 582 mg (4.21 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 15 min bei RT gerührt. Dann wurden 951 mg (5.05 mmol) l-Fluor-3-iodpropan zugesetzt und das Gemisch 20 h bei 50°C gerührt. Das DMF wurde weitestgehend abdestilliert und der erhaltene Rückstand zwischen halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung (100 ml) und Ethylacetat (50 ml) verteilt. Die Wasserphase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde über eine Kieselgel-Kartusche chromatographiert (Bio- tage, 100 g Kieselgel, Laufmittel Hexan/Ethylacetat 92:8 ->· 34:66). Es wurden 462 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.07-3.94 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 2.03 (t, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.07-0.96 (m, 1H), 0.89-0.80 (m, 2H). LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 1.09 min, m/z = 325 [M+H] ⁺ .

Beispiel 76A

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l-(3,3,3-trifl uorpropyl)-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd (trans-Racemat)

Eine Lösung von 479 mg (1.68 mmol) der Verbindung aus Bsp. 34A in 20 ml DMF wurde mit 582 mg (4.21 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 15 min bei RT gerührt. Dann wurden 1.17 g (5.05 mmol) l,l,l-Trifluor-3-iodpropan zugesetzt und das Gemisch 20 h bei 50°C gerührt. Das DMF wurde weitestgehend abdestilliert und der erhaltene Rückstand zwischen halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung (100 ml) und Ethylacetat (50 ml) verteilt. Die Wasserphase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde über eine Kieselgel-Kartusche chromatographiert (Biotage, 100 g Kieselgel, Laufmittel Hexan/Ethylacetat 94:6— » ^■ 50:50). Es wurden so 517 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.13 (d, 2H), 2.84-2.69 (m, 5H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.07-0.95 (m, 1H), 0.90-0.81 (m, 2H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 1.2 min, m/z = 361 [M+H] ⁺ . Beispiel 77A l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-3-(2-methylcyclopro^

pyrimidin-6-carbaldehyd (trans-Racemat)

Eine Lösung von 479 mg (1.68 mmol) der Verbindung aus Bsp. 34A in 17 ml DMF wurde mit 582 mg (4.21 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 15 min bei RT gerührt. Dann wurden 703 mg (5.05 mmol) (2-Bromethyl)-methylether zugesetzt und das Gemisch 70 h bei 50°C gerührt. Das DMF wurde weitestgehend abdestilliert und der erhaltene Rückstand zwischen halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung (100 ml) und Ethylacetat (50 ml) verteilt. Die Wasserphase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde über eine Kieselgel-Kartusche chromato- graphiert (Biotage, 100 g Kieselgel, Laufmittel Hexan/Ethylacetat 92:8— » ^■ 34:66). Es wurden so 317 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Zusätzlich wurden 136 mg (21% d. Th., Reinheit 86%>) einer zweiten Fraktion der Titelverbindung isoliert. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.11-3.99 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.26 (dt, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.07-0.96 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 1.05 min, m/z = 323 [M+H] ⁺ .

Beispiel 78A

3-(2,2-Dimethylcyclopropyl)-l-(3-fluorpropyl)-5-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd (Racemat)

Analog zu Bsp. 75A wurden 565 mg (1.68 mmol) der Verbindung aus Bsp. 35A in 24 ml DMF mit 701 mg (5.07 mmol) Kaliumcarbonat und 1.14 g (6.09 mmol) l-Fluor-3-iodpropan umgesetzt. Es wurden 609 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.03 (br. d, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.40 (dd, 1H), 2.15-1.99 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.05 (dd, 1H), 0.88 (s, 3H), 0.72 (dd, 1H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 1.22 min, m/z = 339 [M+H] ⁺ . Beispiel 79A

3-(2,2-Dimethylcyclopropyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l-(3,3,3-t rifluorpropyl)-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd (Racemat)

Eine Lösung von 500 mg (1.79 mmol) der Verbindung aus Bsp. 35A in 22 ml DMF wurde mit 620 mg (4.49 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 15 min bei RT gerührt. Dann wurden 1.24 g (5.39 mmol) l,l,l-Trifluor-3-iodpropan zugesetzt und das Gemisch 15 h bei 50°C gerührt. Das DMF wurde weitestgehend abdestilliert und der erhaltene Rückstand zwischen halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung (100 ml) und Ethylacetat (50 ml) verteilt. Die Wasserphase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde über eine Kieselgel-Kartusche chromato- graphiert (Biotage, 100 g Kieselgel, Laufmittel Hexan/Ethylacetat 94:6— » ^■ 50:50). Es wurden so 600 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.15 (br. d, 2H), 2.85-2.71 (m, 5H), 2.42 (dd, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.06 (dd, 1H), 0.87 (s, 3H), 0.73 (dd, 1H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 1.32 min, m/z = 375 [M+H] ⁺ . Beispiel 80A

3-(2,2-Dimethylcyclopropyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2 ,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd (Racemat)

Analog zu Bsp. 77A wurden 500 mg (1.79 mmol) der Verbindung aus Bsp. 35A in 18 ml DMF mit 621 mg (4.49 mmol) Kaliumcarbonat und 749 mg (5.39 mmol) (2-Bromethyl)-methylether umgesetzt. Es wurden 485 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.69- 3.57 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.42 (dd, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.06 (dd, 1H), 0.87 (s, 3H), 0.73 (dd, 1H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 1.17 min, m/z = 337 [M+H] ⁺ .

Beispiel 81A

3-(l-Ethylcyclopropyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l-(3,3,3-triflu orpropyl)-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 52A beschriebenen Verfahren wurden aus 430 mg (1.54 mmol) der Verbindung aus Bsp. 36A und 692 mg (3.09 mmol) l,l,l -Trifluor-3-iodpropan 345 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktion erfolgte hier nicht bei 50°C, sondern bei 60°C, und die Reaktionszeit betrug 26 h. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.09 (s, 1H), 4.23-4.04 (m, 2H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.70 (q, 2H), 1.04-0.84 (m, 4H), 0.83 (t, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.02 min, m/z = 375.10 [M+H] ⁺ . Beispiel 82A 3 -( 1 -Ethylcyclopropyl)- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno [2,3 -d] - pyrimidin-6-carbaldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 52A beschriebenen Verfahren wurden aus 430 mg (1.54 mmol) der Verbindung aus Bsp. 36A und 644 mg (4.64 mmol) (2-Bromethyl)-methylether 428 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktion erfolgte in diesem Fall nicht bei 50°C, sondern bei 60°C.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.17-3.94 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.70 (q, 2H), 1.03-0.77 (m, 4H), 0.83 (t, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.77 min, m/z = 337.12 [M+H] ⁺ . Beispiel 83A

3-Cyclobutyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-(3,3,3-trifluorpropyl)- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-carbaldehyd

2.50 g (9.46 mmol) der Verbindung aus Bsp. 37A und 3.27 g (23.6 mmol) Kaliumcarbonat wurden 15 min bei RT in 50 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 3.3 ml (28.4 mmol) l,l,l -Trifluor-3-iod- propan hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch zunächst ca. 16 h bei RT und anschließend 4 h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde es mit Wasser versetzt und 30 min bei RT gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 2.90 g (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 5.17 (quin, 1H), 4.14 (t, 2H), 2.88-2.70 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.27-2.11 (m, 2H), 1.90-1.64 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.07 min, m/z = 361.08 [M+H] ⁺ . Beispiel 84A

3-Cyclobutyl-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbaldehyd

2.50 g (9.46 mmol) der Verbindung aus Bsp. 37A und 3.27 g (23.6 mmol) Kaliumcarbonat wurden 15 min bei RT in 50 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 1.8 ml (28.4 mmol) (2-Bromethyl)- methylether hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch zunächst ca. 16 h bei RT und anschließend 24 h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde es mit Wasser versetzt und 30 min bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Das Produkt wurde hieraus mittels MPLC isoliert (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 100 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 2.25 g (73%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 5.17 (quin, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.89-1.65 (m, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.96 min, m/z = 323 [M+H] Beispiel 85A

3-(3,3-Difluorcyclobutyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l-(3,3,3-M

[2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Eine Lösung von 2.0 g (6.60 mmol) der Verbindung aus Bsp. 38A in 35 ml DMF wurde mit 2.30 g (16.6 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 15 min bei RT gerührt. Dann wurden 2.3 ml (20.0 mmol) l,l,l -Trifluor-3-iodpropan hinzugefügt. Da nach 3 Tagen Rühren bei RT der Umsatz noch nicht vollständig war, wurde das Gemisch zunächst 4.5 h bei 50°C gerührt und danach mit weiteren 0.92 g (6.60 mmol) Kaliumcarbonat und 0.78 ml (6.60 mmol) l,l,l -Trifluor-3-iodpropan ver- setzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend über Nacht bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und 30 min gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Es wurden 2.15 g (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden. LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.08 min, m/z = 397 [M+H] ⁺ . Beispiel 86A

3-(3,3-Difluorcyclobutyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4 -dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-carbaldehyd

Eine Lösung von 2.0 g (6.60 mmol) der Verbindung aus Bsp. 38A in 35 ml DMF wurde mit 2.30 g (16.6 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 15 min bei RT gerührt. Dann wurden 1.9 ml (20.0 mmol) (2-Bromethyl)-methylether hinzugefügt. Da nach 3 Tagen Rühren bei RT der Umsatz noch nicht vollständig war, wurde das Gemisch zunächst 4.5 h bei 50°C gerührt, danach mit weiteren 0.92 g (6.60 mmol) Kaliumcarbonat und 0.78 ml (6.60 mmol) (2-Bromethyl)-methylether versetzt und das Rühren anschließend über Nacht bei 60°C fortgesetzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und 30 min gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Es wurden 2.15 g (78% d. Th., 87% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden. LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.96 min, m/z = 359 [M+H] ⁺ .

Beispiel 87A

5-Methyl-3-(oxetan-3-yl)-2,4-dioxo-l-(3,3,3-trifluorpropy l)-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-carbaldehyd

Eine Lösung von 2.16 g (5.23 mmol) der Verbindung aus Bsp. 47A in 50 ml wasserfreiem THF wurde bei -78°C tropfenweise mit 6.3 ml (10.7 mmol) einer 1.7 M Lösung von tert. -Butyllithium in Pentan versetzt. Nach 1 h - weiterhin bei -78°C - wurde eine Lösung von 2 ml (26.1 mmol) DMF in 10 ml THF hinzugefügt. Nach einer weiteren Stunde bei -78°C wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und anschließend auf RT erwärmt. Es wurde mit Di- ethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde mittels MPLC isoliert (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 100 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 785 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 5.05 (quin, 1H), 4.78-4.66 (m, 4H), 4.14 (t, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.76 (s, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.54 min, m/z = 363.06 [M+H] Beispiel 88A

5-Methyl-3-(l-methylcyclobutyl)-2,^

[2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

2.95 g (10.6 mmol) der Verbindung aus Bsp. 39A und 3.66 g (26.5 mmol) Kaliumcarbonat wurden 15 min bei RT in 60 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 3.7 ml (31.8 mmol) l,l,l -Trifluor-3-iod- propan hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde es mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesium- sulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde durch Verrühren mit Pentan/Dichlor- methan (25: 1) bei RT gereinigt. Nach Absaugen des Feststoffs und Trocknen im Hochvakuum wurden 3.25 g (77% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.12 (t, 2H), 2.85-2.69 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.40-2.21 (m, 4H), 1.84-1.57 (m, 2H), 1.53 (s, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.11 min, m/z = 375.10 [M+H] ⁺ .

Beispiel 89A

1 -(2-Methoxyethyl)-5-methyl-3 -( 1 -methylcyclobutyl)-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno [2,3 -d] - pyrimidin-6-carbaldehyd

3.0 g (10.8 mmol) der Verbindung aus Bsp. 39A und 3.72 g (26.9 mmol) Kaliumcarbonat wurden 15 min bei RT in 60 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 2 ml (21.6 mmol) (2-Bromethyl)- methylether hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde es mit Wasser versetzt und 30 min bei RT gerührt. Der aus- gefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Dies ergab eine erste Fraktion von 2.27 g der Titelverbindung. Das mit dem Waschwasser vereinigte Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Aus dem Rückstand wurde mittels MPLC (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP- Sil, 100 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1) eine zweite Fraktion von 0.73 g der Titelverbindung isoliert. Insgesamt wurden somit 3.0 g (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.40-2.20 (m, 4H), 1.82-1.58 (m, 2H), 1.53 (s, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.88 min, m/z = 337.12 [M+H] ⁺ . Beispiel 90A

3 -(trans-3 -Methoxycyclobutyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro- thieno [2,3 -d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Eine Lösung von 2.23 g (7.09 mmol, 94%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 40A in 37 ml DMF wurde mit 2.45 g (17.7 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 15 min bei RT gerührt. Dann wurden 2.5 ml (21.3 mmol) l,l,l -Trifluor-3-iodpropan hinzugefügt. Da nach 16 h Rühren bei RT der Umsatz noch nicht vollständig war, wurde das Gemisch weitere 2 Tage bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und 30 min gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Es wurden 2.26 g (74%> d. Th., 91 ) Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.10 (s, 1H), 5.48-5.39 (m, 1H), 4.18-4.10 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.85-2.71 (m, 5H), 2.29-2.22 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.01 min, m/z = 391 [M+H] ⁺ . Beispiel 91A 3-(ira«i'-3-Methoxycyclobutyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl- 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Eine Lösung von 2.23 g (7.09 mmol, 94% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 40A in 37 ml DMF wurde mit 2.45 g (17.7 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 15 min bei RT gerührt. Dann wurden 2.0 ml (21.3 mmol) (2-Bromethyl)-methylether hinzugefügt. Da nach 16 h Rühren bei RT der Umsatz noch nicht vollständig war, wurde das Gemisch weitere 24 h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Es wurden 2.50 g (81% d. Th., 81%) Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.84 min, m/z = 353 [M+H] ⁺ .

Beispiel 92A

3-(di'-3-Methoxycyclobutyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l-(3,3,3-t rifluorpropyl)-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Eine Lösung von 1.99 g (5.14 mmol, 76% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 41 A in 36 ml DMF wurde mit 2.34 g (16.9 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 15 min bei RT gerührt. Dann wurden 2.4 ml (20.0 mmol) l,l,l -Trifluor-3-iodpropan hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 16 h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und 30 min gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 2.26 g (82%o d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.95 min, m/z = 391 [M+H] ⁺ .

Beispiel 93A 3 -(cis-3 -Methoxycyclobutyl)- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Eine Lösung von 2.40 g (8.15 mmol, 76% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 41A in 43 ml DMF wurde mit 2.82 g (20.4 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 15 min bei RT gerührt. Dann wurden 2.4 ml (24.0 mmol) (2-Bromethyl)-methylether hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 16 h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und 30 min gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 2.12 g (64%) d. Th., 87% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden. LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.85 min, m/z = 353 [M+H] ⁺ . Beispiel 94A

3 -(3 ,3 -Dimethylcyclobutyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Eine Lösung von 2.40 g (8.21 mmol, 87% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 42A in 44 ml DMF wurde mit 2.84 g (20.5 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 15 min bei RT gerührt. Dann wurden 2.9 ml (24.6 mmol) l,l,l -Trifluor-3-iodpropan hinzugefügt. Da nach 3 Tagen Rühren bei RT der Umsatz noch nicht vollständig war, wurde das Gemisch noch 20 h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und 30 min gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Es wurden 2.83 g (84% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.23 min, m/z = 389 [M+H] ⁺ .

Beispiel 95A

3-(3,3-Dimethylcyclobutyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Eine Lösung von 2.4 g (8.21 mmol, 87% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 42A in 44 ml DMF wurde mit 2.84 g (20.5 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 15 min bei RT gerührt. Dann wurden 2.4 ml (24.6 mmol) (2-Bromethyl)-methylether hinzugefügt. Da nach 3 Tagen Rühren bei RT der Umsatz noch nicht vollständig war, wurde das Gemisch noch 20 h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und 30 min gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Es wurden 2.55 g (81% d. Th., 91%) Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden. LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.17 min, m/z = 351 [M+H] ⁺ .

Beispiel 96A

5-Methyl-2,4-dioxo-3-(spiro[3.3]hept-2-yl)-l-(3,3,3-trifl uorpropyl)-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 52A beschriebenen Verfahren wurden aus 2.35 g (7.72 mmol) der Verbindung aus Bsp. 43A und 2.7 ml (23.2 mmol) l,l,l -Trifluor-3-iodpropan 2.70 g (83% d. Th., 96% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 5.07-4.93 (m, 1H), 4.12 (t, 2H), 2.86-2.70 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.43 min, m/z = 401.11 [M+H] ⁺ .

Beispiel 97A l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-3-(spiro[3.3]hept-2-yl )-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-carbaldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 45A beschriebenen Verfahren wurden aus 2.35 g (7.72 mmol) der Verbindung aus Bsp. 43A und 1.5 ml (15.4 mmol) (2-Bromethyl)-methylether 2.51 g (89% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktion erfolgte in diesem Fall nicht bei RT, sondern bei 50°C. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 5.01 (quin, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.27 (td, 2H), 2.07 (t, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.88- 1.74 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.28 min, m/z = 363.14 [M+H] ⁺ . Beispiel 98A 3-Cyclopentyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-(3,3,3-trifluorpropyl)-l, 2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-carbaldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 52A beschriebenen Verfahren wurden aus 2.55 g (8.89 mmol, 97%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 44A und 3.1 ml (26.7 mmol) 1,1,1 -Trifluor-3-iodpropan 3.30 g (93% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 5.35-5.22 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.87-2.72 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.15 min, m/z = 375 [M+H] Beispiel 99A

3 -Cyclopentyl- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno [2,3 -d]pyrimidin-6- carbaldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 52A beschriebenen Verfahren wurden aus 2.55 g (8.89 mmol, 97% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 44A und 2.6 ml (27.5 mmol) (2-Bromethyl)-methylether 2.78 g (88% d. Th., 96%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 5.28 (quin, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1 , ESIpos): R _t = 1.97 min, m/z = 337.12 [M+H] ⁺ . Beispiel 100A

6- {[(2-Aminoethyl)amino]methyl} -3-cyclopropyl-l ,5-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)- dion

200 mg (0.757 mmol) der Verbindung aus Bsp. 48A wurden in einem Gemisch aus 5 ml Methanol und 2 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend wurden bei RT 304 μΐ (4.54 mmol) 1 ,2-Diamino- ethan und 173 μΐ (3.03 mmol) Essigsäure hinzugefügt. Nach 30 min wurde mit 109 mg (3.03 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Danach wurde das Gemisch 2 Tage bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit 2 M Natronlauge versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 290 mg (99% d. Th., 80%> Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 8, ESIpos): R _t = 1.14 min, m/z = 307 [M+H-H ₂ ] ⁺ .

Beispiel 101A 6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-l-butyl-3-cyclopropyl-5-meth ylthieno[2,3-d]pyrimidin- 2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 100A beschriebenen Verfahren wurden aus 210 mg (0.685 mmol) der Verbindung aus Bsp. 49A, 275 μΐ (4.11 mmol) 1 ,2-Diaminoethan und 172 mg (2.74 mmol) Natriumcyanoborhydrid 250 mg (98%> d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier ca. 16 h.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.71 min, m/z = 291.12 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ . Beispiel 102A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-cyclopropyl-l-(3-fluorp ropyl)-5-methylthieno

pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 100A beschriebenen Verfahren wurden aus 385 mg (1.24 mmol) der Verbindung aus Bsp. 50A und 1 ,2-Diaminoethan 585 mg (94% d. Th., 71% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier 69 h.

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 0.51 min, m/z = 355 [Μ+Η] Beispiel 103A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-cyclopropyl-5-methyl-l- (3,3,3 rifluorpropyl)thieno pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

250 mg (0.722 mmol) der Verbindung aus Bsp. 51 A wurden in einem Gemisch aus 5.5 ml Methanol und 2.5 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend wurden bei RT 290 μΐ (4.33 mmol) 1 ,2-Diaminoethan und 165 μΐ (2.89 mmol) Essigsäure hinzugefügt. Nach 30 min wurde mit 181 mg (2.89 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Danach wurde das Gemisch ca. 16 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit 2 M Natronlauge versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 312 mg (77% d. Th., 70% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 7, ESIpos): R _t = 1.21 min, m/z = 331 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ . Beispiel 104A

6- { [(2-Aminoethyl)amino]methyl} - 1 -(cyclobutylmethyl)-3-cyclopropyl-5-methylthieno pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

200 mg (0.628 mmol) der Verbindung aus Bsp. 52A wurden in einem Gemisch aus 5 ml Methanol und 2 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend wurden bei RT 252 μΐ (3.77 mmol) 1,2-Diamino- ethan und 144 μΐ (2.51 mmol) Essigsäure hinzugefügt. Nach 30 min wurde mit 158 mg (2.51 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Danach wurde das Gemisch ca. 16 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit 2 M Natronlauge versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 240 mg (98% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 8, ESIpos): R _t = 1.63 min, m/z = 303 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ .

Beispiel 105A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-cyclopropyl-l-[(2,2-dif luorcyclopropyl)methyl]-5-methyl- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 103A beschriebenen Verfahren wurden aus 400 mg (1.17 mmol) der Verbindung aus Bsp. 53A, 471 μΐ (7.05 mmol) 1,2-Diaminoethan und 295 mg (4.70 mmol) Natriumcyanoborhydrid 490 mg (99% d. Th., 92% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 106A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-cyclopropyl-l-(2-methox yethyl)-5-methylthieno

pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

1.0 g (3.24 mmol) der Verbindung aus Bsp. 55A wurden in einem Gemisch aus 25 ml Methanol und 11 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend wurden bei RT 1.3 ml (19.5 mmol) 1,2-Diaminoethan und 743 μΐ (13.0 mmol) Essigsäure hinzugefügt. Nach 30 min wurde mit 815 mg (13.0 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Danach wurde das Gemisch ca. 16 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit 2 M Natronlauge versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 1.23 g (86% d. Th., 80% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.24 min, m/z = 293 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ .

Beispiel 107A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-cyclopropyl-l-(2-ethoxy ethyl)-5-methylthieno

pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 103A beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.620 mmol) der Verbindung aus Bsp. 56A, 249 μΐ (3.72 mmol) 1,2-Diaminoethan und 156 mg (2.48 mmol) Natriumcyanoborhydrid 280 mg (98% d. Th., 80% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.58 min, m/z = 307.11 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ . Beispiel 108A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-cyclopropyl-l-(2-isopro poxyethyl)-5-methylthieno[2,3-d]- pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

C H ₃ Analog zu dem unter Bsp. 103A beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.595 mmol) der Verbindung aus Bsp. 57A, 238 μΐ (3.57 mmol) 1,2-Diaminoethan und 149 mg (2.38 mmol) Natriumcyanoborhydrid 242 mg (90% d. Th., 85% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.61 min, m/z = 321.13 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ . Beispiel 109A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-cyclopropyl-5-methyl-l- [2-(trifluormethoxy)ethyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

240 mg (0.662 mmol) der Verbindung aus Bsp. 58A wurden in einem Gemisch aus 4 ml Methanol und 1.5 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend wurden bei RT 266 μΐ (3.97 mmol) 1,2-Diaminoethan und 152 μΐ (2.65 mmol) Essigsäure hinzugefügt. Nach 30 min wurde mit 167 mg (2.65 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Danach wurde das Gemisch ca. 16 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit 2 M Natronlauge versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 330 mg (98% d. Th., 80% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.73 min, m/z = 347.07 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ .

Beispiel 110A 6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-cyclopropyl-5-methyl-l-(te trahydrofuran-2-ylmethyl)thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Racemat) H ₂ N

400 mg (1.20 mmol) der Verbindung aus Bsp. 59A wurden in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 4 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend wurden bei RT 480 μΐ (7.18 mmol) 1,2-Diamino- ethan und 274 μΐ (4.79 mmol) Essigsäure hinzugefügt. Nach 30 min wurde mit 301 mg (4.79 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Danach wurde das Gemisch ca. 16 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit 2 M Natronlauge versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 570 mg (100% d. Th., 80% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.56 min, m/z = 319.11 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ .

Beispiel 111A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-cyclopropyl-5-methyl-l- [(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 100A beschriebenen Verfahren wurden aus 150 mg (0.449 mmol) der Verbindung aus Bsp. 60A, 180 μΐ (2.69 mmol) 1,2-Diaminoethan und 113 mg (1.79 mmol) Natriumcyanoborhydrid 170 mg (90%> d. Th., 90%> Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.56 min, m/z = 319.11 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] Beispiel 112A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-cyclopropyl-5-methyl-l- [(2S)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 100A beschriebenen Verfahren wurden aus 125 mg (0.374 mmol) der Verbindung aus Bsp. 61A, 150 μΐ (2.24 mmol) 1,2-Diaminoethan und 94 mg (1.50 mmol) Natriumcyanoborhydrid 150 mg (95% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.53 min, m/z = 319.11 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ . Beispiel 113A 6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-l,5-dimethyl-3-(l-methylcycl opropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin- 2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 103A beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.719 mmol) der Verbindung aus Bsp. 62A, 288 μΐ (4.31 mmol) 1,2-Diaminoethan und 181 mg (2.87 mmol) Natriumcyanoborhydrid 248 mg (96%> d. Th., 90%> Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.45 min, m/z = 263.08 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ .

Beispiel 114A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-l-butyl-5-methyl-3-(l-met hylcyclopropyl)thieno[2,3-d]- pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

235 mg (0.733 mmol) der Verbindung aus Bsp. 63A wurden in einem Gemisch aus 5 ml Methanol und 2 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend wurden bei RT 294 μΐ (4.40 mmol) 1,2-Diamino- ethan und 176 μΐ (2.93 mmol) Essigsäure hinzugefügt. Nach 30 min wurde mit 184 mg (2.93 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Danach wurde das Gemisch ca. 16 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit 2 M Natronlauge versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 298 mg (100% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.78 min, m/z = 305.13 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ .

Beispiel 115A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-5-methyl-3-(l-methylcyclo propyl)-l-(3,3,3-trifluorpropyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

1.35 g (3.52 mmol, 94%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 64A wurden in einem Gemisch aus 31 ml Methanol und 13 ml Dichlormethan gelöst. Dann wurden bei RT 1.4 ml (21 mmol) 1,2-Di- aminoethan und 0.8 ml (14.0 mmol) Essigsäure zugesetzt. Es wurde 30 min bei RT gerührt, und danach wurden 886 mg (14.1 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 h bei 60°C gerührt worden war, wurde mit 14 ml Wasser verdünnt, mit 10 ml 1 M Natronlauge versetzt (pH ca. 9) und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, fil- triert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 1.30 g (78% d. Th., 86%o Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.47 min, m/z = 405 [M+H] ⁺ . Beispiel 116A

6- { [(2-Aminoethyl)amino]methyl} - 1 -(cyclobutylmethyl)-5-methyl-3-( 1 -methylcyclopropyl)thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

180 mg (0.541 mmol) der Verbindung aus Bsp. 65A wurden in einem Gemisch aus 3.5 ml Methanol und 1.5 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend wurden bei RT 217 μΐ (3.25 mmol) 1 ,2-Diaminoethan und 124 μΐ (2.17 mmol) Essigsäure hinzugefügt. Nach 30 min wurde mit 136 mg (2.17 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Danach wurde das Gemisch ca. 16 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit 2 M Natronlauge versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 240 mg (100%> d. Th., 85%> Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.56 min, m/z = 317 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ .

Beispiel 117A 6- { [(2-Aminoethyl)amino]methyl} - 1 -[(2,2-difluorcyclopropyl)methyl] -5-methyl-3-(l -methylcyclo- propyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Racemat) H ₂ N

F F

500 mg (1.41 mmol) der Verbindung aus Bsp. 66A wurden in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 4 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend wurden bei RT 566 μΐ (8.47 mmol) 1,2-Diamino- ethan und 323 μΐ (5.64 mmol) Essigsäure hinzugefügt. Nach 30 min wurde mit 355 mg (5.64 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Danach wurde das Gemisch ca. 16 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit 2 M Natronlauge versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 568 mg (89% d. Th., 89% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.73 min, m/z = 330.10 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ .

Beispiel 118A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-l-(2-methoxyethyl)-5-meth yl-3-(l-methylcyclopropyl)thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

13.2 g (40.9 mmol) der Verbindung aus Bsp. 68A wurden in einem Gemisch aus 300 ml Methanol und 140 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend wurden bei RT 16.4 ml (246 mmol) 1,2-Diamino- ethan und 9.4 ml (164 mmol) Essigsäure hinzugefügt. Nach 30 min wurde mit 10.3 g (164 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Danach wurde das Gemisch ca. 16 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit 2 M Natronlauge versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 19.1 g (100% d. Th., 79% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

Beispiel 119A

6- { [(2-Aminoethyl)amino]methyl} -5-methyl-3-( 1 -methylcyclopropyl)- 1 -[2-(trifluormethoxy)- ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

300 mg (0.797 mmol) der Verbindung aus Bsp. 69A wurden in einem Gemisch aus 5 ml Methanol und 2 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend wurden bei RT 320 μΐ (4.78 mmol) 1,2-Diamino- ethan und 183 μΐ (3.19 mmol) Essigsäure hinzugefügt. Nach 30 min wurde mit 200 mg (3.19 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Danach wurde das Gemisch ca. 16 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit 2 M Natronlauge versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 359 mg (99% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.81 min, m/z = 361.08 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ . Beispiel 120A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-l-(2-ethoxyethyl)-5-methy l-3-(l-methylcyclopropyl)thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 103A beschriebenen Verfahren wurden aus 195 mg (0.580 mmol) der Verbindung aus Bsp. 70A, 233 μΐ (3.48 mmol) 1,2-Diaminoethan und 146 mg (2.32 mmol) Natriumcyanoborhydrid 240 mg (95% d. Th., 88% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.43 min, m/z = 321 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ . Beispiel 121A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-l-(2-isopropoxyethyl)-5-m ethyl-3-(l-methylcyclopropyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 103A beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.571 mmol) der Verbindung aus Bsp. 71A, 229 μΐ (3.42 mmol) 1,2-Diaminoethan und 143 mg (2.28 mmol) Natriumcyanoborhydrid 250 mg (99% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.76 min, m/z = 335.14 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ .

Beispiel 122A

6- { [(2-Aminoethyl)amino]methyl} -5-methyl-3-( 1 -methylcyclopropyl)- 1 -[(2R)-tetrahydrofuran- 2-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

190 mg (0.545 mmol) der Verbindung aus Bsp. 72A wurden in einem Gemisch aus 4 ml Methanol und 1.5 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend wurden bei RT 219 μΐ (3.27 mmol) 1,2-Diaminoethan und 125 μΐ (2.18 mmol) Essigsäure hinzugefügt. Nach 30 min wurde mit 137 mg (2.18 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Danach wurde das Gemisch ca. 16 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit 2 M Natronlauge versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 220 mg (97% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.63 min, m/z = 333.13 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ .

Beispiel 123A

6- { [(2-Aminoethyl)amino]methyl} -5-methyl-3-( 1 -methylcyclopropyl)- 1 -[(2S)-tetrahydrofuran- 2-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 103A beschriebenen Verfahren wurden aus 250 mg (0.718 mmol) der Verbindung aus Bsp. 73A, 288 μΐ (4.31 mmol) 1,2-Diaminoethan und 180 mg (2.87 mmol) Natriumcyanoborhydrid 308 mg (98% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.63 min, m/z = 333.13 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ . Beispiel 124A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-l-(2-methoxyethyl)-5-meth yl-3-[l-(trifluormethyl)cyclo- propyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 103A beschriebenen Verfahren wurden aus 1.10 g (2.92 mmol) der Verbindung aus Bsp. 74A, 1.2 ml (17.5 mmol) 1,2-Diaminoethan und 735 mg (11.7 mmol) Natriumcyanoborhydrid 1.28 g (98%) d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.44 min, m/z = 421 [M+H] ⁺ . Beispiel 125A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-l-(3-fluorpropyl)-5-methy l-3-(2-methylcyclopropyl)thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion {trans-Racemat)

430 mg (1.28 mmol) der Verbindung aus Bsp. 75A wurden in einem Gemisch aus 26 ml Methanol und 12.4 ml Dichlormethan gelöst. Dann wurden bei RT 860 μΐ (12.8 mmol) 1,2-Diaminoethan und 294 μΐ (5.14 mmol) Essigsäure zugesetzt. Es wurde 30 min bei RT gerührt, und danach wurden 340 mg (5.14 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 95 h bei 60°C gerührt worden war, wurde mit 100 ml Wasser versetzt (pH ca. 9) und mit Ethyl- acetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 510 mg (73% d. Th., 68% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden. LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 0.57 min, m/z = 369 [M+H] ⁺ .

Beispiel 126A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-5-methyl-3-(2-methylcyclo propyl)-l-(3,3,3-trifluorpropyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

487 mg (1.35 mmol) der Verbindung aus Bsp. 76A wurden in einem Gemisch aus 27.4 ml Methanol und 13 ml Dichlormethan gelöst. Dann wurden bei RT 903 μΐ (13.5 mmol) 1,2-Diamino- ethan und 309 μΐ (5.4 mmol) Essigsäure zugesetzt. Es wurde 30 min bei RT gerührt, und danach wurden 357 mg (5.4 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 95 h bei 60°C gerührt worden war, wurde mit 100 ml Wasser versetzt (pH ca. 9) und mit Ethyl- acetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 610 mg (91% d. Th., 82% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden. LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 0.65 min, m/z = 405 [M+H] ⁺ .

Beispiel 127A

6- { [(2-Aminoethyl)amino]methyl} - 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

397 mg (1.23 mmol) der Verbindung aus Bsp. 77A wurden in einem Gemisch aus 25 ml Methanol und 12 ml Dichlormethan gelöst. Dann wurden bei RT 825 μΐ (12.3 mmol) 1,2-Diaminoethan und 282 μΐ (4.93 mmol) Essigsäure zugesetzt. Es wurde 30 min bei RT gerührt, und danach wurden 326 mg (4.93 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 95 h bei 60°C gerührt worden war, wurde mit 100 ml Wasser versetzt (pH ca. 9) und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 504 mg (90% d. Th., 81% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 0.55 min, m/z = 367 [M+H] ⁺ . Beispiel 128A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-(2,2-dimethylcyclopropy l)-l-(3-fluo^ropyl)-5-methylthieno^ [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion {Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 126A beschriebenen Verfahren wurden aus 566 mg (1.65 mmol) der Verbindung aus Bsp. 78A und 1,2-Diaminoethan 869 mg (67% d. Th., 49% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier 81 h.

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 0.64 min, m/z = 383 [M+H] ⁺ .

Beispiel 129A 6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-(2,2-dimethylcyclopropyl)- 5-methyl-l-(3,3,3-trifluorpropyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Racemat)

557 mg (1.47 mmol) der Verbindung aus Bsp. 79A wurden in einem Gemisch aus 30 ml Methanol und 14 ml Dichlormethan gelöst. Dann wurden bei RT 984 μΐ (14.7 mmol) 1,2-Diaminoethan und 337 μΐ (5.89 mmol) Essigsäure zugesetzt. Es wurde 30 min bei RT gerührt, und danach wurden 390 mg (5.89 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 81 h bei 60°C gerührt worden war, wurde mit 100 ml Wasser versetzt (pH ca. 9) und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 699 mg (95% d. Th., 84% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden. LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = min, m/z = 419 [M+H]

Beispiel 130A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-(2,2-dimethylcyclopropy l)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 127A beschriebenen Verfahren wurden aus 455 mg (1.29 mmol) der Verbindung aus Bsp. 80A und 1 ,2-Diaminoethan 465 mg (84% d. TL, 90% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 94 h.

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 0.63 min, m/z = 381 [M+FfJ ⁺ . Beispiel 131A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-(l-ethylcyclopropyl)-5- methyl-l-(3,3,3-trifluorpropyl)thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 103A beschriebenen Verfahren wurden aus 164 mg (0.428 mmol) der Verbindung aus Bsp. 81A, 176 μΐ (2.63 mmol) 1 ,2-Diaminoethan und 110 mg (1.75 mmol) Natriumcyanoborhydrid 159 mg (78% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.52 min, m/z = 359 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] Beispiel 132A

6- { [(2-Aminoethyl)amino]methyl} -3-( 1 -ethylcyclopropyl)- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methylthieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 103A beschriebenen Verfahren wurden aus 212 mg (0.616 mmol) der Verbindung aus Bsp. 82A, 247 μΐ (3.70 mmol) 1 ,2-Diaminoethan und 155 mg (2.47 mmol) Natriumcyanoborhydrid 247 mg (94% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.44 min, m/z = 321 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ .

Beispiel 133A 6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-cyclobutyl-5-methyl-l-(3,3 ,3-trifluorpropyl)thieno[2,3-d]- pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

2.85 g (7.91 mmol) der Verbindung aus Bsp. 83A wurden in einem Gemisch aus 50 ml Methanol und 25 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend wurden bei RT 3.2 ml (47.5 mmol) 1,2-Diamino- ethan und 1.8 ml (31.6 mmol) Essigsäure hinzugefügt. Nach 30 min wurde mit 1.99 g (31.6 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Danach wurde das Gemisch ca. 16 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit 2 M Natronlauge versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 4.0 g (100%) d. Th., 80% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden. LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = min, m/z = 405 [M+H]

Beispiel 134A

6- { [(2-Aminoethyl)amino]methyl} -3-cyclobutyl- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methylthieno

pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

2.24 g (6.95 mmol) der Verbindung aus Bsp. 84A wurden in einem Gemisch aus 50 ml Methanol und 25 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend wurden bei RT 2.8 ml (41.7 mmol) 1,2-Diamino- ethan und 1.6 ml (27.8 mmol) Essigsäure hinzugefügt. Nach 30 min wurde mit 1.75 g (27.8 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Danach wurde das Gemisch ca. 16 h bei 60°C gerührt. Nach Ab- kühlen auf RT wurde mit 2 M Natronlauge versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 2.70 g (84% d. Th., 80% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden. LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.45 min, m/z = 307 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ .

Beispiel 135A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-(3,3-difluorcyclobutyl) -5-methyl-l-(3,3,3-trifluorpropyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

1.0 g (2.52 mmol) der Verbindung aus Bsp. 85A wurden in einem Gemisch aus 22 ml Methanol und 9 ml Dichlormethan gelöst. Dann wurden bei RT 1.0 ml (15.1 mmol) 1,2-Diaminoethan und 0.6 ml (10.1 mmol) Essigsäure zugesetzt. Es wurde 30 min bei RT gerührt, und danach wurden 634 mg (10.1 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 h bei 60°C gerührt worden war, wurde mit 10 ml Wasser verdünnt, mit 7.5 ml 1 M Natronlauge versetzt (pH ca. 9) und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 1.26 g (98% d. Th., 87% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.59 min, m/z = 441 [M+H] ⁺ . Beispiel 136A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-(3,3-difluorcyclobutyl) -l-(2-methoxyethyl)-5-methylthieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

1.10 g (2.67 mmol, 87%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 86A wurden in einem Gemisch aus 24 ml Methanol und 10 ml Dichlormethan gelöst. Dann wurden bei RT 1.1 ml (16.1 mmol) 1,2-Diaminoethan und 0.6 ml (10.7 mmol) Essigsäure zugesetzt. Es wurde 30 min bei RT gerührt, und danach wurden 673 mg (10.70 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 h bei 60°C gerührt worden war, wurde mit 11 ml Wasser verdünnt, mit 8 ml 1 M Natronlauge versetzt (pH ca. 9) und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 1.22 g (78%o d. Th., 69%> Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folge- reaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.59 min, m/z = 359 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] Beispiel 137A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-5-methyl-3-(oxetan-3-yl)- l-(3,3,3 rifluorpropyl)thieno pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 103A beschriebenen Verfahren wurden aus 402 mg (1.03 mmol, 93% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 87A, 414 μΐ (6.19 mmol) 1,2-Diaminoethan und 259 mg (4.13 mmol) Natriumcyanoborhydrid 540 mg (100%) d. Th., 78% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.33 min, m/z = 407 [M+H] ⁺ . Beispiel 138A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-5-methyl-3-(l-methylcyclo butyl)-l-(3,3,3-trifluorpropyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 103A beschriebenen Verfahren wurden aus 1.20 g (3.21 mmol) der Ver- bindung aus Bsp. 88A, 1.3 ml (19.2 mmol) 1,2-Diaminoethan und 806 mg (12.8 mmol) Natriumcyanoborhydrid 1.36 g (81%) d. Th., 80% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.54 min, m/z = 359 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ . Beispiel 139A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-l-(2-methoxyethyl)-5-meth yl-3-(l-methylcyclobutyl)thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 103A beschriebenen Verfahren wurden aus 1.20 g (3.57 mmol) der Verbindung aus Bsp. 89A, 1.4 ml (21.4 mmol) 1,2-Diaminoethan und 897 mg (14.3 mmol) Natrium- cyanoborhydrid 1.30 g (76% d. Th., 80% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.72 min, m/z = 321.13 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ .

Beispiel 140A 6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-(irani'-3-methoxycyclobuty l)-5-methyl-l-(3,3,3-trifluor- propyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

1.60 g (3.80 mmol, 91%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 90A wurden in einem Gemisch aus 34 ml Methanol und 14 ml Dichlormethan gelöst. Dann wurden bei RT 1.5 ml (22.8 mmol) 1,2-Di- aminoethan und 0.9 ml (15.2 mmol) Essigsäure zugesetzt. Es wurde 30 min bei RT gerührt, und danach wurden 953 mg (15.2 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 h bei 60°C gerührt worden war, wurde mit 16 ml Wasser verdünnt, mit 12.5 ml 1 M Natronlauge versetzt (pH ca. 9) und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock- net, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 1.66 g (61% d. Th., 61% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.48 min, m/z = 375 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ . Beispiel 141A 6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-(irani'-3-methoxycyclobuty l)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

1.60 g (3.69 mmol, 81% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 91A wurden in einem Gemisch aus 33 ml Methanol und 14 ml Dichlormethan gelöst. Dann wurden bei RT 1.5 ml (22.1 mmol) 1,2 -Di- aminoethan und 0.8 ml (14.8 mmol) Essigsäure zugesetzt. Es wurde 30 min bei RT gerührt, und danach wurden 928 mg (14.8 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 h bei 60°C gerührt worden war, wurde mit 16 ml Wasser verdünnt, mit 12.5 ml 1 M Natronlauge versetzt (pH ca. 9) und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock- net, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 1.54 g (67%) d. Th., 63% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.39 min, m/z = 338 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ . Beispiel 142A 6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-(di'-3-methoxycyclobutyl)- 5-methyl-l-(3,3,3-trifluorpropyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

1.0 g (2.48 mmol) der Verbindung aus Bsp. 92A wurden in einem Gemisch aus 22 ml Methanol und 9.2 ml Dichlormethan gelöst. Dann wurden bei RT 1.0 ml (14.9 mmol) 1 ,2-Diaminoethan und 0.6 ml (9.94 mmol) Essigsäure zugesetzt. Es wurde 30 min bei RT gerührt, und danach wurden 625 mg (9.94 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 h bei 60°C gerührt worden war, wurde mit 40 ml Wasser verdünnt, mit 7 ml 1 M Natronlauge versetzt (pH ca. 9) und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 1.01 g (76% d. Th., 81% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.76 min, m/z = 375 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ . Beispiel 143A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-(cz,y-3-methoxycyclobut yl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

1.38 g (3.41 mmol, 87%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 93 A wurden in einem Gemisch aus 30 ml Methanol und 13 ml Dichlormethan gelöst. Dann wurden bei RT 1.4 ml (20.4 mmol) 1,2-Di- aminoethan und 13 ml (0.78 mmol) Essigsäure zugesetzt. Es wurde 30 min bei RT gerührt, und danach wurden 856 mg (13.6 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 h bei 60°C gerührt worden war, wurde mit 40 ml Wasser verdünnt, mit 7 ml 1 M Natronlauge versetzt (pH ca. 9) und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 1.29 g (95% d. Th., 69% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.56 min, m/z = 337 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ .

Beispiel 144A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-(3,3-dimethylcyclobutyl )-5-methyl-l-(3,3,3-trifluorpropyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

1.0 g (2.34 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 94A wurden in einem Gemisch aus 21 ml Methanol und 9 ml Dichlormethan gelöst. Dann wurden bei RT 0.9 ml (14.1 mmol) 1,2-Di- aminoethan und 0.5 ml (9.37 mmol) Essigsäure zugesetzt. Es wurde 30 min bei RT gerührt, und danach wurden 589 mg (9.37 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Nachdem das Reak- tionsgemisch 16 h bei 60°C gerührt worden war, wurde mit 40 ml Wasser verdünnt, mit 7 ml 1 M Natronlauge versetzt (pH ca. 9) und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 1.01 g (91% d. Th., 92% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.13 min, m/z = 373 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ . Beispiel 145A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-(3,3-dimethylcyclobutyl )-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

1.0 g (2.48 mmol, 91% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 95A wurden in einem Gemisch aus 22 ml Methanol und 9 ml Dichlormethan gelöst. Dann wurden bei RT 1.0 ml (14.9 mmol) 1,2-Di- aminoethan und 0.6 ml (9.93 mmol) Essigsäure zugesetzt. Es wurde 30 min bei RT gerührt, und danach wurden 624 mg (9.93 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 h bei 60°C gerührt worden war, wurde mit 40 ml Wasser verdünnt, mit 7 ml 1 M Natronlauge versetzt (pH ca. 9) und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde in Acetonitril aufgenommen. Es wurde vom Ungelösten abdekantiert, und die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Dies ergab 1.78 g (88% d. Th., 48% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.55 min, m/z = 395 [M+H] ⁺ .

Beispiel 146A 6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-5-methyl-3-(spiro[3.3]hept-2 -yl)-l-(3,3,3-trifluorpropyl)thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 103A beschriebenen Verfahren wurden aus 1.20 g (3.0 mmol) der Verbindung aus Bsp. 96A, 1.2 ml (18.0 mmol) 1,2-Diaminoethan und 753 mg (12.0 mmol) Natriumcyanoborhydrid 1.46 g (89%) d. Th., 82% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.11 min, m/z = 385.12 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ . Beispiel 147A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-l-(2-methoxyethyl)-5-meth yl-3-(spiro[3.3]hept-2-yl)thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 103A beschriebenen Verfahren wurden aus 1.20 g (3.31 mmol) der Verbindung aus Bsp. 97A, 1.3 ml (19.9 mmol) 1,2-Diaminoethan und 832 mg (13.2 mmol) Natrium- cyanoborhydrid 1.38 g (83% d. Th., 81% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.89 min, m/z = 347.14 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ . Beispiel 148A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-cyclopentyl-5-methyl-l- (3,3,3-trifluorpropyl)thieno[2,3-d]- pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

1.60 g (4.27 mmol) der Verbindung aus Bsp. 98A wurden in einem Gemisch aus 29 ml Methanol und 15 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend wurden bei RT 1.7 ml (25.6 mmol) 1,2-Diaminoethan und 979 μΐ (17.1 mmol) Essigsäure hinzugefügt. Nach 30 min wurde mit 1.07 g (17.1 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Danach wurde das Gemisch ca. 16 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit 2 M Natronlauge versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesium- sulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 1.0 g (31% d. Th., 56% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.56 min, m/z = 419 [M+H] ⁺ .

Beispiel 149A 6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-cyclopentyl-l-(2-methoxyet hyl)-5-methylthieno[2,3-d]- pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 103A beschriebenen Verfahren wurden aus 1.60 g (4.76 mmol) der Verbindung aus Bsp. 99A, 1.9 ml (28.5 mmol) 1,2-Diaminoethan und 1.20 g (19.0 mmol) Natrium- cyanoborhydrid 1.84 g (83% d. Th., 82% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.44 min, m/z = 321 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ .

Beispiel 150A

3-Cyclopropyl-6- {[(2,2-dimethoxyethyl)amino]methyl}-5-methyl-l-(3,3,3-triflu orpropyl)thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

1.03 g (2.87 mmol) der Verbindung aus Bsp. 51 A wurden in 65 ml Dichlormethan gelöst und mit 0.46 ml (4.31 mmol) 2,2-Dimethoxyethanamin versetzt. Das Gemisch wurde 1 h auf 35°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden 1.83 g (8.62 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid hinzugefügt. Es wurde bei RT weiter gerührt. Nach 18 h wurde mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Nach Vereinigen der Produktfraktionen, Einengen und Trocknen im Hochvakuum wurden 795 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.97 min, m/z = 436 [M+H] ⁺ .

Beispiel 151A

3-Cyclopropyl-6- {[(2,2-dimethoxyethyl)amino]methyl}-l-(2-methoxyethyl)-5-met hylthieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

888 g (2.50 mmol) der Verbindung aus Bsp. 55A wurden in 57 ml Dichlormethan gelöst und mit 0.41 ml (3.76 mmol) 2,2-Dimethoxyethanamin versetzt. Das Gemisch wurde 1 h auf 35°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden 1.60 g (7.52 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid hinzugefügt. Es wurde bei RT weiter gerührt. Nach 18 h wurde mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Es wurden 1.10 g (93%> d. Th., 85%> Reinheit) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.78 min, m/z = 294 [M+H-C ₄ HnN0 ₂ ] ⁺ .

Beispiel 152A 3-Cyclopropyl-6- {[(2,2-dimethoxyethyl)amino]methyl}-5-methyl-l-(tetrahydrofu ran-2-ylmethyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Racemat) N

o H

H ₃ C o

1.07 g (2.82 mmol) der Verbindung aus Bsp. 59A wurden in 63 ml Dichlormethan gelöst und mit 0.5 ml (4.24 mmol) 2,2-Dimethoxyethanamin versetzt. Das Gemisch wurde 1 h auf 35°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden 1.80 g (8.47 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid hinzugefügt. Es wurde bei RT weiter gerührt. Nach 40 h wurde mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Es wurden 1.24 g (62% d. Th., 60% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden. LC/MS (Methode 7, ESIpos): R _t = 1.41 min, m/z = 320 [M+H-C ₄ HnN0 ₂ ] ⁺ .

Beispiel 153A l-{[3-Cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-(3,3,3-trifluorpropyl )-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-yl]methyl} -1 -(2,2-dimethoxyethyl)harnstoff

Eine Lösung von 795 mg (1.83 mmol) der Verbindung aus Bsp. 150A in 19 ml Methanol wurde bei RT zunächst mit 341 mg (4.20 mmol) Kaliumcyanat und dann mit 268 μΐ (3.10 mmol) Perchlorsäure (70%) in Wasser) versetzt. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 631 mg (51% d. Th., 71% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.44 min, m/z = 332 [M+H-C ₅ Hi ₂ N ₂ 03] ⁺ . Beispiel 154A l-{[3-Cyclopropyl-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2, 3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-yl]methyl} -1 -(2,2-dimethoxyethyl)harnstoff

Eine Lösung von 1.10 g (2.35 mmol, 85% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 151 A in 24 ml Methanol wurde bei RT zunächst mit 439 mg (5.41 mmol) Kaliumcyanat und dann mit 345 μΐ (4.0 mmol) Perchlorsäure (70% in Wasser) versetzt. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 1.06 g (67%) d. Th., 66%) Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.18 min, m/z = 293 [M+H-C ₅ Hi ₂ N ₂ 03] ⁺ .

Beispiel 155A

1 - { [3 -Cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo- 1 -(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl} -1 -(2,2-dimethoxyethyl)harnstoff (Racemat)

Eine Lösung von 1.22 g (1.73 mmol, 60% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 152A in 18 ml Methanol wurde bei RT zunächst mit 324 mg (3.99 mmol) Kaliumcyanat und dann mit 254 μΐ (2.95 mmol) Perchlorsäure (70% in Wasser) versetzt. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und anschließend mit Ethyl- acetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 1.07 g (79% d. Th., 60% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

Beispiel 156A tert.-Butyl-2-[(3-cyclopropyl-l,5-dimethyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 -tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6- yl)methylen]hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 235 mg (0.889 mmol) der Verbindung aus Bsp. 48A in 10 ml Ethanol wurde zunächst mit 176 mg (1.33 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat und dann mit 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt worden war, wurde der Großteil des Ethanols am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit 150 ml Wasser verdünnt und durch Zusatz von gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung neutralisiert. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 328 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.82 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.06-0.95 (m, 2H), 0.73-0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.68 min, m/z = 377.13 [M-H] ^" Beispiel 157A tert.-Butyl-2-[(l-butyl-3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l,2 ,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-yl)methylen]hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (0.979 mmol) der Verbindung aus Bsp. 49A und 194 mg (1.47 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 406 mg (93% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.86 (br. t, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.66 (quin, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (dq, 2H), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.92 (t, 3H), 0.73-0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.10 min, m/z = 419 [M-H] ^" . Beispiel 158A tert. -Butyl-2-{[3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l -(3,3, 3-trifluorpropyl)-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 500 mg (1.44 mmol) der Verbindung aus Bsp. 51A in 13 ml Ethanol wurde zunächst mit 286 mg (2.17 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat und dann mit 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt worden war, wurde der Großteil des Ethanols am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit 150 ml Wasser verdünnt und durch Zusatz von gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung neutralisiert. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 663 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.86 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.10 (t, 2H), 2.85-2.69 (m, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.73-0.64 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.97 min, m/z = 459.13 [M-H]-.

Beispiel 159A teri.-Butyl-2-{[l -(cyclobutylmethyl)-3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 -tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 284 mg (0.892 mmol) der Verbindung aus Bsp. 52A und 177 mg (1.34 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 350 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.93 (d, 2H), 2.83-2.69 (m, 1H), 2.60 (tt, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.06-0.94 (m, 2H), 0.73-0.60 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.15 min, m/z = 431.18 [M-H]-. Beispiel 160A tert. -Butyl-2-( {3-cyclopropyl-l-[(2,2-difluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl-2 ,4-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydrazincarboxylat (Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 575 mg (1.69 mmol) der Verbindung aus Bsp. 53A und 335 mg (2.53 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 743 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.13 (ddd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 2.61 (tt, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.29-2.13 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 1H), 1.54-1.37 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.09-0.92 (m, 2H), 0.78-0.62 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.98 min, m/z = 453.14 [M-H] ^" Beispiel 161A tert. -Butyl-2- { [ 1 -(cyanomethyl)-3 -cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno [2,3 -d] - pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 235 mg (0.796 mmol) der Verbindung aus Bsp. 54A und 158 mg (1.19 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 308 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.89 (br. s, 1H), 8.30 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.63 (tt, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.10-0.92 (m, 2H), 0.81-0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 0.89 min, m/z = 402 [M-H] ^" Beispiel 162A tert. -Butyl-2- { [3 -cyclopropyl- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 383 mg (1.16 mmol, 93% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 55A und 229 mg (1.73 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 498 mg (98% d. TL, 97% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.83 (br. s, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.11-3.95 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.75-0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.72 min, m/z = 421.16 [M-H]-. Beispiel 163A tert. -Butyl-2- {[3-cyclopropyl-l-(2-ethoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 -tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 250 mg (0.775 mmol) der Verbindung aus Bsp. 56A und 154 mg (1.16 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 328 mg (96%> d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.83 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.05 (t, 3H), 1.03-0.95 (m, 2H), 0.75- 0.62 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.87 min, m/z = 435.17 [M-H] ^" Beispiel 164A tert. -Butyl-2- {[3-cyclopropyl-l -(2-isopropoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 305 mg (0.907 mmol) der Verbindung aus Bsp. 57A und 180 mg (1.36 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 381 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.82 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.56 (sept, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.06-0.96 (m, 2H), 1.02 (d, 6H), 0.72-0.63 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.98 min, m/z = 449.19 [M-H]-.

Beispiel 165A tert. -Butyl-2-( {3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-[2-(trifluormethoxy)ethy l]-l,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 350 mg (0.966 mmol) der Verbindung aus Bsp. 58A in 10 ml Ethanol wurde zunächst mit 191 mg (1.45 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat und dann mit 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt worden war, wurde der Großteil des Ethanols am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit 150 ml Wasser verdünnt und durch Zusatz von gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung neutralisiert. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 442 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.85 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.24-4.17 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.73-0.65 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.00 min, m/z = 475.13 [M-H]-.

Beispiel 166A tert. -Butyl-2- { [3 -cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo- 1 -(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)- 1 ,2,3 ,4-tetra- hydrothieno [2,3 -d]pyrimidin-6-yl]methylen} hydrazincarboxylat (Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 722 mg (2.01 mmol, 93% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 59A und 398 mg (3.01 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 861 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.83 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.27-4.15 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.66-3.57 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.06-1.75 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.06-0.95 (m, 2H), 0.75-0.62 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.84 min, m/z = 447.17 [M-H] ^" Beispiel 167A tert. -Butyl-2-( {3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-[(2R)-tetrahydrofuran-2- ylmethyl]-l, 2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydrazincarbo xylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 230 mg (0.688 mmol) der Verbindung aus Bsp. 60A und 137 mg (1.03 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 278 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.83 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.27-4.14 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.67-3.57 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.06-1.74 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.74-0.63 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.87 min, m/z = 447.17 [M-H]-.

Beispiel 168A tert. -Butyl-2-( {3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-[(2S)-tetrahydrofuran-2- ylmethyl]-l, 2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydrazincarbo xylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.598 mmol) der Verbindung aus Bsp. 61A und 119 mg (0.897 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 241 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.83 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.66-3.57 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.06-1.74 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.06-0.94 (m, 2H), 0.74-0.64 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.87 min, m/z = 447.17 [M-H] ^"

Beispiel 169A teri.-Butyl-2-{[l,5-dimethyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dio xo-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-yl]methylen} hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 257 mg (0.923 mmol) der Verbindung aus Bsp. 62A und 183 mg (1.39 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 362 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.82 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 0.97-0.76 (m, 4H).

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 0.96 min, m/z = 391 [M-H] ^" .

Beispiel 170A tert. -Butyl-2-{[l -butyl-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-te trahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (0.936 mmol) der Verbindung aus Bsp. 63A und 185 mg (1.40 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 397 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.01 -3.71 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.66 (quin, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.41 -1.28 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.98-0.75 (m, 4H), 0.92 (t, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.26 min, m/z = 433.19 [M-H]-.

Beispiel 171A tert. -Butyl-2- {[5-methyl-3-(l -methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l -(3,3,3-trifluorpropyl)-l ,2,3,4-tetra- hydrothieno [2,3 -d]pyrimidin-6-yl]methylen} hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 1.07 g (2.80 mmol, 94% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 64A in 34 ml Ethanol wurde zunächst mit 555 mg (4.20 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat und dann mit 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT ge- rührt worden war, wurde der Großteil des Ethanols am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und durch Zusatz von gesättigter wässriger Natrium- hydrogencarbonat-Lösung neutralisiert. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.34 g (94% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.86 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.28-4.09 (m, 2H), 2.81- 2.73 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 0.95-0.80 (m, 4H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.11 min, m/z = 475 [M+H] ⁺ . Beispiel 172A tert. -Butyl-2- { [ 1 -(cyclobutylmethyl)-5-methyl-3 -( 1 -methylcyclopropyl)-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 290 mg (0.872 mmol) der Verbindung aus Bsp. 65A und 173 mg (1.31 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 362 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.12-3.76 (m, 2H), 2.83- 2.70 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.06-1.91 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 0.97- 0.72 (m, 4H).

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.20 min, m/z = 445 [M-H] ^" . Beispiel 173A tert. -Butyl-2-( { 1 -[(2,2-difluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl-3-(l -methylcyclopropyl)-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydra zincarboxylat (Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 660 mg (1.86 mmol) der Verbindung aus Bsp. 66A und 369 mg (2.79 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 820 mg (91% d. Th., 97% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.85 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.28-3.81 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.30-2.14 (m, 1H), 1.79-1.64 (m, 1H), 1.52-1.41 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 0.98-0.77 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.09 min, m/z = 467.16 [M-H] ^" Beispiel 174A teri.-Butyl-2-{[l -(cyanomethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydro- thieno [2,3 -d]pyrimidin-6-yl]methylen} hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 250 mg (0.824 mmol) der Verbindung aus Bsp. 67A und 163 mg (1.24 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 290 mg (75% d. Th., 90%) Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.89 (br. s, 1H), 8.30 (s, 1H), 5.14 (br. d, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 0.92-0.85 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.81 min, m/z = 416.14 [M-H] ^"

Beispiel 175A tert. -Butyl-2-{[l -(2-methoxyethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo -l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 932 mg (2.10 mmol, 72% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 68A in 25 ml Ethanol wurde zunächst mit 412 mg (3.12 mmol) teri.-Butyl-hydrazincarboxylat und dann mit 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT ge- rührt worden war, wurde der Großteil des Ethanols am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und durch Zusatz von gesättigter wässriger Natrium- hydrogencarbonat-Lösung neutralisiert. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.17 g (95% d. Th., 74% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.99 min, m/z = 437 [M+H] ⁺ .

Beispiel 176A teri.-Butyl-2-( {5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l-[2-(trifluorme thoxy)ethyl]-l, 2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydrazincarbo xylat

Eine Lösung von 360 mg (0.957 mmol) der Verbindung aus Bsp. 69A in 10 ml Ethanol wurde zunächst mit 190 mg (1.44 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat und dann mit 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt worden war, wurde der Großteil des Ethanols am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit 150 ml Wasser verdünnt und durch Zusatz von gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung neutralisiert. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Was- ser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 432 mg (73% d. Th., 80% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.43-4.38 (m, 2H), 4.34- 4.07 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 0.98-0.78 (m, 4H). LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.11 min, m/z = 489.14 [M-H] ^"

Beispiel 177A tert.-Butyl-2-{[l -(2-ethoxyethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 250 mg (0.743 mmol) der Verbindung aus Bsp. 70A und 147 mg (1.11 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 316 mg (66% d. Th., 70%) Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Das Produkt wurde in diesem Fall noch zusätzlich mittels MPLC aufgereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.83 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.22-3.87 (m, 2H), 3.70- 3.61 (m, 2H), 3.45 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 1.05 (t, 3H), 0.96-0.78 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.00 min, m/z = 449.19 [M-H] ^"

Beispiel 178A tert. -Butyl-2-{[l -(2-isopropoxyethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-di oxo-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 280 mg (0.799 mmol) der Verbindung aus Bsp. 71A und 158 mg (1.20 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 370 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Das Produkt wurde hier noch zusätzlich mittels MPLC gerei- nigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethyl- acetat 2: 1).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.83 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.14-3.85 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.56 (sept, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.01 (d, 6H), 0.96-0.75 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.13 min, m/z = 463.20 [M-H]-. Beispiel 179A teri.-Butyl-2-( {5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l-[(2R)-tetrahyd rofuran-2-ylmethyl]- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydra zincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.574 mmol) der Verbindung aus Bsp. 72A und 114 mg (0.861 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 240 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.83 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.34-3.92 (m, 2H), 3.89- 3.53 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.07-1.75 (m, 3H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 0.96- 0.78 (m, 4H). LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.00 min, m/z = 461.19 [M-H]-. Beispiel 180A teri.-Butyl-2-( {5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l-[(2S)-tetrahyd rofuran-2-ylmethyl]- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydra zincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 275 mg (0.789 mmol) der Verbindung aus Bsp. 73A und 156 mg (1.18 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 342 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.83 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.33-3.92 (m, 2H), 3.87- 3.54 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.06-1.74 (m, 3H), 1.73-1.58 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 0.99- 0.72 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.00 min, m/z = 461.19 [M-H] ^"

Beispiel 181A tert. -Butyl-2-( { 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-3-[l -(trifluormethyl)cyclopropyl]-l ,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydrazincarbo xylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 365 mg (0.970 mmol) der Verbindung aus Bsp. 74A und 192 mg (1.46 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 450 mg (94% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.87 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.15-3.96 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.39-1.32 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = min, m/z = 489.14 [M-H] ^"

Beispiel 182A tert.-Butyl-2-{[3-(l-ethylcyclopropyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l- (3,3,3-trifluorpropyl)-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 166 mg (0.443 mmol) der Verbindung aus Bsp. 81A und 88 mg (0.665 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 201 mg (74% d. Th., 80%) Reinheit) der Titelverbindung hergestellt, welche ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.86 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.11 (q, 2H), 2.85-2.69 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.69 (q, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.01-0.88 (m, 2H), 0.87-0.78 (m, 2H), 0.82 (t, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.23 min, m/z = 487.16 [M-H]-.

Beispiel 183A tert. -Butyl-2- { [3 -( 1 -ethylcyclopropyl)- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydro- thieno [2,3 -d]pyrimidin-6-yl]methylen} hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 212 mg (0.616 mmol) der Verbindung aus Bsp. 82A und 122 mg (0.924 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 274 mg (86%> d. Th., 88%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt, die ohne weitere Aufreinigung für Folge- reaktionen verwendet wurden. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.83 (br. s, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.12-3.93 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.70 (q, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.01 -0.76 (m, 4H), 0.82 (t, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.05 min, m/z = 449.19 [M-H] ^" Beispiel 184A tert.-Butyl-2-{[3-cyclobutyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-(3,3,3-tri fluorpropyl)-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 357 mg (0.991 mmol) der Verbindung aus Bsp. 83A in 9 ml Ethanol wurde zunächst mit 196 mg (1.49 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat und dann mit 2 Tropfen konzen- trierter Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt worden war, wurde der Großteil des Ethanols am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit 150 ml Wasser verdünnt und durch Zusatz von gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung neutralisiert. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 451 mg (92% d. Th., 96% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.87 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 5.19 (quin, 1H), 4.11 (br. t, 2H), 2.90-2.69 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.17 (q, 2H), 1.88-1.65 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.31 min, m/z = 473.15 [M-H]-.

Beispiel 185A tert. -Butyl-2- { [3 -cyclobutyl- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 280 mg (0.869 mmol) der Verbindung aus Bsp. 84A in 9 ml Ethanol wurde zunächst mit 172 mg (1.30 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat und dann mit 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt worden war, wurde der Großteil des Ethanols am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit 150 ml Wasser verdünnt und durch Zusatz von gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung neutralisiert. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 354 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 5.20 (quin, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.91 -2.76 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.17 (dtd, 2H), 1.88-1.65 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.12 min, m/z = 435.17 [M-H]-. Beispiel 186A teri.-Butyl-2-{[3-(3,3-difluorcyclobutyl)-5-methyl-2,4-dioxo -l-(3,3,3-trifluorpropyl)-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 519 mg (1.26 mmol) der Verbindung aus Bsp. 85A in 15 ml Ethanol wurde zunächst mit 250 mg (1.89 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat und dann mit 5 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt worden war, wurde der Großteil des Ethanols am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und durch Zusatz von gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung neutralisiert. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 670 mg (97% d. Th., Reinheit 93%) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden. LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.17 min, m/z = 511 [M+H] ⁺ .

Beispiel 187A tert.-Butyl-2-{[3-(3,3-difluorcyclobutyl)-l-(2-methoxyethyl) -5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 574 mg (1.40 mmol, 87% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 86A in 17 ml Ethanol wurde zunächst mit 277 mg (2.10 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat und dann mit 5 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt worden war, wurde der Großteil des Ethanols am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und durch Zusatz von gesättigter wässriger Natrium- hydrogencarbonat-Lösung neutralisiert. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 697 mg (91% d. Th., 86% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.10 min, m/z = 473 [M+H] ⁺ . Beispiel 188A tert. -Butyl-2- { [5 -methyl-3 -( 1 -methylcyclobutyl)-2,4-dioxo- 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)- 1 ,2,3 ,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (0.761 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 88A und 151 mg (1.14 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 346 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.86 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.09 (t, 2H), 2.84-2.69 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.36-2.22 (m, 4H), 1.82-1.57 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.32 min, m/z = 487.16 [M-H]-.

Beispiel 189A tert. -Butyl-2- {[1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-3-(l -methylcyclobutyl)-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydro- thieno [2,3 -d]pyrimidin-6-yl]methylen} hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (0.892 mmol) der Verbindung aus Bsp. 89A und 177 mg (1.34 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 400 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.83 (br. s, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.37-2.22 (m, 4H), 1.80-1.57 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.13 min, m/z = 449.19 [M-H] ^" Beispiel 190A feri.-Butyl-2-{[3-(iraft -3-methoxycyclobutyl)-5-m

tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazinca rboxylat

Eine Lösung von 778 mg (1.80 mmol, 91% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 90A in 15 ml Ethanol wurde zunächst mit 358 mg (2.71 mmol) teri.-Butyl-hydrazincarboxylat und dann mit 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt worden war, wurde der Großteil des Ethanols am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbo- nat-Lösung neutralisiert. Der ausgefallene Feststoff wurde ab filtriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 0.95 g (86% d. Th., 82% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.13 min, m/z = 505 [M+H] ⁺ .

Beispiel 191A tert. -Butyl-2- { [3 -(iran.y-3-methoxycyclobutyl)- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarbo xylat

Eine Lösung von 815 mg (1.89 mmol, 81% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 91A in 22 ml Ethanol wurde zunächst mit 373 mg (2.82 mmol) teri.-Butyl-hydrazincarboxylat und dann mit 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt worden war, wurde der Großteil des Ethanols am Rotationsverdampfer entfernt. Der verblie- bene Rückstand wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Es wurden 1.08 g (88% d. Th., Reinheit 71%) der Titelverbindung er- halten, welche ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.02 min, m/z = 467 [M+H] ⁺ .

Beispiel 192A tert. -Butyl-2-{[3-(di'-3-methoxycyclobutyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l -(3,3, 3-trifluorpropyl)-l, 2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarbo xylat

Eine Lösung von 500 mg (1.23 mmol) der Verbindung aus Bsp. 92A in 15 ml Ethanol wurde zunächst mit 244 mg (1.84 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat und dann mit 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt worden war, wurde der Großteil des Ethanols am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit Wasser und Ethylacetat verdünnt und durch Zusatz von gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 0.53 g (81%> d. Th., 95%o Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.11 min, m/z = 505 [M+H] ⁺ . Beispiel 193A tert. -Butyl-2- { [3 -(cis-3 -methoxycyclobutyl)- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 500 mg (1.35 mmol, 87% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 93A in 16 ml Ethanol wurde zunächst mit 267 mg (2.02 mmol) teri.-Butyl-hydrazincarboxylat und dann mit 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT ge- rührt worden war, wurde der Großteil des Ethanols am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit Wasser und Ethylacetat verdünnt und durch Zusatz von gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 0.84 g (100% d. Th., 80% Reinheit) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.00 min, m/z = 467 [M+H] ⁺ . Beispiel 194A teri.-Butyl-2-{[3-(3,3-dimethylcyclobutyl)-5-methyl-2,4-diox o-l-(3,3,3-trifluorpropyl)-l,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarbo xylat

Eine Lösung von 500 mg (1.18 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 94A in 14 ml Ethanol wurde zunächst mit 235 mg (1.78 mmol) teri.-Butyl-hydrazincarboxylat und dann mit 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt worden war, wurde der Großteil des Ethanols am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde mit ge- sättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Es wurden 0.42 g (71% d. Th., Reinheit 87%) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden. LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.34 min, m/z = 503 [M+H] ⁺ .

Beispiel 195A tert.-Butyl-2-{[3-(3,3-dimethylcyclobutyl)-l-(2-methoxyethyl )-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 500 mg (1.43 mmol, 91% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 95A in 17 ml Ethanol wurde zunächst mit 283 mg (2.14 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat und dann mit 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt worden war, wurde der Großteil des Ethanols am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde mit ge- sättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Es wurden 0.74 g (64% d. Th., 81% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.25 min, m/z = 467 [M+H] ⁺ . Beispiel 196A tert. -Butyl-2-{[5-methyl-2,4-dioxo-3-(spiro[3.3]hept-2-yl)-l -(3, 3,3-trifluorpropyl)-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 400 mg (0.999 mmol) der Verbindung aus Bsp. 96A und 198 mg (1.50 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 498 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.86 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 5.03 (quin, 1H), 4.10 (t, 2H), 2.89-2.69 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.31 -2.19 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.58 min, m/z = 513.18 [M-H] ^" Beispiel 197A tert.-Butyl-2-{[l -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-3-(spiro[3.3]hept-2-yl) -l,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 400 mg (1.10 mmol) der Verbindung aus Bsp. 97A und 219 mg (1.66 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 510 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.27 (s, 1H), 5.04 (quin, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (td, 2H), 2.06 (t, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.86-1.73 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.45 min, m/z = 475.20 [M-H] ^" Beispiel 198A feri. -Butyl-2- { [3 -cyclopentyl-5-methyl-2 _^

[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 400 mg (1.07 mmol) der Verbindung aus Bsp. 98A und 212 mg (1.60 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 477 mg (83% d. Th., 91%) Reinheit) der Titelverbindung hergestellt, welche ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.87 (br. s, 1H), 8.30 (s, 1H), 5.29 (quin, 1H), 4.12 (t, 2H), 2.85-2.72 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.63-1.49 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.27 min, m/z = 487 [M-H] ^" . Beispiel 199A tert. -Butyl-2- { [3 -cyclopentyl- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 400 mg (1.19 mmol) der Verbindung aus Bsp. 99A und 236 mg (1.78 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 505 mg (88% d. Th., 93%) Reinheit) der Titelverbindung hergestellt, welche ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden. Ή-ΝΜΡν (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ρρηι): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 5.29 (quin, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.17 min, m/z = 449 [M-H] ^" . Beispiel 200A tert.-Butyl-2-[(3-cyclopropyl-l,5-dimethyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 -tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6- yl)methyl]hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 325 mg (0.859 mmol) der Verbindung aus Bsp. 156A in 18 ml Methanol wurde mit 270 mg (4.29 mmol) Natriumcyanoborhydrid und etwas Bromkresolgrün versetzt. Anschließend wurde soviel Essigsäure hinzutitriert, dass die Indikatorfarbe gerade von blau nach gelb umschlug. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 65°C erwärmt. Nach 1 h wurden weitere 135 mg (2.15 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Während der gesamten Reaktionszeit wurde durch Zusatz von weiterer Essigsäure der pH-Wert immer wieder so reguliert, dass die Indikator- färbe gerade gelb blieb. Nach insgesamt 3 h wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 232 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.96 (br. s, 1H), 3.96 (br. d, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.71-0.63 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.53 min, m/z = 379.14 [M-H]-. Beispiel 201A teri.-Butyl-2-[(l-butyl-3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l,2 ,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-yl)methyl]hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 400 mg (0.951 mmol) der Verbindung aus Bsp. 157A und insgesamt 448 mg (7.13 mmol) Natriumcyanoborhydrid 318 mg (72% d. Th., 92%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt, welche ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 4.99 (br. d, 1H), 3.96 (br. d, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.65 (quin, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.38-1.29 (m, 2H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.92 (t, 3H), 0.71-0.61 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.98 min, m/z = 421.19 [M-H]-.

Beispiel 202A teri.-Butyl-2-{[3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-(3,3,3-tr ifluorpropyl)-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 655 mg (1.42 mmol) der Verbindung aus Bsp. 158A in 30 ml Methanol wurde mit 447 mg (7.11 mmol) Natriumcyanoborhydrid und etwas Bromkresolgrün versetzt. Anschließend wurde soviel Essigsäure hinzutitriert, dass die Indikatorfarbe gerade von blau nach gelb um- schlug. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 65°C erwärmt. Nach 1 h und nach 3 h wurden je- weils weitere 224 mg (3.55 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Während der gesamten Reaktionszeit wurde durch Zusatz von weiterer Essigsäure der pH-Wert immer wieder so reguliert, dass die Indikatorfarbe gerade gelb blieb. Nach insgesamt 7 h wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 :2). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 570 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.04 (br. d, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.97 (d, 2H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.70-0.62 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.86 min, m/z = 461.15 [M-H] ^" Beispiel 203A tert.-Butyl-2-{[l -(cyclobutylmethyl)-3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 -tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 350 mg (0.809 mmol) der Verbindung aus Bsp. 159A und insgesamt 381 mg (6.07 mmol) Natriumcyanoborhydrid 378 mg (97% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt, welche ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.99 (br. d, 1H), 3.95 (br. d, 2H), 3.90 (d, 2H), 2.85-2.71 (m, 1H), 2.59 (tt, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.03-0.98 (m, 2H), 0.69-0.60 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.02 min, m/z = 303.12 [M+H-C ₅ Hi ₂ N ₂ 02] ⁺ . Beispiel 204A tert. -Butyl-2-( {3-cyclopropyl-l -[(2,2-difluo^

hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarboxyla t (Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 740 mg (1.63 mmol) der Verbindung aus Bsp. 160A und insgesamt 767 mg (12.2 mmol) Natriumcyanoborhydrid 690 mg (80% d. Th., 86%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt, welche ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.27 (br. s, 1H), 5.03 (br. s, 1H), 4.10-3.89 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (td, 1H), 1.76-1.62 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.06-0.98 (m, 2H), 0.71-0.64 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.87 min, m/z = 455.16 [M-H]-.

Beispiel 205A tert. -Butyl-2- { [ 1 -(cyanomethyl)-3 -cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno [2,3 -d] - pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 305 mg (0.756 mmol) der Verbindung aus Bsp. 161A und insgesamt 356 mg (5.67 mmol) Natriumcyanoborhydrid 222 mg (80%) d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 8.27 (br. s, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.04 (br. s, 1H), 3.99 (br. d, 2H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.74-0.65 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.58 min, m/z = 404.14 [M-H] ^" Beispiel 206A tert. -Butyl-2- { [3 -cyclopropyl- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 202A beschriebenen Verfahren wurden aus 305 mg (0.756 mmol) der Verbindung aus Bsp. 162A und insgesamt 736 mg (2.34 mmol) Natriumcyanoborhydrid 369 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Gesamtreaktionszeit betrug in diesem Fall ca.

20 h.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.96 (br. d, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.95 (br. d, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.71-0.61 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.58 min, m/z = 423.17 [M-H]-.

Beispiel 207A tert. -Butyl-2- {[3-cyclopropyl-l-(2-ethoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 -tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

H ₃

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 325 mg (0.745 mmol) der Verbindung aus Bsp. 163A und insgesamt 227 mg (3.61 mmol) Natriumcyanoborhydrid 233 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 4.96 (br. s, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.96 (br. d, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.06 (t, 3H), 1.04- 0.98 (m, 2H), 0.71-0.60 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.73 min, m/z = 307.11 [M+H-C ₅ Hi ₂ N ₂ 02] ⁺ . Beispiel 208A tert.-Butyl-2-{[3-cyclopropyl-l-(2-isopropoxyethyl)-5-methyl -2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 380 mg (0.843 mmol) der Verbindung aus Bsp. 164A und insgesamt 227 mg (3.61 mmol) Natriumcyanoborhydrid 377 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.22 (br. s, 1H), 4.95 (br. d, 1H), 4.01-3.88 (m, 4H), 3.64 (t, 2H), 3.56 (dt, 1H), 2.60 (tt, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.04-0.98 (m, 2H), 1.03 (d, 6H), 0.71-0.60 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 0.98 min, m/z = 497 [M-H+HCOOH]-. Beispiel 209A tert. -Butyl-2-( {3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-[2-(trifluormethoxy)ethy l]-l,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 440 mg (0.923 mmol) der Verbindung aus Bsp. 165A in 20 ml Methanol wurde mit 290 mg (4.62 mmol) Natriumcyanoborhydrid und etwas Bromkresolgrün versetzt. Anschließend wurde soviel Essigsäure hinzutitriert, dass die Indikatorfarbe gerade von blau nach gelb um- schlug. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 65°C erwärmt. Nach 1 h wurden weitere 145 mg (2.31 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Während der gesamten Reaktionszeit wurde durch Zusatz von weiterer Essigsäure der pH-Wert immer wieder so reguliert, dass die Indikatorfarbe gerade gelb blieb. Nach insgesamt 3 h wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Nach Trock- nen im Hochvakuum wurden 339 mg (72% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 4.98 (br. d, 1H), 4.39 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.96 (br. d, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.04-0.99 (m, 2H), 0.70-0.61 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.90 min, m/z = 477.14 [M-H]-.

Beispiel 210A tert. -Butyl-2- { [3 -cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo- 1 -(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)- 1 ,2,3 ,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat (Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 202A beschriebenen Verfahren wurden aus 805 mg (1.80 mmol) der Verbindung aus Bsp. 166A und insgesamt 959 mg (15.3 mmol) Natriumcyanoborhydrid 619 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.95 (br. s, 1H), 4.29-4.18 (m, 1H), 4.02- 3.88 (m, 3H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 2.60 (td, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.01-1.76 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.70-0.62 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.69 min, m/z = 449.19 [M-H] ^"

Beispiel 211A tert. -Butyl-2-( {3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-[(2R)-tetrahydrofuran-2- ylmethyl]-l, 2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarboxy lat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 275 mg (0.613 mmol) der Verbindung aus Bsp. 167A und insgesamt 289 mg (4.60 mmol) Natriumcyanoborhydrid 223 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.95 (br. s, 1H), 4.32-4.17 (m, 1H), 4.03- 3.89 (m, 3H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 2.60 (tt, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.03- 1.75 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.06-0.95 (m, 2H), 0.71-0.60 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.70 min, m/z = 449.19 [M-H] ^" Beispiel 212A feri. -Butyl-2-( {3-cyclopropyl-5-methyl-2,^^

tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarb oxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 235 mg (0.524 mmol) der Verbindung aus Bsp. 168A und insgesamt 247 mg (3.93 mmol) Natriumcyanoborhydrid 178 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.95 (br. s, 1H), 4.31 -4.16 (m, 1H), 4.04- 3.89 (m, 3H), 3.81 -3.74 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.03-1.74 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.72-0.60 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1 , ESIneg): R _t = 1.70 min, m/z = 449.19 [M-H]-.

Beispiel 213A teri. -Butyl-2- {[l ,5-dimethyl-3-(l -methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 355 mg (0.905 mmol) der Verbindung aus Bsp. 169A und insgesamt 426 mg (6.78 mmol) Natriumcyanoborhydrid 267 mg (71 ) d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt, welche ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 4.96 (br. d, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 0.99-0.76 (m, 4H). LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 0.89 min, m/z = 439 [M-H+HCOOH]-. Beispiel 214A tert.-Butyl-2-{[l -butyl-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-te trahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 392 mg (0.902 mmol) der Verbindung aus Bsp. 170A und insgesamt 253 mg (4.03 mmol) Natriumcyanoborhydrid 353 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.22 (br. s, 1H), 4.98 (br. s, 1H), 3.95 (br. d, 2H), 3.90- 3.70 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.65 (quin, 2H), 1.44-1.23 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.02-0.66 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.14 min, m/z = 435.21 [M-H]-. Beispiel 215A tert. -Butyl-2- {[5-methyl-3-(l -methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l -(3,3,3-trifluorpropyl)-l ,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 1.33 g (2.64 mmol, 94% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 171A in 25 ml Methanol wurde mit 830 mg (13.21 mmol) Natriumcyanoborhydrid und etwas Bromkresolgrün versetzt. Anschließend wurde so viel Essigsäure hinzutitriert, dass die Indikatorfarbe gerade von blau nach gelb umschlug. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 65°C erwärmt. Nach insgesamt 16 h wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Es wurden 1.28 g (80% d. Th., Reinheit 79%) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.05 min, m/z = 521 [M-H+HCOOH]-.

Beispiel 216A tert.-Butyl-2-{[l -(cyclobutylmethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dio xo-l,2,3,4-tetra- hydrothieno [2,3 -d]pyrimidin-6-yl]methyl} hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 360 mg (0.806 mmol) der Verbindung aus Bsp. 172A und insgesamt 380 mg (6.05 mmol) Natriumcyanoborhydrid 249 mg (68%) d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 4.98 (br. d, 1H), 4.05-3.73 (m, 2H), 3.95 (d, 2H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.32 (s, 3H), 1.00-0.66 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.19 min, m/z = 447.21 [M-H] ^"

Beispiel 217A tert. -Butyl-2-( { 1 -[(2,2-difluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl-3-(l -methylcyclopropyl)-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazi ncarboxylat (Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 810 mg (1.73 mmol) der Verbindung aus Bsp. 173A und insgesamt 485 mg (7.72 mmol) Natriumcyanoborhydrid 682 mg (76% d. Th., 91%) Reinheit) der Titelverbindung hergestellt, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 5.01 (br. s, 1H), 4.18-3.84 (m, 2H), 3.97 (br. d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27-2.12 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 1.00-0.75 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.00 min, m/z = 469.17 [M-H] ^" Beispiel 218A tert.-Butyl-2-{[l -(cyanomethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 285 mg (0.478 mmol, 70% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 174A und insgesamt 225 mg (3.58 mmol) Natriumcyanoborhydrid 204 mg (94%o d. Th., 92% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.26 (br. s, 1H), 5.09-5.01 (m, 3H), 3.99 (br. d, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.02-0.77 (m, 4H). LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 0.90 min, m/z = 418 [M-H] ^" Beispiel 219A teri.-Butyl-2-{[l -(2-methoxyethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo -l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 1.17 g (1.98 mmol, 73% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 175A in 19 ml Methanol wurde mit 620 mg (9.87 mmol) Natriumcyanoborhydrid und etwas Bromkresolgrün versetzt. Anschließend wurde so viel Essigsäure hinzutitriert, dass die Indikatorfarbe gerade von blau nach gelb umschlug. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 65°C erwärmt. Nach 2 h wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wäss- riger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Es wurden 660 mg (69%> d. Th., Reinheit 91%>) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden. LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.91 min, m/z = 439 [M+H] ⁺ .

Beispiel 220A teri.-Butyl-2-( {5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l-[2-(trifluorme thoxy)ethyl]-l, 2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarboxy lat

Eine Lösung von 420 mg (0.685 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 176A in 15 ml Methanol wurde mit 215 mg (3.43 mmol) Natriumcyanoborhydrid und etwas Bromkresolgrün ver- setzt. Anschließend wurde soviel Essigsäure hinzutitriert, dass die Indikatorfarbe gerade von blau nach gelb umschlug. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 65°C erwärmt. Nach 1 h wurden weitere 108 mg (1.72 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Während der gesamten Reaktionszeit wurde durch Zusatz von weiterer Essigsäure der pH-Wert immer wieder so reguliert, dass die Indikatorfarbe gerade gelb blieb. Nach insgesamt 3 h wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 292 mg (74% d. Th., 86% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 4.98 (br. d, 1H), 4.46-4.33 (m, 2H), 4.30- 4.04 (m, 2H), 3.96 (br. d, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 0.97-0.75 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.03 min, m/z = 537.16 [M-H+HCOOH]-.

Beispiel 221A tert.-Butyl-2-{[l -(2-ethoxyethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 310 mg (0.482 mmol, 70%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 177A und insgesamt 227 mg (3.61 mmol) Natriumcyanoborhydrid 202 mg (76%o d. Th., 82%> Reinheit) der Titelverbindung hergestellt, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.22 (br. s, 1H), 4.96 (br. d, 1H), 4.15-3.80 (m, 2H), 3.95 (br. d, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.05 (t, 3H), 0.96- 0.76 (m, 4H). LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.88 min, m/z = 451.20 [M-H] ^" Beispiel 222A tert.-Butyl-2-{[l -(2-isopropoxyethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-di oxo-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 365 mg (0.786 mmol) der Verbindung aus Bsp. 178A und insgesamt 227 mg (3.61 mmol) Natriumcyanoborhydrid 284 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.21 (br. s, 1H), 4.95 (br. d, 1H), 4.08-3.82 (m, 2H), 3.95 (br. d, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.56 (sept, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.03 (d, 6H), 0.96- 0.74 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.01 min, m/z = 465.22 [M-H]-. Beispiel 223A tert.-Butyl-2-( {5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l-[(2R)-tetrahyd rofuran-2-ylmethyl]- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazi ncarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 235 mg (0.508 mmol) der Verbindung aus Bsp. 179A und insgesamt 239 mg (3.81 mmol) Natriumcyanoborhydrid 152 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 8.23 (br. s, 1H), 4.94 (br. s, 1H), 4.32-3.85 (m, 4H), 3.84- 3.53 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.02-1.76 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 0.97- 0.71 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.86 min, m/z = 509.21 [M-H+HCOOH]-. Beispiel 224A tert. -Butyl-2-( {5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l-[(2S)-tetrahyd rofuran-2-ylmethyl]- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazi ncarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 340 mg (0.735 mmol) der Verbindung aus Bsp. 180A und insgesamt 346 mg (5.51 mmol) Natriumcyanoborhydrid 270 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 4.94 (br. s, 1H), 4.30-3.85 (m, 4H), 3.83- 3.53 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 0.98- 0.72 (m, 4H). LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.86 min, m/z = 509.21 [M-H+HCOOH]-. Beispiel 225A tert. -Butyl-2-( { 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-3-[l -(trifluormethyl)cyclopropyl]-l ,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarboxy lat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 445 mg (0.907 mmol) der Verbindung aus Bsp. 181A und insgesamt 428 mg (6.80 mmol) Natriumcyanoborhydrid 405 mg (87% d. Th., 96% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.00 (br. d, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.97 (br. d, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.35-1.31 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.88 min, m/z = 491.16 [M-H] ^" Beispiel 226A tert. -Butyl-2- {[3-(l-ethylcyclopropyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l -(3, 3,3-trifluorpropyl)-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.328 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 182A und insgesamt 154 mg (2.46 mmol) Natriumcyanoborhydrid 146 mg (90%) d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.17 min, m/z = 535.18 [M-H+HCOOH]-.

Beispiel 227A tert. -Butyl-2- { [3 -( 1 -ethylcyclopropyl)- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydro- thieno [2,3 -d]pyrimidin-6-yl]methyl} hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 270 mg (0.527 mmol, 88% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 183A und insgesamt 249 mg (3.96 mmol) Natriumcyanobor- hydrid 146 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.91 min, m/z = 451.20 [M-H] ^" Beispiel 228A tert. -Butyl-2- { [3 -cyclobutyl-5-methyl-2,4-dioxo- 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 450 mg (0.948 mmol) der Verbindung aus Bsp. 184A in 9.5 ml Methanol wurde mit 298 mg (4.74 mmol) Natriumcyanoborhydrid und etwas Bromkresolgrün versetzt. Anschließend wurde soviel Essigsäure hinzutitriert, dass die Indikatorfarbe gerade von blau nach gelb umschlug. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 65°C erwärmt. Nach 1 h und nach 3 h wurden jeweils weitere 149 mg (2.37 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Während der gesamten Reaktionszeit wurde durch Zusatz von weiterer Essigsäure der pH-Wert immer wieder so reguliert, dass die Indikatorfarbe gerade gelb blieb. Nach insgesamt 7 h wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril bei RT verrührt. Nach Absaugen des Produktes und Trocknen im Hochvakuum wurden 402 mg (85% d. Th., 96% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.25 (br. s, 1H), 5.22 (quin, 1H), 5.05 (br. d, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.98 (d, 2H), 2.91 -2.69 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.87-1.64 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). LC/MS (Methode 1 , ESIneg): R _t = 2.22 min, m/z = 475.16 [M-H]-. Beispiel 229A tert. -Butyl-2- { [3 -cyclobutyl- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 350 mg (0.802 mmol) der Verbindung aus Bsp. 185A in 8 ml Methanol wurde mit 252 mg (4.01 mmol) Natriumcyanoborhydrid und etwas Bromkresolgrün versetzt. Anschließend wurde soviel Essigsäure hinzutitriert, dass die Indikatorfarbe gerade von blau nach gelb umschlug. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 65°C erwärmt. Nach 1 h und nach 3 h wurden jeweils weitere 126 mg (2.00 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Während der gesamten Reaktionszeit wurde durch Zusatz von weiterer Essigsäure der pH- Wert immer wieder so reguliert, dass die Indikatorfarbe gerade gelb blieb. Nach insgesamt 7 h wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril bei RT verrührt. Nach Absaugen des Produktes und Trocknen im Hochvakuum wurden 266 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.25 (br. s, 1H), 5.23 (quin, 1H), 4.97 (br. d, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.96 (br. d, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.91 -2.78 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (dtd, 2H), 1.87-1.63 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.99 min, m/z = 483.19 [M-H+HCOOH]-.

Beispiel 230A tert. -Butyl-2- {[3-(3,3-difluorcyclobutyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l -(3, 3,3-trifluorpropyl)-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 670 mg (1.22 mmol, 93% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 186A in 12 ml Methanol wurde mit 384 mg (6.11 mmol) Natriumcyanoborhydrid und etwas Bromkresolgrün versetzt. Anschließend wurde so viel Essigsäure hinzutitriert, dass die Indikatorfarbe gerade von blau nach gelb umschlug. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 65°C erwärmt. Nach 2 h und nach 4 h wurden jeweils weitere 192 mg (2.50 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Nach insgesamt 16 h bei 65°C wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat -Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Es wurden 630 mg (83% d. Th., Reinheit 82%) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.18 min, m/z = 405 [M+H] ⁺ .

Beispiel 231A tert. -Butyl-2- { [3 -(3,3-difluorcyclobutyl)- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 697 mg (1.27 mmol, 86% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 187A in 12 ml Methanol wurde mit 400 mg (6.37 mmol) Natriumcyanoborhydrid und etwas Bromkresolgrün ver- setzt. Anschließend wurde so viel Essigsäure hinzutitriert, dass die Indikatorfarbe gerade von blau nach gelb umschlug. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 65°C erwärmt. Nach insgesamt 2 h wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Nach Vereinigen der Produktfraktionen, Einengen und Trocknen im Hochvakuum wurden 194 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.07 min, m/z = 473 [M-H] ^" .

Beispiel 232A tert. -Butyl-2- { [5 -methyl-3 -( 1 -methylcyclobutyl)-2,4-dioxo- 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)- 1 ,2,3 ,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 345 mg (0.706 mmol) der Verbindung aus Bsp. 188A und insgesamt 333 mg (5.30 mmol) Natriumcyanoborhydrid 330 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 5.03 (br. d, 1H), 4.06 (br. t, 2H), 3.97 (br. d, 2H), 2.82-2.65 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.81-1.57 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.21 min, m/z = 489 [M-H]-. Beispiel 233A tert. -Butyl-2- {[1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-3-(l -methylcyclobutyl)-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 400 mg (0.888 mmol) der Verbindung aus Bsp. 189A und insgesamt 418 mg (6.66 mmol) Natriumcyanoborhydrid 305 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 4.95 (br. s, 1H), 4.00-3.91 (m, 4H), 3.61 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.36-2.21 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.79-1.57 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).

Beispiel 234A tert. -Butyl-2- { [3 -(trans-3 -methoxycyclobutyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)- 1 ,2,3 ,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxy lat

Eine Lösung von 946 mg (1.53 mmol, 82%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 190A in 18 ml Methanol wurde mit 482 mg (7.67 mmol) Natriumcyanoborhydrid und etwas Bromkresolgrün versetzt. Anschließend wurde so viel Essigsäure hinzutitriert, dass die Indikatorfarbe gerade von blau nach gelb umschlug. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 65°C erwärmt. Nach insgesamt 24 h wurden nochmals 240 mg Natriumcyanoborhydrid hinzugegeben und das Gemisch 18 h bei RT weiter gerührt. Die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches wurden dann am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat -Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magne- siumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Es wurden 1.11 g (90%> d. Th., Reinheit 63%) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen wendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.08 min, m/z = 551 [M-H+HCOOH]-. Beispiel 235A tert. -Butyl-2- { [3 -(iran.y-3-methoxycyclobutyl)- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxy lat

Eine Lösung von 1.07 g (1.64 mmol, 71% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 191A in 22 ml Methanol wurde mit 514 mg (8.18 mmol) Natriumcyanoborhydrid und etwas Bromkresolgrün ver- setzt. Anschließend wurde so viel Essigsäure hinzutitriert, dass die Indikatorfarbe gerade von blau nach gelb umschlug. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 65°C erwärmt. Nach insgesamt 18 h wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natrium- chlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Es wurden 1.02 g (98% d. Th., Reinheit 74%) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 0.94 min, m/z = 513 [M-H+HCOOH]-.

Beispiel 236A tert. -Butyl-2- {[3-(d -3-methoxycyclobutyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l -(3,3, 3-trifluorpropyl)-l, 2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxy lat

Eine Lösung von 0.53 g (1.05 mmol) der Verbindung aus Bsp. 192A in 14 ml Methanol wurde mit 330 mg (5.25 mmol) Natriumcyanoborhydrid und etwas Bromkresolgrün versetzt. Anschließend wurde so viel Essigsäure hinzutitriert, dass die Indikatorfarbe gerade von blau nach gelb umschlug. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 65°C erwärmt. Nach insgesamt 20 h wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Es wurden 0.51 g (73% d. Th., Reinheit 76%) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.02 min, m/z = 505 [M-H+HCOOH]-.

Beispiel 237A tert. -Butyl-2- { [3 -(cis-3 -methoxycyclobutyl)- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 0.84 g (1.45 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 193A in 20 ml Methanol wurde mit 454 mg (7.23 mmol) Natriumcyanoborhydrid und etwas Bromkresolgrün versetzt. Anschließend wurde so viel Essigsäure hinzutitriert, dass die Indikatorfarbe gerade von blau nach gelb umschlug. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 65°C erwärmt. Nach insgesamt 20 h wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Es wurden 0.48 g (71% d. Th., Reinheit 60%) der Titelverbindung er- halten, welche ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.75 min, m/z = 513 [M-H+HCOOH]-.

Beispiel 238A tert.-Butyl-2-{[3-(3,3-dimethylcyclobutyl)-5-methyl-2,4-diox o-l-(3,3,3-trifluorpropyl)-l,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxy lat

Eine Lösung von 425 mg (0.85 mmol, 87% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 194A in 11 ml Methanol wurde mit 266 mg (4.23 mmol) Natriumcyanoborhydrid und etwas Bromkresolgrün versetzt. Anschließend wurde so viel Essigsäure hinzutitriert, dass die Indikatorfarbe gerade von blau nach gelb umschlug. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 65°C erwärmt. Nach insgesamt 24 h wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Es wurden 0.40 g (92% d. Th., Reinheit 83%>) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.46 min, m/z = 549 [M-H+HCOOH]-.

Beispiel 239A tert.-Butyl-2-{[3-(3,3-dimethylcyclobutyl)-l-(2-methoxyethyl )-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 745 mg (1.30 mmol, 81% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 195A in 17 ml Methanol wurde mit 408 mg (6.49 mmol) Natriumcyanoborhydrid und etwas Bromkresolgrün versetzt. Anschließend wurde so viel Essigsäure hinzutitriert, dass die Indikatorfarbe gerade von blau nach gelb umschlug. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 65°C erwärmt. Nach insgesamt 24 h wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Es wurden 0.59 g (98% d. Th., Reinheit 56%) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.28 min, m/z = 511 [M-H+HCOOH]-.

Beispiel 240A tert.-Butyl-2-{[5-methyl-2,4-dioxo-3-(spiro[3.3]hept-2-yl)-l -(3,3,3-trifluorpropyl)-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 485 mg (0.943 mmol) der Verbindung aus Bsp. 196A und insgesamt 444 mg (7.07 mmol) Natriumcyanoborhydrid 437 mg (86%) d. Th., 96%) Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 8.24 (br. s, 1H), 5.11-4.96 (m, 2H), 4.07 (br. t, 2H), 3.97 (br. d, 2H), 2.89-2.62 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (td, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 2.01 -1.93 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.33 min, m/z = 561 [M-H+HCOOH]-. Beispiel 241A tert.-Butyl-2-{[l -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-3-(spiro[3.3]hept-2-yl) -l,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (1.05 mmol) der Verbindung aus Bsp. 197A und insgesamt 494 mg (7.87 mmol) Natriumcyanoborhydrid 392 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 5.07 (quin, 1H), 4.96 (br. s, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.95 (br. d, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.91 -2.78 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (td, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.24 min, m/z = 523 [M-H+HCOOH]-.

Beispiel 242A tert.-Butyl-2-{[3-cyclopentyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-(3,3,3-tr ifluorpropyl)-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 477 mg (0.976 mmol) der Verbindung aus Bsp. 198A und insgesamt 460 mg (7.32 mmol) Natriumcyanoborhydrid 435 mg (80% d. Th., 88%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.30 (quin, 1H), 5.05 (br. d, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.98 (br. d, 2H), 2.86-2.69 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.80- 1.66 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.23 min, m/z = 489 [M-H] ^" .

Beispiel 243A tert. -Butyl-2- { [3 -cyclopentyl- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 505 mg (1.05 mmol, 94% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 199A und insgesamt 497 mg (7.90 mmol) Natriumcyanobor- hydrid 494 mg (91% d. Th., 88% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Auf eine Reinigung des Produktes mittels MPLC wurde hier verzichtet.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.30 (quin, 1H), 4.98 (br. s, 1H), 4.01 (t, 2H), 3.96 (br. d, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.39 (s, 9H). LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.11 min, m/z = 497 [M-H+HCOOH]-.

Beispiel 244A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-[(3-cyclopropyl-l,5-dimethyl-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-yl)methyl]hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 230 mg (0.605 mmol) der Verbindung aus Bsp. 200A in 15 ml Isopropanol wurde mit 162 μΐ (1.21 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt und 2.5 Tage bei RT gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethyl- acetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 :2). Nach Einengen der Produktfraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 130 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.91 (br. s, 1H), 6.16 (br. s, 2H), 5.17-3.93 (breit, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (br. s, 9H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.73 min, m/z = 424 [M+H] ⁺ . Beispiel 245A tert.-Butyl-2-[(l-butyl-3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l,2 ,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-yl)methyl]-2-carbamoylhydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 316 mg (0.688 mmol, 92% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 201 A und 185 μΐ (1.38 mmol) Trimethylsilylisocyanat 375 mg (99% d. Th., 85%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Auf eine Reinigung des Produktes mittels MPLC wurde hier verzichtet. LC/MS (Methode 1 , ESIneg): R _t = 1.62 min, m/z = 464.20 [M-H] ^"

Beispiel 246A tert.-Butyl-2-carbamoyl-2- {[3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-(3,3,3-trifluorpropyl)- l,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxy lat

Eine Lösung von 150 mg (0.324 mmol) der Verbindung aus Bsp. 202A in 10 ml Isopropanol wurde mit 130 μΐ (0.973 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt und 5 h bei 50°C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde direkt mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 10 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1—> Dichlormethan/Methanol 20: 1). Nach Eindampfen der Produktfrak- tionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 181 mg (92% d. Th., 84% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.91 (br. s, 1H), 6.19 (s, 2H), 5.12-4.18 (breit, 2H), 4.08 (br. t, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.61 (tt, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.38 (br. s, 9H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.71- 0.57 (m, 2H). LC/MS (Methode 1 , ESIneg): R _t = 1.58 min, m/z = 504.15 [M-H] ^" . Beispiel 247A tert.-Butyl-2-carbamoyl-2- {[l-(cyclobutylmethyl)-3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l,2, 3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat H 3C C H 3

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 375 mg (0.781 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 203A und 209 μΐ (1.56 mmol) Trimethylsilylisocyanat 372 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier ca. 16 h. LC/MS (Methode 1 , ESIneg): R _t = 1.68 min, m/z = 476.20 [M-H] ^"

Beispiel 248A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-( {3-cyclopropyl- 1 -[(2,2-difluorcyclopropyl)methyl] -5-methyl-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazi ncarboxylat (Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 685 mg (1.35 mmol, 90%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 204A und 362 μΐ (2.70 mmol) Trimethylsilylisocyanat 660 mg (90%) d. Th., 93%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 7 Tage.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.91 (br. s, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 5.03-4.13 (breit, 2H), 4.12-3.88 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (td, 1H), 1.76-1.63 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.38 (br. s, 9H), 1.08-0.94 (m, 2H), 0.68-0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.54 min, m/z = 498.16 [M-H] ^" Beispiel 249A teri.-Butyl-2-carbamoyl-2- {[l-(cyanomethyl)-3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-t etra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 220 mg (0.543 mmol) der Verbindung aus Bsp. 205A und 146 μΐ (1.09 mmol) Trimethylsilylisocyanat 230 mg (89% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier ca. 16 h.

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.31 min, m/z = 447.15 [M-H] ^"

Beispiel 250A teri.-Butyl-2-carbamoyl-2- {[3-cyclopropyl-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3, 4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 365 mg (0.860 mmol) der Verbindung aus Bsp. 206A in 30 ml Isopropanol wurde mit 353 μΐ (2.58 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt und ca. 16 h bei 50°C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch etwa auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt. Dabei fiel ein Teil des Produktes aus, der abgesaugt wurde. Die Mutterlauge wurde weiter eingedampft und dann mittels präparativer HPLC (Methode 11) in ihre Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden eingedampft, mit dem zuvor abgetrennten Feststoff vereinigt und im Hochvaku- um getrocknet. Es wurden 259 mg (59% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.91 (br. s, 1H), 6.17 (br. s, 2H), 5.19-4.10 (breit, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.61 (tt, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (br. s, 9H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.70-0.58 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.31 min, m/z = 466.18 [M-H] ^"

Beispiel 251A tert.-Butyl-2-carbamoyl-2- {[3-cyclopropyl-l-(2-ethoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 -tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 230 mg (0.524 mmol) der Verbindung aus Bsp. 207A und 141 μΐ (1.05 mmol) Trimethylsilylisocyanat 262 mg (98% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier ca. 16 h.

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 0.78 min, m/z = 480 [M-H] ^" . Beispiel 252A tert.-Butyl-2-carbamoyl-2- {[3-cyclopropyl-l-(2-isopropoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2 ,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 375 mg (0.829 mmol) der Verbindung aus Bsp. 208A und 222 μΐ (1.66 mmol) Trimethylsilylisocyanat 410 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier ca. 16 h.

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.56 min, m/z = 494.21 [M-H] ^" Beispiel 253A tert.-Butyl-2-carbamoyl-2-({3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo -l-[2-(trifluormethoxy)ethyl]- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazi ncarboxylat

Eine Lösung von 335 mg (0.665 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 209A in 15 ml Iso- propanol wurde mit 178 μΐ (1.33 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt und 2.5 Tage bei RT gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 360 mg (98% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.60 min, m/z = 520.15 [M+H] ⁺ .

Beispiel 254A tert.-Butyl-2-carbamoyl-2- {[3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-(tetrahydrofüran-2-ylm ethyl)- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazi ncarboxylat (Racemat) H 3C C H 3

Analog zu dem unter Bsp. 250A beschriebenen Verfahren wurden aus 365 mg (0.810 mmol) der Verbindung aus Bsp. 210A und 333 μΐ (2.43 mmol) Trimethylsilylisocyanat 358 mg (85% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.94 (br. s, 1H), 6.17 (s, 2H), 5.14-4.29 (breit, 2H), 4.29- 4.16 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.81-3.66 (m, 2H), 3.61 (q, 1H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.02- 1.75 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.38 (br. s, 9H), 1.09-0.94 (m, 2H), 0.71-0.55 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.40 min, m/z = 492.19 [M-H] ^"

Beispiel 255A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-( {3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l -[(2R)-tetrahydrofuran-2-yl- methyl]-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl )hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 220 mg (0.488 mmol) der Verbindung aus Bsp. 211A und 131 μΐ (0.977 mmol) Trimethylsilylisocyanat 260 mg (97% d. Th., 90%) Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier ca. 16 h.

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.42 min, m/z = 492.19 [M-H] ^" Beispiel 256A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-( {3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l -[(2S)-tetrahydrofuran-2-yl- methyl]-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl )hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 175 mg (0.388 mmol) der Verbindung aus Bsp. 212A und 104 μΐ (0.777 mmol) Trimethylsilylisocyanat 212 mg (99% d. Th., 90%) Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier ca. 16 h.

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.40 min, m/z = 492.19 [M-H] ^" Beispiel 257A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2- { [ 1 ,5-dimethyl-3 -( 1 -methylcyclopropyl)-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 265 mg (0.638 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 213A und 171 μΐ (1.28 mmol) Trimethylsilylisocyanat 280 mg (95%) d. Th., 95%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier ca. 16 h.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.89 (br. s, 1H), 6.16 (br. s, 2H), 5.13-4.10 (breit, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.38 (br. s, 9H), 1.33 (s, 3H), 0.97-0.74 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.40 min, m/z = 436.17 [M-H] ^" Beispiel 258A teri.-Butyl-2-{[l -butyl-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-te trahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl} -2-carbamoylhydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 350 mg (0.802 mmol) der Verbindung aus Bsp. 214A und 215 μΐ (1.60 mmol) Trimethylsilylisocyanat 322 mg (74% d. Th., 89%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier ca. 16 h.

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.77 min, m/z = 478.21 [M-H] ^"

Beispiel 259A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2- { [5-methyl-3 -( 1 -methylcyclopropyl)-2,4-dioxo- 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazi ncarboxylat

Eine Lösung von 1.28 g (2.11 mmol, 79% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 215A in 27 ml Iso- propanol wurde mit 487 mg (4.22 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt. Nach insgesamt 24 h bei RT wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches am Rotations Verdampfer weitgehend entfernt. Es wurden 1.55 g (100%) d. Th., Reinheit 74%) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.89 min, m/z = 520 [M+H] ⁺ . Beispiel 260A teri.-Butyl-2-carbamoyl-2- {[l-(cyclobutylmethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4- dioxo- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazi ncarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 245 mg (0.546 mmol) der Verbindung aus Bsp. 216A und 147 μΐ (1.09 mmol) Trimethylsilylisocyanat 255 mg (85% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier ca. 16 h.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.88 (br. s, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 4.95-4.13 (breit, 2H), 4.07-3.75 (m, 2H), 2.83-2.69 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 4H), 1.38 (br. s, 9H), 1.32 (s, 3H), 0.99-0.70 (m, 4H).

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 0.96 min, m/z = 490 [M-H] ^" .

Beispiel 261A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-( { 1 - [(2,2-difluorcyclopropyl)methyl] -5-methyl-3 -( 1 -methylcyclo- propyl)-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno [2,3 -d]pyrimidin-6-yl} methyl)hydrazincarboxylat (Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 680 mg (1.32 mmol, 91%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 217A und 353 μΐ (2.63 mmol) Trimethylsilylisocyanat 670 mg (91 ) d. Th., 92%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier ca. 16 h. LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.69 min, m/z = 512.18 [M-H] ^" Beispiel 262A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2- {[l-(cyanomethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo -l, 2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxy lat

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.439 mmol, 92% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 218A und 118 μΐ (0.877 mmol) Trimethylsilylisocyanat 125 mg (56%o d. Th., 92%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier ca. 16 h.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.92 (br. s, 1H), 6.20 (br. s, 2H), 5.08 (br. s, 2H), 4.59 (breit, 2H), 2.34 (br. s, 3H), 1.39 (br. s, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.04-0.71 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.46 min, m/z = 461.16 [M-H] ^"

Beispiel 263A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2- { [ 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-3 -( 1 -methylcyclopropyl)-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazi ncarboxylat

Eine Lösung von 660 mg (1.36 mmol, 91%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 219A in 17 ml Iso- propanol wurde mit 314 mg (2.72 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt. Nach 24 h bei RT wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches am Rotationsverdampfer weitgehend ent- lernt. Es wurden 808 mg (100% d. Th., 83% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.77 min, m/z = 482 [M+H] ⁺ .

Beispiel 264A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-( {5-methyl-3-(l -methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l -[2-(trifluormethoxy)- ethyl]-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl) hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 290 mg (0.509 mmol, 86% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 220A in 10 ml Iso- propanol wurde mit 137 μΐ (1.02 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt und ca. 16 h bei RT ge- rührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 236 mg (81 ) d. Th., 94%) Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.88 (br. s, 1H), 6.17 (br. s, 2H), 4.57 (breit, 2H), 4.39 (t, 2H), 4.30-4.04 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.37 (br. s, 9H), 1.33 (s, 3H), 0.99-0.72 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.74 min, m/z = 534.16 [M-H] ^" Beispiel 265A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2- { [ 1 -(2-ethoxyethyl)-5-methyl-3 -( 1 -methylcyclopropyl)-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazi ncarboxylat H ₃ C C H -

Analog zu dem unter Bsp. 264A beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.442 mmol) der Verbindung aus Bsp. 221A und 119 μΐ (0.884 mmol) Trimethylsilylisocyanat 159 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.88 (br. s, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.00-4.18 (breit, 2H), 4.14- 3.84 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.44 (q, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (br. s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.05 (t, 3H), 0.99-0.73 (m, 4H).

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 0.85 min, m/z = 494 [M-H] ^" . Beispiel 266A tert.-Butyl-2-carbamoyl-2- {[l-(2-isopropoxyethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4 -dioxo- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazi ncarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 264A beschriebenen Verfahren wurden aus 280 mg (0.600 mmol) der Verbindung aus Bsp. 222A und 161 μΐ (1.20 mmol) Trimethylsilylisocyanat 258 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.87 (br. s, 1H), 6.16 (br. s, 2H), 5.14-4.14 (breit, 2H), 4.10-3.81 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.60-3.50 (sept, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (br. s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.02 (d, 6H), 0.97-0.73 (m, 4H). LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = min, m/z = 508.22 [M-H] ^"

Beispiel 267A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-( {5-methyl-3-(l -methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l -[(2R)-tetrahydrofüran- 2-ylmethyl]-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}me thyl)hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 264A beschriebenen Verfahren wurden aus 150 mg (0.323 mmol) der Verbindung aus Bsp. 223 A und 87 μΐ (0.646 mmol) Trimethylsilylisocyanat 157 mg (83% d. Th., 87% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.56 min, m/z = 506.21 [M-H] ^" Beispiel 268A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-( {5-methyl-3-(l -methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l -[(2S)-tetrahydrofuran- 2-ylmethyl]-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}me thyl)hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 264A beschriebenen Verfahren wurden aus 265 mg (0.570 mmol) der Verbindung aus Bsp. 224A und 153 μΐ (1.14 mmol) Trimethylsilylisocyanat 300 mg (98% d. Th., 95%) Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.55 min, m/z = 506.21 [M-H] ^" Beispiel 269 A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-( { 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-3-[l -(trifluormethyl)cyclo- propyl]-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl )hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 264A beschriebenen Verfahren wurden aus 400 mg (0.812 mmol) der Verbindung aus Bsp. 269A und 218 μΐ (1.62 mmol) Trimethylsilylisocyanat 492 mg (98% d. Th., 87%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Auf eine Reinigung des Produktes mittels MPLC wurde hier verzichtet.

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 0.87 min, m/z = 534 [M-H] ^" . Beispiel 270A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2- {[3-(l-ethylcyclopropyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l -(3,3, 3-trifluorpropyl)- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazi ncarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 264A beschriebenen Verfahren wurden aus 146 mg (0.238 mmol, 80%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 226A und 64 μΐ (0.476 mmol) Trimethylsilylisocyanat 119 mg (93%o d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.89 (br. s, 1H), 6.19 (br. s, 2H), 4.57 (breit, 2H), 4.09 (br. t, 2H), 2.82-2.63 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.69 (q, 2H), 1.38 (br. s, 9H), 1.03-0.87 (m, 2H), 0.84-0.75 (m, 2H), 0.81 (t, 3H). Beispiel 271A teri.-Butyl-2-carbamoyl-2- {[3-(l-ethylcyclopropyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dio xo- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazi ncarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 146 mg (0.323 mmol) der Verbindung aus Bsp. 227A und 87 μΐ (0.645 mmol) Trimethylsilylisocyanat 168 mg (99% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Auf eine Reinigung des Produktes mittels MPLC wurde hier verzichtet.

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.62 min, m/z = 494.21 [M-H] ^" Beispiel 272A teri.-Butyl-2-carbamoyl-2- {[3-cyclobutyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-(3,3,3-trifluorpropyl)-l ,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 150 mg (0.302 mmol, 96%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 228A in 9 ml Iso- propanol wurde mit 124 μΐ (0.907 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt und ca. 16 h bei 50°C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand anschließend mittels präparativer HPLC (Methode 11) in seine Komponenten aufgetrennt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 121 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 8.91 (br. s, 1H), 6.20 (br. s, 2H), 5.21 (quin, 1H), 5.07- 4.20 (breit, 2H), 4.09 (t, 2H), 2.89-2.64 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.88-1.63 (m, 2H), 1.38 (br. s, 9H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.90 min, m/z = 518.17 [M-H] ^" Beispiel 273A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2- {[3-cyclobutyl-l -(2 -methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydrothieno [2,3 -d]pyrimidin-6-yl]methyl} hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 150 mg (0.342 mmol) der Verbindung aus Bsp. 229A in 10 ml Isopropanol wur- de mit 141 μΐ (1.03 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt und ca. 16 h bei 50°C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand anschließend mittels präparativer HPLC (Methode 11) in seine Komponenten aufgetrennt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 113 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.91 (br. s, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.22 (quin, 1H), 5.05-4.17 (breit, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.90-2.76 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (qt, 2H), 1.87-1.63 (m, 2H), 1.48-1.16 (br. s, 9H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.70 min, m/z = 480.19 [M-H] ^" Beispiel 274A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2- {[3-(3,3-difluorcyclobutyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l -(3,3, 3 -trifluorpropyl) - l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazi ncarboxylat

Eine Lösung von 630 mg (1.23 mmol, 82% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 230A in 16 ml Iso- propanol wurde mit 283 mg (2.46 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt. Nach insgesamt 30 h bei RT wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches am Rotationsverdampfer weit- gehend entfernt. Es wurden 756 mg (87% d. Th., Reinheit 79%) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.00 min, m/z = 556 [M+H] ⁺ .

Beispiel 275A tert.-Butyl-2-carbamoyl-2- {[3-(3,3-difluorcyclobutyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4- dioxo- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazi ncarboxylat

Eine Lösung von 195 mg (0.41 mmol) der Verbindung aus Bsp. 231A in 5 ml Isopropanol wurde mit 94 mg (0.82 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt. Nach insgesamt 30 h bei RT wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Es wurden 232 mg (94% d. Th., 86% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.90 min, m/z = 518 [M+H] ⁺ . Beispiel 276A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2- { [5-methyl-3 -( 1 -methylcyclobutyl)-2,4-dioxo- 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazi ncarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 264A beschriebenen Verfahren wurden aus 325 mg (0.663 mmol) der Verbindung aus Bsp. 232A und 178 μΐ (1.33 mmol) Trimethylsilylisocyanat 415 mg (99% d. Th., 85%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Auf eine Reinigung des Produktes mittels MPLC wurde hier verzichtet.

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.95 min, m/z = 532.18 [M-H]-. Beispiel 277A teri.-Butyl-2-carbamoyl-2- {[l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclobutyl)-2,4-dio xo- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazi ncarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 264A beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (0.663 mmol) der Verbindung aus Bsp. 233A und 178 μΐ (1.33 mmol) Trimethylsilylisocyanat 388 mg (96%> d. Th., 82%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Auf eine Reinigung des Produktes mittels MPLC wurde hier verzichtet.

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.72 min, m/z = 494.21 [M-H] ^" Beispiel 278A tert.-Butyl-2-carbamoyl-2- {[3-(irara-3-methoxycyclobutyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l-(3,3,3 rifluor- propyl)-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl }hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 1.11 g (1.38 mmol, 63% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 234A in 17 ml Iso- propanol wurde mit 317 mg (2.80 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt. Nach insgesamt 72 h bei RT wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Es wurden 1.09 g (89% d. Th., Reinheit 62%) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden. LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.94 min, m/z = 550 [M+H] ⁺ .

Beispiel 279A teri.-Butyl-2-carbamoyl-2- {[3-(irani'-3-methoxycyclobutyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl -2,4- dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno [2,3 -d]pyrimidin-6-yl]methyl} hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 1.02 g (1.60 mmol, 74% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 235A in 20 ml Iso- propanol wurde mit 369 mg (3.20 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt. Nach insgesamt 72 h bei RT wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Es wurden 1.21 g (79% d. Th., Reinheit 54%) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden. LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = min, m/z = 512 [M+H]

Beispiel 280A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2- { [3-(cis-3 -methoxycyclobutyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 -(3 ,3 ,3 -trifluor- propyl)-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl }hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 0.51 g (0.77 mmol, 76% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 236A in 10 ml Iso- propanol wurde mit 177 mg (1.54 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt. Nach insgesamt 32 h bei RT wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Es wurden 0.62 g (78% d. Th., Reinheit 53%) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

Beispiel 281A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2- {[3-(cz -3-methoxycyclobutyl)-l -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazi ncarboxylat

Eine Lösung von 0.48 g (0.83 mmol, 60% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 237A in 10 ml Iso- propanol wurde mit 190 mg (1.65 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt. Nach insgesamt 72 h bei RT wurden weitere 50 μΐ (0.37 mmol) Trimethylsilylisocyanat hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde nochmals 16 h bei RT gerührt. Die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches wurden dann am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Es wurden 0.48 g (60% d. Th., Rein- heit 52%) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen wendet wurden.

Beispiel 282A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2- { [3 -(3 ,3 -dimethylcyclobutyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 -(3 ,3 ,3 -trifluor- propyl)-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl }hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 395 mg (0.64 mmol, 83% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 238A in 8 ml Iso- propanol wurde mit 148 mg (1.28 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt. Nach insgesamt 72 h bei RT wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches am Rotationsverdampfer weit- gehend entfernt. Es wurden 0.39 g (95% d. Th., Reinheit 85%) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

Beispiel 283A teri.-Butyl-2-carbamoyl-2- {[3-(3,3-dimethylcyclobutyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4 -dioxo- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazi ncarboxylat

Eine Lösung von 595 mg (1.0 mmol, 56% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 239A in 13 ml Iso- propanol wurde mit 229 mg (2.0 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt. Nach insgesamt 72 h bei RT wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches am Rotationsverdampfer weit- gehend entfernt. Es wurden 0.59 g (70% d. Th., Reinheit 59%) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

Beispiel 284A teri.-Butyl-2-carbamoyl-2- {[5-methyl-2,4-dioxo-3-(spiro[3.3]hept-2-yl)-l-(3,3,3-triflu orpropyl)- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazi ncarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 264A beschriebenen Verfahren wurden aus 425 mg (0.823 mmol) der Verbindung aus Bsp. 240A und 221 μΐ (1.65 mmol) Trimethylsilylisocyanat 460 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.20 (br. s, 2H), 5.05 (quin, 1H), 4.93- 4.17 (breit, 2H), 4.08 (t, 2H), 2.87-2.63 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 2H), 2.07 (t, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.38 (br. s, 9H).

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.17 min, m/z = 558 [M-H] ^" .

Beispiel 285A teri.-Butyl-2-carbamoyl-2- {[l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-3-(spiro[3.3]hept-2- yl)- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazi ncarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 264A beschriebenen Verfahren wurden aus 380 mg (0.794 mmol) der Verbindung aus Bsp. 241A und 213 μΐ (1.59 mmol) Trimethylsilylisocyanat 380 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.17 (br. s, 2H), 5.06 (quin, 1H), 4.55 (breit, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.83 (td, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (td, 2H), 2.10- 2.03 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.38 (br. s, 9H).

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.07 min, m/z = 520 [M-H] ^" .

Beispiel 286A tert.-Butyl-2-carbamoyl-2- {[3-cyclopentyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-(3,3,3-trifluorpropyl)- l,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxy lat

Eine Lösung von 435 mg (0.782 mmol, 88% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 242A in 20 ml Isopropanol wurde mit 212 μΐ (1.56 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt und 2.5 Tage bei RT gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mit wenig Methanol bei RT verrührt. Der Feststoff wurde abgetrennt und ergab nach Trocknen im Hochvakuum 290 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.20 (s, 2H), 5.30 (t, 1H), 5.11 -4.17 (breit, 1H), 4.10 (t, 2H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.38 (br. s, 9H). LC/MS (Methode 1 , ESIneg): R _t = 2.02 min, m/z = 532.18 [M-H] ^" .

Beispiel 287A tert.-Butyl-2-carbamoyl-2- {[3-cyclopentyl-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3, 4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 494 mg (0.967 mmol, 88% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 243A und 259 μΐ (1.93 mmol) Trimethylsilylisocyanat 460 mg (87% d. Th., 91%) Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.30 (quin, 1H), 4.98-4.17 (breit, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.39 (br. s, 9H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.78 min, m/z = 494.21 [M-H] ^"

Beispiel 288A Diethyl-5-[(cyclopropylcarbamoyl)amino]-3-methylthiophen-2,4 -dicarboxylat

Eine Lösung von 3.0 g (11.3 mmol, 97% Reinheit) Diethyl-5-amino-3-methylthiophen-2,4-dicarb- oxylat in 12 ml Pyridin wurde mit 3.2 ml (45.2 mmol, 98%> Reinheit) Cycloproylisocyanat versetzt und ca. 16 h auf 80°C erwärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene einge- engt. Der verbliebene Rückstand wurde dreimal in Dichlormethan aufgenommen und jeweils wieder eingedampft. Dann wurde der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach erneutem Einengen wurde der erhaltene Feststoff 2 h bei RT in einem Gemisch aus 200 ml Diisopropylether, 20 ml Ethylacetat und 20 ml Dichlormethan verrührt. Danach wurde der Feststoff abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Dies ergab eine erste Fraktion von 3.05 g der Titelverbindung. Die Mutterlauge des Verrührens wurde eingeengt, und aus dem Rückstand wurden weitere 0.8 g der Titelverbindung mittels MPLC isoliert (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 10 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Insgesamt wurden somit 3.85 g (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.52 (br. s, 1H), 8.21 (br. s, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.23 (q, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.62-2.55 (m, 1H, teilweise überdeckt vom DMSO-Signal), 1.32 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 0.76-0.62 (m, 2H), 0.52-0.41 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.05 min, m/z = 341.12 [M+H] ⁺ .

Beispiel 289A

Ethyl-3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylat

3.85 g (11.3 mmol) der Verbindung aus Bsp. 288A wurden in 96 ml Ethanol gelöst und mit 7.5 ml (20.1 mmol) einer 21%-igen Lösung von Natriumethanolat in Ethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde ca. 15 h bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch auf ca. die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt und dann durch Zugabe von 1 M Salzsäure sauer gestellt. Dabei fiel das Produkt aus. Es wurde abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und im Hochvakuum ge- trocknet. Es wurden 3.06 g (91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.25 (s, 1H), 4.25 (q, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.58-2.51 (m, 1H, teilweise überdeckt vom DMSO-Signal), 1.28 (t, 3H), 1.03-0.95 (m, 2H), 0.73-0.65 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.48 min, m/z = 295.07 [M+H] ⁺ .

Beispiel 290A Ethyl-3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-(3,3,3-trifluorprop yl)-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-carboxylat

1.0 g (3.40 mmol) der Verbindung aus Bsp. 289A und 1.17 g (8.49 mmol) Kaliumcarbonat wurden 15 min bei RT in 25 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 2.28 g (10.2 mmol) 1,1,1 -Trifluor-3-iod- propan hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde es mit Wasser versetzt und 30 min bei RT gerührt. Das dabei ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.23 g (91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 4.29 (q, 2H), 4.12 (t, 2H), 2.87-2.68 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.08-0.98 (m, 2H), 0.73-0.64 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.06 min, m/z = 391.09 [M+H] ⁺ .

Beispiel 291A

Ethyl-3-cyclopropyl-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo -l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-carboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 290A beschriebenen Verfahren wurden aus 1.0 g (3.40 mmol) der Verbindung aus Bsp. 289A und 1.89 g (13.6 mmol) (2-Bromethyl)-methylether 1.13 g (92% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 4.27 (q, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.74-0.65 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.83 min, m/z = 353.12 [M+H] ⁺ . Beispiel 292A

3 -Cyclopropyl-6- [dideutero(hydroxy)methyl] -5-methyl- 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)thieno

pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 1.20 g (3.01 mmol) der Verbindung aus Bsp. 290A in 27 ml THF wurde bei -78°C tropfenweise mit 2.71 ml (2.71 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumdeuterid in THF versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 1 h bei 0°C gerührt. Dann wurden 1.2 ml Wasser, 9 ml 1 M Natronlauge und etwas Kieselgur hinzugefügt, und das Kältebad wurde entfernt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und gründlich mit THF gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wurde zur Trockene eingeengt. Der hierbei verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit etwas Dichlormethan bei RT verrührt. Der Feststoff wurde abgetrennt und im Vakuum getrocknet. Die Mutterlauge wurde eingedampft und der Rückstand mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 9: 1 —> 0: 1). Die Produktfraktion wurde eingedampft und mit dem zuvor isolierten Feststoff vereinigt. Dies ergab insgesamt 723 mg (65% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 5.54 (s, 1H), 4.08 (t, 2H), 2.74 (qt, 2H), 2.60 (tt, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.73-0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.39 min, m/z = 351.09 [M+H] ⁺ .

Beispiel 293A

3-Cyclopropyl-6-[dideutero(hydroxy)methyl]-l-(2-methoxyet hyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin- 2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 292A beschriebenen Verfahren wurden aus 1.12 g (3.12 mmol) der Verbindung aus Bsp. 291A und 3.8 ml (3.80 mmol) 1 M Lithiumaluminiumdeuterid-Lösung 570 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 5.48 (s, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.64- 2.56 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.71-0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.66 min, m/z = 313 [M+H] ⁺ .

Beispiel 294A

Ethyl-4-methyl-2- { [(2-methylcyclopropyl)carbamoyl] amino } thiophen-3 -carboxylat (Gemisch trans- und cz -Racemat)

l-Isocyanato-2-methylcyclopropan: Eine Lösung von 16.05 g (157 mmol, 98% Reinheit) kommerziell erhältlicher 2-Methylcyclopropancarbonsäure, die typischerweise zu ca. 85% aus trans-Race- mat und zu ca. 15% aus cz -Racemat besteht, und 22 ml (157 mmol) Triethylamin in 300 ml Toluol wurde tropfenweise mit 34 ml (157 mmol) Diphenylphosphorazidat (DPPA) versetzt. Nach beendetem Zutropfen wurde das Gemisch 2 h zum Rückfluss erhitzt und anschließend auf RT abgekühlt.

Titelverbindung: In einem zweiten Reaktionsgefäß wurden 10.0 g (52.4 mmol, 97% Reinheit) Ethyl-2-amino-4-methylthiophen-3 -carboxylat in 67 ml Pyridin gelöst und mit der oben hergestell- ten Isocyanat-Lösung in Toluol versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei 80°C gerührt. Nach dem Erkalten auf RT wurde mit 1.2 Liter Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser, 0.5 M Salzsäure, 5% Ammoniakwasser, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingedampft. Der verbliebene Rückstand wurde mittels Saugfiltration über 350 g Kieselgel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 9: 1— > 2: 1). Nach Vereinigen der Produktfraktionen, Einengen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 14.26 g (94% d. Th., 98% Reinheit) der Titelverbindung als Gemisch aus ca. 85% trans-Racemat und ca. 15% cis- Racemat erhalten.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.01 min, m/z = 283 [M+H] ⁺ , 15.2% Fläche; R _t = 1.04 min, m/z = 283 [M+H] ⁺ , 82.8% Fläche.

Beispiel 295A 5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(l H,3H)-dion (trans-Racemat)

4.80 g (17.0 mmol) der Verbindung aus Bsp. 294A wurden in 54 ml Ethanol gelöst und mit 12.7 ml (34.0 mmol) einer Lösung von Natriumethanolat (21%) in Ethanol versetzt. Nachdem das Gemisch ca. 16 h bei RT gerührt worden war, wurde es mit 65 ml Wasser verdünnt und unter intensivem Rühren mit 1 M Salzsäure auf pH 3 gebracht. Der dabei ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit 50 ml Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde der Feststoff mit 125 ml Acetonitril ca. 18 h bei RT gerührt. Nach Absaugen und Trocknen im Hochvakuum wurden 3.08 g (74% d. Th., 97% Reinheit, Rest: d -Racemat) der Titelverbindung erhalten, die identisch ist mit der Verbindung aus Bsp. 19A. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.91 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.33 (d, 3H), 2.17 (dt, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.88-0.75 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.32 min, m/z = 237.07 [M+H] ⁺ .

Beispiel 296A

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2, 4(lH,3H)-dion (d -Racemat)

Das wässrige Filtrat aus der Herstellung der Verbindung aus Bsp. 295A wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 0.90 g (21% d. Th., 95% Reinheit, Rest: iraro-Racemat) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.95 (br. s, 1H), 6.64 (d, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H, teilweise überdeckt vom DMSO-Signal), 2.33 (d, 3H), 1.26-1.16 (m, 2H), 0.85 (d, 3H), 0.63-0.48 (m,

1H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.27 min, m/z = 237.07 [M+H] ⁺ . Beispiel 297A

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrah ydrothieno[2,3-d]pyrimidin

aldehyd (cz -Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 37A beschriebenen Verfahren wurden aus 780 mg (3.30 mmol) der Verbindung aus Bsp. 296A, 3.7 ml (39.6 mmol) Phosphoroxychlorid und 3.6 ml (46.2 mmol) DMF 688 mg (74%) d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Abweichend betrug die Reaktionszeit nach der Zugabe von Phosphoroxychlorid hier 60 min.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.44 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.58 (td, 1H), 1.28-1.16 (m, 2H), 0.87 (d, 3H), 0.60-0.49 (m, 1H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.20 min, m/z = 265.06 [M+H] ⁺ .

Beispiel 298A

(2R)-l-Hydroxy-3-phenylpropan-2-aminium-(7S,2S)-2-methylc yclopropancarboxylat

Analog zu einem bekannten Verfahren [siehe WO 2008/103185-A2] wurden 660 g (6.59 mol) kommerziell erhältliche 2-Methylcyclopropancarbonsäure, die typischerweise zu ca. 85% aus trans-Racemat und zu ca. 15% aus cz -Racemat besteht, in 6.6 Liter Ethylacatet vorgelegt und mit 508 g (3.36 mol) (2R)-2-Amino-3-phenylpropan-l-ol (R-Phenylalaninol) versetzt. Dabei flockte ein dicker weißer Niederschlag aus. Das heterogene Gemisch wurde auf 70°C erwärmt und 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Dabei ging der Niederschlag fast vollständig in Lösung. Die Heizung wurde abgeschaltet und das Gemisch langsam unter Rühren auf RT abgekühlt. Nach ca. 16 h wurde der dabei wieder ausgefallene Niederschlag abgesaugt und zweimal mit je 500 ml Ethyl- acetat gewaschen. Der Niederschlag wurde im Vakuum getrocknet und anschließend in zwei gleiche Portionen aufgeteilt, mit denen in exakt gleicher Weise, wie nachfolgend beschrieben, verfahren wurde: Jede der beiden Portionen Feststoff wurde in 5.1 Liter Ethylacetat aufgenommen und 2 h zum Rückfluss erhitzt. Dabei ging der Feststoff wieder nahezu komplett in Lösung. Dann wurde die Heizung wieder abgeschaltet und das Gemisch langsam unter Rühren auf RT abgekühlt. Nach ca. 16 h wurde der erneut ausgefallene Niederschlag abgesaugt und zweimal mit je 250 ml Ethylacetat gewaschen. Der Niederschlag wurde wieder im Vakuum getrocknet. Dieses Umkristallisieren wurde noch ein weiteres Mal wiederholt: Der Feststoff wurde in 2.6 Liter Ethylacetat suspendiert und erneut 2 h zum Rückfluss erhitzt. Hierbei blieb eine signifikante Menge des Feststoffs ungelöst. Das Gemisch wurde wieder langsam und unter Rühren auf RT abgekühlt. Nach 2 Tagen wurde der Feststoff abgesaugt, zweimal mit je 210 ml Ethylacetat gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Die beiden so behandelten Feststofffraktionen wurden vereinigt und ergaben zusammen 309 g (18% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.33-7.25 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 5.50 (breit, ca. 4H), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.97 (br. s, 1H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 1.21- 1.06 (m, 2H), 1.02 (d, 3H), 0.87 (dt, 1H), 0.53-0.47 (m, 1H).

LC/MS (Methode 8, ESIpos): R _t = 0.98 min, m/z = 152 [M+H] ⁺ (Phenylalaninol).

Beispiel 299A

( S,2S)-2-Methylcyclopropancarbonsäure 2.46 Liter 1 M Salzsäure wurden mit 309 g (1.23 mol) der Verbindung aus Bsp. 298A versetzt. Es wurde ca. 10 min bei RT gerührt. Dann wurde zweimal mit je 1.22 Liter Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde eingeengt und der Rückstand kurz im Hoch- Vakuum getrocknet. Es wurden 115 g (93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.94 (s, 1H), 1.27-1.15 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), 0.99-0.92 (m, 1H), 0.65 (ddd, 1H).

LC/MS (Methode 8, ESIneg): R _t = 0.26 min, m/z = 99 [M-H]-. Spezifische optische Drehung: [O,]D ²⁰ = +95.9°-ml-dm ^~1 -g ^~1 (Ethanol). Beispiel 300A

-Isocyanato-2-methylcyclopropan

156 g (1.56 mol) der Verbindung aus Bsp. 299A wurden in 2.1 Liter Toluol vorgelegt und mit 206 ml (1.48 mol) Triethylamin versetzt. Dann wurde das Reaktionsgefäß in ein auf 85°C vor- gewärmtes Ölbad getaucht. Als die Innentemperatur 60°C erreicht hatte, wurde mit dem Zutropfen von 407 g (1.48 mol) Diphenylphosphorazidat (DPPA) begonnen. Ab ca. 75°C setzte eine kontrollierte Stickstoffentwicklung ein, und das Reaktionsgemisch erwärmte sich durch die exotherme Reaktion auf 95°C. Das auf einer Hebebühne befindliche Ölbad wurde heruntergedreht und die Zutropfgeschwindigkeit des DPPA so eingeregelt, dass sich die Innentemperatur auf ca. 95-100°C einpendelte. Nach beendetem Zutropfen wurde das Ölbad wieder heraufgedreht und das Reaktionsgemisch weitere 15 min bei 85°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf ca. 40°C wurde die so erhaltene Lösung der Titelverbindung für weitere Reaktionen eingesetzt (siehe Bsp. 301A).

Beispiel 301A

Ethyl-4-methyl-2-( {[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]carbamoyl}amino)thiophen-3-car boxylat

Eine Lösung von 211 g (1.14 mol) Ethyl-2-amino-4-methylthiophen-3-carboxylat in 1.37 Liter Pyridin wurde auf 50°C erwärmt und über einen Zeitraum von 15 min mit der Isocyanat -Lösung aus Bsp. 300A (1.48 mol, bei angenommenem Umsatz von 100%) versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit 1.2 Liter Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit den folgenden wässrigen Phasen ausgeschüttelt: viermal je 4 Liter 2 M Salzsäure, 4 Liter 5% Ammoniakwasser, 4 Liter 10% Natriumchlorid-Lösung. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingedampft. Der verbliebene Rückstand wurde mittels Chromatographie über Kieselgel (0.063-0.2 mm, 12 kg) mit Di- chlormethan/Aceton (98:2, 120 Liter) als Laufmittel gereinigt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 293 g (91 > d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.00-10.00 (breit, 1H), 8.24-7.49 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.27-2.24 (m, 1H), 1.31 (t, 3H), 1.05 (br. d, 3H), 0.92-0.72 (m, 1H), 0.70-0.55 (m, 1H), 0.52-0.42 (m, 1H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.04 min, m/z = 283.11 [M+H] ⁺ .

Beispiel 302A

5-Methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]thieno[2,3-d]pyri midin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Suspension von 293 g (1.04 mol) der Verbindung aus Bsp. 301 A in 2.9 Liter Ethanol wurde mit 2.1 Liter einer 21%>-igen Lösung von Natriumethanolat in Ethanol versetzt. Die entstandene klare Lösung wurde 2.5 Tage bei 50°C gerührt. Anschließend wurde auf RT abgekühlt und mit 2.9 Liter Wasser verdünnt. Durch Zugabe von 2.3 Liter 1 M Salzsäure wurde das Gemisch auf ca. pH 3 gebracht, wobei das Produkt ausfiel. Es wurde abgesaugt, mit 2 Liter Wasser gewaschen und anschließend über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet. Es wurden so 205 g (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-ΝΜΡν (500 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ρρηι): 11.90 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.33 (d, 3H), 2.17 (dt, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.87-0.75 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.28 min, m/z = 237.07 [M+H] ⁺ . Beispiel 303A 5-Methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothien o[2,3-d]pyrimidin- 6-carbaldehyd

Eine Lösung von 205 g (0.870 mol) der Verbindung aus Bsp. 302A wurde in 2 Liter (26.1 mol) DMF bei 60°C vorgelegt und über einen Zeitraum von 30 min zügig mit 405 ml (4.35 mol) Phos- phoroxychlorid versetzt. Durch die exotherme Reaktion stieg die Innentemperatur auf 80°C an. Das Heizbad wurde heruntergedreht und die Zutropfgeschwindigkeit des Phosphoroxychlorids so eingeregelt, dass sich die Innentemperatur bei ca. 80°C hielt. Nach beendetem Zutropfen wurde das Heizbad wieder hochgedreht und das Rühren bei 80°C noch weitere 30 min fortgesetzt. Anschließend wurde das Gemisch auf ca. 35°C abgekühlt und unter Rühren in 12.1 Liter 35°C warmes Wasser gegossen. Das Gemisch wurde ca. 2 h bei RT gerührt, währenddessen das Produkt langsam ausfiel. Der Feststoff wurde abgesaugt, dreimal mit je 1.5 Liter Wasser gewaschen und dann über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet. Es wurden 187 g (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.40 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.19 (dt, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.07-0.95 (m, 1H), 0.90-0.75 (m, 2H).

LC/MS (Methode 6, ESIpos): R _t = 0.96 min, m/z = 265 [M+H] ⁺ .

Beispiel 304A

Ethyl-4-methyl-2-( {[2-(trifluormethyl)cyclopropyl]carbamoyl}amino)thiophen-3-c arboxylat (trans -Race at)

Eine Lösung von 1.0 g (5.63 mmol) Ethyl-2-amino-4-methylthiophen-3-carboxylat und 3.1 ml (22.5 mmol) Triethylamin in 18 ml Dichlormethan wurde mit 1.14 g (7.03 mmol) NN'-Carbonyl- diimidazol (CDI) versetzt und 4 Tage bei RT gerührt. Dann wurde 1.0 g (6.19 mmol) racemisches iraft -2-(Trifluormethyl)cyclopropanamin-Hydrochlorid hinzugefügt. Nach weiteren 2 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter überführt und nacheinander mit je ca. 50 ml Wasser, 10% wässrige Zitronensäure-Lösung und gesättigte Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Das verbliebene Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 50 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 5: 1). Nach Einengen der Produktfraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 1.23 g (63% d. Th., 97% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.36 (br. s, 1H), 8.25 (br. s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 3.01 -2.93 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.31 (t, 3H), 1.21 -1.14 (m, 1H), 1.14-1.06 (m, 1H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.09 min, m/z = 337.08 [M+H] ⁺ . Beispiel 305A

5-Methyl-3-[2-(trifluormethyl)cyclopropyl]thieno[2,3-d]py rimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans- Racemat)

1.23 g (3.55 mmol, 97% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 304A wurden in 12 ml Ethanol gelöst und mit 2.7 ml (7.10 mmol) einer 21%-igen Lösung von Natriumethanolat in Ethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei RT gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 1 M Salzsäure sauer gestellt (ca. pH 3). Dabei fiel das Produkt aus. Es wurde abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.04 g (97% d. Th., 96%> Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.04 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 2.93 (ddd, 1H), 2.34 (d, 3H), 2.24 (dtd, 1H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.34 (dt, 1H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.51 min, m/z = 291.04 [M+H] ⁺ .

Beispiel 306A

5- Methyl-2,4-dioxo-3-[2-(trifluormethyl)cyclopropyl]-l,2,3,4-t etrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-

6- carbaldehyd (trans -Rac at)

Eine Lösung von 1.04 g (3.58 mmol) der Verbindung aus Bsp. 305A in 3.9 ml (50.2 mmol) DMF wurde vorsichtig mit 4.0 ml (43.0 mmol) Phosphoroxychlorid versetzt. Nachdem die stark exotherme Reaktion abgeklungen war, wurde das Gemisch noch 30 min nachgerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch bei RT vorsichtig in 400 ml Wasser eingerührt. Nach ca. 60 min Rühren bei RT wurde das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und im Hochvaku- um getrocknet. Es wurden 1.03 g (90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.53 (br. s, 1H), 10.06 (s, 1H), 2.93 (ddd, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.31-2.18 (m, 1H), 1.49 (q, 1H), 1.40-1.30 (m, 1H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.79 min, m/z = 319 [M+H] ⁺ .

Beispiel 307A Ethyl-2- { [(2-ethylcyclopropyl)carbamoyl] amino } -4-methylthiophen-3 -carboxylat (trans-Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 304A beschriebenen Verfahren wurden aus 1.39 g (7.48 mmol) Ethyl-2- amino-4-methylthiophen-3-carboxylat, 1.52 g (9.34 mmol) NN'-Carbonyldiimidazol (CDI) und 1.0 g (8.22 mmol) racemischem iraft -2-Ethylcyclopropanamin-Hydrochlorid 2.0 g (86% d. Th., 96%o Reinheit) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.27 (breit, 1H), 7.91 (breit, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.27 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.26-1.11 (m, 1H), 0.95 (t, 3H), 0.88-0.71 (m, 1H), 0.65-0.41 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.15 min, m/z = 297.13 [M+H] ⁺ . Beispiel 308A 3-(2-Ethylcyclopropyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH ,3H)-dion (trans-Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 305A beschriebenen Verfahren wurden aus 2.0 g (6.55 mmol, 96%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 307A 1.54 g (90%> d. Th., 96%> Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Abweichend betrug die Reaktionszeit hier ca. 16 h. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.88 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.33 (d, 3H), 2.25 (dt, 1H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.28-1.14 (m, 1H), 1.07-0.93 (m, 1H), 0.99 (t, 3H), 0.84-0.75 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.50 min, m/z = 251.08 [M+H] ⁺ .

Beispiel 309A

3-(2-Ethylcyclopropyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahy drothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carb- aldehyd (trans-Racemat)

H Analog zu dem unter Bsp. 306A beschriebenen Verfahren wurden aus 1.54 g (5.91 mmol, 96% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 308A, 6.6 ml (86.3 mmol) DMF und 6.9 ml (74.0 mmol) Phos- phoroxychlorid 1.64 g (98%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.38 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 1H), 1.30-1.15 (m, 1H), 1.09-0.92 (m, 1H), 1.00 (t, 3H), 0.86-0.76 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.47 min, m/z = 279.08 [M+H] ⁺ .

Beispiel 310A

Ethyl-2- { [(2-methoxycyclopropyl)carbamoyl] amino } -4-methylthiophen-3 -carboxylat (trans- Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 304A beschriebenen Verfahren wurden aus 1.39 g (7.48 mmol) Ethyl-2 - amino-4-methylthiophen-3-carboxylat, 1.52 g (9.34 mmol) NN'-Carbonyldiimidazol (CDI) und 1.02 g (8.22 mmol) racemischem iraft -2-Methoxycyclopropanamin-Hydrochlorid 1.90 g (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.37 (breit, 1H), 7.94 (breit, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.27 (d, 3H), 1.31 (t, 3H), 0.99-0.83 (m, 1H), 0.57-0.43 (m, 1H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.92 min, m/z = 299 [M+H] ⁺ . Beispiel 311A 3-(2-Methoxycyclopropyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( lH,3H)-dion (iroro-Racemat)

Η Analog zu dem unter Bsp. 305A beschriebenen Verfahren wurden aus 1.9 g (6.37 mmol) der Verbindung aus Bsp. 310A 1.55 g (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Abweichend betrug die Reaktionszeit hier ca. 16 h.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.94 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.33 (d, 3H), 1.28 (td, 1H), 0.95 (ddd, 1H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.57 min, m/z = 253 [M+H] ⁺ .

Beispiel 312A

3-(2-Methoxycyclopropyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carb- aldehyd (iroro-Racemat)

1.35 g (5.35 mmol) der Verbindung aus Bsp. 311A wurden in 21 ml wasserfreiem DMF gelöst und bei 0°C langsam mit 5 ml (53.5 mmol) Phosphoroxychlorid versetzt. Es wurde noch ca. 30 min bei 0°C gerührt, dann wurde das Reaktionsgemisch 1 h bei 50°C und eine weitere Stunde bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig in 200 ml Wasser ge- gössen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der organische Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 1.26 g (83%o d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.45 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.58 (dt, 1H), 1.30 (td, 1H), 0.94 (ddd, 1H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.55 min, m/z = 281 [M+H] ⁺ .

Beispiel 313A

(2,2-Difluorcyclopentyl)methanol (Racemat) 1.0 g (5.61 mmol) racemisches Ethyl-2,2-difluorcyclopentancarboxylat wurde in 20 ml wasserfreiem THF gelöst und bei -78°C tropfenweise mit 5.6 ml (5.61 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Nach 30 min wurde das Kältebad entfernt und das Rühren bei RT fortgesetzt. Nach 1 h bei RT wurde vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchlorid- Lösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurden 755 mg (96% d. Th., 97% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 4.61 (t, 1H), 3.57 (dt, 1H), 3.41 -3.33 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 1H), 2.12-1.85 (m, 3H), 1.78-1.58 (m, 2H), 1.58-1.44 (m, 1H). Beispiel 314A

(3,3-Difluorcyclopentyl)methanol (Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 313A beschriebenen Verfahren wurden aus 2.0 g (11.2 mmol) racemischem Ethyl-3,3-difluorcyclopentancarboxylat und 11.2 ml (11.2 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF 1.34 g (83%> d. Th., 95%> Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 4.63 (t, 1H), 3.40-3.26 (m, 2H), 2.28-1.91 (m, 4H), 1.89- 1.72 (m, 2H), 1.48 (dq, 1H).

Beispiel 315A (2,2-Difluorcyclobutyl)methyl-4-methylbenzolsulfonat (Racemat)

Eine Lösung von 1.0 g (7.94 mmol, 97%> Reinheit) racemischem (2,2-Difluorcyclobutyl)methanol in 15 ml Dichlormethan wurde mit 1.9 ml (23.8 mmol) Pyridin versetzt und auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden portionsweise 1.67 g (8.74 mmol) /jara-Toluolsulfonylchlorid hinzu- gefügt. Dann wurde das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurden 2.19 g (99%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 7.79 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.24-3.99 (m, 2H), 3.24-2.99 (m, 1H), 2.48-2.33 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.93-1.73 (m, 1H), 1.53-1.31 (m, 1H).

GC/MS (Methode 9, EI): R _t = 6.20 min, m/z = 276 [M] ⁺ .

Beispiel 316A (3,3-Difluorcyclobutyl)methyl-4-methylbenzolsulfonat

Eine Lösung von 4.0 g (31.1 mmol, 95% Reinheit) (3,3-Difluorcyclobutyl)methanol in 60 ml Di- chlormethan wurde mit 7.6 ml (93.4 mmol) Pyridin versetzt und auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden portionsweise 6.53 g (34.2 mmol) /jara-Toluolsulfonylchlorid hinzugefügt. Dann wurde das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Dichlor- methan verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurden 8.65 g (98% d. Th., 97% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.80 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.09 (d, 2H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.37-2.21 (m, 3H). GC/MS (Methode 9, EI): R _t = 6.13 min, m/z = 276 [M] ⁺ .

Beispiel 317A

(2,2-Difluorcyclopentyl)methyl-4-methylbenzolsulfonat (Racemat)

Eine Lösung von 670 mg (4.43 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 313A in 10 ml Dichlormethan wurde mit 1.1 ml (13.3 mmol) Pyridin versetzt und auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden portionsweise 929 mg (4.87 mmol) /jara-Toluolsulfonylchlorid hinzugefügt. Dann wurde das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der verbliebene Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 50 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 5:1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen wurden 1.23 g (95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 7.79 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 4.11-3.99 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.19-1.82 (m, 3H), 1.74-1.55 (m, 2H), 1.46-1.32 (m, 1H).

Beispiel 318A

(3,3-Difluorcyclopentyl)methyl-4-methylbenzolsulfonat (Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 317A beschriebenen Verfahren wurden aus 1.33 g (9.28 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 314A und 1.95 g (10.2 mmol) /jara-Toluolsulfonylchlorid 2.55 g (94% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.80 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 3.99 (d, 2H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.24-1.90 (m, 3H), 1.89-1.67 (m, 2H), 1.42 (dq, 1H).

GC/MS (Methode 9, EI): R _t = 6.66 min, m/z = 290 [M] ⁺ .

Beispiel 319A 3-Cyclopropyl-l-ethyl-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrot hieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 63A beschriebenen Verfahren wurden aus 130 mg (0.519 mmol) der Verbindung aus Bsp. 31A und 162 mg (1.04 mmol) Ethyliodid 129 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit bei RT betrug hier 2.5 Tage, und auf die Reinigung des Produkts mittels MPLC wurde verzichtet.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 3.93 (q, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.76-0.66 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.48 min, m/z = 279.08 [M+H] ⁺ . Beispiel 320A

3-Cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-propyl-l,2,3,4-tetrahy drothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carb- aldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 52A beschriebenen Verfahren wurden aus 130 mg (0.519 mmol) der Verbindung aus Bsp. 31A und 177 mg (1.04 mmol) Propyliodid 135 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Auf die Reinigung des Produkts mittels MPLC wurde hier verzichtet.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 3.91-3.79 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.70 (sext, 2H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.92 (t, 3H), 0.75-0.66 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.67 min, m/z = 293.10 [M+H] ⁺ .

Beispiel 321A

3-Cyclopropyl-l-(2-fluorethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 -tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbaldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 58A beschriebenen Verfahren wurden aus 130 mg (0.519 mmol) der Verbindung aus Bsp. 31A und 181 mg (1.04 mmol) 1 -Fluor-2-iodethan 84 mg (51% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier bei RT 2.5 Tage und bei 50°C 2 h. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.08 (s, 1H), 4.74 (dt, 2H), 4.24 (dt, 2H), 2.77 (s, 2.66-2.58 (m, 1H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.77-0.68 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.72 min, m/z = 297 [M+H] ⁺ . Beispiel 322A

3-Cyclopropyl-l-(4-fluorbutyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 -tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-i carbaldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 45A beschriebenen Verfahren wurden aus 130 mg (0.519 mmol) der Verbindung aus Bsp. 31A und 161 mg (1.04 mmol) 1 -Brom-4-fluorbutan 129 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit bei RT betrug hier ca. 2.5 Tage, anschließend wurde noch ca. 24 h auf 50°C erwärmt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 4.41 (t, 1H), 3.94 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.61 (tt, 1H), 1.85-1.61 (m, 4H), 1.08-0.95 (m, 2H), 0.75-0.65 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.63 min, m/z = 325.10 [M+H] ⁺ . Beispiel 323A

3-Cyclopropyl-l-(2,2-difluorethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2 ,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin- 6-carbaldehyd

150 mg (0.599 mmol) der Verbindung aus Bsp. 31A und 207 mg (1.50 mmol) Kaliumcarbonat wurden 15 min bei RT in 4 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 219 μΐ (2.40 mmol) 1,1 -Difluor- 2-iodethan hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch 5 Tage bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde es mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Dies ergab nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum 94 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 6.34 (tt, 1H), 4.38 (td, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.69-2.59 (m, 1H), 1.08-0.97 (m, 2H), 0.77-0.68 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.51 min, m/z = 315.06 [M+H] ⁺ .

Beispiel 324A 3-Cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-(4,4,4-trifluorbutyl)-l,2 ,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimi- din-6-carbaldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 52A beschriebenen Verfahren wurden aus 130 mg (0.519 mmol) der Verbindung aus Bsp. 31A und 371 mg (1.56 mmol) l,l,l -Trifluor-4-iodbutan 171 mg (88% d. Th., 97%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Auf eine chromatographische Reinigung des Produkts wurde hier verzichtet.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 3.98 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.61 (tt, 1H), 2.51-2.34 (m, 2H, teilweise überdeckt vom DMSO-Signal), 1.90 (dt, 2H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.76- 0.64 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.80 min, m/z = 361.08 [M+H] ⁺ . Beispiel 325A

3-Cyclopropyl-l-[(2,2-difluorcyclobutyl)methyl]-5-methyl- 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd (Racemat)

400 mg (1.60 mmol) der Verbindung aus Bsp. 31A und 552 mg (4.00 mmol) Kaliumcarbonat wurden 10 min bei RT in 10 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 883 mg (3.20 mmol) der Verbindung aus Bsp. 315A hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch in einem Mikro- wellenofen (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) zunächst 12 h lang auf 80°C und danach noch 3 h auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtration und Einengen wurde der verbliebene Rückstand mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP Ultra, 50 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen wurden 364 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.08 (dd, 2H), 3.37-3.21 (m, 2H, teilweise überdeckt vom Wasser-Signal), 2.77 (s, 3H), 2.62 (tt, 1H), 2.53-2.40 (m, 1H, teilweise überdeckt vom DMSO-Signal), 2.02-1.87 (m, 1H), 1.64 (quin, 1H), 1.08-0.96 (m, 2H), 0.76-0.62 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.74 min, m/z = 355.09 [M+H] ⁺ .

Beispiel 326A

3-Cyclopropyl-l-[(2,2-difluorcyclobutyl)methyl]-5-methyl- 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd (Enantiomer 1)

355 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 325A wurden in 5 ml Acetonitril/Ethanol (1 : 1) gelöst und in 100 Portionen mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak IE, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 60:40; Fluss: 30 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 220 um]. Die Produktfraktionen wurden jeweils am Rotationsverdampfer eingeengt, mit Acetonitril und Wasser versetzt und gefriergetrocknet. Es wurden 131 mg (90% d. Th., 97.9% ee) der Titelverbindung (Enantiomer 1) sowie 117 mg (65% d. Th., 96.3%) ee) des Enantiomers 2 (siehe Bsp. 327A) erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.18-3.98 (m, 2H), 3.39-3.18 (m, 2H, teilweise überdeckt vom Wasser-Signal), 2.77 (s, 3H), 2.62 (tt, 1H), 2.55-2.40 (m, 1H, teilweise überdeckt vom DMSO-Signal), 2.02-1.87 (m, 1H), 1.72-1.56 (m, 1H), 1.08-0.97 (m, 2H), 0.76-0.62 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.76 min, m/z = 355.09 [M+H] ⁺ .

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiraltek IE, 3 μιη, 100 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/ Ethanol 1 :1 ; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 30°C; Injektion: 5 μΐ; DAD 220 nm] : R _t = 4.64 min.

Beispiel 327A

3-Cyclopropyl-l-[(2,2-difluorcyclobutyl)methyl]-5-methyl- 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd (Enantiomer 2)

Aus 355 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 325A wurden mittels der unter Bsp. 326A beschriebenen präparativen HPLC an chiraler Phase 117 mg (65%> d. Th., 96.3%> ee) der Titelverbindung (Enantiomer 2) sowie 131 mg (90%> d. Th., 97.9% ee) des Enantiomers 1 (siehe Bsp. 326A) erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.16-4.00 (m, 2H), 3.35-3.20 (m, 2H, teilweise überdeckt vom Wasser-Signal), 2.77 (s, 3H), 2.62 (tt, 1H), 2.55-2.40 (m, 1H, teilweise überdeckt vom DMSO-Signal), 2.02-1.85 (m, 1H), 1.64 (quin, 1H), 1.08-0.96 (m, 2H), 0.75-0.63 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.76 min, m/z = 355.09 [M+H] ⁺ . Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiraltek IE, 3 μηι, 100 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/ Ethanol 1 :1 ; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 30°C; Injektion: 5 μΐ; DAD 220 nm] : R _t = 5.34 min.

Beispiel 328A

3 -Cyclopropyl- 1 - [(3 ,3 -difluorcyclobutyl)methyl] -5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

300 mg (1.20 mmol) der Verbindung aus Bsp. 31A und 415 mg (3.00 mmol) Kaliumcarbonat wurden 10 min bei RT in 12 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 662 mg (2.40 mmol) der Verbindung aus Bsp. 316A hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch in einem Mikro- wellenofen (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) 16 h lang auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtration und Eindampfen wurde der verbliebene Rückstand mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP Ultra, 50 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen wurden 248 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.09 (d, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.73-2.57 (m, 4H), 2.57-2.46 (m, 2H, teilweise überdeckt vom DMSO-Signal), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.74-0.64 (m, 2H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): R _t = 1.22 min, m/z = 355 [M+H] ⁺ . Beispiel 329A

3-Cyclopropyl-l-[(2,2-difluorcyclopentyl)methyl]-5-methyl -2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd (Racemat)

300 mg (1.20 mmol) der Verbindung aus Bsp. 31A und 415 mg (3.00 mmol) Kaliumcarbonat wurden 10 min bei RT in 12 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 696 mg (2.40 mmol) der Verbindung aus Bsp. 317A hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch in einem Mikro- wellenofen (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) 20 h lang auf 80°C und anschließend noch 5 h auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtration und Eindampfen wurde der verbliebene Rückstand mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP Ultra, 50 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen wurden 270 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.11-3.91 (m, 2H), 2.84-2.66 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.23-2.02 (m, 2H), 2.01 -1.88 (m, 1H), 1.84-1.51 (m, 3H), 1.09-0.95 (m, 2H), 0.79-0.61 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.87 min, m/z = 369.11 [M+H] ⁺ .

Beispiel 330A

3-Cyclopropyl-l-[(2,2-difluorcyclopentyl)methyl]-5-methyl -2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd (Enantiomer 1)

268 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 329A wurden in 8 ml Acetonitril gelöst und in 18 Portionen mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηι, 250 mm x 30 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 30:70; Fluss: 40 ml/ min; Temperatur: 25°C; Detektion: 220 um]. Die Produktfraktionen wurden jeweils am Rotationsverdampfer eingeengt, mit Acetonitril und Wasser versetzt und gefriergetrocknet. Es wurden 120 mg (89% d. Th., >99% ee) der Titelverbindung (Enantiomer 1) sowie 118 mg (88% d. Th., >99% ee) des Enantiomers 2 (siehe Bsp. 331A) erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.10-3.91 (m, 2H), 2.83-2.66 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.23-2.02 (m, 2H), 2.01 -1.88 (m, 1H), 1.84-1.50 (m, 3H), 1.09-0.94 (m, 2H), 0.77-0.59 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.97 min, m/z = 369 [M+H] ⁺ . Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiraltek AD-3, 3 μιη, 100 mm x 4.6 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 3.0 ml/min; Temperatur: 30°C; Injektion: 5 μΐ; DAD 220 nm] : R _t = 3.61 min.

Beispiel 331A

3-Cyclopropyl-l-[(2,2-difluorcyclopentyl)methyl]-5-methyl -2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd (Enantiomer 2)

Aus 268 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 329A wurden mittels der unter Bsp. 330A beschriebenen präparativen HPLC an chiraler Phase 118 mg (88% d. Th., >99% ee) der Titelverbindung (Enantiomer 2) sowie 120 mg (89% d. Th., >99% ee) des Enantiomers 1 (siehe Bsp. 330A) erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.10-3.91 (m, 2H), 2.82-2.66 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.24-2.02 (m, 2H), 2.01 -1.88 (m, 1H), 1.84-1.48 (m, 3H), 1.12-0.94 (m, 2H), 0.77-0.60 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.96 min, m/z = 369 [M+H] ⁺ . Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiraltek AD-3, 3 μηι, 100 mm x 4.6 mm; Eluent: «-Heptan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 3.0 ml/min; Temperatur: 30°C; Injektion: 5 μΐ; DAD 220 nm] : R _t = 8.94 min.

Beispiel 332A 3-Cyclopropyl-l-[(3,3-difluorcyclopentyl)methyl]-5-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd (Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 328A beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (1.20 mmol) der Verbindung aus Bsp. 31A und 696 mg (2.40 mmol) der Verbindung aus Bsp. 318A 295 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.05-3.81 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.69-2.56 (m, 2H), 2.38-1.83 (m, 5H), 1.60 (dq, 1H), 1.08-0.96 (m, 2H), 0.77-0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 6, ESIpos): R _t = 1.27 min, m/z = 369 [M+H] ⁺ .

Beispiel 333A 4-(3-Cyclopropyl-6-formyl-5-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydrothie no[2,3-d]pyrimidin-l(2H)-yl)butan- nitril

Analog zu dem unter Bsp. 66A beschriebenen Verfahren wurden aus 130 mg (0.519 mmol) der Verbindung aus Bsp. 31A und 154 mg (1.04 mmol) 4-Brombutyronitril 143 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Auf die Chromatographie wurde hier verzichtet. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.08 (s, 1H), 3.99 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.67-2.56 (m, 3H), 1.99 (quin, 2H), 1.08-0.96 (m, 2H), 0.76-0.66 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.35 min, m/z = 318.09 [M+H] ⁺ . Beispiel 334A 3-Cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-{2-[(trifluormethyl)sulfa nyl]ethyl} -l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 69A beschriebenen Verfahren wurden aus 130 mg (0.519 mmol) der Verbindung aus Bsp. 31A und 217 mg (1.04 mmol) l -Brom-2-[(trifluormethyl)sulfanyl]ethan 172 mg (85% d. Th., 98%> Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Abweichend wurde hier für 3 h bei 60°C gerührt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.66-2.57 (m, 1H), 1.08-0.97 (m, 2H), 0.75-0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.98 min, m/z = 379 [M+H] ⁺ . Beispiel 335A l-[(3,3-Difluorcyclobutyl)methyl]-5-methyl-3-(l-methylcyclop ropyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- thieno [2,3 -d]pyrimidin-6-carbaldehyd

400 mg (1.51 mmol) der Verbindung aus Bsp. 32A und 314 mg (2.27 mmol) Kaliumcarbonat wur- den 10 min bei RT in 15 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 627 mg (2.27 mmol) der Verbin- dung aus Bsp. 316A hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) 15 h lang auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtration und Eindampfen wurde der verbliebene Rückstand mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP Ultra, 50 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen wurden 380 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.25-3.90 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.73-2.58 (m, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.01-0.74 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.89 min, m/z = 369.11 [M+H] ⁺ .

Beispiel 336A l,5-Dimethyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carb- aldehyd (iroro-Racemat)

200 mg (0.8 mmol) der Verbindung aus Bsp. 34A und 261 mg (1.9 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 2.9 ml wasserfreiem DMF vorgelegt, mit 141 μΐ (2.3 mmol) Methyliodid versetzt und 1 h lang bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit 3 ml Wasser versetzt und 10 min bei RT gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 160 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.07-0.96 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.52 min, m/z = 279.08 [M+H] ⁺ .

Beispiel 337A l-Ethyl-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-t etrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin- 6-carbaldehyd (trans -Race at)

200 mg (0.8 mmol) der Verbindung aus Bsp. 34A und 261 mg (1.9 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 2.9 ml wasserfreiem DMF vorgelegt, mit 354 mg (2.3 mmol) Ethyliodid versetzt und 1 h lang in der Mikrowelle (Biotage Initiator) auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit Was- ser versetzt und 10 min bei RT gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 241 mg (99% d. Th., 91% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 3.93 (q, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.07-0.96 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.88 min, m/z = 293.2 [M+H] ⁺ .

Beispiel 338A

5- Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l-propyl-l,2,3,4-te trahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-

6- carbaldehyd (trans -Race at)

200 mg (0.8 mmol) der Verbindung aus Bsp. 34A und 261 mg (1.9 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 2.9 ml wasserfreiem DMF vorgelegt, mit 221 μΐ (2.3 mmol) 1 -Iodpropan versetzt und 15 h lang bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit 3 ml Wasser versetzt und 10 min bei RT gerührt. Vom klebrigen Rückstand wurde abdekantiert und der Rückstand erneut mit Wasser versetzt und verrührt. Es wurde erneut abdekantiert und der verbliebene Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 210 mg (83% d. Th., 92% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 3.86 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.07-0.96 (m, 1H), 0.92 (t, 3H), 0.88-0.80 (m, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.97 min, m/z = 307.1 [M+H] ⁺ . Beispiel 339A l-Butyl-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothien o[2,3-d]- pyrimidin-6-carbaldehyd

300 mg (1.14 mmol) der Verbindung aus Bsp. 303A wurden in 2.9 ml wasserfreiem DMF gelöst, mit 555 mg (1.70 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt und 10 min bei RT gerührt. Dann wurden 388 μΐ (3.41 mmol) 1-Iodbutan hinzugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 60 min bei 100°C in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) gerührt wor- den war, wurde es auf Wasser gegossen und durch Zusatz von 1 M Salzsäure sauer gestellt. Dabei fiel das Produkt aus. Nach 1 h Rühren bei RT wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 345 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 3.95-3.82 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.65 (quin, 2H), 1.41-1.30 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.96 (m, 1H), 0.91 (t, 3H), 0.88- 0.81 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.06 min, m/z = 321.13 [M+H] ⁺ .

Beispiel 340A l-(2-Fluorethyl)-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-carbaldehyd (trans -Racemat)

200 mg (0.8 mmol) der Verbindung aus Bsp. 34A und 261 mg (1.9 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 2.9 ml wasserfreiem DMF vorgelegt, mit 403 mg (2.31 mmol) 1 -Fluor-2-iodethan versetzt und 1 h lang in der Mikrowelle (Biotage Initiator) auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft. Der verbliebene Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in Folgereaktionen umgesetzt. Es wurden 212 mg (90% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.73 (dt, 2H), 4.23 (dm, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.09-0.98 (m, 1H), 0.91-0.82 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.83 min, m/z = 311.2 [M+H] ⁺ . Beispiel 341A l-(2,2-Difluorethyl)-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-di oxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-carbaldehyd (trans -Racemat)

200 mg (0.8 mmol) der Verbindung aus Bsp. 34A und 261 mg (1.9 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 2.9 ml wasserfreiem DMF vorgelegt, mit 435 mg (2.26 mmol) 1 , 1 -Difluor-2-iodethan versetzt und in der Mikrowelle (Biotage Initiator) zunächst 1 h lang auf 80°C erhitzt. Anschließend wurde weitere 3 h auf 100°C und danach nochmals 1 h auf 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann direkt mittels präparativer HPLC (Methode 16) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 169 mg (68%o d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 6.34 (tt, 1H), 4.38 (tt, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.09-0.98 (m, 1H), 0.91-0.82 (m, 2H).

Beispiel 342A

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l-(2,2,2-trifl uorethyl)-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd (iroro-Racemat)

200 mg (0.8 mmol) der Verbindung aus Bsp. 34A und 261 mg (1.9 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 2.9 ml wasserfreiem DMF vorgelegt, mit 476 mg (2.27 mmol) l,l,l -Trifluor-2-iodethan versetzt und 3 h lang in der Mikrowelle (Biotage Initiator) auf 140°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde danach filtriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC (Methode 16) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 105 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 4.91 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.09-0.98 (m, 1H), 0.89-0.83 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.84 min, m/z = 347.07 [M+H] ⁺ . Beispiel 343A

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l-(4,4,4-trifl uorbutyl)-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd (iroro-Racemat)

200 mg (0.8 mmol) der Verbindung aus Bsp. 34A und 261 mg (1.9 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 2.9 ml wasserfreiem DMF vorgelegt, mit 540 mg (2.27 mmol) 1,1,1 -Trifluor-4-iodbutan versetzt und 1 h lang in der Mikrowelle (Biotage Initiator) auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit Wasser versetzt und 10 min bei RT gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 250 mg (81% d. Th., 92% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 3.99 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.07-0.97 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = min, m/z = 375.1 [M+H]

Beispiel 344A

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l-(3,3,4,4-tet rafluorbutyl)-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd (trans-Racemat)

200 mg (0.8 mmol) der Verbindung aus Bsp. 34A und 261 mg (1.9 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 2.9 ml wasserfreiem DMF vorgelegt, mit 499 mg (2.27 mmol) l -Brom-3,3,4,4-tetrafluorbutan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde nochmals 16 h bei 35°C und abschließend 6 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 5 ml Wasser versetzt und mit Ethyl- acetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde über eine Kieselgel-Kartusche chro- matographiert (Biotage, 10 g SNAP Ultra, Eluent Cyclohexan/0-100% Ethylacetat). Es wurden so 193 mg (59% d. TL, 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 6.55 (tt, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.57-2.44 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.07-0.98 (m, 1H), 0.89-0.82 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.93 min, m/z = 393.1 [M+H] ⁺ .

Beispiel 345A l-(Cyclobutylmethyl)-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- thieno [2,3 -d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Eine Lösung von 300 mg (1.14 mmol) der Verbindung aus Bsp. 303A in 5 ml wasserfreiem DMF wurde mit 392 mg (2.84 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 15 min bei RT gerührt. Dann wurden 507 mg (3.41 mmol) (Brommethyl)cyclobutan hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde ca. 16 h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingedampft. Der verbliebene Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP Ultra, 25 g Kieselgel, Cyclohexan/ Ethylacetat-Gradient). Nach Eindampfen der Produktfraktion und Trocknen im Hochvakuum wurden 335 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.26 (dt, 1H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.95 (m, 1H), 0.89- 0.80 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.09 min, m/z = 333.13 [M+H] ⁺ . Beispiel 346A l-[(2,2-Difluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd {Diastereomer engemisch)

258 mg (0.975 mmol) der Verbindung aus Bsp. 303A wurden in 5 ml wasserfreiem DMF gelöst, mit 337 mg (2.44 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 15 min bei RT gerührt. Dann wurden 250 mg (1.46 mmol) racemisches 2-(Brommethyl)-l,l-difluorcyclopropan hinzugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei 50°C gerührt worden war, wurde es auf Wasser gegossen. Dabei fiel das Produkt aus. Nach 30 min Rühren bei RT wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 328 mg (91% d. Th., 96%> Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.23-4.11 (m, 1H), 3.95 (ddd, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.27 (dt, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.49 (dtd, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.07-0.98 (m, 1H), 0.90-0.81 (m, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.00 min, m/z = 355 [M+H] ⁺ . Beispiel 347A l-[(3,3-Difluorcyclobutyl)methyl]-5-methyl-3-(2-methylcyclop ropyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd (trans-Racemat)

319 mg (1.21 mmol) der Verbindung aus Bsp. 34A und 250 mg (1.81 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 4.5 ml wasserfreiem DMF vorgelegt, mit 500 mg (1.81 mmol) der Verbindung aus Bsp. 316A versetzt und in der Mikrowelle (Biotage Initiator) 1 h lang auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 10 ml Wasser versetzt und 10 min bei RT gerührt. Das ausgefallene Pro- dukt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 390 mg (75% d. Th., 85% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.65 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.96 (m, 1H), 0.88-0.81 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.92 min, m/z = 369.1 [M+H] ⁺ . Beispiel 348A l-[(3,3-Difluorcyclopentyl)methyl]-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd {Diastereomer engemisch)

300 mg (1.14 mmol) der Verbindung aus Bsp. 303A und 925 mg (2.84 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 3 ml wasserfreiem DMF vorgelegt, mit 659 mg (2.27 mmol) der Verbindung aus Bsp. 318A versetzt und in der Mikrowelle (Biotage Initiator) 18 h lang auf 80°C erhitzt. Anschließend wurden nochmals 165 mg (0.57 mmol) der Verbindung aus Bsp. 318A hinzugegeben und weitere 6 h auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde über eine Kieselgel-Kartusche chromatographiert (Biotage, 100 g SNAP Ultra, Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Es wurden 92 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.03-3.89 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.37-1.86 (m, 6H), 1.59 (m, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.06-0.96 (m, 1H), 0.88-0.81 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.99 min, m/z = 383.1 [M+H] ⁺ .

Beispiel 349A l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-diox o-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-carbaldehyd (cz -Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 63 A beschriebenen Verfahren wurden aus 685 mg (2.59 mmol) der Verbindung aus Bsp. 297A und 1.08 g (7.77 mmol) (2-Bromethyl)-methylether 538 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier 2.5 Tage.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.21-4.10 (m, 1H), 4.06-3.93 (m, 1H), 3.72- 3.56 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.66 (td, 1H), 1.29-1.20 (m, 2H), 0.86 (d, 3H), 0.57-0.48 (m, 1H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.58 min, m/z = 323.11 [M+H] ⁺ . Beispiel 350A l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothien o- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Eine Suspension von 32.50 g (123 mmol) der Verbindung aus Bsp. 303A in 450 ml DMF wurde mit 42.49 g (307 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 15 min bei RT gerührt, bevor 51.27 g (369 mmol) (2-Bromethyl)-methylether hinzugefügt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage bei RT gerührt. Dann wurden 2.25 Liter Wasser hinzugefügt, und es wurde mit 1 Liter Ethylacetat extrahiert. Nach Phasenscheidung wurde der in der Wasserphase enthaltene Feststoff abgesaugt, mit wenig Ethylacetat nachgewaschen und im Vakuum getrocknet (10.70 g Produkt). Das Filtrat wurde mit 1 Liter Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden mit 500 ml 10% Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mit 145 ml Ethylacetat bei RT verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet (19.70 g Produkt). Die Mutterlauge wurde eingedampft und der Rückstand über Kieselgel chromatogra- phiert (500 g Kieselgel 0.04-0.063 mm, Petrolether/Ethylacetat 7:3). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet (3.16 g Produkt). Insgesamt wurden so 33.56 g (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.14-3.98 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.08-0.96 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2H).

LC/MS (Methode 6, ESIpos): R _t = 1.16 min, m/z = 323 [M+H] ⁺ .

Beispiel 351A 5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l-[2-(trifluormet hoxy)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydro- thieno [2,3 -d]pyrimidin-6-carbaldehyd (iroro-Racemat)

1.21 g (4.58 mmol) der Verbindung aus Bsp. 34A und 1.33 g (9.61 mmol) Kaliumcarbonat wurden 15 min bei RT in 20 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 972 mg (5.04 mmol) 1 -Brom-2-(trifluor- methoxy)ethan [kommerziell erhältlich; Lit: P.E. Aldrich, W.A. Sheppard, J. Org. Chem. 29 (1), 11-15 (1964)] hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch zunächst 2.5 Tage bei RT und anschließend 6 h bei 50°C gerührt. Nach Stehenlassen bei RT über weitere 2.5 Tage wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP Ultra, 100 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 1.17 g (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.32-4.17 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.31-2.24 (m, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.09-0.95 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.93 min, m/z = 377.08 [M+H] ⁺ .

Beispiel 352A

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l- {2-[(trifluormethyl)sulfanyl]ethyl}-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd (iroro-Racemat)

200 mg (0.76 mmol) der Verbindung aus Bsp. 34A und 261 mg (1.89 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 2.9 ml wasserfreiem DMF vorgelegt, mit 456 mg (2.12 mmol) 1 -Brom-2-[(trifluormethyl)- sulfanyljethan versetzt und in der Mikrowelle (Biotage Initiator) 1 h lang auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit Wasser versetzt und 10 min bei RT gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 267 mg (82% d. Th., 91 > Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.34 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.89-0.83 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.06 min, m/z = 393.0 [M+H] Beispiel 353A

5-Methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-l-(oxetan-2-ylmethyl)-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd {Diastereomer engemisch)

400 mg (1.52 mmol) der Verbindung aus Bsp. 303A und 523 mg (1.89 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 5.7 ml wasserfreiem DMF vorgelegt, mit 686 mg (4.54 mmol) 2-(Brommethyl)oxetan versetzt und in der Mikrowelle (Biotage Initiator) zunächst 1 h auf 80°C und anschließend 2 h auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit 100 ml Wasser versetzt und 10 min bei RT gerührt. Es wurde dreimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, dann in einem Methanol/Dichlormethan-Gemisch aufgenommen, erneut am Rotationsverdampfer eingeengt und schließlich im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 470 mg (85% d. Th., 91% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.07-0.99 (m, 1H), 0.88-0.83 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.55 min, m/z = 335.1 [M+H] ⁺ .

Beispiel 354A

5-Methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-l-(oxetan-3-ylmethyl)-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydro- thieno [2,3 -d]pyrimidin-6-carbaldehyd

100 mg (0.38 mmol) der Verbindung aus Bsp. 303A und 131 mg (0.47 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 1.4 ml wasserfreiem DMF vorgelegt, mit 122 mg (1.15 mmol) 3-(Chlormethyl)oxetan versetzt und in der Mikrowelle (Biotage Initiator) zunächst 1 h auf 80°C und anschließend 5 h auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit 10 ml Wasser versetzt und 10 min bei RT gerührt. Der vorhandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, dann in einem Methanol/Dichlormethan-Gemisch aufgenommen, am Rotationsverdampfer wieder eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Das wässrige Filtrat wurde zweimal mit je 10 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer einge- engt. Das so erhaltene Produkt wurde mit dem aus der Filtration erhaltenen Produkt vereinigt. Es wurden insgesamt 102 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Beispiel 355A

5-Methyl-3 -(2-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo- 1 - [(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl] - 1 ,2,3 ,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd (iran -Diastereomerengemisch)

200 mg (0.76 mmol) der Verbindung aus Bsp. 34A und 261 mg (1.89 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 2.9 ml wasserfreiem DMF vorgelegt, mit 394 mg (2.28 mmol) (2R)-2-(Brommethyl)tetra- hydrofuran versetzt und in der Mikrowelle (Biotage Initiator) 5.5 h lang auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 210 mg (64% d. Th., 80%) Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 6, ESIpos): R _t = 1.22 min, m/z = 349.2 [M+H] ⁺ .

Beispiel 356A 5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l-(tetrahydrofura n-3-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd (Gemisch aller iroro-Stereoisomeren)

200 mg (0.76 mmol) der Verbindung aus Bsp. 34A und 261 mg (1.89 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 3 ml wasserfreiem DMF vorgelegt, mit 374 mg (2.27 mmol) racemischem 3 -(Brommethyl)- tetrahydrofuran versetzt und in der Mikrowelle (Biotage Initiator) 2 h lang auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit ca. 15 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 5 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 279 mg (96% d. Th., 91% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.07-0.97 (m, 1H), 0.89-0.81 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.59 min, m/z = 349.1 [M+H] ⁺ . Beispiel 357A l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-3-[2-(trifluormethyl)c yclopropyl]-l,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd (trans -Racemat)

1.03 g (3.22 mmol) der Verbindung aus Bsp. 306A und 1.11 g (8.05 mmol) Kaliumcarbonat wurden 15 min bei RT in 15 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 1.34 g (9.66 mmol) (2-Bromethyl)- methylether hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch zunächst 2.5 Tage bei RT und anschließend 4 h bei 55°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit 30 ml Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP Ultra, 50 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat- Gradient). Nach Eindampfen der Produktfraktionen wurde der erhaltene Feststoff in einem Gemisch aus 100 ml Cyclohexan und 10 ml Dichlormethan bei RT verrührt. Der gereinigte Feststoff wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 608 mg (50% d. Th.) der Titelverbin- dung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.99 (ddd, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.27 (dtd, 1H), 1.52 (q, 1H), 1.40-1.31 (m, 1H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.90 min, m/z = 377 [M+H] ⁺ .

Beispiel 358A 3-(2-Ethylcyclopropyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo -l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-carbaldehyd (trans -Racemat)

820 mg (2.95 mmol) der Verbindung aus Bsp. 309A und 1.02 g (7.37 mmol) Kaliumcarbonat wurden 15 min bei RT in 12 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 1.23 g (8.84 mmol) (2-Bromethyl)- methylether hinzugefügt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch 4 h bei 100°C in einem Mikrowellenofen gerührt (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit 30 ml Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kar- tusche SNAP Ultra, 50 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient). Nach Eindampfen der Produktfraktionen wurde der erhaltene Feststoff im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 867 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.12-3.99 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.38-2.29 (m, 1H), 1.61 (dquin, 1H), 1.25 (dquin, 1H), 1.11 -0.95 (m, 1H), 1.00 (t, 3H), 0.90-0.77 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.82 min, m/z = 337.12 [M+H] Beispiel 359A

3-(2-Methoxycyclopropyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd (trans-Racemat)

817 mg (2.92 mmol) der Verbindung aus Bsp. 312A und 1.01 g (7.29 mmol) Kaliumcarbonat wurden 15 min bei RT in 14 ml wasserfreiem DMF gerührt, bevor 1.22 g (8.74 mmol) (2-Bromethyl)- methylether hinzugefügt wurden. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 3 Tage bei RT gerührt. Danach wurde es mit 400 ml Wasser versetzt. Dabei fiel ein Teil des Produkts aus, der durch Absaugen isoliert wurde. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wur- de nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingedampft. Der verbliebene Rückstand wurde mit dem zuvor isolierten Produkt vereinigt und mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP Ultra, 50 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient). Nach Eindampfen der Produktfraktionen wurde das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 676 mg (66% d. Th., 96% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.18-3.98 (m, 2H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.49- 3.41 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.64 (dt, 1H), 1.33 (td, 1H), 0.91 (ddd, 1H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.29 min, m/z = 339.10 [M+H] ⁺ .

Beispiel 360A tert. -Butyl- {2-[( { 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2 ,4-dioxo-l ,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)amino]ethyl}car bamat

Eine Lösung von 208.7 g (647 mmol) der Verbindung aus Bsp. 350A in 5 Liter Ethanol wurde bei RT mit 155.6 g (971 mmol) teri.-Butyl-(2-aminoethyl)carbamat und 55.6 ml (971 mmol) Essigsäure versetzt und dann 15 h bei 55°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktions- gemisch innerhalb von 90 min in drei Portionen mit insgesamt 44.1 g (1.17 mol) festem Natriumborhydrid versetzt. Dabei trat eine heftige Gasentwicklung ein. Eine Stunde nach der letzten Zugabe von Natriumborhydrid wurde das Reaktionsgemisch mit 417 ml Wasser versetzt und 10 min heftig bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in einem Gemisch aus 2.14 Liter Toluol und 856 ml I M Natronlauge aufgenommen und bei RT gerührt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit 1 Liter Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluol-Phasen wurden anschließend zweimal mit je 800 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (10 kg Kieselgel 0.063-0.2 mm, Dichlormethan/Methanol 97:3). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Vaku- um wurden 291 g (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.84-6.61 (m, 1H), 4.06-3.89 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.01 (q, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.91 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 2H).

Beispiel 361A 6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-3-cyclopropyl-l-[(3,3-difluo rcyclobutyl)methyl]-5-methyl- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

150 mg (0.423 mmol) der Verbindung aus Bsp. 328A wurden in einem Gemisch aus 4 ml Methanol und 2 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend wurden bei RT 170 μΐ (2.54 mmol) 1,2-Di- aminoethan und 97 μΐ (1.69 mmol) Essigsäure hinzugefügt. Nach 30 min wurde mit 106 mg (1.69 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Anschließend wurde das Gemisch ca. 16 h bei 60°C ge- rührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit 2 M Natronlauge versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt ergab nach Trocknen im Hochvakuum 189 mg (95% d. Th., 85% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden. LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.73 min, m/z = 399.17 [M+H] ⁺ .

Beispiel 362A l,5-Dimethyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothien o[2,3-d]pyrimi- din-6-carbaldehyd

300 mg (1.14 mmol) der Verbindung aus Bsp. 303A wurden in 5 ml wasserfreiem DMF gelöst, mit 392 mg (2.84 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 15 min bei RT gerührt. Dann wurden 212 μΐ (3.41 mmol) Methyliodid hinzugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h bei 50°C gerührt worden war, wurde es auf Wasser gegossen und mit 1 M Salzsäure sauer gestellt. Dabei fiel das Produkt aus. Nach 1 h Rühren bei RT wurde der Feststoff abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 313 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.95 (m, 1H), 0.90-0.81 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.54 min, m/z = 279.08 [M+H] ⁺ .

Beispiel 363A 6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-l,5-dimethyl-3-(2-methylcycl opropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin- 2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat) N

H ₂ N H

C H ₃

Zu einer Lösung von 160 mg (0.58 mmol) der Verbindung aus Bsp. 336A in 4 ml Methanol und 1 ml Dichlormethan wurden 130 μΐ (2.3 mmol) Essigsäure und 230 μΐ (3.45 mmol) 1,2-Ethylen- diamin gegeben. Das Gemisch wurde anschließend 30 min bei RT gerührt. Der Ansatz wurde da- nach mit 4 ml Methanol verdünnt, und es wurden 145 mg (2.3 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 h bei 60°C und anschließend weitere 60 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde dann mit 2 M Natronlauge und etwas Natriumchlorid versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsver- dampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml Ethylacetat aufgenommen, mit einem Gemisch aus je 1 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung und 1 M Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und erneut am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 173 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurden. Beispiel 364A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-l-ethyl-5-methyl-3-(2-met hylcyclopropyl)thieno[2,3-d]pyrimi- din-2,4(lH,3H)-dion (trans -Racemat)

Zu einer Lösung von 220 mg (94% Reinheit, 0.71 mmol) der Verbindung aus Bsp. 337A in 3.8 ml Methanol und 0.9 ml Dichlormethan wurden 160 μΐ (2.83 mmol) Essigsäure und 280 μΐ (4.25 mmol) 1 ,2-Ethylendiamin gegeben. Das Gemisch wurde anschließend 30 min bei RT gerührt. Danach wurden 178 mg (2.83 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Der Ansatz wurde dann mit 3 ml 1 M Natronlauge und 3 ml gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit je 5 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 317 mg (>100% d. Th.) der rohen Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurden.

Beispiel 365A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-5-methyl-3-(2-methylcyclo propyl)-l-propylthieno[2,3-d]- pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

Zu einer Lösung von 205 mg (0.67 mmol) der Verbindung aus Bsp. 338A in 4.6 ml Methanol und 1.2 ml Dichlormethan wurden 150 μΐ (2.68 mmol) Essigsäure und 270 μΐ (4.02 mmol) 1,2-Ethylen- diamin gegeben. Das Gemisch wurde anschließend 30 min bei RT gerührt. Danach wurden 168 mg (2.66 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Der Ansatz wurde dann mit 6 ml 1 M Natronlauge und 6 ml gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit je 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 266 mg (>100% d. Th.) der rohen Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurden.

Beispiel 366A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-l-butyl-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Zu einer Lösung von 96 mg (0.26 mmol, 87% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 339A in 1.8 ml Methanol und 0.5 ml Dichlormethan wurden 60 μΐ (1.05 mmol) Essigsäure und 110 μΐ (1.57 mmol) 1 ,2-Ethylendiamin gegeben. Das Gemisch wurde anschließend 30 min bei RT gerührt. Da- nach wurden 66 mg (1.05 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Der Ansatz wurde dann mit 3 ml 1 M Natronlauge und 3 ml gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit je 5 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung ge- waschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 150 mg (>100% d. Th.) der rohen Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurden.

Beispiel 367A

6- { [(2-Aminoethyl)amino]methyl} - 1 -(2-fluorethyl)-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

Zu einer Lösung von 210 mg (0.68 mmol) der Verbindung aus Bsp. 340A in 4 ml Methanol und 1 ml Dichlormethan wurden 160 μΐ (2.72 mmol) Essigsäure und 270 μΐ (4.01 mmol) 1,2-Ethylen- diamin gegeben. Das Gemisch wurde anschließend 30 min bei RT gerührt. Danach wurden 170 mg (2.72 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Der Ansatz wurde dann mit 3 ml 1 M Natronlauge und 3 ml gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit je 5 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 300 mg (>100% d. Th.) der rohen Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurden.

Beispiel 368A

6- { [(2-Aminoethyl)amino]methyl} - 1 -(2,2-difluorethyl)-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

Zu einer Lösung von 167 mg (0.51 mmol) der Verbindung aus Bsp. 341A in 3.9 ml Methanol und 1 ml Dichlormethan wurden 120 μΐ (2.03 mmol) Essigsäure und 200 μΐ (3.05 mmol) 1,2-Ethylen- diamin gegeben. Das Gemisch wurde anschließend 30 min bei RT gerührt. Danach wurden 128 mg (2.03 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Der Ansatz wurde dann mit 3 ml 1 M Natronlauge und 3 ml gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit je 5 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 279 mg (>100% d. Th.) der rohen Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurden.

Beispiel 369A

6- { [(2-Aminoethyl)amino]methyl} -5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)- 1 -(2,2,2-trifluorethyl)thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

Zu einer Lösung von 100 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Bsp. 342A in 1.6 ml Methanol und 0.4 ml Dichlormethan wurden 60 μΐ (1.12 mmol) Essigsäure und 110 μΐ (1.68 mmol) 1,2-Ethylen- diamin gegeben. Das Gemisch wurde anschließend 30 min bei RT gerührt. Danach wurden 70 mg (1.12 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Der Ansatz wurde dann mit 3 ml 1 M Natronlauge und 3 ml gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit je 5 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 158 mg (>100% d. Th.) der rohen Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurden.

Beispiel 370A

6- { [(2-Aminoethyl)amino]methyl} -5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)- 1 -(4,4,4-trifluorbutyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

Zu einer Lösung von 250 mg (0.67 mmol) der Verbindung aus Bsp. 343A in 3.7 ml Methanol und 0.9 ml Dichlormethan wurden 140 μΐ (2.46 mmol) Essigsäure und 250 μΐ (3.70 mmol) 1,2-Ethylen- diamin gegeben. Das Gemisch wurde anschließend 30 min bei RT gerührt. Danach wurden 154 mg (2.45 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Der Ansatz wurde dann mit 3 ml 1 M Natronlauge und 3 ml gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit je 5 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 457 mg (>100% d. Th.) der rohen Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurden.

Beispiel 371A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-5-methyl-3-(2-methylcyclo propyl)-l-(3,3,4,4-tetrafluorbutyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

Zu einer Lösung von 190 mg (0.48 mmol) der Verbindung aus Bsp. 344A in 4 ml Methanol und 1 ml Dichlormethan wurden 110 μΐ (1.93 mmol) Essigsäure und 190 μΐ (2.91 mmol) 1,2-Ethylen- diamin gegeben. Das Gemisch wurde anschließend 30 min bei RT gerührt. Danach wurden 122 mg (1.94 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Der Ansatz wurde dann mit 5 ml 1 M Natronlauge und 5 ml gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit je 5 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 245 mg (>100% d. Th.) der rohen Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurden.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.84 min, m/z = 437.1 [M+H] ⁺ .

Beispiel 372A

6- { [(2-Aminoethyl)amino]methyl} - 1 -(cyclobutylmethyl)-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclo- propyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Zu einer Lösung von 100 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Bsp. 345A in 2.1 ml Methanol und 0.5 ml Dichlormethan wurden 70 μΐ (1.20 mmol) Essigsäure und 120 μΐ (1.80 mmol) 1,2-Ethylen- diamin gegeben. Das Gemisch wurde anschließend 30 min bei RT gerührt. Danach wurden 75 mg (1.20 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Der Ansatz wurde dann mit 3 ml 1 M Natronlauge und 3 ml gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit je 5 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 148 mg (>100% d. Th.) der rohen Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurden.

Beispiel 373A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-l-[(2,2-difluorcyclopropy l)methyl]-5-methyl-3-[( S,2S)-2- methylcyclopropyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Diastereomerengemisch)

Zu einer Lösung von 100 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Bsp. 346A in 2 ml Methanol und 0.5 ml Dichlormethan wurden 70 μΐ (1.20 mmol) Essigsäure und 110 μΐ (1.70 mmol) 1,2-Ethylen- diamin gegeben. Das Gemisch wurde anschließend 30 min bei RT gerührt. Danach wurden 71 mg (1.13 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Der Ansatz wurde dann mit 3 ml 1 M Natronlauge und 3 ml gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit je 5 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 153 mg (>100% d. Th.) der rohen Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurden.

Beispiel 374A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-l-[(3,3-difluorcyclobutyl )methyl]-5-methyl-3-(2-methylcyclo- propyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

Zu einer Lösung von 200 mg (0.46 mmol, 85% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 347A in 2.7 ml Methanol und 0.7 ml Dichlormethan wurden 110 μΐ (1.85 mmol) Essigsäure und 190 μΐ (2.77 mmol) 1 ,2-Ethylendiamin gegeben. Das Gemisch wurde anschließend 30 min bei RT gerührt. Danach wurden 116 mg (1.84 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Der Ansatz wurde dann mit 3 ml 1 M Natronlauge und 3 ml gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit je 5 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 210 mg (>100% d. Th.) der rohen Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurden.

Beispiel 375A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-l-[(3,3-difluorcyclopenty l)methyl]-5-methyl-3-[( S,2S)-2- methylcyclopropyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Diastereomerengemisch)

Analog zu dem unter Bsp. 374A beschriebenen Verfahren wurden aus 90 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Bsp. 348A 102 mg (>100% d. Th.) der rohen Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurden. Beispiel 376A

6- { [(2-Aminoethyl)amino]methyl} - 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (d -Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 103A beschriebenen Verfahren wurden aus 510 mg (1.58 mmol) der Verbindung aus Bsp. 349A, 635 μΐ (9.49 mmol) 1 ,2-Diaminoethan und 419 mg (6.33 mmol) Natriumcyanoborhydrid 604 mg (91% d. Th., 88% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.58 min, m/z = 307.11 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] Beispiel 377A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-l-(2-methoxyethyl)-5-meth yl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion-Dihydrochlorid

290 g (621 mmol) der Verbindung aus Bsp. 360A wurden in 1 Liter Dioxan gelöst und bei RT mit 2.9 Liter einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Dann wurde es mit 2.5 Liter Toluol verdünnt und anschließend eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde noch zweimal in je 2.5 Liter Toluol aufgenommen und jeweils wieder eingeengt. Danach wurde das Produkt im Hochvakuum von Lösungsmittelresten befreit. Es wur- den 273 g (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.82 (br. s, 2H), 8.42 (br. s, 3H), 4.37 (br. s, 2H), 4.08- 3.91 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.29-3.20 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.93 (m, 1H), 0.90-0.77 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.40 min, m/z = 367 [M+H] ⁺ . Beispiel 378A

6- { [(2-Aminoethyl)amino]methyl} -5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)- 1 -[2-(trifluormethoxy)- ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Racemat)

870 mg (2.31 mmol) der Verbindung aus Bsp. 351A wurden in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 7.5 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend wurden bei RT 927 μΐ (13.9 mmol) 1,2 -Di- aminoethan und 529 μΐ (9.25 mmol) Essigsäure hinzugefügt. Nach 30 min wurde mit 612 mg (9.25 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Anschließend wurde das Gemisch ca. 16 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit 2 M Natronlauge versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der verbliebene Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP Ultra, 50 g Kieselgel, Dichlor- methan/Methanol-Gradient). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 550 mg (53% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.35 (breit, 3H), 4.39 (t, 2H), 4.24-4.07 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.89-0.77 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.83 min, m/z = 421.15 [M+H] ⁺ .

Beispiel 379A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-5-methyl-3-(2-methylcyclo propyl)-l-{2-[(trifluormethyl)- sulfanyl]ethyl}thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Racemat)

Zu einer Lösung von 265 mg (0.68 mmol) der Verbindung aus Bsp. 352A in 6 ml Methanol und 2 ml Dichlormethan wurden 160 μΐ (2.70 mmol) Essigsäure und 270 μΐ (4.07 mmol) 1,2-Ethylen- diamin gegeben. Das Gemisch wurde anschließend 30 min bei RT gerührt. Danach wurden 170 mg (2.70 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Der Ansatz wurde dann mit 3 ml 1 M Natronlauge und 3 ml gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit je 5 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 360 mg (>100%> d. Th.) der rohen Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurden. Beispiel 380A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-l-(oxetan-2-yl- methyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion {Diastereomer engemisch)

Zu einer Lösung von 470 mg (1.41 mmol) der Verbindung aus Bsp. 353A in 10 ml Methanol und 3 ml Dichlormethan wurden 320 μΐ (5.63 mmol) Essigsäure und 560 μΐ (8.45 mmol) 1,2-Ethylen- diamin gegeben. Das Gemisch wurde anschließend 30 min bei RT gerührt. Danach wurden 353 mg (5.62 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Der Ansatz wurde dann mit 5 ml 1 M Natronlauge und 5 ml gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit je 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 460 mg (86% d. Th.) der rohen Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurden. Beispiel 381A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-l-(oxetan-3-yl- methyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Zu einer Lösung von 100 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Bsp. 354A in 2 ml Methanol und 0.5 ml Dichlormethan wurden 70 μΐ (1.20 mmol) Essigsäure und 120 μΐ (1.80 mmol) 1,2-Ethylen- diamin gegeben. Das Gemisch wurde anschließend 30 min bei RT gerührt. Danach wurden 75 mg (1.19 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Der Ansatz wurde dann mit 3 ml 1 M Natronlauge und 3 ml gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit je 5 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 150 mg (>100% d. Th.) der rohen Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurden.

Beispiel 382A

6- { [(2-Aminoethyl)amino]methyl} -5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)- 1 -[(2R)-tetrahydrofuran- 2-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (ira«,y-Diastereomerengemisch)

Zu einer Lösung von 210 mg (0.48 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 355A in 4.2 ml Methanol und 1 ml Dichlormethan wurden 110 μΐ (1.93 mmol) Essigsäure und 190 μΐ (2.90 mmol) 1 ,2-Ethylendiamin gegeben. Das Gemisch wurde anschließend 30 min bei RT gerührt. Der Ansatz wurde dann mit weiteren 4 ml Methanol verdünnt, und es wurden 121 mg (1.93 mmol) Natrium- cyanoborhydrid hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 h bei 60°C und danach über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde dann mit 6 ml 1 M Natronlauge und 6 ml gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit je 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 233 mg (>100% d. Th.) der rohen Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurden.

Beispiel 383A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-5-methyl-3-(2-methylcyclo propyl)-l-(tetrahydrofuran-3-yl- methyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Gemisch aller iraro-Stereoisomeren)

Analog zu dem unter Bsp. 374A beschriebenen Verfahren wurden aus 264 mg (0.69 mmol, 91% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 356A 372 mg (>100% d. Th.) der rohen Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurden. Beispiel 384A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-l-(2-methoxyethyl)-5-meth yl-3-[2-(trifluormethyl)cyclo- propyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 103A beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (0.797 mmol) der Verbindung aus Bsp. 357A, 320 μΐ (4.78 mmol) 1 ,2-Diaminoethan und 211 mg (3.19 mmol) Natriumcyanoborhydrid 411 mg (99% d. Th., 80%> Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.74 min, m/z = 421.15 [M+H] ⁺ .

Beispiel 385A

6- { [(2-Aminoethyl)amino]methyl} -3-(2-ethylcyclopropyl)- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methylthieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 103A beschriebenen Verfahren wurden aus 275 mg (0.817 mmol) der Verbindung aus Bsp. 358A, 328 μΐ (4.91 mmol) 1 ,2-Diaminoethan und 216 mg (3.27 mmol) Natriumcyanoborhydrid 323 mg (86% d. Th., 83% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.73 min, m/z = 321.13 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ .

Beispiel 386A

6- { [(2-Aminoethyl)amino]methyl} -3-(2-methoxycyclopropyl)- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methylthieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 103A beschriebenen Verfahren wurden aus 320 mg (0.946 mmol) der Verbindung aus Bsp. 359A, 379 μΐ (5.67 mmol) 1 ,2-Diaminoethan und 250 mg (3.78 mmol) Natriumcyanoborhydrid 509 mg (98% d. Th., 70% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 387A

3 -Cyclopropyl- 1 - [(3 ,3 -difluorcyclobutyl)methyl] -6- { [(2,2-dimethoxyethyl)amino]methyl} - 5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

200 mg (0.564 mmol) der Verbindung aus Bsp. 328A wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 92 μΐ (0.847 mmol) 2,2-Dimethoxyethanamin versetzt. Das Gemisch wurde 1 h auf 35°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden 378 mg (1.69 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid hinzugefügt. Es wurde bei RT weiter gerührt. Nach 2 Tagen wurde mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP Ultra, 10 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1). Nach Vereinigen der Produktfraktionen, Einengen und Trocknen im Hochvakuum wurden 193 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 4.40 (t, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.26 (s, 6H), 2.74- 2.55 (m, 7H), 2.31 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.05-0.94 (m, 2H), 0.73-0.59 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.02 min, m/z = 444.18 [M+H] ⁺ .

Beispiel 388A

6- { [(2,2-Dimethoxyethyl)amino]methyl} -5-methyl-3 -( 1 -methylcyclopropyl)- 1 -(3 ,3 ,3 -trifluor- propyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

300 mg (0.833 mmol) der Verbindung aus Bsp. 64A wurden in 17 ml Dichlormethan gelöst und mit 135 μΐ (1.25 mmol) 2,2-Dimethoxyethanamin versetzt. Das Gemisch wurde 1 h auf 35°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden 557 mg (2.50 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid hin- zugefügt. Es wurde bei RT weiter gerührt. Da der Umsatz nach 16 h noch nicht vollständig war, wurde nochmals 16 h auf 35°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP Ultra, 25 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Nach Vereinigen der Produktfraktionen, Einengen und Trocknen im Hochvakuum wurden 300 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 4.40 (t, 1H), 4.21 -3.94 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.26 (s, 6H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.62 (br. d, 2H), 2.33-2.24 (breit, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.01 -0.70 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.11 min, m/z = 450.17 [M+H] ⁺ . Beispiel 389A l-[(3,3-Difluorcyclobutyl)methyl]-6-{[(2,2-dimethoxyethyl)am ino]methyl} -5-methyl-3-(l-methyl- cyclopropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

360 mg (0.977 mmol) der Verbindung aus Bsp. 335A wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit 158 μΐ (154 mmol) 2,2-Dimethoxyethanamin versetzt. Das Gemisch wurde 1 h auf 35°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden 654 mg (2.93 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid hin- zugefügt. Es wurde bei RT weiter gerührt. Da der Umsatz nach 16 h noch nicht vollständig war, wurde nochmals 16 h auf 35°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP Ultra, 25 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 1 :2). Nach Vereinigen der Produktfraktionen, Einengen und Trocknen im Hochvakuum wurden 324 mg (68% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 4.40 (t, 1H), 4.17-3.90 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.26 (s, 6H), 2.77-2.57 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (br. s, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.99-0.71 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.20 min, m/z = 458.19 [M+H] ⁺ . Beispiel 390A 6-{[(2,2-Dimethoxyethyl)amino]methyl} -l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 389A beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (0.931 mmol) der Verbindung aus Bsp. 68A, 151 μΐ (1.40 mmol) 2,2-Dimethoxyethanamin und 623 mg (2.79 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid 305 mg (74% d. Th., 94%> Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 4.40 (t, 1H), 4.14-3.86 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.26 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 2.61 (d, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.97-0.74 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.88 min, m/z = 307.11 [M+H-C ₄ HnN0 ₂ ] ⁺ .

Beispiel 391A 6-{[(2,2-Dimethoxyethyl)amino]methyl} -5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-l-[2-(trifluor- methoxy)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Racemat)

400 mg (1.02 mmol, 95%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 351A wurden in 20 ml Dichlor- methan gelöst und mit 164 μΐ (1.52 mmol) 2,2-Dimethoxyethanamin versetzt. Das Gemisch wurde 1 h auf 35°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden 645 mg (3.04 mmol) Natriumtriacet- oxyborhydrid hinzugefügt. Es wurde bei RT weiter gerührt. Da der Umsatz nach 16 h noch nicht vollständig war, wurde weitere 5 Tage bei RT gerührt. Danach wurden weitere 55 μΐ (0.507 mmol) 2,2-Dimethoxyethanamin und 215 mg (1.01 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid hinzugefügt und das Rühren bei RT über 20 h fortgesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlor - methan verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP Ultra, 25 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1). Nach Vereinigen der Produktfraktionen, Einengen und Trocknen im Hochvakuum wurden 365 mg (74% d. Th., 96% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 4.40-4.36 (m, 3H), 4.25-4.06 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.25 (s, 6H), 2.60 (d, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.92 (m, 1H), 0.88-0.78 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.17 min, m/z = 466.16 [M+H] ⁺ . Beispiel 392A

1 -( {3 -Cyclopropyl- 1 - [(3 ,3 -difluorcyclobutyl)methyl] -5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)-l-(2,2-dimethoxyethyl)harnstof f

Eine Lösung von 190 mg (0.428 mmol) der Verbindung aus Bsp. 387A in 5 ml Methanol wurde bei RT zunächst mit 80 mg (0.985 mmol) Kaliumcyanat und dann mit 63 μΐ (0.728 mmol) Perchlorsäure (70%) in Wasser) versetzt. Nach 16 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des verbliebenen Rückstands im Hochvakuum wurden 223 mg (87% d. Th., 82% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.53 min, m/z = 487.18 [M+H] ⁺ . Beispiel 393A l-(2,2-Dimethoxyethyl)-l-{[5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)- 2,4-dioxo-l-(3,3,3 rifluorpropyl)- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hamstof f

Eine Lösung von 295 mg (0.656 mmol) der Verbindung aus Bsp. 388A in 7 ml Methanol wurde bei RT zunächst mit 122 mg (1.51 mmol) Kaliumcyanat und dann mit 96 μΐ (1.12 mmol) Perchlorsäure (70% in Wasser) versetzt. Nach 16 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasser- freiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des verbliebenen Rückstands im Hochvakuum wurden 310 mg (84% d. Th., 89%> Reinheit) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.85 min, m/z = 493 [M+H] ⁺ .

Beispiel 394A l-( {l-[(3,3-Difluorcyclobutyl)methyl]-5-methyl-3-(l-methylcyclo propyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)-l-(2,2-dimethoxyeth yl)harnstoff

Eine Lösung von 320 mg (0.699 mmol) der Verbindung aus Bsp. 389A in 7 ml Methanol wurde bei RT zunächst mit 130 mg (1.61 mmol) Kaliumcyanat und dann mit 103 μΐ (1.19 mmol) Per- Chlorsäure (70%> in Wasser) versetzt. Nach 16 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des verbliebenen Rückstands im Hochvakuum wurden 350 mg (83% d. Th., 83% Reinheit) der Titelverbindung er- halten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.65 min, m/z = 501.20 [M+H] ⁺ .

Beispiel 395A

1 -(2,2-Dimethoxyethyl)- 1 - { [ 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-3-(l -methylcyclopropyl)-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}harnsto ff

Analog zu dem unter Bsp. 392A beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (0.685 mmol, 94% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 390A, 128 mg (1.58 mmol) Kaliumcyanat und 100 μΐ (1.17 mmol) Perchlorsäure (70% in Wasser) 310 mg (81% d. Th., 81% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden. LC/MS (Methode 3, ESIpos): R _t = 2.05 min, m/z = 455 [M+H] ⁺ .

Beispiel 396A l-(2,2-Dimethoxyethyl)-l-( {5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l-[2-(trifluorme thoxy)- ethyl]-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl) harnstoff (trans -Racemat)

Eine Lösung von 445 mg (0.918 mmol, 96% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 391A in 10 ml Methanol wurde bei RT zunächst mit 171 mg (2.11 mmol) Kaliumcyanat und dann mit 134 μΐ (1.56 mmol) Perchlorsäure (70% in Wasser) versetzt. Da der Umsatz nach 16 h nicht vollständig war, wurden weitere 86 mg (1.06 mmol) Kaliumcyanat hinzugefügt. Nach weiteren 23 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat -Lösung versetzt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des verbliebenen Rückstands im Hochvakuum wurden 542 mg (96% d. Th., 83%) Reinheit) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.67 min, m/z = 509.17 [M+H] ⁺ . Beispiel 397A tert.-Butyl-2-[(3-cyclopropyl-l-ethyl-5-methyl-2,4-dioxo-l,2 ,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin- 6-yl)methylen]hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 129 mg (0.463 mmol) der Verbindung aus Bsp. 319A und 92 mg (0.695 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 177 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.91 (q, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (t, 3H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.73-0.64 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.84 min, m/z = 391.14 [M-H] ^~ .

Beispiel 398A tert. -Butyl-2-[(3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-propyl-l,2,3,4 -tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimi- din-6-yl)methylen]hydrazincarboxylat H 3C C H 3 C H -

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 133 mg (0.455 mmol) der Verbindung aus Bsp. 320A und 90 mg (0.682 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 178 mg (92% d. Th., 96%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 3 h. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.83 (t, 2H), 2.60 (tt, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.70 (sext, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.04-0.97 (m, 2H), 0.92 (t, 3H), 0.73-0.64 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.98 min, m/z = 405.16 [M-H] .

Beispiel 399A teri.-Butyl-2-{[3-cyclopropyl-l-(2-fluorethyl)-5-methyl-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-yl]methylen} hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.270 mmol) der Verbindung aus Bsp. 321A und 54 mg (0.405 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 102 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.73 (dt, 2H), 4.21 (dt, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.06-0.95 (m, 2H), 0.76-0.66 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.76 min, m/z = 409.13 [M-H] .

Beispiel 400A teri.-Butyl-2-{[3-cyclopropyl-l-(3-fluorpropyl)-5-methyl-2,4 -dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 144 mg (0.455 mmol, 98% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 50A und 90 mg (0.682 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 169 mg (87%o d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier 3 h. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.54 (dt, 2H), 3.98 (t, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.15-1.99 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.05-0.95 (m, 2H), 0.74-0.64 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.85 min, m/z = 423.15 [M-H]-. Beispiel 401A teri.-Butyl-2-{[3-cyclopropyl-l-(4-fluorbutyl)-5-methyl-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 127 mg (0.392 mmol) der Verbindung aus Bsp. 322A und 78 mg (0.587 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 167 mg (94%> d. Th., 97%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier 3 h.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.59-4.48 (m, 1H), 4.42 (t, 1H), 3.91 (br. t, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.84-1.63 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.05-0.95 (m, 2H), 0.73-0.65 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.01 min, m/z = 437 [M-H]-. Beispiel 402A tert. -Butyl-2- { [3 -cyclopropyl-1 -(2,2-difluorethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 145 mg (0.452 mmol, 98% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 323A und 90 mg (0.678 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 183 mg (94%o d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.86 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.33 (tt, 1H), 4.34 (td, 2H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.77-0.66 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.84 min, m/z = 427.13 [M-H] ^~ .

Beispiel 403A tert. -Butyl-2- { [3 -cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo- 1 -(4,4,4-trifluorbutyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 168 mg (0.452 mmol, 97% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 324A und 90 mg (0.678 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 210 mg (94%) d. Th., 97% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier

3 h.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 3.96 (br. t, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.90 (quin, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.05-0.94 (m, 2H), 0.74- 0.65 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.07 min, m/z = 473.15 [M-H] ^"

Beispiel 404A tert. -Butyl-2-( {3-cyclopropyl-l-[(2,2-difluorcyclobutyl)methyl]-5-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydrazincarboxylat {Enantiomer 1)

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 130 mg (0.367 mmol) der Verbindung aus Bsp. 326A und 73 mg (0.550 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 160 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.86 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.13-3.98 (m, 2H), 2.64- 2.56 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.01 -1.87 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.08-0.95 (m, 2H), 0.76-0.60 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.05 min, m/z = 467 [M-H]-. Beispiel 405A tert. -Butyl-2-( {3-cyclopropyl-l-[(2,2-difluorcyclobutyl)methyl]-5-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydrazincarboxylat {Enantiomer 2)

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 116 mg (0.327 mmol) der Verbindung aus Bsp. 327A und 65 mg (0.491 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 144 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.85 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.12-3.97 (m, 2H), 2.65- 2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.71-1.56 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.76-0.61 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.05 min, m/z = 467 [M-H]-. Beispiel 406A tert. -Butyl-2-( {3 -cyclopropyl- 1 - [(3 ,3 -difluorcyclobutyl)methyl] -5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 240 mg (0.677 mmol) der Verbindung aus Bsp. 328A in 7 ml Ethanol wurde zu- nächst mit 134 mg (1.02 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat und dann mit 3 Tropfen konz. Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt worden war, wurde der Großteil des Ethanols am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit 150 ml Wasser verdünnt und durch Zusatz von gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung neutralisiert. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Wasser ge- waschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 310 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.85 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.06 (br. d, 2H), 2.75-2.56 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.73-0.62 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.04 min, m/z = 467.16 [M-H] . Beispiel 407A tert. -Butyl-2-( {3-cyclopropyl-l-[(2,2-difluorcyclopentyl)methyl]-5-methyl-2 ,4-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydrazincarboxylat (Enantiomer 1)

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 120 mg (0.326 mmol) der Verbindung aus Bsp. 330A und 65 mg (0.489 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 147 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.85 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.08-3.91 (m, 2H), 2.83- 2.56 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.25-2.03 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.83-1.52 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.75-0.61 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.12 min, m/z = 481.17 [M-H] . Beispiel 408A teri.-Butyl-2-( {3-cyclopropyl-l-[(2,2-difluorcyclopentyl)methyl]-5-methyl-2 ,4-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydrazincarboxylat (Enantiomer 2)

Eine Lösung von 115 mg (0.312 mmol) der Verbindung aus Bsp. 331A in 4 ml Ethanol wurde zunächst mit 62 mg (0.468 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat und dann mit 3 Tropfen konz. Salz- säure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt worden war, wurde der Großteil des Ethanols am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit 150 ml Wasser verdünnt und durch Zusatz von gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung neutralisiert. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 145 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung er- halten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.85 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.05-3.89 (m, 2H), 2.82- 2.68 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.93 (qd, 1H), 1.81-1.52 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.06-0.95 (m, 2H), 0.74-0.61 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.12 min, m/z = 481.17 [M-H] ^~ . Beispiel 409A tert. -Butyl-2-( {3-cyclopropyl-l-[(3,3-difluorcyclopentyl)methyl]-5-methyl-2 ,4-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydrazincarboxylat (Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 290 mg (0.787 mmol) der Verbindung aus Bsp. 332A und 156 mg (1.18 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 350 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.85 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.03-3.84 (m, 2H), 2.69- 2.56 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.35-2.10 (m, 2H), 2.10-1.84 (m, 3H), 1.60 (dq, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.06- 0.95 (m, 2H), 0.74-0.63 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.09 min, m/z = 481.17 [M-H]-.

Beispiel 410A tert. -Butyl-2- {[l -(3-cyanopropyl)-3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-te trahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 141 mg (0.444 mmol) der Verbindung aus Bsp. 333A und 88 mg (0.666 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 184 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.83 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 3.97 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.06-1.91 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.04-0.95 (m, 2H), 0.73-0.65 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.72 min, m/z = 430.16 [M-H] . Beispiel 411A tert. -Butyl-2-[(3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l - {2-[(trifluormethyl)sulfanyl]ethyl} -1 ,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)methylen]hydrazincarbo xylat

Analog zu dem unter Bsp. 156A beschriebenen Verfahren wurden aus 170 mg (0.440 mmol, 98% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 334A und 87 mg (0.660 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 211 mg (97%o d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 2.60 (tt, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.72-0.64 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.13 min, m/z = 491.10 [M-H]-.

Beispiel 412A tert. -Butyl-2-( {5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l-[2-(trifluorme thoxy)ethyl]-l, 2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydrazincarbo xylat (iran-y-Racemat)

Eine Lösung von 350 mg (0.930 mmol) der Verbindung aus Bsp. 351A in 10 ml Ethanol wurde zunächst mit 184 mg (1.40 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat und dann mit 2 Tropfen konz. Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt worden war, wurde der Großteil des Ethanols am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit 150 ml Wasser verdünnt und durch Zusatz von gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung neutralisiert. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 446 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.85 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.39 (t, 2H), 4.27-4.13 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (dt, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.93 (m, 1H), 0.89-0.79 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.13 min, m/z = 489.14 [M-H] .

Beispiel 413A tert. -Butyl-2-( { 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-3-[2-(trifluormethyl)cy clopropyl]-l ,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydrazincarbo xylat (trans-Raccmat)

Eine Lösung von 300 mg (0.797 mmol) der Verbindung aus Bsp. 357A in 8 ml Ethanol wurde zunächst mit 158 mg (1.20 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat und dann mit 3 Tropfen konz. Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt worden war, wurde es mit 150 ml Wasser verdünnt und durch Zusatz von gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung neutralisiert. Es wurde dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewa- schen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 381 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.85 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.12-3.93 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (dtd, 1H), 1.50 (q, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.38- 1.27 (m, lH).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.00 min, m/z = 489.14 [M-H] .

Beispiel 414A tert. -Butyl-2- { [3 -(2-ethylcyclopropyl)- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat (trans -Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 413A beschriebenen Verfahren wurden aus 275 mg (0.817 mmol) der Verbindung aus Bsp. 358A und 162 mg (1.23 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 402 mg (quant.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.83 (breit, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (dt, 1H), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.31 -1.16 (m, 1H), 1.08-0.94 (m, 1H), 1.00 (t, 3H), 0.89-0.74 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.09 min, m/z = 449 [M-H]-.

Beispiel 415A tert. -Butyl-2- { [3 -(2-methoxycyclopropyl)- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methylen}hydrazincarboxylat (trans-Race at)

Analog zu dem unter Bsp. 413A beschriebenen Verfahren wurden aus 350 mg (1.03 mmol) der Verbindung aus Bsp. 359A und 205 mg (1.55 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 438 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.14-3.96 (m, 2H), 3.67- 3.59 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.61 (dt, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (td, 1H), 0.91 (ddd, 1H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.66 min, m/z = 453.18 [M+H] ⁺ . Beispiel 416A tert. -Butyl-2-[(3 -cyclopropyl- 1 -ethyl-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno [2,3 -d]pyrimidin- 6-yl)methyl]hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 177 mg (0.451 mmol) der Verbindung aus Bsp. 397A und insgesamt 213 mg (3.38 mmol) Natriumcyanoborhydrid 155 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.99 (br. d, 1H), 3.96 (br. d, 2H), 3.87 (q, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.24 (t, 3H), 1.05-0.95 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.69 min, m/z = 439.17 [M-H+HCOOH]- Beispiel 417A teri.-Butyl-2-[(3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-propyl-l, 2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimi- din-6-yl)methyl]hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 178 mg (0.438 mmol) der Verbindung aus Bsp. 398A und insgesamt 206 mg (3.28 mmol) Natriumcyanoborhydrid 146 mg (77% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.99 (br. d, 1H), 3.96 (br. d, 2H), 3.84- 3.74 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.70 (sext, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.91 (t, 3H), 0.71-0.61 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.83 min, m/z = 453.18 [M-H+HCOOH]-.

Beispiel 418A teri.-Butyl-2-{[3-cyclopropyl-l-(2-fluorethyl)-5-methyl-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 102 mg (0.248 mmol) der Verbindung aus Bsp. 399A und insgesamt 117 mg (1.86 mmol) Natriumcyanoborhydrid 88 mg (85%o d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.02-4.91 (m, 1H), 4.72 (dt, 2H), 4.15 (dt, 2H), 3.96 (br. d, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.06-0.95 (m, 2H), 0.73-0.63 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.62 min, m/z = 457.16 [M-H+HCOOH] . Beispiel 419A tert. -Butyl-2- { [3 -cyclopropyl- 1 -(3 -fluorpropyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 169 mg (0.398 mmol) der Verbindung aus Bsp. 400A und insgesamt 188 mg (2.99 mmol) Natriumcyanoborhydrid 176 mg (88% d. TL, 85% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.99 (br. d, 1H), 4.65-4.42 (m, 2H), 4.01- 3.90 (m, 4H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.70 min, m/z = 471.17 [M-H+HCOOH]-. Beispiel 420A tert. -Butyl-2- { [3 -cyclopropyl- 1 -(4-fluorbutyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrothieno [2,3-d] - pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 182 mg (0.403 mmol, 97% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 401A und insgesamt 190 mg (3.02 mmol) Natriumcyanoborhydrid 143 mg (72%) d. Th., 90%> Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 8.24 (br. s, 1H), 4.99 (br. d, 1H), 4.47 (dt, 2H), 3.96 (br. d, 2H), 3.88 (br. t, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.83-1.61 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.05-0.95 (m, 2H), 0.71-0.61 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.80 min, m/z = 485.19 [M-H+HCOOH]-. Beispiel 421A tert. -Butyl-2- { [3 -cyclopropyl-1 -(2,2-difluorethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 210 mg (0.480 mmol, 98% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 402A und insgesamt 226 mg (3.60 mmol) Natriumcyanobor- hydrid 130 mg (50% d. Th., 81% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 6.33 (tt, 1H), 4.99 (br. d, 1H), 4.27 (td, 2H), 3.97 (br. d, 2H), 2.62 (tt, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.75-0.64 (m, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 0.91 min, m/z = 475 [M-H+HCOOH]-. Beispiel 422A tert. -Butyl-2- { [3 -cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo- 1 -(4,4,4-trifluorbutyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 210 mg (0.434 mmol, 98% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 403 A und insgesamt 204 mg (3.25 mmol) Natriumcyanobor- hydrid 188 mg (77% d. Th., 85% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 4.99 (br. d, 1H), 3.97 (br. d, 2H), 3.92 (t, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.04-0.95 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.02 min, m/z = 521 [M-H+HCOOH]-. Beispiel 423A tert. -Butyl-2-( {3-cyclopropyl-l-[(2,2-difluorcyclobutyl)methyl]-5-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarboxylat {Enantiomer 1)

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 158 mg (0.337 mmol) der Verbindung aus Bsp. 404A und insgesamt 159 mg (2.53 mmol) Natriumcyanoborhydrid 143 mg (58%) d. Th., 65%) Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.93 min, m/z = 515.18 [M-H+HCOOH]-.

Beispiel 424A tert. -Butyl-2-( {3-cyclopropyl-l-[(2,2-difluorcyclobutyl)methyl]-5-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarboxylat {Enantiomer 2)

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 140 mg (0.299 mmol) der Verbindung aus Bsp. 405A und insgesamt 141 mg (2.24 mmol) Natriumcyanoborhydrid 103 mg (55% d. Th., 76% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.93 min, m/z = 515.18 [M-H+HCOOH]-. Beispiel 425A tert. -Butyl-2-( {3 -cyclopropyl- 1 - [(3 ,3 -difluorcyclobutyl)methyl] -5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 305 mg (0.651 mmol) der Verbindung aus Bsp. 406A in 12 ml Methanol wurde mit 205 mg (3.26 mmol) Natriumcyanoborhydrid und etwas Bromkresolgrün versetzt. Anschließend wurde soviel Essigsäure hinzutitriert, dass die Indikatorfarbe gerade von blau nach gelb umschlug. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 65°C erwärmt. Nach 1 h wurden weitere 102 mg (1.63 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Während der gesamten Reaktionszeit wurde durch Zusatz von weiterer Essigsäure der pH-Wert immer wieder so reguliert, dass die Indikator- färbe gerade gelb blieb. Nach insgesamt 3 h wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches weitgehend am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP Ultra, 25 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 236 mg (73% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.02 (br. d, 1H), 4.02 (br. d, 2H), 3.96 (br. d, 2H), 2.75-2.56 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.09-0.92 (m, 2H), 0.74-0.58 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.89 min, m/z = 515.18 [M-H+HCOOH]- Beispiel 426A feri. -Butyl-2-( {3-cyclopropyl-l -[(2,2-difluorc

hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarboxyla t {Enantiomer 1)

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 145 mg (0.300 mmol) der Verbindung aus Bsp. 407A und insgesamt 142 mg (2.25 mmol) Natriumcyanoborhydrid 122 mg (72% d. Th., 87% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.00 (br. d, 1H), 4.07-3.85 (m, 4H), 2.82- 2.67 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.83-1.51 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.06-0.94 (m, 2H), 0.72-0.59 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.98 min, m/z = 529.19 [M-H+HCOOH]-.

Beispiel 427A teri.-Butyl-2-( {3-cyclopropyl-l-[(2,2-difluorcyclopentyl)methyl]-5-methyl-2 ,4-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarboxylat {Enantiomer 2)

Eine Lösung von 142 mg (0.294 mmol) der Verbindung aus Bsp. 408A in 6 ml Methanol wurde mit 92 mg (1.47 mmol) Natriumcyanoborhydrid und etwas Bromkresolgrün versetzt. Anschließend wurde soviel Essigsäure hinzutitriert, dass die Indikatorfarbe gerade von blau nach gelb umschlug. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 65°C erwärmt. Nach 1 h wurden weitere 46 mg (0.736 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Während der gesamten Reaktionszeit wurde durch Zusatz von weiterer Essigsäure der pH-Wert immer wieder so reguliert, dass die Indikatorfarbe gerade gelb blieb. Nach insgesamt 3 h wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches weitgehend am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP Ultra, 25 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 130 mg (80% d. Th., 88% Reinheit) der Titelverbindung erhal- ten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.00 (br. d, 1H), 4.08-3.84 (m, 4H), 2.82- 2.68 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.23-2.05 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.82-1.52 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.07-0.93 (m, 2H), 0.73-0.59 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.98 min, m/z = 529.19 [M-H+HCOOH]-. Beispiel 428A tert. -Butyl-2-( {3-cyclopropyl-l-[(3,3-difluorcyclopentyl)methyl]-5-methyl-2 ,4-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarboxylat (Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 340 mg (0.705 mmol) der Verbindung aus Bsp. 409A und insgesamt 332 mg (5.28 mmol) Natriumcyanoborhydrid 241 mg (67%o d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.00 (br. d, 1H), 3.96 (br. d, 2H), 3.90 (t, 2H), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.39-2.11 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10-1.81 (m, 3H), 1.68-1.52 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.07-0.93 (m, 2H), 0.74-0.59 (m, 2H). LC/MS (Methode 1 , ESIneg): R _t = 1.98 min, m/z = 529.19 [M-H+HCOOH]- Beispiel 429A tert. -Butyl-2- {[l -(3-cyanopropyl)-3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-te trahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 184 mg (0.426 mmol) der Verbindung aus Bsp. 410A und insgesamt 201 mg (3.20 mmol) Natriumcyanoborhydrid 125 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.25 (br. s, 1H), 5.01 (br. d, 1H), 4.00-3.90 (m, 4H), 2.66- 2.55 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.06-0.94 (m, 2H), 0.74-0.63 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.57 min, m/z = 478.18 [M-H+HCOOH] .

Beispiel 430A tert. -Butyl-2-[(3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l - {2-[(trifluormethyl)sulfanyl]ethyl} -1 ,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)methyl]hydrazincarboxy lat

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 210 mg (0.418 mmol, 98% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 411A und insgesamt 197 mg (3.13 mmol) Natriumcyanoborhydrid 181 mg (78%o d. Th., 90%> Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 5.00 (br. d, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.97 (br. d, 2H), 3.34 (t, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.72-0.63 (m, 2H). LC/MS (Methode 6, ESIneg): R _t = 1.38 min, m/z = 539 [M-H+HCOOH]-. Beispiel 431A tert. -Butyl-2-( {5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l-[2-(trifluorme thoxy)ethyl]-l, 2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarboxy lat (trans -Racemat)

Eine Lösung von 444 mg (0.905 mmol) der Verbindung aus Bsp. 412A in 18 ml Methanol wurde mit 284 mg (4.53 mmol) Natriumcyanoborhydrid und etwas Bromkresolgrün versetzt. Anschließend wurde soviel Essigsäure hinzutitriert, dass die Indikatorfarbe gerade von blau nach gelb umschlug. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 65°C erwärmt. Nach 1 h wurden weitere 142 mg (2.26 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Während der gesamten Reaktionszeit wurde durch Zusatz von weiterer Essigsäure der pH-Wert immer wieder so reguliert, dass die Indikatorfarbe gerade gelb blieb. Nach insgesamt 3 h wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches weitgehend am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP Ultra, 25 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 375 mg (79% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung er- halten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 4.98 (br. d, 1H), 4.43-4.31 (m, 2H), 4.22 4.07 (m, 2H), 3.96 (br. d, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.04 0.91 (m, 1H), 0.88-0.76 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.07 min, m/z = 537 [M-H+HCOOH]-.

Beispiel 432A tert. -Butyl-2-( { 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-3-[2-(trifluormethyl)cy clopropyl]-l ,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarboxy lat (iran-y-Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 381 mg (0.777 mmol) der Verbindung aus Bsp. 413A und 249 mg (3.88 mmol) Natriumcyanoborhydrid 311 mg (79% d. Th., 97%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Abweichend erfolgte hier nach 1 h keine weitere Zugabe von Natriumcyanoborhydrid und die Reaktionszeit betrug 4 h.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.98 (br. d, 1H), 4.08-3.88 (m, 4H), 3.63 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (dtd, 1H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.41-1.29 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.90 min, m/z = 491.16 [M-H+HCOOH]-. Beispiel 433A tert. -Butyl-2- { [3 -(2-ethylcyclopropyl)- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat (trans-Raccmat)

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 401 mg (0.890 mmol) der Verbindung aus Bsp. 414A und 285 mg (4.45 mmol) Natriumcyanoborhydrid 357 mg (84% d. Th., 95%) Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Abweichend erfolgte hier nach 1 h keine weitere Zugabe von Natriumcyanoborhydrid und die Reaktionszeit betrug 4 h.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.34-8.14 (m, 1H), 4.96 (br. d, 1H), 4.05-3.89 (m, 4H), 3.62 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.69-1.56 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.22 (dt, 1H), 1.04-0.96 (m, 1H), 0.99 (t, 3H), 0.88-0.72 (m, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.03 min, m/z = 497 [M-H+HCOOH]-. Beispiel 434A tert. -Butyl-2- { [3 -(2-methoxycyclopropyl)- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat (trans -Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 200A beschriebenen Verfahren wurden aus 438 mg (0.958 mmol) der Verbindung aus Bsp. 415A und 307 mg (4.79 mmol) Natriumcyanoborhydrid 305 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Abweichend erfolgte hier nach 1 h keine weitere Zugabe von Natriumcyanoborhydrid und die Reaktionszeit betrug 4 h. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.26 (breit, 1H), 4.98 (br. d, 1H), 4.10-3.89 (m, 4H), 3.66- 3.59 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.61 (dt, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.30 (td, 1H), 0.90 (ddd, 1H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.53 min, m/z = 499.19 [M-H+HCOOH]-. Beispiel 435A tert. -Butyl-2-carbamoyl -2- [(3 -cyclopropyl- 1 -ethyl-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl)methyl]hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 155 mg (0.393 mmol) der Verbindung aus Bsp. 416A und 105 μΐ (0.786 mmol) Trimethylsilylisocyanat 170 mg (71% d. Th., 72%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier ca. 16 h.

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.38 min, m/z = 436.17 [M-H] . Beispiel 436A tert.-Butyl-2-carbamoyl-2-[(3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo -l-propyl-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl)methyl]hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 145 mg (0.337 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 417A und 90 μΐ (0.674 mmol) Trimethylsilylisocyanat 108 mg (67%) d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier ca. 40 h.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 3.79 (br. t, 2H), 2.64- 2.57 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.68 (sext, 2H), 1.38 (br. s, 9H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.90 (t, 3H), 0.66- 0.61 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.50 min, m/z = 450.18 [M-H] ^~ .

Beispiel 437A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2- {[3-cyclopropyl-l-(2-fluorethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 88 mg (0.337 mmol) der Verbindung aus Bsp. 418A und 57 μΐ (0.427 mmol) Trimethylsilylisocyanat 71 mg (64% d. Th., 88%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier ca. 16 h. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.91 (br. s, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.71 (dt, 2H), 4.56 (breit, 2H), 4.16 (dt, 2H), 2.62 (tt, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (br. s, 9H), 1.08-0.96 (m, 2H), 0.73-0.60 (m,

2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.35 min, m/z = 454.16 [M-H] . Beispiel 438A tert.-Butyl-2-carbamoyl-2- {[3-cyclopropyl-l-(3-fluorpropyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 -tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 176 mg (0.351 mmol, 85% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 419A und 94 μΐ (0.702 mmol) Trimethylsilylisocyanat 144 mg (87%) d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Abweichend vom zuvor beschriebenen Verfahren wurden hier nach 16 h und nach 40 h Reaktionszeit jeweils weitere 47 μΐ (0.351 mmol) Trimethylsilylisocyanat hinzugefügt. 'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 8.90 (br. s, 1H), 6.17 (br. s, 2H), 4.70 (breit, 2H), 4.53 (dt, 2H), 3.95 (br. t, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.38 (br. s, 9H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.71-0.58 (m, 2H).

LC/MS (Methode 6, ESIneg): R _t = 1.04 min, m/z = 468 [M-H]-. Beispiel 439A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2- {[3-cyclopropyl-l-(4-fluorbutyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 143 mg (0.292 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 420A und 78 μΐ (0.584 mmol) Trimethylsilylisocyanat 135 mg (86%o d. Th., 91%) Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier ca. 16 h.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 4.56 (breit, 2H) 4.46 (dt, 2H), 3.87 (br. t, 2H), 2.61 (tt, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.84-1.61 (m, 4H), 1.38 (br. s, 9H), 1.08-0.95 (m, 2H), 0.67-0.61 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.50 min, m/z = 482.19 [M-H] .

Beispiel 440A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2- {[3-cyclopropyl-l-(2,2-difluorethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2, 3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 130 mg (0.245 mmol, 81% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 421A und 66 μΐ (0.489 mmol) Trimethylsilylisocyanat 103 mg (80%) d. Th., 90%) Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier ca. 40 h. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.93 (br. s, 1H), 6.40 (dt, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 4.56 (breit, 2H), 4.28 (td, 2H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (br. s, 9H), 1.08-0.96 (m, 2H), 0.74-0.60 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.42 min, m/z = 472.15 [M-H] ^~ . Beispiel 441A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2- {[3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-(4,4,4-trifluorbutyl)-l ,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 176 mg (0.314 mmol, 85% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 422A und 84 μΐ (0.628 mmol) Trimethylsilylisocyanat 159 mg (92%o d. Th., 95%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier ca. 16 h.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.89 (br. s, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 4.57 (breit, 2H), 3.92 (br. t, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.88 (quin, 2H), 1.38 (br. s, 9H), 1.07- 0.94 (m, 2H), 0.72-0.59 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.66 min, m/z = 518.17 [M-H] . Beispiel 442A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-( {3-cyclopropyl- 1 -[(2,2-difluorcyclobutyl)methyl] -5-methyl-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazi ncarboxylat {Enantiomer 1)

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 143 mg (0.304 mmol) der Verbindung aus Bsp. 423A und 82 μΐ (0.608 mmol) Trimethylsilylisocyanat 143 mg (66% d. Th., 73%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Abweichend vom zuvor beschriebenen Verfahren wurde hier auf die Reinigung des Produkts mittels MPLC verzichtet. LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.62 min, m/z = 512.18 [M-H] ^~ .

Beispiel 443A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-( {3-cyclopropyl- 1 -[(2,2-difluorcyclobutyl)methyl] -5-methyl-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazi ncarboxylat {Enantiomer 2)

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.213 mmol) der Verbindung aus Bsp. 424A und 57 μΐ (0.425 mmol) Trimethylsilylisocyanat 128 mg (93% d. Th., 80%) Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Abweichend vom zuvor beschriebenen Verfahren wurde hier auf die Reinigung des Produkts mittels MPLC verzichtet. LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.62 min, m/z = 512.18 [M-H] . Beispiel 444A tert.-Butyl-2-carbamoyl-2-({3-cyclopropyl-l-[(3,3-difluorcyc lobutyl)methyl]-5-methyl-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazi ncarboxylat

Eine Lösung von 232 mg (0.468 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 425A in 15 ml Isopropanol wurde mit 126 μΐ (0.937 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt und 2.5 Tage bei RT gerührt. Da der Umsatz noch nicht vollständig war, wurden weitere 63 μΐ (468 mmol) Trimethylsilylisocyanat hinzugefügt und das Rühren bei RT für 24 h fortgesetzt. Danach wurde das Reak- tionsgemisch zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP Ultra, 25 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1). Nach Eindampfen der Pro- duktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 232 mg (96%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 4.57 (breit, 2H), 4.09- 3.96 (m, 2H), 2.74-2.56 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (br. s, 9H), 1.08-0.96 (m, 2H), 0.69-0.57 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.61 min, m/z = 512.18 [M-H] .

Beispiel 445A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-( {3-cyclopropyl- 1 -[(2,2-difluorcyclopentyl)methyl] -5-methyl-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazi ncarboxylat (Enantiomer 1) H 3C C H 3

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 120 mg (0.248 mmol) der Verbindung aus Bsp. 426A und 66 μΐ (0.495 mmol) Trimethylsilylisocyanat 130 mg (80% d. Th., 80% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier ca. 16 h. LC/MS (Methode 1 , ESIneg): R _t = 1.70 min, m/z = 526.19 [M-H] .

Beispiel 446A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-( {3-cyclopropyl- 1 -[(2,2-difluorcyclopentyl)methyl] -5-methyl-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazi ncarboxylat (Enantiomer 2)

Eine Lösung von 127 mg (0.262 mmol) der Verbindung aus Bsp. 427A in 9 ml Isopropanol wurde mit 70 μΐ (0.524 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP Ultra, 25 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 138 mg (85% d. Th., 85% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.70 min, m/z = 526.19 [M-H] , Beispiel 447A teri.-Butyl-2-carbamoyl-2-({3-cyclopropyl-l-[(3,3-difluorcyc lopentyl)methyl]-5-methyl-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazi ncarboxylat (Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 238 mg (0.467 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 428A und 125 μΐ (0.933 mmol) Trimethylsilylisocyanat 216 mg (78%o d. Th., 90%) Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier 6 Tage.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 4.57 (breit, 2H), 3.97- 3.83 (m, 2H), 2.69-2.56 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28-2.11 (m, 2H), 2.10-1.91 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.60 (dq, 1H), 1.38 (br. s, 9H), 1.08-0.93 (m, 2H), 0.67-0.60 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.68 min, m/z = 526.19 [M-H] .

Beispiel 448A teri.-Butyl-2-carbamoyl-2- {[l-(3-cyanopropyl)-3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 -tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 125 mg (0.288 mmol) der Verbindung aus Bsp. 429A und 77 μΐ (0.577 mmol) Trimethylsilylisocyanat 140 mg (96%> d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier ca. 16 h. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 8.91 (br. s, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 4.57 (breit, 2H), 3.94 (br. t, 2H), 2.65-2.56 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.38 (br. s, 9H), 1.06-0.95 (m, 2H), 0.73-0.59 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.30 min, m/z = 475.18 [M-H] . Beispiel 449A tert.-Butyl-2-carbamoyl-2-[(3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo -l-{2-[(trifluormethyl)sulfanyl]- ethyl} - 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno [2,3 -d]pyrimidin-6-yl)methyl]hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 244A beschriebenen Verfahren wurden aus 181 mg (0.337 mmol, 92% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 430A und 90 μΐ (0.859 mmol) Trimethylsilylisocyanat 154 mg (63%o d. Th., 75%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier ca. 40 h.

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.70 min, m/z = 536.12 [M-H] .

Beispiel 450A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-({5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4- dioxo-l-[2-(trifluormethoxy)- ethyl]-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl) hydrazincarboxylat (iran-y-Racemat)

Eine Lösung von 324 mg (0.625 mmol, 95%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 431A in 20 ml Iso- propanol wurde mit 168 μΐ (1.25 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt und der verbliebene Rückstand mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP Ultra, 25 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 278 mg (77% d. Th., 92% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.17 (br. s, 2H), 4.56 (breit, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.23-4.09 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (dt, 1H), 1.37 (br. s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.01-0.90 (m, 1H), 0.89-0.74 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.75 min, m/z = 534.16 [M-H] . Beispiel 451A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-( { 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-3-[2-(trifluormethyl)cy clo- propyl]-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl )hydrazincarboxylat (iran-y-Racemat)

Eine Lösung von 310 mg (0.617 mmol, 98%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 432A in 17 ml Iso- propanol wurde mit 165 μΐ (1.23 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt und zunächst 40 h bei RT gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 24 h bei 50°C gerührt und anschließend 2 Tage bei RT stehen gelassen. Nach Zugabe von weiteren 124 μΐ (0.926 mmol) Trimethylsilylisocyanat wurde das Reaktionsgemisch nochmals 24 h auf 50°C erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt. Dabei fiel das Produkt aus. Es wurde abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 286 mg (81%> d. Th., 94%> Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.94 (br. s, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 4.56 (breit, 2H), 4.08- 3.91 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (dtd, 1H), 1.51 (q, 1H), 1.39 (br. s, 9H), 1.35-1.28 (m, 1H).

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 0.91 min, m/z = 534 [M-H] ^" Beispiel 452A teri.-Butyl-2-carbamoyl-2- {[3-(2-ethylcyclopropyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dio xo- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazi ncarboxylat (trans -Racemat)

Eine Lösung von 354 mg (0.767 mmol, 98% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 433A in 16 ml Iso- propanol wurde mit 206 μΐ (1.53 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt und ca. 18 h bei RT gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch ca. zur Hälfte eingeengt. Das dabei aufgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit wenig Diethylether nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 340 mg (85% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.91 (br. s, 1H), 6.17 (br. s, 2H), 4.77-4.31 (breit, 2H), 4.08-3.88 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.39-2.24 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.63 (dquin, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.28-1.17 (m, 1H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.99 (t, 3H), 0.84 (q, 1H), 0.80-0.70 (m, 1H).

LC/MS (Methode 6, ESIneg): R _t = 1.19 min, m/z = 494 [M-H]-.

Beispiel 453A teri.-Butyl-2-carbamoyl-2- {[3-(2-methoxycyclopropyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-d ioxo- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazi ncarboxylat (trans -Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 452A beschriebenen Verfahren wurden aus 297 mg (0.653 mmol) der Verbindung aus Bsp. 434A und 175 μΐ (1.31 mmol) Trimethylsilylisocyanat 275 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.95 (br. s, 1H), 6.17 (br. s, 2H), 5.05-4.15 (m, 2H), 4.09- 3.91 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.61 (dt, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.31 (td, 1H), 0.92-0.85 (m, 1H).

LC/MS (Methode 1 , ESIneg): R _t = 1.27 min, m/z = 496.19 [M-H] .

Beispiel 454A tert. -Butyl-2- {[3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l -(3,3,3-trifluorpropyl)-l ,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl} -2-[3-ethoxyprop-2-enoyl]hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 300 mg (0.649 mmol) der Verbindung aus Bsp. 202A in 7 ml Dichlormethan wurde bei 0°C mit 147 μΐ (0.843 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 123 mg (0.778 mmol, 85% Reinheit) 3-Ethoxyacroylchlorid versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei RT gerührt worden war, wurde es mit weiterem Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der verbliebene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 1 1). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 213 mg (52% d. Th., 90%) Reinheit) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 1 , ESIneg): R _t = 1.99 min, m/z = 559.18 [M-H] .

Beispiel 455A tert. -Butyl-2-[3-ethoxyprop-2-enoyl]-2- {[5-methyl-3-(l -methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l -(3,3,3-tri- fluorpropyl)-l ,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}hydrazin carboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 454A beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (0.630 mmol) der Verbindung aus Bsp. 215A und 120 mg (0.755 mmol, 85% Reinheit) 3-Ethoxyacroylchlorid 315 mg (85% d. Th., 98% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.10 min, m/z = 573 [M-H]-.

Beispiel 456A tert. -Butyl-2-[3-ethoxyprop-2-enoyl]-2-( {5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l -[2-(tri- fluormethoxy)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin -6-yl}methyl)hydrazincarboxylat (trans -Race at)

Analog zu dem unter Bsp. 454A beschriebenen Verfahren wurden aus 370 mg (0.751 mmol) der Verbindung aus Bsp. 431A und 143 mg (0.901 mmol, 85% Reinheit) 3-Ethoxyacroylchlorid 302 mg (65% d. Th., 96% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.13 min, m/z = 589 [M-H]-. Beispiel 457A tert. -Butyl-2- { [3 -cyclobutyl-5-methyl-2,4-dioxo- 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl} -2-[3-ethoxyprop-2-enoyl]hydrazincarboxylat H ₃ C O

H ₃ C^(

Analog zu dem unter Bsp. 454A beschriebenen Verfahren wurden aus 250 mg (0.525 mmol) der Verbindung aus Bsp. 228A und 100 mg (0.630 mmol, 85% Reinheit) 3 -Ethoxyacroylchlorid 225 mg (37% d. Th., 50% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.31 min, m/z = 573.20 [M-H] .

Beispiel 458A tert.-Butyl-2-{[3-(3,3-difluorcyclobutyl)-5-methyl-2,4-dioxo -l-(3,3,3 rifluorpropyl)-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}-2-[3-ethoxyprop-2-e noyl]hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 454A beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (0.585 mmol) der Verbindung aus Bsp. 230A und 111 mg (0.702 mmol, 85% Reinheit) 3 -Ethoxyacroylchlorid 320 mg (89%) d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.16 min, m/z = 609 [M-H]-. Beispiel 459A tert.-Butyl-2-{[3-(3,3-dimethylcyclobutyl)-5-methyl-2,4-diox o-l-(3,3,3-trifluorpropyl)-l,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}-2-[3-ethoxypro p-2-enoyl]hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 454A beschriebenen Verfahren wurden aus 280 mg (0.555 mmol) der Verbindung aus Bsp. 238A und 105 mg (0.666 mmol, 85% Reinheit) 3 -Ethoxyacroylchlorid 275 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.50 min, m/z = 601.23 [M-H] .

Beispiel 460A

Diethyl-5-amino-3-ethylthiophen-2,4-dicarboxylat

5.0 g (34.7 mmol) Ethyl-3-oxopentanoat und 3.92 g (34.7 mmol) Ethyl-cyanoacetat wurden in 8 ml Ethanol gelöst und mit 1.22 g (38.1 mmol) Schwefel versetzt. Das Gemisch wurde auf 45°C erwärmt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit 4.2 ml (39.9 mmol) Diethylamin versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 16 h bei 60°C gerührt. Anschließend wurde es am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in 2.5 Liter Wasser/Ethylacetat (1 : 1) aufgenommen. Nach Phasenscheidung wurde die wässrige Phase noch zweimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Saugfiltration über 300 g Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 10: 1 —> 5: 1 als Laufmittel grob in die gewünschte Titelverbindung und das isomere Produkt Ethyl-2-amino-4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-5-methylthio- phen-3-carboxylat vorgereinigt. Aus der die Titelverbindung enthaltenden Fraktion wurde mittels MPLC (Biotage Isolera, Kartusche SNAP Ultra, 100 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 5: 1) die Titelverbindung in hinreichend reiner Form isoliert. Ausbeute: 1.80 g (18%> d. Th., 96%> Reinheit). Ή-ΝΜΡν (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ρρηι): 7.93 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 4.17 (q, 2H), 3.17 (q, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.24 (t, 3H), 1.07 (t, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.04 min, m/z = 272.10 [M+H] ⁺ . Beispiel 461A Diethyl-3 -ethyl-5- { [( 1 -methylcyclopropyl)carbamoyl] amino } thiophen-2,4-dicarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 2A beschriebenen Verfahren wurden aus 1.75 g (6.45 mmol) der Verbindung aus Bsp. 460A, 2.09 g (12.9 mmol) 1 , 1 '-Carbonyldiimidazol (CDI) und 1.46 g (12.9 mmol) 1-Methylcyclopropanamin-Hydrochlorid 2.09 g (87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit nach Zugabe des 1-Methylcyclopropanamin-Hydrochlorids betrug hier 5 h, und es erfolgte eine abschließende Reinigung des Produkts mittels MPLC (Biotage Isolera, Kartusche SNAP KP-Sil, 100 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 5: 1).

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.47 (br. s, 1H), 8.34 (br. s, 1H), 4.33 (q, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.22 (q, 2H), 1.33 (s, 3H und t, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 0.91 -0.38 (m, 4H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.18 min, m/z = 369 [M+H] ⁺ .

Beispiel 462A

Ethyl-5-ethyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-t etrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6- carboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 18A beschriebenen Verfahren wurden aus 2.08 g (5.64 mmol) der Verbindung aus Bsp. 461 A 1.68 g (92% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 12.26 (s, 1H), 4.26 (q, 2H), 3.28 (q, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 0.96-0.78 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.83 min, m/z = 323.11 [M+H] ⁺ . Beispiel 463A Ethyl-5-ethyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l-(3,3,3-tri fluorpropyl)-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 45A beschriebenen Verfahren wurden aus 870 mg (2.70 mmol) der Verbindung aus Bsp. 462A und 1.81 g (8.10 mmol) l,l,l-Trifluor-3-iodpropan 1.10 g (87% d. TL, 90% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktion erfolgte hier nicht bei RT, sondern bei 50°C.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 4.29 (q, 2H), 4.23-3.96 (m, 2H), 3.38-3.23 (m, 2H, teilweise überdeckt vom Wasser-Signal), 2.86-2.70 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.14 (t, 3H), 0.99-0.77 (m, 4H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.22 min, m/z = 419 [M+H] ⁺ .

Beispiel 464A

Ethyl-5-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-3-(l-methylcyclopropyl)- 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 45A beschriebenen Verfahren wurden aus 870 mg (2.70 mmol) der Verbindung aus Bsp. 462A und 750 mg (5.40 mmol) (2-Bromethyl)-methylether 975 mg (94% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktion erfolgte hier nicht bei RT, sondern bei 50°C.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 4.28 (q, 2H), 4.20-3.84 (m, 2H), 3.64 (br. t, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.13 (t, 3H), 1.00-0.75 (m, 4H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.12 min, m/z = 381 [M+H] ⁺ .

Beispiel 465A

5-Ethyl-6-(hydroxymethyl)-3-(l-methylcyclopropyl)-l-(3,3, 3-trifluorpropyl)thieno[2,3-d]- pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

1.04 g (2.49 mmol) der Verbindung aus Bsp. 463A wurden in 25 ml wasserfreiem THF gelöst und bei -78°C tropfenweise mit 2.5 ml (2.49 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Nach 60 min wurde das Reaktionsgemisch auf ca. -20°C erwärmt und das Rühren bei dieser Temperatur fortgesetzt. Nach 1 h wurde vorsichtig mit gesättigter wässriger Ammo- niumchlorid-Lösung versetzt und danach mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der verbliebene Feststoff wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera, Kartusche SNAP Ultra, 50 g Kieselgel, Cyclo- hexan/Ethylacetat 2: 1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 875 mg (84% d. Th., 90%> Reinheit) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 5.61 (t, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.21 -3.94 (m, 2H), 2.87-2.65 (m, 4H), 1.34 (s, 3H), 1.07 (t, 3H), 0.97-0.75 (m, 4H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.91 min, m/z = 377 [M+H] ⁺ .

Beispiel 466A

5-Ethyl-6-(hydroxymethyl)-l-(2-methoxyethyl)-3-(l-methylc yclopropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin- 2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 465A beschriebenen Verfahren wurden aus 965 mg (2.54 mmol) der Verbindung aus Bsp. 464A und 2.5 ml (2.54 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF 713 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 5.55 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.16-3.83 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.88-2.68 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.07 (t, 3H), 0.97-0.75 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.49 min, m/z = 339.14 [M+H] ⁺ .

Beispiel 467A

5-Ethyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l-(3,3,3-triflu orpropyl)-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

702 mg (1.86 mmol) der Verbindung aus Bsp. 465A wurden in 20 ml wasserfreiem DMSO gelöst und mit etwas 4Ä-Molekularsieb und 2.6 ml (18.6 mmol) Triethylamin versetzt. Dann wurden im Abstand von 10 min drei Portionen von jeweils 297 mg (1.86 mmol) Schwefeltrioxid-Pyridin- Komplex hinzugefügt. Nach 1.5 h und nach weiteren 20 h wurden jeweils noch einmal 297 mg (1.86 mmol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex zugegeben. Nach weiteren 30 min wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde dreimal mit etwas Toluol aufgenommen und jeweils wieder eingeengt. Dann wurde der Feststoff mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera, Kartusche SNAP Ultra, 25 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Nach Eindampfen der Pro- duktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 121 mg (11% d. Th., 66% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.01 min, m/z = 375.10 [M+H] ⁺ . Beispiel 468A 5-Ethyl- 1 -(2-methoxyethyl)-3 -( 1 -methylcyclopropyl)-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno [2,3 -d] - pyrimidin-6-carbaldehyd

Bei -60°C wurde eine Lösung von 142 μΐ (2.00 mmol) wasserfreiem DMSO in 1 ml Dichlormethan zu einer Lösung von 128 μΐ (1.46 mmol) Oxalylchlorid in 1 ml Dichlormethan hinzugetropft. An- schließend wurde bei derselben Temperatur und über einen Zeitraum von 30 min eine Lösung von 450 mg (1.33 mmol) der Verbindung aus Bsp. 466A in 3.5 ml Dichlormethan hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 1.5 h bei -60°C gerührt. Dann wurde bei derselben Temperatur mit einer Lösung von 927 μΐ (6.65 mmol) Triethylamin in 1 ml Dichlormethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C erwärmt und noch 20 min bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde bei RT mit 50 ml Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der verbliebene Feststoff wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera, Kartusche SNAP Ultra, 25 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 57 mg (10%> d. Th., 84%o Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.77 min, m/z = 337.12 [M+H] ⁺ . Beispiel 469A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-5-ethyl-3-(l-methylcyclop ropyl)-l-(3,3,3-trifluorpropyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 103A beschriebenen Verfahren wurden aus 120 mg (0.321 mmol) der Verbindung aus Bsp. 467A, 129 μΐ (1.92 mmol) 1 ,2-Diaminoethan und 81 mg (1.28 mmol) Natriumcyanoborhydrid 160 mg (78% d. Th., 66% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.88 min, m/z = 419.17 [M+H] ⁺ .

Beispiel 470A

6-{[(2-Aminoethyl)amino]methyl}-5-ethyl-l-(2-methoxyethyl )-3-(l-methylcyclopropyl)thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 103A beschriebenen Verfahren wurden aus 55 mg (0.166 mmol) der Verbindung aus Bsp. 468A, 67 μΐ (0.997 mmol) 1 ,2-Diaminoethan und 42 mg (0.665 mmol) Natriumcyanoborhydrid 59 mg (61%> d. Th., 66%> Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Abweichend vom zuvor beschriebenen Verfahren wurden hier nach 16 h Reaktionszeit noch einmal die gleichen Mengen an 1 ,2-Diaminoethan, Essigsäure und Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt und das Reaktionsgemisch weitere 20 h bei 60°C gerührt.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.68 min, m/z = 321.13 [M+H-C ₂ H ₈ N ₂ ] ⁺ . Beispiel 471A tert. -Butyl-2-( {l,5-dimethyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothien o- [2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 313 mg (1.13 mmol) der Verbindung aus Bsp. 362A in 11 ml Ethanol wurde mit 223 mg (1.69 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat und 3 Tropfen konz. Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei RT gerührt worden war, wurde es mit 150 ml kaltem Wasser versetzt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert. Dabei fiel das Produkt aus. Es wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 399 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.83 (br. s, 1H), 8.28 (br. s, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.94 (m, 1H), 0.88-0.78 (m, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.00 min, m/z = 391 [M-H]-.

Beispiel 472A teri.-Butyl-2-( {l,5-dimethyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothien o- [2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 399 mg (1.02 mmol) der Verbindung aus Bsp. 471A in 13 ml Methanol wurde mit 326 mg (5.08 mmol) Natriumcyanoborhydrid und etwas Bromkresolgrün versetzt. Anschließend wurde soviel Essigsäure hinzutitriert, dass die Indikatorfarbe gerade von blau nach gelb umschlug. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 65°C erwärmt. Während der gesamten Reaktionszeit wurde durch Zusatz von weiterer Essigsäure der pH- Wert immer wieder so reguliert, dass die Indikatorfarbe gerade gelb blieb. Nach 4 h Reaktionszeit wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches weitgehend am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP Ultra, 10 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und einge- dampft. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 329 mg (75% d. Th., 92% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 5.05-4.88 (br. m, 1H), 3.96 (br. d, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (td, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.92 (m, 1H), 0.82 (dd, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.71 min, m/z = 263.08 [M+H-C ₅ Hi ₂ N ₂ 02] ⁺ . Beispiel 473A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-( { 1 ,5-dimethyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 329 mg (0.767 mmol, 92% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 472A in 15 ml Iso- propanol wurde mit 206 μΐ (1.54 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt und ca. 18 h bei RT gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf ca. die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt. Dabei fiel das Produkt aus. Es wurde abgesaugt und mit wenig Diethylether gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 273 mg (66% d. Th., 82% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.46 min, m/z = 438.18 [M+H] ⁺ . Beispiel 474A l-Ethyl-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-carbaldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 362A beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (1.14 mmol) der Verbindung aus Bsp. 303A und 272 μΐ (3.41 mmol) Ethyliodid 346 mg (99% d. TL, 95% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 3.98-3.88 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.07-0.97 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.69 min, m/z = 293.09 [M+H] ⁺ .

Beispiel 475A

5-Methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l-prop yl-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-carbaldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 362A beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (1.14 mmol) der Verbindung aus Bsp. 303A und 332 μΐ (3.41 mmol) Propyliodid 321 mg (92% d. Th.,) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktion erfolgte hier bei 100°C in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung).

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 3.91 -3.79 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.70 (sext, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.07-0.96 (m, 1H), 0.92 (t, 3H), 0.88-0.81 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.87 min, m/z = 307.11 [M+H] ⁺ .

Beispiel 476A l-(2-Fluorethyl)-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]thi eno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)- dion H

300 mg (1.27 mmol) der Verbindung aus Bsp. 302A wurden in 5 ml wasserfreiem DMF gelöst, mit 620 mg (1.90 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt und 15 min bei RT gerührt. Dann wurden 316 μΐ (3.81 mmol) 1 -Fluor-2-iodethan hinzugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 3 h bei 100°C in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) gerührt worden war, wurde es auf Wasser gegossen. Dabei fiel das Produkt aus. Nach 1 h Rühren bei RT wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 326 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.78 (d, 1H), 4.73 (dt, 2H), 4.16 (dq, 2H), 2.36 (d, 3H), 2.25 (dt, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02 (tq, 1H), 0.90-0.79 (m, 2H).

LC/MS (Methode 3, ESIpos): R _t = 2.47 min, m/z = 283 [M+H] ⁺ .

Beispiel 477A l-(2-Fluorethyl)-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothien o- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Eine Lösung von 320 mg (1.13 mmol) der Verbindung aus Bsp. 476A in 0.9 ml (11.3 mmol) DMF wurde vorsichtig mit 1.3 ml (13.6 mmol) Phosphoroxychlorid versetzt. Nachdem die stark exotherme Reaktion abgeklungen war, wurde das Gemisch noch 15 min nachgerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig in 30 ml Wasser eingerührt. Nach ca. 1 h Rühren bei RT wurde das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 322 mg (88% d. Th., 96% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.08 (s, 1H), 4.74 (dt, 2H), 4.23 (dm, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.27 (dt, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.09-0.99 (m, 1H), 0.92-0.80 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.87 min, m/z = 311 [M+H] ⁺ .

Beispiel 478A l-(2,2-Difluorethyl)-5-methyl-3-[(/S,2S)-2-me ^

dion

Analog zu dem unter Bsp. 476A beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (1.27 mmol) der Verbindung aus Bsp. 302A und 348 μΐ (3.81 mmol) l,l -Difluor-2-iodethan 346 mg (86% d. TL, 95% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.82 (d, 1H), 6.33 (tt, 1H), 4.37-4.20 (m, 2H), 2.37 (d, 3H), 2.26 (dt, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.07-0.97 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.81 min, m/z = 301.08 [M+H] ⁺ .

Beispiel 479A l-(2,2-Difluorethyl)-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl ]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 477A beschriebenen Verfahren wurden aus 340 mg (1.08 mmol, 95%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 478A, 0.9 ml (11.3 mmol) DMF und 1.3 ml (13.6 mmol) Phos- phoroxychlorid 335 mg (89%> d. Th., 94%> Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.09 (s, 1H), 6.34 (tt, 1H), 4.47-4.29 (m, 2H), 3H), 2.28 (dt, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.10-0.99 (m, 1H), 0.92-0.81 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.92 min, m/z = 329 [M+H] ⁺ . Beispiel 480A

5-Methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-l-(2,2,2-trifluo rethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin- 2,4(lH,3H)-dion

300 mg (1.27 mmol) der Verbindung aus Bsp. 302A wurden in 5 ml wasserfreiem DMF gelöst, mit 620 mg (1.90 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt und 10 min bei RT gerührt. Dann wurden 375 μΐ (3.81 mmol) l,l,l-Trifluor-2-iodethan hinzugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 4 h bei 100°C in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) gerührt worden war, wurde es mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Die Produktfraktion wurde eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 195 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.86 (d, 1H), 4.88-4.71 (m, 2H), 2.38 (d, 3H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.07-0.97 (m, 1H), 0.89-0.82 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.96 min, m/z = 319.07 [M+H] ⁺ . Beispiel 481A

5-Methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l-(2,2 ,2-trifluorethyl)-l,2,3,4-tetrahydro- thieno [2,3 -d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 477A beschriebenen Verfahren wurden aus 190 mg (0.597 mmol) der Verbindung aus Bsp. 480A, 0.5 ml (5.97 mmol) DMF und 0.7 ml (7.16 mmol) Phosphoroxychlorid 183 mg (84% d. TL, 95% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 4.99-4.81 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.08-0.98 (m, 1H), 0.91-0.81 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.00 min, m/z = 347 [M+H] ⁺ .

Beispiel 482A l-(3-Fluorpropyl)-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothien o- [2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

300 mg (1.14 mmol) der Verbindung aus Bsp. 303A wurden in 2.9 ml wasserfreiem DMF gelöst, mit 555 mg (1.70 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt und 10 min bei RT gerührt. Dann wurden 348 μΐ (3.41 mmol) l-Fluor-3-iodpropan hinzugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 4 h bei 100°C in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) gerührt worden war, wurde es auf Wasser gegossen und durch Zusatz von 1 M Salzsäure sauer gestellt. Dabei fiel das Produkt aus. Nach 1 h Rühren bei RT wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 364 mg (98%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.54 (dt, 2H), 4.08-3.94 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.15-1.99 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.08-0.95 (m, 1H), 0.91-0.80 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = min, m/z = 325.10 [M+H]

Beispiel 483A

5-Methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l-(3,3 ,3-trifluorpropyl)-l,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 482A beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (1.14 mmol) der Verbindung aus Bsp. 303A und 399 μΐ (3.41 mmol) l,l,l -Trifluor-3-iodpropan 300 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Das Produkt wurde hier mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.13 (tq, 2H), 2.85-2.69 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.08-0.96 (m, 1H), 0.90-0.81 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.02 min, m/z = 361 [M+H] ⁺ .

Beispiel 484A

5-Methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l-(4,4 ,4-trifluorbutyl)-l,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Eine Lösung von 300 mg (1.14 mmol) der Verbindung aus Bsp. 303A in 5 ml wasserfreiem DMF wurde mit 392 mg (2.84 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 15 min bei RT gerührt. Dann wurden 810 mg (3.41 mmol) l,l,l-Trifluor-4-iodbutan hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde ca. 16 h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingedampft. Der verbliebene Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP Ultra, 25 g Kieselgel, Cyclohexan/ Ethylacetat-Gradient). Nach Eindampfen der Produktfraktion und Trocknen im Hochvakuum wur- den 402 mg (91% d. Th., 96% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.04-3.91 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.48-2.37 (m, 2H), 2.25 (dt, 1H), 1.89 (quin, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.07-0.97 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.96 min, m/z = 375.10 [M+H] ⁺ .

Beispiel 485A l-[(3,3-Difluorcyclobutyl)methyl]-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-meth ylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Analog zu dem unter Bsp. 484A beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (1.14 mmol) der Verbindung aus Bsp. 303A und 941 mg (3.41 mmol) der Verbindung aus Bsp. 316A 305 mg (68%> d. Th., 93%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.16-4.01 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.73-2.57 (m, 3H), 2.56-2.46 (m, 2H, teilweise überdeckt vom DMSO-Signal), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.96 (m, 1H), 0.89-0.80 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.92 min, m/z = 369.11 [M+H] ⁺ . Beispiel 486A

5-Methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l-[(2R )-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-l,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbaldehyd

Eine Lösung von 300 mg (1.14 mmol) der Verbindung aus Bsp. 303A in 6 ml wasserfreiem DMF wurde mit 392 mg (2.84 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 15 min bei RT gerührt. Dann wurden 375 mg (2.27 mmol) (2R)-2-(Brommethyl)tetrahydrofuran hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 50°C gerührt. Nach 3 Tagen wurden weitere 157 mg (1.13 mmol) Kaliumcarbonat und 187 mg (1.13 mmol) (2R)-2-(Brommethyl)tetrahydrofuran hinzugefügt und das Rühren bei 50°C fortgesetzt. Nach weiteren 3 Tagen wurde das Reaktionsgemisch bei RT mit ca. 200 ml Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingedampft. Der verbliebene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktion und Trocknen im Hochvakuum wurden 172 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.62 (td, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.97 (m, 1H), 0.91-0.80 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.76 min, m/z = 349.12 [M+H] ⁺ .

Beispiel 487A tert. -Butyl-2-( { 1 -ethyl-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydro- thieno [2,3 -d]pyrimidin-6-yl} methylen)hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 471A beschriebenen Verfahren wurden aus 346 mg (1.18 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 474A und 235 mg (1.78 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 452 mg (95% d. Th., 97% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.96-3.85 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.23 (dt, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.24 (t, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.94 (m, 1H), 0.88-0.79 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.07 min, m/z = 405 [M-H]-.

Beispiel 488A teri.-Butyl-2-( {5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l-propyl-l,2,3,4-tetrah ydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 471 A beschriebenen Verfahren wurden aus 321 mg (1.05 mmol) der Verbindung aus Bsp. 475A und 208 mg (1.57 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 396 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.89-3.76 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.70 (sext, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.95 (m, 1H), 0.92 (t, 3H), 0.87-0.79 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.14 min, m/z = 421 [M+H] ⁺ . Beispiel 489A tert. -Butyl-2-( {l-butyl-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 471 A beschriebenen Verfahren wurden aus 345 mg (1.08 mmol) der Verbindung aus Bsp. 339A und 213 mg (1.62 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 442 mg (89% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.85 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.92-3.79 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.66 (quin, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40-1.31 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.96 (m, 1H), 0.93 (t, 3H), 0.88-0.79 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1 , ESIpos): R _t = 2.29 min, m/z = 435.21 [M+H] ⁺ . Beispiel 490A tert. -Butyl-2-( { l -(2-fluorethyl)-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4 -dioxo-l ,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 471A beschriebenen Verfahren wurden aus 320 mg (0.990 mmol, 96%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 477A und 204 mg (1.55 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 420 mg (95% d. Th., 96% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.73 (dt, 2H), 4.20 (dm, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (dt, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.02 (tq, 1H), 0.91 -0.79 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1 , ESIneg): R _t = 1.07 min, m/z = 423.15 [M-H] , Beispiel 491A tert. -Butyl-2-( { 1 -(2,2-difluorethyl)-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl] -2,4-dioxo-l ,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydrazincarbo xylat

Analog zu dem unter Bsp. 471A beschriebenen Verfahren wurden aus 330 mg (0.945 mmol, 94% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 479A und 199 mg (1.51 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 412 mg (78% d. TL, 80% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.01 min, m/z = 441.14 [M-H] ^~ .

Beispiel 492A tert.-Butyl-2-( {5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l-(2,2,2 -trifluorethyl)-l,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydrazincarbo xylat

Analog zu dem unter Bsp. 471 A beschriebenen Verfahren wurden aus 180 mg (0.494 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 481A und 103 mg (0.780 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 220 mg (82% d. TL, 85% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.88 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.95-4.76 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.96 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.13 min, m/z = 459.13 [M-H] , Beispiel 493A tert.-Butyl-2-( {l-(3-fluo^ropyl)-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2 ,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydrazincarbo xylat

Analog zu dem unter Bsp. 471 A beschriebenen Verfahren wurden aus 345 mg (1.06 mmol) der Verbindung aus Bsp. 482A und 211 mg (1.60 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 449 mg (92% d. Th., 96% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.55 (dt, 2H), 4.04-3.92 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.90-0.78 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.01 min, m/z = 437.17 [M-H]-.

Beispiel 494A tert. -Butyl-2-( {5-methyl-3-[(/S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l -(3,3,3-trifluorpropyl)- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydra zincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 471A beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (0.833 mmol) der Verbindung aus Bsp. 483A und 165 mg (1.25 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 378 mg (90%> d. Th., 95%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.87 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.11 (tq, 2H), 2.77 (qt, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.16 (d, 3H), 1.06-0.95 (m, 1H), 0.89-0.80 (m,

2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.15 min, m/z = 473.15 [M-H] ^~ . Beispiel 495A tert. -Butyl-2-( {5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l-(4,4,4 -trifluorbutyl)-l,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydrazincarbo xylat

Analog zu dem unter Bsp. 471 A beschriebenen Verfahren wurden aus 395 mg (1.06 mmol) der Verbindung aus Bsp. 484A und 209 mg (1.58 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 484 mg (88% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.85 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.03-3.89 (m, 2H), 2.49- 2.37 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.23 (dt, 1H), 1.90 (quin, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.96 (m, 1H), 0.90-0.79 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.22 min, m/z = 487.16 [M-H] ^~ .

Beispiel 496A tert. -Butyl-2-( {l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl] -2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydrazincarbo xylat

Analog zu dem unter Bsp. 471 A beschriebenen Verfahren wurden aus 325 mg (1.01 mmol) der Verbindung aus Bsp. 350A und 200 mg (1.51 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 391 mg (85% d. Th., 96% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.09-3.97 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.01 (tq, 1H), 0.89- 0.79 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.94 min, m/z = 437.18 [M+H] ⁺ . Beispiel 497A teri.-Butyl-2-( {l-[(2,2-difluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4- dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno [2,3 -d]pyrimidin-6-yl} methylen)hydrazincarboxylat

(Diastereomer engemisch)

Analog zu dem unter Bsp. 471A beschriebenen Verfahren wurden aus 325 mg (0.917 mmol) der Verbindung aus Bsp. 346A und 182 mg (1.38 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 400 mg (93%> d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.29 (br. s, 1H), 4.19-4.06 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.29-2.15 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.60-1.30 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.96 (m, 1H), 0.89-0.78 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.11 min, m/z = 469.17 [M+H] ⁺ . Beispiel 498A tert. -Butyl-2-( { 1 -(cyclobutylmethyl)-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl] -2,4-dioxo-l ,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methylen)hydrazincarbo xylat

Analog zu dem unter Bsp. 471A beschriebenen Verfahren wurden aus 325 mg (0.978 mmol) der Verbindung aus Bsp. 345A und 194 mg (1.47 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 389 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 10.85 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.93 (tt, 2H), 2.84-2.71 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.24 (td, 1H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.91 (m, 1H), 0.83 (dd, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.34 min, m/z = 447.20 [M+H] ⁺ . Beispiel 499A tert.-Butyl-2-( {l-[(3,3-difluorcyclobutyl)methyl]-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-met hylcyclopropyl]-2,4- dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno [2,3 -d]pyrimidin-6-yl} methylen)hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 471A beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (0.757 mmol, 93% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 485A und 161 mg (1.22 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat 342 mg (86% d. Th., 92% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.85 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.13-3.99 (m, 2H), 2.76-2.58 (m, 3H), 2.56-2.47 (m, 2H, teilweise überdeckt vom DMSO-Signal), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.94 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 2.20 min, m/z = 481.17 [M-H] , Beispiel 500A feri.-Butyl-2-( {5-methyl-3-[(/S,2S)-2-methylcyclo^^

methyl]-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}met hylen)hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 170 mg (0.488 mmol) der Verbindung aus Bsp. 486A in 5 ml Ethanol wurde mit 97 mg (0.732 mmol) tert. -Butyl-hydrazincarboxylat und 3 Tropfen konz. Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei RT gerührt worden war, wurde es bis fast zur Trockene eingedampft, anschließend mit 150 ml kaltem Wasser versetzt und dann mit gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Lösung neutralisiert. Dabei fiel das Produkt aus. Es wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 180 mg (71% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (br. s, 1H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.14-4.01 (m, 1H), 3.82-3.57 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.05-1.76 (m, 3H), 1.71- 1.60 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.15 (br. d, 3H), 1.00 (br. d, 1H), 0.85 (br. d, 2H). LC/MS (Methode 1 ESIneg): R _t = 2.04 min, m/z = 461.19 [M-H] ^~ .

Beispiel 501A tert. -Butyl-2-( { 1 -ethyl-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 472A beschriebenen Verfahren wurden aus 452 mg (1.08 mmol, 97%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 487A und 346 mg (5.39 mmol) Natriumcyanoborhydrid 339 mg (70% d. Th., 91%) Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die MPLC-Reinigung erfolgte hier über eine Kartusche mit 25 g Kieselgel und Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1 als Laufmittel.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.99 (br. s, 1H), 3.97 (br. d, 2H), 3.92- 3.82 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.24 (t, 3H), 1.16 (d, 3H), 1.03-0.92 (m, 1H), 0.87-0.79 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.88 min, m/z = 277.10 [M+H-C ₅ Hi ₂ N ₂ 02] ⁺ .

Beispiel 502A tert.-Butyl-2-( {5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l-propyl-l,2,3,4-tetrah ydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 472A beschriebenen Verfahren wurden aus 396 mg (0.923 mmol) der Verbindung aus Bsp. 488A und 296 mg (4.61 mmol) Natriumcyanoborhydrid 345 mg (77%> d. Th., 88%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die MPLC-Reinigung erfolgte hier über eine Kartusche mit 25 g Kieselgel und Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1 als Laufmittel. 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.99 (br. d, 1H), 3.96 (br. d, 2H), 3.86- 3.73 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.70 (sext, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 0.97 (dtd, 1H), 0.91 (t, 3H), 0.86-0.78 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.03 min, m/z = 291.12 [M+H-C ₅ Hi ₂ N ₂ 02] ⁺ .

Beispiel 503A tert.-Butyl-2-( {l-butyl-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydro- thieno [2,3 -d]pyrimidin-6-yl} methyl)hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 472A beschriebenen Verfahren wurden aus 440 mg (0.962 mmol, 94% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 489A und 308 mg (4.81 mmol) Natriumcyanoborhydrid 366 mg (78%o d. Th., 90%) Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die MPLC-Reinigung erfolgte hier über eine Kartusche mit 25 g Kieselgel und Cyclohexan/Ethylacetat 2:1 als Laufmittel.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 4.98 (br. d, 1H), 3.96 (br. d, 2H), 3.89- 3.75 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 1H), 1.65 (quin, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.38-1.30 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.00-0.94 (m, 1H), 0.92 (t, 3H), 0.85-0.78 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.18 min, m/z = 305.13 [M+H-C ₅ Hi ₂ N ₂ 02] ⁺ . Beispiel 504A tert. -Butyl-2-( {l-(2-fluorethyl)-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2 ,4-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 415 mg (0.939 mmol, 96%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 490A in 20 ml Methanol wurde mit 307 mg (4.89 mmol) Natriumcyanoborhydrid und etwas Bromkresolgrün versetzt. Anschließend wurde soviel Essigsäure hinzutitriert, dass die Indikatorfarbe gerade von blau nach gelb umschlug. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 65°C erwärmt. Nach 1 h wurden weitere 154 mg (2.44 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Während der gesamten Reaktionszeit wurde durch Zusatz von weiterer Essigsäure der pH-Wert immer wieder so reguliert, dass die Indikatorfarbe gerade gelb blieb. Nach insgesamt 3 h Reaktionszeit wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches weitgehend am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natrium- hydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP Ultra, 25 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 380 mg (85% d. Th., 90%> Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.77 min, m/z = 295.09 [M+H-C ₅ Hi ₂ N ₂ 02] ⁺ . Beispiel 505A tert. -Butyl-2-( { 1 -(2,2-difluorethyl)-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl] -2,4-dioxo-l ,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarboxy lat

Analog zu dem unter Bsp. 504A beschriebenen Verfahren wurden aus 400 mg (0.723 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 491A und insgesamt 341 mg (5.42 mmol) Natriumcyanobor- hydrid 205 mg (63% d. Th., 72% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.88 min, m/z = 313.08 [M+H-C ₅ Hi ₂ N ₂ 02] ⁺ .

Beispiel 506A tert. -Butyl-2-( {5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l-(2,2,2 -trifluorethyl)-l,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarboxy lat

Analog zu dem unter Bsp. 504A beschriebenen Verfahren wurden aus 218 mg (0.402 mmol, 85% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 492A und insgesamt 223 mg (3.55 mmol) Natriumcyanobor- hydrid 170 mg (79% d. Th., 87% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.00 min, m/z = 331.07 [M+H-C ₅ Hi ₂ N ₂ 02] ⁺ . Beispiel 507A tert. -Butyl-2-( {l-(3-fluorpropyl)-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]- 2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarboxy lat

Analog zu dem unter Bsp. 472A beschriebenen Verfahren wurden aus 444 mg (0.972 mmol, 96% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 493A und 312 mg (4.86 mmol) Natriumcyanoborhydrid 356 mg (73%) d. Th., 88%) Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die MPLC-Reinigung erfolgte hier über eine Kartusche mit 25 g Kieselgel und Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1 als Laufmittel.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.99 (br. d, 1H), 4.54 (dt, 2H), 4.01 -3.86 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.82 (dd, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.89 min, m/z = 309.11 [M+H-C ₅ Hi ₂ N ₂ 02] ⁺ .

Beispiel 508A tert. -Butyl-2-( {5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l -(3, 3,3-trifluorpropyl)- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazi ncarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 472A beschriebenen Verfahren wurden aus 372 mg (0.745 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 494A und 239 mg (3.72 mmol) Natriumcyanoborhydrid 323 mg (79%o d. Th., 87%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die MPLC-Reinigung erfolgte hier über eine Kartusche mit 25 g Kieselgel und Cyclohexan/Ethylacetat 2:1 als Laufmittel.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.04 (br. d, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.97 (br. d, 2H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 0.98 (qdd, 1H), 0.89-0.78 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.06 min, m/z = 345.09 [M+H-C ₅ Hi ₂ N ₂ 02] ⁺ . Beispiel 509A tert. -Butyl-2-( {5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l-(4,4,4 -trifluorbutyl)-l,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarboxy lat

Analog zu dem unter Bsp. 472A beschriebenen Verfahren wurden aus 484 mg (0.931 mmol, 94% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 495A und 299 mg (4.66 mmol) Natriumcyanoborhydrid 380 mg (66%o d. Th., 80%> Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die MPLC-Reinigung erfolgte hier über eine Kartusche mit 25 g Kieselgel und Cyclohexan/Ethylacetat 2:1 als Laufmittel.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.11 min, m/z = 359.10 [M+H-C ₅ Hi ₂ N ₂ 02] ⁺ . Beispiel 510A tert.-Butyl-2-( {l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-3-[^^

tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarb oxylat

Eine Lösung von 390 mg (0.893 mmol) der Verbindung aus Bsp. 496A in 20 ml Methanol wurde mit 281 mg (4.47 mmol) Natriumcyanoborhydrid und etwas Bromkresolgrün versetzt. Anschließend wurde soviel Essigsäure hinzutitriert, dass die Indikatorfarbe gerade von blau nach gelb umschlug. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 65°C erwärmt. Nach 1 h wurden weitere 140 mg (2.23 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt und nach einer weiteren Stunde nochmals 281 mg (4.47 mmol). Während der gesamten Reaktionszeit wurde durch Zusatz von weiterer Essigsäure der pH-Wert immer wieder so reguliert, dass die Indikatorfarbe gerade gelb blieb. Nach insgesamt 4 h Reaktionszeit wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches weitgehend am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP Ultra, 10 g Kieselgel, Laufmittel Cyclo- hexan/Ethylacetat 2: 1). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 308 mg (77% d. Th., 98% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 4.95 (br. d, 1H), 4.06-3.90 (m, 4H), 3.62 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.93 (m, 1H), 0.86-0.78 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.81 min, m/z = 307.11 [M+H-C ₅ Hi ₂ N ₂ 02] ⁺ .

Beispiel 511A tert.-Butyl-2-( {l-[(2,2-difluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-me thylcyclopropyl]-2,4- dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno [2,3 -d]pyrimidin-6-yl} methyl)hydrazincarboxylat

(Diastereomerengemisch)

Analog zu dem unter Bsp. 504A beschriebenen Verfahren wurden aus 395 mg (0.843 mmol) der Verbindung aus Bsp. 497A und insgesamt 397 mg (6.32 mmol) Natriumcyanoborhydrid 348 mg (76% d. Th., 87%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.01 (br. s, 1H), 4.09-3.88 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.04- 0.93 (m, 1H), 0.83 (dd, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.04 min, m/z = 339.10 [M+H-C ₅ Hi ₂ N ₂ 02] ⁺ . Beispiel 512A tert. -Butyl-2-( { 1 -(cyclobutylmethyl)-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl] -2,4-dioxo-l ,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarboxy lat

Analog zu dem unter Bsp. 472A beschriebenen Verfahren wurden aus 389 mg (0.871 mmol) der Verbindung aus Bsp. 498A und 279 mg (4.36 mmol) Natriumcyanoborhydrid 270 mg (60%> d. Th., 87%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die MPLC-Reinigung erfolgte hier über eine Kartusche mit 25 g Kieselgel und Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1 als Laufmittel.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.23 min, m/z = 317.13 [M+H-C ₅ Hi ₂ N ₂ 02] ⁺ .

Beispiel 513A tert. -Butyl-2-( {l-[(3,3-difluorcyclobutyl)methyl]-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-met hylcyclopropyl]-2,4- dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno [2,3 -d]pyrimidin-6-yl} methyl)hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 510A beschriebenen Verfahren wurden aus 430 mg (0.649 mmol, 92% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 499A und insgesamt 553 mg (8.81 mmol) Natriumcyanobor- hydrid 325 mg (90% d. Th., 87% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.01 (br. d, 1H), 4.09-3.91 (m, 4H), 2.73- 2.59 (m, 3H), 2.56-2.47 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 0.97 (dtt, 1H), 0.86-0.78 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.09 min, m/z = 353.11 [M+H-C ₅ Hi ₂ N ₂ 02] ⁺ . Beispiel 514A tert. -Butyl-2-( {5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l-[(2R)- tetrahydrofuran-2-yl- methyl]-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl )hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 504A beschriebenen Verfahren wurden aus 178 mg (0.347 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 500A und insgesamt 181 mg (2.89 mmol) Natriumcyanobor- hydrid 110 mg (47% d. Th., 70% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.88 min, m/z = 333.13 [M+H-C ₅ Hi ₂ N ₂ 02] ⁺ .

Beispiel 515A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-( { 1 -ethyl-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l ,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarboxy lat H

Eine Lösung von 339 mg (0.788 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 501A in 20 ml Iso- propanol wurde mit 211 μΐ (1.58 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt und ca. 18 h bei RT gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der verbliebene Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP Ultra, 25 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethyl- acetat 1 : 1—> Dichlormethan/Methanol 10: 1). Nach Eindampfen der Produktfraktion und Trocknen im Hochvakuum wurden 288 mg (71% d. Th., 88% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.17 (br. s, 2H), 4.94-4.25 (br. m, 2H), 3.92-3.81 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (dt, 1H), 1.38 (br. s, 9H), 1.22 (t, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.00-0.91 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.57 min, m/z = 452.20 [M+H] ⁺ .

Beispiel 516A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-({5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l-propyl-l, 2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazincarboxy lat

Analog zu dem unter Bsp. 473A beschriebenen Verfahren wurden aus 345 mg (0.735 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 502A und 197 μΐ (1.47 mmol) Trimethylsilylisocyanat 323 mg (85%) d. Th., 91%) Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 8.90 (br. s, 1H), 6.17 (br. s, 2H), 4.97-4.22 (m, 2H), 3.85- 3.73 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.68 (sext, 2H), 1.38 (br. s, 9H), 1.15 (d, 3H), 0.99- 0.91 (m, 1H), 0.90 (t, 3H), 0.86-0.76 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.69 min, m/z = 466.21 [M+H] ⁺ . Beispiel 517A tert. -Butyl-2-( {l-butyl-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydro- thieno [2,3 -d]pyrimidin-6-yl} methyl)-2-carbamoylhydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 515A beschriebenen Verfahren wurden aus 364 mg (0.792 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 503A und 212 μΐ (1.58 mmol) Trimethylsilylisocyanat 286 mg (95% d. TL, 94% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 4.99-4.14 (m, 2H), 3.88- 3.75 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (dt, 1H), 1.64 (quin, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.37-1.30 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 0.98-0.92 (m, 1H), 0.91 (t, 3H), 0.87-0.76 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.79 min, m/z = 480.23 [M+H] ⁺ .

Beispiel 518A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-( { 1 -(2-fluorethyl)-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)hydrazi ncarboxylat

Eine Lösung von 375 mg (0.791 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 504A in 25 ml Iso- propanol wurde mit 236 μΐ (1.76 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt und 2 Tage bei RT gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigten Lösungen von Natriumhydrogencarbo- nat und Natriumchlorid gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 465 mg (100% d. Th., 80%) Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.51 min, m/z = 470.19 [M+H] ⁺ . Beispiel 519A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-( { 1 -(2,2-difluorethyl)-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl] -2,4- dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno [2,3 -d]pyrimidin-6-yl} methyl)hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 518A beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.324 mmol, 72% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 505A und 121 μΐ (0.90 mmol) Trimethylsilylisocyanat 275 mg (quant., 65%> Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.60 min, m/z = 486.16 [M-H] . Beispiel 520A teri.-Butyl-2-carbamoyl-2-({5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l-(2,2,2-trifluor- ethyl)-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl) hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 518A beschriebenen Verfahren wurden aus 165 mg (0.311 mmol, 87% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 506A und 96 μΐ (0.714 mmol) Trimethylsilylisocyanat 250 mg (quant., 71% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit betrug hier ca. 16 h.

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.73 min, m/z = 504.15 [M-H] .

Beispiel 521A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-( { 1 -(3-fluorpropyl)-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-di- oxo-1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno [2,3 -d]pyrimidin-6-yl} methyl)hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 354 mg (0.699 mmol, 87% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 507A in 22 ml Iso- propanol wurde mit 188 μΐ (1.40 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt und ca. 18 h bei RT ge- rührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf ca. die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt. Dabei fiel ein Teil des Produkts aus, der abgesaugt, mit wenig Pentan gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Die Mutterlauge wurde vollständig eingedampft und weiteres Produkt daraus mittels präparativer HPLC isoliert (Methode 13). Die Produktfraktion wurde eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Nach Vereinigen mit dem zuvor isolierten Feststoff wurden 285 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.17 (br. s, 2H), 5.04-4.08 (m, 2H), 4.53 (dt, 2H), 4.02-3.87 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (dt, 1H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.38 (br. s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.01-0.91 (m, 1H), 0.88-0.75 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.57 min, m/z = 484.20 [M+H] ⁺ .

Beispiel 522A tert.-Butyl-2-carbamoyl-2-({5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l-(3,3,3-trifluor- propyl)-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl )hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 473A beschriebenen Verfahren wurden aus 321 mg (0.586 mmol, 87% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 508A und 118 μΐ (0.879 mmol) Trimethylsilylisocyanat 316 mg (98% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.91 (br. s, 1H), 6.19 (br. s, 2H), 5.01-4.17 (m, 2H), 4.14- 4.02 (m, 2H), 2.79-2.66 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (dt, 1H), 1.38 (br. s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.01- 0.91 (m, 1H), 0.88-0.76 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.76 min, m/z = 518.17 [M-H] . Beispiel 523A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-({5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l-(4,4,4-trifluor- butyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno [2,3 -d]pyrimidin-6-yl} methyl)hydrazincarboxylat

Eine Lösung von 380 mg (0.713 mmol, 92% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 509A in 14 ml Iso- propanol wurde mit 191 μΐ (1.43 mmol) Trimethylsilylisocyanat versetzt und ca. 18 h bei RT gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser versetzt und zweimal mit Ethyl- acetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP Ultra, 10 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient). Nach Eindampfen der Produktfraktion und Trocknen im Hochvakuum wurden 325 mg (74% d. Th., 87% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.89 (br. s, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 5.05-4.14 (m, 2H), 3.99- 3.84 (m, 2H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.88 (quin, 2H), 1.38 (br. s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.01-0.91 (m, 1H), 0.88-0.75 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.80 min, m/z = 534.20 [M+H] ⁺ .

Beispiel 524A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-( { 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-di- oxo-1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno [2,3 -d]pyrimidin-6-yl} methyl)hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 521A beschriebenen Verfahren wurden aus 308 mg (0.688 mmol, 98% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 510A und 323 μΐ (2.41 mmol) Trimethylsilylisocyanat 243 mg (71% d. Th., 97%o Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.91 (br. s, 1H), 6.17 (br. s, 2H), 5.06-4.14 (m, 2H), 4.06- 3.91 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (dt, 1H), 1.38 (br. s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.01-0.90 (m, 1H), 0.88-0.76 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.50 min, m/z = 482.21 [M+H] ⁺ . Beispiel 525A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-( { 1 -[(2,2-difluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methyl- cyclopropyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimi din-6-yl}methyl)hydrazincarboxylat

(Diastereomerengemisch)

Analog zu dem unter Bsp. 518A beschriebenen Verfahren wurden aus 345 mg (0.638 mmol, 87% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 511A und 171 μΐ (1.28 mmol) Trimethylsilylisocyanat 390 mg (quant., 84% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.71 min, m/z = 514.19 [M+H] ⁺ .

Beispiel 526A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-( { 1 -(cyclobutylmethyl)-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4- dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno [2,3 -d]pyrimidin-6-yl} methyl)hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 523A beschriebenen Verfahren wurden aus 270 mg (0.554 mmol, 92% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 512A und 149 μΐ (1.11 mmol) Trimethylsilylisocyanat 281 mg (92% d. TL, 89% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.17 (br. s, 2H), 4.97-4.19 (m, 2H), 3.96- 3.83 (m, 2H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (dt, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 4H), 1.38 (br. s, 9H), 1.15 (d, 3H), 0.98-0.88 (m, 1H), 0.87-0.73 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.84 min, m/z = 492.23 [M+H] ⁺ .

Beispiel 527A tert. -Butyl-2-carbamoyl-2-( { 1 -[(3,3-difluorcyclobutyl)methyl]-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methy lcyclo- propyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno [2,3 -d]pyrimidin-6-yl} methyl)hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 521A beschriebenen Verfahren wurden aus 325 mg (0.590 mmol, 87%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 513A und 277 μΐ (2.07 mmol) Trimethylsilylisocyanat 289 mg (92%o d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 4.95-4.21 (m, 2H), 4.09- 3.96 (m, 2H), 2.72-2.57 (m, 3H), 2.56-2.45 (m, 2H, teilweise überdeckt vom DMSO-Signal), 2.31 (s, 3H), 2.25 (dt, 1H), 1.38 (br. s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.00-0.90 (m, 1H), 0.87-0.74 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.77 min, m/z = 528.21 [M+H] ⁺ . Beispiel 528A tert.-Butyl-2-carbamoyl-2-({5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-2,4-dioxo-l-[(2R)-tetra- hydrofuran-2-ylmethyl]-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimi din-6-yl}methyl)hydrazincarboxylat

Analog zu dem unter Bsp. 518A beschriebenen Verfahren wurden aus 105 mg (0.158 mmol, 70% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 514A und 61 μΐ (0.452 mmol) Trimethylsilylisocyanat 172 mg (quant., 65% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.61 min, m/z = 506.21 [M-H]-

Ausführungsbeispiele:

Beispiel 1

3-Cyclopropyl-l,5-dimethyl-6-[(2-oxoimidazolidin-l-yl)met hyl]thieno[2,3-d]pyrimidin- 2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 290 mg (0.752 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 100A und 157 μΐ (1.13 mmol) Triethylamin in 8 ml THF wurde mit 146 mg (0.903 mmol) NN'-Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt und ca. 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 1 M Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der feste Rückstand wurde mittels präparativer HPLC vorgereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktionen schloss sich eine zweite Chromatographie über Normalphase an (MPLC, Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 10 g Kieselgel, Laufmittel Ethylacetat). Die Pro- duktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 37 mg (14%) d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.27-3.16 (m, 4H), 2.58 (tt, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.05-0.95 (m, 2H), 0.71-0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.05 min, m/z = 335.12 [M+H] ⁺ . Beispiel 2

3-Cyclopropyl-l,5-dimethyl-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4 -triazol-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]- pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

130 mg (0.307 mmol) der Verbindung aus Bsp. 244A wurden in einem Gemisch aus jeweils 10 ml Methanol und Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und bei RT mit 767 μΐ (3.07 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach 2 Tagen wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Es wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und wieder eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels präpa- rativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 50 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.09-0.89 (m, 2H), 0.74-0.58 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.95 min, m/z = 334.10 [M+H] ⁺ .

Beispiel 3 l-Butyl-3-cyclopropyl-5-methyl-6-[(2-oxoimidazolidin-l-yl)me thyl]thieno[2,3-d]pyrimidin- 2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 250 mg (0.642 mmol, 90%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 101A und 134 μΐ (0.963 mmol) Triethylamin in 7 ml THF wurde mit 125 mg (0.770 mmol) CDI versetzt und ca. 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 1 M Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der feste Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 132 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.27-3.16 (m, 4H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.63 (quin, 2H), 1.33 (sext, 2H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.91 (t, 3H), 0.72-0.62 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.46 min, m/z = 377.16 [M+H] ⁺ . Beispiel 4 l-Butyl-3-cyclopropyl-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2, 4-triazol-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]- pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 375 mg (0.685 mmol, 85% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 245A 177 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.80 (br. t, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.62 (quin, 2H), 1.32 (sext, 2H), 1.05-0.94 (m, 2H), 0.90 (t, 3H), 0.71-0.61 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.37 min, m/z = 376.14 [M+H] ⁺ .

Beispiel 5

3-Cyclopropyl-l-(3-fluorpropyl)-5-methyl-6-[(2-oxoimidazo lidin-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]- pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

225 mg (0.451 mmol) der Verbindung aus Bsp. 102A wurden in 20 ml Dioxan gelöst und mit 113 mg (0.676 mmol) CDI versetzt. Das Gemisch wurde 19 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 3 ml DMSO gelöst und diese Lösung mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 14). Nach Vereinigen der Produktfraktionen und Gefriertrocknung wurden 102 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 6.54 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.27-3.16 (m, 4H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.11 -1.96 (m, 2H), 1.03-0.96 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 0.84 min, m/z = 381 [M+H] ⁺ . Beispiel 6

3-Cyclopropyl-l-(3-fluorpropyl)-5-methyl-6-[(2-thioxoimid azolidin-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]- pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

120 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Bsp. 102A wurden in 15 ml Dioxan gelöst und mit 68 mg (0.361 mmol) Ι,Γ-Thiocarbonyldiimidazol versetzt. Das Gemisch wurde 19 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 3 ml DMSO gelöst und diese Lösung mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 14). Nach Vereinigen der Produktfraktionen und Gefriertrocknung wurden 40 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.35 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.58 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.93 (t, 2H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.11 -1.96 (m, 2H), 1.03-0.96 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 0.94 min, m/z = 397 [M+H]

Beispiel 7

[l- {[3-Cyclopropyl-l-(3-fluorpropyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 -tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]cyanamid

120 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Bsp. 102A wurden in 5 ml DMF gelöst und mit 56 mg (0.361 mmol) Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat sowie 67 mg (0.481 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde 19 h bei 80°C gerührt. Anschließend wurde mit 30 ml Ethylacetat versetzt. Es wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 3 ml DMSO gelöst und diese Lösung mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 14). Nach Vereinigen der Produktfraktionen und Gefriertrocknung wurden 40 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.08 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.50-4.44 (m, 3H), 3.94 (t, 2H), 3.48-3.37 (m, 4H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.03-0.96 (m, 2H), 0.70- 0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 0.90 min, m/z = 405 [M+H]

Beispiel 8

3 -Cyclopropyl-6- [(2,3 -dioxopiperazin- 1 -yl)methyl] - 1 -(3 -fluorpropyl)-5-methylthieno

pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

120 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Bsp. 102A wurden in 5 ml Ethanol gelöst und mit 335 mg (2.4 mmol) Oxalsäurediethylester versetzt. Das Gemisch wurde 19 h bei 80°C gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in 30 ml Dichlormethan gelöst. Es wurde mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 3 ml DMSO gelöst und diese Lösung mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 14). Nach Vereinigen der Produktfraktionen und Gefriertrocknung wurden 5 mg (5% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.64 (br. s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.58 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.93 (t, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 4, ESIneg): R _t = 0.76 min, m/z = 453 [M-H+HCO2H] ^" .

Beispiel 9

3 -Cyclopropyl-5-methyl-6- [(2-oxoimidazo lidin- 1 -yl)methyl] - 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)thieno pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu Bsp. 5 wurden 205 mg (0.42 mmol) der Verbindung aus Bsp. 103A in 20 ml Dioxan mit 105 mg (0.63 mmol) CDI umgesetzt. Es wurden 116 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.59 (tt, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 0.95 min, m/z = 417 [M+H] ⁺ .

Beispiel 10

3 -Cyclopropyl-5-methyl-6- [(2-thioxoimidazo lidin- 1 -yl)methyl] - 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu Bsp. 6 wurden 130 mg (0.266 mmol) der Verbindung aus Bsp. 103A in 15 ml Dioxan mit 75 mg (0.4 mmol) Ι,Γ-Thiocarbonyldiimidazol umgesetzt. Es wurden 56 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.36 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 2H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.71- 0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 1.05 min, m/z = 433 [M+H] ⁺ .

Beispiel 11 [l- {[3-Cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-(3,3,3-trifluorpropyl)- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]cyanamid

130 mg (0.266 mmol) der Verbindung aus Bsp. 103A wurden in 5 ml DMF gelöst und mit 62 mg (0.4 mmol) Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat sowie 74 mg (0.649 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde 19 h bei 80°C gerührt. Anschließend wurde mit 30 ml Ethylacetat versetzt. Es wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 3 ml DMSO gelöst und diese Lösung mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 14). Nach Vereinigen der Produktfraktionen und Gefriertrocknung wurden 46 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 8.10 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.49-3.37 (m, 4H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.59 (tt, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 1.0 min, m/z = 441 [M+H] ⁺ . Beispiel 12 Methyl-[l-{[3-cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-(3,3,3-triflu orpropyl)-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]carbamat

310 mg (0.556 mmol, 70% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 103A und 155 μΐ (1.11 mmol) Tri- ethylamin wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 173 mg (1.11 mmol) Methyl-(dichlormethylen)carbamat in 5 ml Dichlormethan versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt worden war, wurde es zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit etwas Acetonitril bei RT verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 11) vorgereinigt. Die erhaltene Produktfraktion wurde ein zweites Mal mittels präparativer HPLC nachgereinigt (Säule: Kinetex C18, 5 μιη, 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.07% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0.0-2.0 min 10% B, 2.2 min 20% B, 7.0 min 60% B, 7.5-9.0 min 92% B; Fluss: 70 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 210 nm). Einengen der Produktfraktion und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum ergaben 46 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49- 3.41 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 2H, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 2.81-2.65 (m, 2H), 2.63- 2.56 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.74-0.61 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.39 min, m/z = 474.14 [M+H] ⁺ . Beispiel 13

3 -Cyclopropyl-6- [(2,3 -dioxopiperazin- 1 -yl)methyl] -5-methyl- 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)thieno pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

130 mg (0.266 mmol) der Verbindung aus Bsp. 103A wurden in 5 ml Ethanol gelöst und mit 393 mg (2.66 mmol) Oxalsäurediethylester versetzt. Das Gemisch wurde 19 h bei 80°C gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in 30 ml Dichlormethan gelöst. Es wurde mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 3 ml DMSO gelöst und diese Lösung mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 14). Nach Vereinigen der Produktfraktionen und Gefriertrocknung wurden 34 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.64 (br. s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.51 -3.45 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.81 -2.68 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 4, ESIneg): R _t = 0.86 min, m/z = 489 [M-H+HCO2H] ^" .

Beispiel 14

3 -Cyclopropyl-5-methyl-6- [(2-oxo-2,3 -dihydro- lH-imidazol- 1 -yl)methyl] - 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 629 mg (0.93 mmol, 71% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 153A in einem Gemisch aus 1.9 ml Wasser und 10 ml Methanol wurde mit 1.9 ml (0.92 mmol) 0.5 M Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 40 h bei RT gerührt worden war, wurde es direkt mittels präparativer HPLC (Methode 13) in seine Komponenten aufgetrennt. Eindampfen und Trocknen der Produktfraktion im Hochvakuum ergab 167 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.99 (s, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.03 (dd, 2H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.03-0.98 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.31 min, m/z = 413 [M-H] ^" . Beispiel 15

3-Cyclopropyl-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-tri azol-l-yl)methyl]-l-(3,3,3-trifluor- propyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

181 mg (0.301 mmol, 84% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 246A wurden in einem Gemisch aus jeweils 7.5 ml Methanol und Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und bei RT mit 752 μΐ (3.01 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach 2 Tagen wurden weitere 371 μΐ (1.50 mmol) der 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan hinzugefügt. Nach einem weiteren Tag wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand mittels präparativer HPLC gerei- nigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 99 mg (79%) d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 2.79-2.66 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.09-0.92 (m, 2H), 0.78-0.58 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.29 min, m/z = 416.10 [M+H] Beispiel 16

3 -Cyclopropyl-5-methyl-6- [(2-oxoimidazo lidin- 1 -yl)dideuteromethyl] - 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 286 mg (3.32 mmol) Imidazolidin-2-οη in 8 ml DMF wurde mit 133 mg (3.32 mmol) Natriumhydrid (60% Suspension in Mineralöl) versetzt, dann 5 min auf 60°C erwärmt und anschließend wieder auf RT abgekühlt ("Lösung 1 "). In einem anderen Reaktionsgefäß wurde eine Lösung von 291 mg (0.831 mmol) der Verbindung aus Bsp. 292A in 6 ml Dichlormethan bei 0°C mit 289 μΐ (1.66 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 64 μΐ (0.872 mmol) Thionylchlorid ver- setzt. Nach 20 min bei 0°C wurde die Lösung 1 portionsweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 2.5 Tage bei RT gerührt. Danach wurde es mit Wasser versetzt und mit Ethyl- acetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde zunächst mittels MPLC vorgereinigt (Instrument Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 25 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1 -> ^■ Dichlor- methan/Methanol 10: 1). Die noch verunreinigte Produktfraktion wurde anschließend mittels präpa- rativer HPLC (Methode 11) nachgereinigt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 164 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.81-2.66 (m, 2H), 2.60 (tt, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.08-0.93 (m, 2H), 0.74-0.60 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.38 min, m/z = 419.13 [M+H] ⁺ .

Beispiel 17 l-(Cyclobutylmethyl)-3-cyclopropyl-5-methyl-6-[(2-oxoimidazo lidin-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]- pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 240 mg (0.616 mmol, 93% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 104A und 129 μΐ (0.924 mmol) Triethylamin in 7 ml THF wurde mit 120 mg (0.739 mmol) CDI versetzt und ca. 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der feste Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 147 mg (61 ) d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.88 (d, 2H), 3.28-3.14 (m, 4H), 2.81 -2.67 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 4H), 1.08-0.92 (m, 2H), 0.75-0.59 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.50 min, m/z = 389.16 [M+H] ⁺ . Beispiel 18 l-(Cyclobutylmethyl)-3-cyclopropyl-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-di hydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)- methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 370 mg (0.775 mmol) der Verbindung aus Bsp. 247A 193 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.58 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.87 (d, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.87-1.71 (m, 4H), 1.09- 0.89 (m, 2H), 0.75-0.56 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.42 min, m/z = 388.14 [M+H] ⁺ . Beispiel 19

3-Cyclopropyl-l-[(2,2-difluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl -6-[(2-oxoimidazolidin-l-yl)methyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion {Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 495 mg (1.19 mmol, 92% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 105A und 230 mg (1.42 mmol) CDI 254 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.13-4.00 (m, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.60 (tt, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 1H), 1.51-1.38 (m, 1H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.73-0.64 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.36 min, m/z = 411.13 [M+H] ⁺ .

Beispiel 20

3-Cyclopropyl-l-[(2,2-difluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl -6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 655 mg (1.22 mmol, 93% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 248A 380 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 11.59 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.24-2.08 (m, 1H), 1.77-1.59 (m, 1H), 1.52- 1.36 (m, 1H), 1.07-0.92 (m, 2H), 0.74-0.60 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.70 min, m/z = 410 [M+H] ⁺ . Beispiel 21

3-Cyclopropyl-l-[(2,2-difluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl -6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion {Enantiomer 1)

372 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 20 wurden in einem Gemisch aus 5 ml Ethanol und 5 ml Dioxan gelöst und in 20 Portionen über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantio- mere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 210 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 171 mg (91% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (98.6%> ee, chirale analytische HPLC). Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.13-4.01 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H), 2.60 (tt, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.24-2.08 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 1H), 1.52-1.37 (m, 1H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.72-0.61 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Phenomenex Cellulose, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Laufmittel: Iso- hexan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 220 nm] : R _t = 1.33 min. Beispiel 22

3-Cyclopropyl-l-[(2,2-difluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl -6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion {Enantiomer 2)

372 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 20 wurden in einem Gemisch aus 5 ml Ethanol und 5 ml Dioxan gelöst und in 20 Portionen über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantio- mere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 210 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 166 mg (89% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (99.1%> ee, chirale analytische HPLC).

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.23-2.08 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 1H), 1.51- 1.38 (m, 1H), 1.05-0.94 (m, 2H), 0.72-0.63 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Phenomenex Cellulose, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Laufmittel: Iso- hexan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 220 nm] : R _t = 1.85 min.

Beispiel 23

{3-Cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-l H-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]-3,4- dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-l(2H)-yl}acetonitril

Analog zu dem unter Bsp. 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 230 mg (0.487 mmol, 95%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 249A 110 mg (63%> d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.61 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.10-0.92 (m, 2H), 0.77-0.62 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.98 min, m/z = 359.09 [M+H] ⁺ . Beispiel 24

3-Cyclopropyl-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6-[(2-oxoimidaz olidin-l-yl)methyl]thieno pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

138 mg (0.223 mmol) der Verbindung aus Bsp. 106A wurden in 15 ml Dioxan gelöst und mit 56 mg (0.335 mmol) CDI versetzt. Das Gemisch wurde 15 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 3 ml DMSO gelöst und diese Lösung mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 14). Nach Vereinigen der Produktfraktionen und Gefriertrocknung wurden 53 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.27- 3.15 (m, 7H), 2.59 (tt, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.03-0.96 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 0.80 min, m/z = 379 [M+H] ⁺ .

Beispiel 25

[l- {[3-Cyclopropyl-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]cyanamid

145 mg (0.267 mmol) der Verbindung aus Bsp. 106A wurden in 5 ml DMF gelöst und mit 62 mg (0.4 mmol) Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat sowie 73.9 mg (0.534 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde 19 h bei 80°C gerührt. Anschließend wurde mit 30 ml Ethylacetat versetzt. Es wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und ein- geengt. Der Rückstand wurde in 3 ml DMSO gelöst und diese Lösung mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 14). Nach Vereinigen der Produktfraktionen und Gefriertrocknung wurden 79 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.08 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.48- 3.36 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.71-0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 0.86 min, m/z = 403 [M+H] ⁺ .

Beispiel 26

Methyl-[l-{[3-cyclopropyl-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4 -dioxo-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]carbamat

400 mg (0.908 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 106A und 253 μΐ (1.82 mmol) Tri- ethylamin wurden in 15 ml Dichlormethan gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 283 mg (1.82 mmol) Methyl-(dichlormethylen)carbamat in 5 ml Dichlormethan versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt worden war, wurde es zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC vorgereinigt (Methode 11). Da die Produktfraktion noch verunreinigt war, schloss sich eine zweite Chromatographie mittels MPLC an (Biotage Iso- lera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 50 g Kieselgel, Laufmittel Ethylacetat—> Dichlormethan/ Methanol 10: 1). Einengen der Produktfraktion und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum ergaben nach Verrühren mit Acetonitril 92 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.01 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.96 (br. t, 2H), 3.60 (br. t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H, weitgehend überdeckt vom Wassersignal), 3.22 (s, 3H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.70-0.65 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.05 min, m/z = 436.16 [M+H] Beispiel 27

3-Cyclopropyl-6-[(2,3-dioxopiperazin-l-yl)methyl]-l-(2-me thoxyethyl)-5-methylthieno pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu Bsp. 8 wurden 145 mg (0.267 mmol) der Verbindung aus Bsp. 106A in 5 ml Ethanol mit 395 mg (2.67 mmol) Oxalsäurediethylester umgesetzt. Es wurden 28 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.63 (br. s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.31 -3.26 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.59 (tt, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 0.72 min, m/z = 405 [M+H] ⁺ .

Beispiel 28

3-Cyclopropyl-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6-[(2-oxo-2,3-d ihydro-lH-imidazol-l-yl)methyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 1.06 g (1.59 mmol, 66%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 154A in einem Gemisch aus 3.2 ml Wasser und 11.6 ml Methanol wurde mit 3.2 ml (1.58 mmol) 0.5 M Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt worden war, wurde es direkt mittels präparativer HPLC (Methode 13) in seine Komponenten aufgetrennt. Eindampfen und Trocknen der Produktfraktion im Hochvakuum ergab 392 mg (63%> d. Th.) der Titelverbindung. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 9.98 (s, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.33 (dd, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.96 (dd, 2H), 3.59 (dd, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.02-0.97 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.04 min, m/z = 375 [M-H] ^" . Beispiel 29

3-Cyclopropyl-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-d ihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

120 mg (0.236 mmol, 92% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 250A wurden in einem Gemisch aus jeweils 5.6 ml Methanol und Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und bei RT mit 590 μΐ (2.36 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach 1 h und nach 2 h wurden jeweils weitere 295 μΐ (1.18 mmol) der 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan hinzugefügt. Nach insgesamt 16 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC ge- reinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktionen wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Nach neuerlichem Einengen und Trocknen im Hochvakuum wurden 42 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.07-0.91 (m, 2H), 0.75-0.60 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.00 min, m/z = 378.12 [M+H] ⁺ .

Beispiel 30

3-Cyclopropyl-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6-[(2-oxoimidaz olidin-l-yl)dideuteromethyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 16 beschriebenen Verfahren wurden aus 570 mg (1.83 mmol) der Verbindung aus Bsp. 293A und 628 mg (7.30 mmol) Imidazolidin-2-οη 203 mg (28% d. TL, 97% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall ca. 16 h. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.50 (s, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.27-3.16 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.06-0.95 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.08 min, m/z = 381.15 [M+H] ⁺ .

Beispiel 31

3-Cyclopropyl-l-(2-ethoxyethyl)-5-methyl-6-[(2-oxoimidazo lidin-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]- pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 280 mg (0.611 mmol, 80%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 107A und 128 μΐ (0.917 mmol) Triethylamin in 7 ml THF wurde mit 119 mg (0.733 mmol) CDI versetzt und ca. 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der feste Rückstand wurde mit wenig Acetonitril bei RT verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Die Produktfraktion wurde eingedampft, im Hochvakuum getrocknet und mit dem zuvor erhaltenen Feststoff vereinigt. Es wurden insgesamt 102 mg (42%o d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ρρηι): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.43 (q, 2H), 3.27-3.14 (m, 4H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.08-0.94 (m, 2H), 1.04 (t, 3H), 0.72- 0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.24 min, m/z = 393.16 [M+H] ⁺ . Beispiel 32

3-Cyclopropyl-l-(2-ethoxyethyl)-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-di hydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 260 mg (0.513 mmol, 95% Rein- heit) der Verbindung aus Bsp. 251A 123 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.95 (br. t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.42 (q, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.08-0.91 (m, 2H), 1.02 (t, 3H), 0.74-0.58 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.12 min, m/z = 392.14 [M+H] ⁺ . Beispiel 33

3-Cyclopropyl-l-(2-isopropoxyethyl)-5-methyl-6-[(2-oxoimi dazolidin-l-yl)methyl]thieno pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

H ₃ Analog zu dem unter Bsp. 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 242 mg (0.541 mmol, 85% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 108A und 105 mg (0.649 mmol) CDI 157 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.54 (dt, 1H), 3.26-3.14 (m, 4H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.03-0.98 (m, 2H), 1.01 (d, 6H), 0.74-0.60 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.34 min, m/z = 407.17 [M+H]

Beispiel 34

3-Cyclopropyl-l-(2-isopropoxyethyl)-5-methyl-6-[(5-oxo-4, 5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)- methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 405 mg (0.817 mmol) der Verbindung aus Bsp. 252A 145 mg (43%> d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.57 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.92 (br. t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.57-3.47 (m, 1H), 2.59 (dquin, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.03-0.96 (m, 2H), 0.99 (d, 6H), 0.72-0.56 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.23 min, m/z = 406.15 [M+H]

Beispiel 35

3-Cyclopropyl-5-methyl-6-[(2-oxoimidazolidin-l-yl)methyl] -l-[2-(trifluormethoxy)ethyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 330 mg (0.650 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 109A und 136 μΐ (0.974 mmol) Triethylamin in 7 ml THF wurde mit 126 mg (0.779 mmol) CDI versetzt und ca. 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 1 M Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der feste Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 105 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.37 (t, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.27- 3.14 (m, 4H), 2.61 (tt, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.09-0.94 (m, 2H), 0.76-0.60 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.43 min, m/z = 433.11 [M+H]

Beispiel 36

3-Cyclopropyl-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-tri azol-l-yl)methyl]-l-[2-(trifluor- methoxy)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

360 mg (0.656 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 253A wurden in einem Gemisch aus jeweils 20.5 ml Methanol und Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und bei RT mit 1.6 ml (6.56 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach 2 Tagen wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Es wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und wieder eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 144 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 2.60 (tt, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.09-0.92 (m, 2H), 0.74-0.60 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.33 min, m/z = 432.09 [M+H] ⁺ .

Kristallisation: 20.7 g der Titelverbindung, die aus einer Synthese in größerem Maßstab stammten, wurden in einem Gemisch aus 490 ml Wasser und 325 ml Ethanol zum Rückfluss erhitzt, wobei der Feststoff gerade eben vollständig in Lösung ging. Dann wurde das Heizbad auf 70°C heruntergeregelt, bis das Produkt anfing auszukristallisieren. Danach wurde das Heizbad wieder auf 75°C hochgeregelt, und die Suspension wurde bei dieser Temperatur ca. 16 h gerührt. Anschließend wurde die Temperatur des Heizbades schrittweise reduziert, und es wurde über die folgenden Zeiträume bei den angegebenen Temperaturen gerührt: 5 h 65°C— »■ 16 h 50°C— »■ 2 h 40°C— »■ 2 h 30°C— »■ 90 min RT. Danach wurde das Produkt abgesaugt, mit 200 ml Wasser/Ethanol (3:2) nachgewaschen und zuerst 1 h bei 10 mbar und 40°C und dann im Hochvakuum bei RT getrocknet. Es wurden 17.7 g (85% d. Th.) der Titelverbindung in kristalliner Form erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 2.60 (tt, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.09-0.93 (m, 2H), 0.74-0.59 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.33 min, m/z = 432.09 [M+H] ⁺ .

Schmelzpunkt: 199°C.

Beispiel 37

3 -Cyclopropyl-5-methyl-6- [(2-oxoimidazo lidin- 1 -yl)methyl] - 1 -(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Racemat)

Analog zu Bsp. 5 wurden 300 mg (0.674 mmol) der Verbindung aus Bsp. 110A in 30 ml Dioxan mit 169 mg (1.01 mmol) CDI umgesetzt. Es wurden 101 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.69-3.56 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 4H), 2.59 (tt, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.91-1.74 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 0.85 min, m/z = 405 [M+H] ⁺ .

Beispiel 38

3-Cyclopropyl-5-methyl-6-[(2-oxoimidazolidin-l-yl)methyl] -l-[(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 170 mg (0.404 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 111A und 79 mg (0.485 mmol) CDI 79 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.70-3.56 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 4H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.03-1.73 (m, 3H), 1.71-1.57 (m, 1H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.72-0.61 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.21 min, m/z = 405.16 [M+H] ⁺ .

Spezifische optische Drehung: [a] _D ²⁰ = -26.8°-ml-dm- ^l -g- ¹ (DMSO). Beispiel 39

3-Cyclopropyl-5-methyl-6-[(2-oxoimidazolidin-l-yl)methyl] -l-[(2S)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 150 mg (0.357 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 112A und 69 mg (0.428 mmol) CDI 58 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.25-4.14 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.27-3.16 (m, 4H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.03-1.74 (m, 3H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.07-0.92 (m, 2H), 0.72-0.60 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.21 min, m/z = 405.16 [M+H] ⁺ .

Spezifische optische Drehung: [a] _D ²⁰ = +25.5 ⁰ -ml-dm ¹ -g ¹ (DMSO). Beispiel 40

3-Cyclopropyl-5-methyl-l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-6-[ (2-thioxoimidazolidin-l-yl)methyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Racemat)

Analog zu Bsp. 6 wurden 100 mg (0.225 mmol) der Verbindung aus Bsp. 110A in 15 ml Dioxan mit 63 mg (0.337 mmol) 1 , 1 '-Thiocarbonyldiimidazol umgesetzt. Es wurden 30 mg (31% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.34 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.69-3.56 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.91 -1.74 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 0.95 min, m/z = 421 [M+H] ⁺ . Beispiel 41

[ 1 - { [3 -Cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo- 1 -(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]cyanamid (Racemat)

570 mg (1.21 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 110A wurden in 16 ml DMF gelöst und mit 264 mg (1.81 mmol) Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat und 333 mg (2.41 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde 4 h bei 80°C in einem Mikrowellenofen gerührt (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumcarbonat -Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 215 mg (40% d. Th., 97% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.23-4.17 (m, 1H), 4.01 (br. dd, 1H), 3.75 (q, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 4H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H).

LC/MS (Methode 6, ESIpos): R _t = 0.99 min, m/z = 429 [M+H] ⁺ .

Beispiel 42

Methyl-[ 1 - { [3 -cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo- 1 -(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-l ,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]car bamat (Racemat)

510 mg (1.08 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 110A und 300 μΐ (2.16 mmol) Tri- ethylamin wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 336 mg (2.16 mmol) Methyl-(dichlormethylen)carbamat in 5 ml Dichlormethan versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei RT gerührt worden war, wurde es zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC vorgereinigt (Methode 11). Da die Produktfraktion noch verunreinigt war, schloss sich eine zweite Chromatographie mittels MPLC an (Biotage Iso- lera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 50 g Kieselgel, Laufmittel Ethylacetat). Einengen der Produktfraktion und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum ergaben 166 mg (31% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.01 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H, weitgehend überdeckt vom Wassersignal), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.02-1.74 (m, 3H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.04-0.95 (m, 2H), 0.71-0.62 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.16 min, m/z = 462.18 [M+H] ⁺ . Beispiel 43

Methyl-[ 1 - { [3 -cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo- 1 -(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-l ,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]car bamat {Enantiomer 1)

161 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 42 wurden in einem Gemisch aus 4 ml Ethanol und 2 ml Acetonitril gelöst und in 20 Portionen über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enan- tiomere aufgetrennt [Säule: YMC Chiralart SC, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Laufmittel: Ethanol; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 55°C; Detektion: 220 um]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 66 mg (81% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (>99.0% ee, chirale analytische HPLC).

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.01 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H, weitgehend überdeckt vom Wassersignal), 2.60 (tt, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.02-1.74 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.71-0.61 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak IC, 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Laufmittel: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 55°C; Detektion: 220 um]: R _t = 13.93 min. Beispiel 44

Methyl-[ 1 - { [3 -cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo- 1 -(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-l ,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]car bamat {Enantiomer 2)

161 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 42 wurden in einem Gemisch aus 4 ml Ethanol und 2 ml Acetonitril gelöst und in 20 Portionen über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enan- tiomere aufgetrennt [Säule: YMC Chiralart SC, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Laufmittel: Ethanol; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 55°C; Detektion: 220 um]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 59 mg (73% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (>99.0% ee, chirale analytische HPLC). Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.01 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.02-1.74 (m, 3H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.07-0.92 (m, 2H), 0.72- 0.60 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak IC, 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Laufmittel: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 55°C; Detektion: 220 um]: R _t = 15.76 min.

Beispiel 45

3-Cyclopropyl-6-[(2,3-dioxopiperazin-l-yl)methyl]-5-methy l-l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Racemat)

Analog zu Bsp. 8 wurden 100 mg (0.225 mmol) der Verbindung aus Bsp. 110A in 5 ml Ethanol mit 331 mg (2.246 mmol) Oxalsäurediethylester umgesetzt. Es wurden 27 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.63 (br. s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.24-4.15 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.69-3.56 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.31 (br. d, 2H), 2.60 (tt, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.04-0.97 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 4, ESIneg): R _t = 0.77 min, m/z = 477 [M-H+HCO2H] ^" . Beispiel 46

3 -Cyclopropyl-5-methyl-6- [(2-oxo-2,3 -dihydro- lH-imidazol- 1 -yl)methyl] - 1 -(tetrahydrofuran-2-yl- methyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Racemat)

Eine Lösung von 1.1 g (1.38 mmol, 60%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 155A in einem Ge- misch aus 2.8 ml Wasser und 10 ml Methanol wurde mit 2.7 ml (1.36 mmol) 0.5 M Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 40 h bei RT gerührt worden war, wurde es direkt mittels präparativer HPLC (Methode 13) in seine Komponenten aufgetrennt. Eindampfen und Trocknen der Produktfraktion im Hochvakuum ergab 151 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.98 (s, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.33 (dd, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.98-1.75 (m, 3H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.11 min, m/z = 401 [M-H]-. Beispiel 47

3 -Cyclopropyl-5-methyl-6- [(2-oxo-2,3 -dihydro- lH-imidazol- 1 -yl)methyl] - 1 -(tetrahydrofuran-2-yl- methyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Enantiomer 1)

151 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 46 wurden in 3 ml eines Methanol/TBME/Dichlormethan-Gemisches (3:2: 1) gelöst und mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak ID, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: TB ME/Methanol 1 : 1 ; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 30°C; Detektion: 220 um]. Die Produktfraktionen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt, mit tert. -Butanol versetzt und gefriergetrocknet. Es wurden 50 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung (Enantiomer 1) sowie 53 mg (70%) d. Th.) des Enantiomers 2 (siehe Bsp. 48) erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.98 (s, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.33 (dd, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.98-1.75 (m, 3H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.13 min, m/z = 401 [M-H] ^" .

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak ID, 5 μιη, 100 mm x 4.6 mm; Eluent: Methanol + 0.2%o Essigsäure/TBME 15:85; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 30°C; Injektion: 5 μΐ; DAD: 235 um]: R _t = 5.90 min. Beispiel 48

3 -Cyclopropyl-5-methyl-6- [(2-oxo-2,3 -dihydro- lH-imidazol- 1 -yl)methyl] - 1 -(tetrahydrofuran-2-yl- methyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion {Enantiomer 2)

Die Titelverbindung (53 mg) wurde als zweites Enantiomer bei der unter Bsp. 47 beschriebenen präparativen HPLC-Trennung des Racemats aus Bsp. 46 erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.98 (s, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.33 (dd, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.98-1.75 (m, 3H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.11 min, m/z = 401 [M-H] ^" .

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak ID, 5 μιη, 100 mm x 4.6 mm; Eluent: Methanol + 0.2% Essigsäure/TBME 15:85; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 30°C; Injektion: 5 μΐ; DAD: 235 nm]: R _t = 6.69 min.

Beispiel 49

3-Cyclopropyl-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-tri azol-l-yl)methyl]-l-(tetrahydrofuran- 2-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Racemat)

358 mg (0.689 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 254A wurden in einem Gemisch aus jeweils 15 ml Methanol und Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und bei RT mit 1.7 ml (6.89 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach 1 h und nach 2 h wurden jeweils weitere 0.85 ml (3.45 mmol) der 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan hinzugefügt. Nach insgesamt 16 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extra- hiert. Der organische Extrakt wurde eingeengt und der Rückstand anschließend mit wenig Aceto- nitril bei RT verrührt. Der Feststoff wurde abgetrennt und im Hochvakuum getrocknet. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktion und Trocknen im Hochvakuum wurde der Rückstand mit dem zuvor erhaltenen Feststoff vereinigt. Es wurden insgesamt 195 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.59 (breit, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 2.60 (tt, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.03-1.74 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.06-0.93 (m, 2H), 0.74-0.60 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.06 min, m/z = 404.14 [M+H] ⁺ .

Beispiel 50

3-Cyclopropyl-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-tri azol-l-yl)methyl]-l-[(2R)-tetrahydro- furan-2-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

255 mg (0.465 mmol, 90%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 255A wurden in einem Gemisch aus jeweils 10 ml Methanol und Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und bei RT mit 1.2 ml (4.65 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach ca. 16 h wurde das Reak- tionsgemisch eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Es wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und wieder eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 121 mg (64%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 1H), 3.99 (br. dd, 1H), 3.73 (q, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.03-1.74 (m, 3H), 1.71-1.57 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.10 min, m/z = 404.14 [M+H] ⁺ .

Spezifische optische Drehung: [a] _D ²⁰ = ^^-ml-dm ¹ -^ ¹ (DMSO). Beispiel 51

3-Cyclopropyl-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-tri azol-l-yl)methyl]-l-[(2S)-tetrahydro- furan-2-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 50 beschriebenen Verfahren wurden aus 210 mg (0.383 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 256A 107 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.73 (q, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.04-1.75 (m, 3H), 1.70-1.57 (m, 1H), 1.06-0.93 (m, 2H), 0.68-0.63 (m, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.63 min, m/z = 404 [M+H] ⁺ .

Spezifische optische Drehung: [a] _D ²⁰ = +30.0 ^o -ml-dm ¹ -g ¹ (DMSO).

Beispiel 52 l,5-Dimethyl-3-(l-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l -yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin- 2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 247 mg (0.689 mmol, 90%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 113A und 134 mg (0.827 mmol) CDI 164 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27-3.14 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.95-0.77 (m, 4H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.66 min, m/z = 349 [M+H] Beispiel 53 l,5-Dimethyl-3-(l-methylcyclopropyl)-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-l H-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 50 beschriebenen Verfahren wurden aus 275 mg (0.597 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 257A 153 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.98-0.73 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.08 min, m/z = 348.11 [M+H] ⁺ . Beispiel 54

1 -Butyl-5-methyl-3-( 1 -methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazo lidin- 1 -yl)methyl]thieno

pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 295 mg (0.728 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 114A und 152 μΐ (1.09 mmol) Triethylamin in 8 ml THF wurde mit 142 mg (0.874 mmol) CDI versetzt und ca. 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 1 M Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydro- gencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der feste Rückstand wurde mittels prä- parativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 179 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.99-3.65 (m, 2H), 3.28-3.15 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.63 (quin, 2H), 1.42-1.26 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.91 (t, 3H), 0.89-0.78 (m,

4Η).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.86 min, m/z = 391 [M+H] ⁺ . Beispiel 55 l-Butyl-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-6-[(5-oxo-4,5-dihyd ro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 320 mg (0.594 mmol, 89% Rein- heit) der Verbindung aus Bsp. 258A 174 mg (75%> d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.98-3.63 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.62 (quin, 2H), 1.41 -1.25 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.97-0.70 (m, 4H), 0.90 (t, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.51 min, m/z = 390.16 [M+H] ⁺ .

Beispiel 56 5-Methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l-yl) methyl]-l-(3,3,3-trifluorpropyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

320 mg (0.68 mmol, 86% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 115A wurden in 5.6 ml THF gelöst und mit 132 mg (0.81 mmol) CDI und 0.14 ml (1.02 mmol) Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 1 M Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock- net, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 195 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.52 (br. s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.14-3.97 (m, 2H), 3.30- 3.18 (m, 4H), 2.80-2.66 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.00-0.50 (m, 4H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.83 min, m/z = 431 [M+H] ⁺ . Beispiel 57

[l- {[5-Methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l-(3,3,3-triflu orpropyl)-l,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]cya namid

451 mg (0.96 mmol, 86% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 115A wurden in 38 ml DMF gelöst und mit 264 mg (1.91 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde 15 min bei RT gerührt, dann wurden 210 mg (1.43 mmol) Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 80°C in einem Mikrowellenofen gerührt (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Danach wurde das Reaktionsgemisch in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 129 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung.

'H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD, δ/ppm): 4.55 (s, 2H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.53 (s, 4H), 2.75-2.65 (i 2H), 2.47 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.02-0.96 (m, 1H), 0.95-0.87 (m, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.88 min, m/z = 455 [M+H] ⁺ . Beispiel 58

Methyl-[l-{[5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l- (3,3,3 rifluorpropyl)-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-ylide n]carbamat

250 mg (0.53 mmol, 86% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 115A und 147 μΐ (1.06 mmol) Tri- ethylamin wurden in 24 ml Dichlormethan gelöst und mit 82 mg (0.53 mmol) Methyl-(dichlor- methylen)carbamat versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei RT gerührt worden war, wurde es mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasser- freiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Einengen der Produktfraktion und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum ergaben 210 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, CD ₃ OD, δ/ppm): 4.83 (s, 2H), 4.26-4.16 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.05-1.01 (m, 1H), 0.98-0.92 (m, 3H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.79 min, m/z = 488 [M+H] ⁺ . Beispiel 59

6-[(2,3-Dioxopiperazin-l-yl)methyl]-5-methyl-3-(l-methylc yclopropyl)-l-(3,3,3-trifluorpropyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

230 mg (0.49 mmol, 86% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 115A wurden in 19 ml Ethanol gelöst und mit 133 mg (0.90 mmol) Oxalsäurediethylester versetzt. Das Gemisch wurde 3 Tage bei 80°C gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Eindampfen der Produktfrak- tionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 89 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung.

'H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD, δ/ppm): 4.80 (s, 2H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.03-0.97 (m, 1H), 0.95-0.88 (m, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.75 min, m/z = 459 [M+H] ⁺ .

Beispiel 60 5-Methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l, 2,4-triazol-l-yl)methyl]-l-(3,3,3- trifluorpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

500 mg (0.71 mmol, 74% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 259A wurden in 17.5 ml Orthoamei- sensäuretrimethylester und 17.5 ml Methanol vorgelegt und mit 1.8 ml (7.14 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Da der Umsatz nach 18 h Rühren bei RT noch unvollständig war, wurden weitere 0.9 ml 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan hinzugefügt und das Gemisch 2.5 h weiter gerührt. Danach wurden nochmals 0.9 ml 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan hinzugefügt und weitere 2.5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde eingeengt und der Rückstand mittels präpa- rativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 185 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, CD3OD, δ/ppm): 7.72 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.33-3.32 (i 4H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.04-0.98 (m, 1H), 0.96-0.90 (m, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.78 min, m/z = 430 [M+H] ⁺ . Beispiel 61

1 -(Cyclobutylmethyl)-5-methyl-3-( 1 -methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazo lidin- 1 -yl)methyl] - thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 240 mg (0.542 mmol, 85% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 116A und 113 μΐ (0.813 mmol) Triethylamin in 6 ml THF wurde mit 105 mg (0.650 mmol) CDI versetzt und 5 Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 1 M Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydro- gencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über was- serfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der feste Rückstand wurde mittels prä- parativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 30 mg (13% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.07-3.72 (m, 2H), 3.21 (br. s, 3H), 2.80-2.64 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 0.98-0.67 (m, 4Η).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.67 min, m/z = 403.18 [M+H] ⁺ . Beispiel 62 l-(Cyclobutylmethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-6-[(5- oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 250 mg (0.458 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 260A 65 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 6 Tage.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.06-3.69 (m, 2H), 2.80-2.64 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.87-1.71 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 0.97-0.67 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.55 min, m/z = 402.16 [M+H] ⁺ . Beispiel 63 l-[(2,2-Difluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl-3-(l-methylcyclo propyl)-6-[(2-oxoimidazolidin- l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Racemat)

Eine Lösung von 567 mg (1.27 mmol, 89% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 117A und 265 μΐ (1.90 mmol) Triethylamin in 13 ml THF wurde mit 246 mg (1.52 mmol) CDI versetzt und ca. 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 1 M Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydro- gencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der feste Rückstand wurde mittels prä- parativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 410 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.22-3.75 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.27-2.11 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.98- 0.75 (m, 4H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.82 min, m/z = 425 [M+H] ⁺ . Beispiel 64 l-[(2,2-Difluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl-3-(l-methylcyclo propyl)-6-[(2-oxoimidazolidin- l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Enantiomer 1)

398 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 63 wurden in 40 ml Methanol gelöst und in 66 Portionen über präparative SFC-HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Dai- cel Chiralpak OD-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Laufmittel: Kohlendioxid/Methanol 70:30; Fluss: 150 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 192 mg (96% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (>99% ee, chirale analytische HPLC).

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.21 -3.76 (m, 2H), 3.28-3.17 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.98- 0.75 (m, 4H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OD-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Laufmittel: Kohlendioxid/Methanol 95:5 ->· 40:60 ->· 95:5; Fluss: 3 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion:

Beispiel 65 l-[(2,2-Difluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl-3-(l-methylcyclo propyl)-6-[(2-oxoimidazolidin- l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion {Enantiomer 2)

398 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 63 wurden in 40 ml Methanol gelöst und in 66 Portionen über präparative SFC-HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Dai- cel Chiralpak OD-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Laufmittel: Kohlendioxid/Methanol 70:30; Fluss: 150 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 156 mg (78% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (99% ee, chirale analytische HPLC).

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.22-3.75 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.27-2.08 (m, 1H), 1.78-1.61 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.97- 0.74 (m, 4H). Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OD-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Laufmittel: Kohlendioxid/Methanol 95:5 ->· 40:60 ->· 95:5; Fluss: 3 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 220 nm] : R _t = 3.31 min.

Beispiel 66 l-[(2,2-Difluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl-3-(l-methylcyclo propyl)-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH- l,2,4-triazol-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)- dion (Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 668 mg (1.20 mmol, 92%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 261A 357 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.22-3.74 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.24-2.08 (m, 1H), 1.77-1.60 (m, 1H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.98-0.73 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.42 min, m/z = 424.12 [M+H] ⁺ . Beispiel 67 l-[(2,2-Difluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl-3-(l-methylcyclo propyl)-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH- l,2,4-triazol-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)- dion (Enantiomer 1)

349 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 66 wurden in 27 ml Methanol gelöst und in 33 Portionen über präparative SFC-HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak OD-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Laufmittel: Kohlendioxid/Methanol 72:28; Fluss: 70 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 151 mg (86% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (>99% ee, chirale analytische HPLC).

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.23-3.73 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.24-2.06 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 1H), 1.49-1.38 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.99-0.68 (m, 4H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OD-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Laufmittel: Kohlendioxid/Methanol 70:30; Fluss: 3 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 nm] : R _t = 0.97 min.

Beispiel 68 l-[(2,2-Difluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl-3-(l-methylcyclo propyl)-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH- l,2,4-triazol-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)- dion (Enantiomer 2)

349 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 66 wurden in 27 ml Methanol gelöst und in 33 Portionen über präparative SFC-HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak OD-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Laufmittel: Kohlendioxid/Methanol 72:28; Fluss: 70 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 140 mg (80% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (>99% ee, chirale analytische HPLC).

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 1 1.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.23-3.73 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.23-2.08 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 1H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.99-0.73 (m, 4H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OD-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Laufmittel: Kohlendioxid/Methanol 70:30; Fluss: 3 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 nm] : R _t = 1.03 min.

Beispiel 69 [5-Methyl-3-(l -methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l -yl)- methyl] -3 ,4-dihydrothieno [2,3 -d]pyrimidin- 1 (2H)-yl] acetonitril

Analog zu dem unter Bsp. 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 123 mg (0.245 mmol, 92%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 262A 56 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 1 1.61 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.07 (br. d, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.97-0.79 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1 , ESIpos): R _t = 1.14 min, m/z = 373.1 1 [M+H] ⁺ .

Beispiel 70 l -(2-Methoxyethyl)-5-methyl-3-(l -methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l -yl)methyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 19.1 g (42.2 mmol, 81% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 118A und 8.8 ml (63.3 mmol) Triethylamin in 420 ml THF wurde mit 8.21 g (50.7 mmol) CDI versetzt und ca. 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 1 M Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydro- gencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der feste Rückstand wurde zunächst bei RT in Diethylether/Ethylacetat (10: 1) und dann in heissem Ethylacetat verrührt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 7.18 g (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.12-3.83 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.27-3.15 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.99-0.73 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.22 min, m/z = 393.16 [M+H] ⁺ .

Beispiel 71 [ 1 - { [ 1 -(2-Methoxyethyl)-5-methyl-3 -( 1 -methylcyclopropyl)-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]cyanamid

310 mg (0.38 mmol, 44% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 118A wurden in 14 ml DMF gelöst und mit 103 mg (0.76 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde 15 min bei RT gerührt, dann wurden 82 mg (0.57 mmol) Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1.5 h bei 80°C in einem Mikrowellenofen gerührt (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Danach wurde das Reaktionsgemisch in Ethylacetat auf- genommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Eindampfen der Produktfraktionen und Trock- nen im Hochvakuum ergaben 22 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung.

'H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD, δ/ppm): 4.53 (s, 2H), 4.21-4.12 (m, 1H), 4.09-3.99 (m, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.95-0.88 (m, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.76 min, m/z = 417 [M+H] ⁺ . Beispiel 72 Methyl-[l-{[l -(2-methoxyethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo -l,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]car bamat

250 mg (0.30 mmol, 44% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 118A und 84 μΐ (0.61 mmol) Tri- ethylamin wurden in 14 ml Dichlormethan gelöst und mit 47 mg (0.30 mmol) Methyl-(dichlor- methylen)carbamat versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei RT gerührt worden war, wurde es mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Einengen der Produktfraktion und Trocknen des Rück- Stands im Hochvakuum ergaben 59 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, CD3OD, δ/ppm): 4.78 (s, 2H), 4.23-4.15 (m, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.03-0.87 (m, 4H).

LC/MS (Methode 2,ESIpos): R _t = 0.65 min, m/z = 450 [M+H] ⁺ . Beispiel 73

6-[(2,3-Dioxopiperazin-l-yl)methyl]-l-(2-methoxyethyl)-5- methyl-3-(l-methylcyclopropyl)thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

300 mg (0.36 mmol, 44% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 118A wurden in 15 ml Ethanol gelöst und mit 99 mg (0.67 mmol) Oxalsäurediethylester versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 61 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, CD ₃ OD, δ/ppm): 4.80 (s, 2H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 1H), 3.70 (dd, 2H), 3.58 (dd, 2H), 3.45 (dd, 2H), 3.31 (br. s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.03-0.97 (m, 1H), 0.95-0.70 (m, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.63 min, m/z = 421 [M+H] ⁺ . Beispiel 74 l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-6-[(5-ox o-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

500 mg (0.87 mmol, 83% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 263A wurden in 21.3 ml Orthoamei- sensäuretrimethylester und 21.3 ml Methanol vorgelegt und mit 2.2 ml (8.68 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Da der Umsatz nach 18 h Rühren bei RT noch unvollständig war, wurden weitere 1.1 ml 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan hinzugefügt und das Gemisch 2.5 h weiter gerührt. Danach wurden nochmals 1.1 ml 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan hinzugefügt und weitere 2.5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde eingeengt und der Rückstand mittels präpa- rativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 125 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD, δ/ppm): 7.72 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.25-4.10 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.03-0.90 (m, 4H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.65 min, m/z = 392 [M+H] ⁺ . Beispiel 75

5-Methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l-[2-(trifluormethoxy)- ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 355 mg (0.785 mmol, 93% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 119A und 164 μΐ (1.18 mmol) Triethylamin in 8 ml THF wurde mit 153 mg (0.942 mmol) CDI versetzt und ca. 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 1 M Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydro- gencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der feste Rückstand wurde mittels prä- parativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 223 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.38 (br. t, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.27-4.00 (m, 2H), 3.26-3.15 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.00-0.73 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.57 min, m/z = 447.13 [M+H] ⁺ . Beispiel 76

5-Methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-6-[(5-o^

fluormethoxy)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

234 mg (0.411 mmol, 94% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 264A wurden in einem Gemisch aus jeweils 14 ml Methanol und Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und bei RT mit 1 ml (4.11 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach 2 Tagen wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Es wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und wieder eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 1 1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 125 mg (68%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.37 (br. t, 2H), 4.28-3.99 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.97-0.72 (m, 4H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.46 min, m/z = 446.11 [M+H] ⁺ .

Beispiel 77

1 -(2-Ethoxyethyl)-5-methyl-3-( 1 -methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazo lidin- 1 -yl)methyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 240 mg (0.536 mmol, 85% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 120A und 104 mg (0.643 mmol) CDI 122 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.12-3.82 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.43 (q, 2H), 3.26-3.15 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.04 (t, 3H), 0.96-0.74 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.38 min, m/z = 407.17 [M+H] ⁺ .

Beispiel 78 l-(2-Ethoxyethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-6-[(5-oxo -4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)- methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 155 mg (0.313 mmol) der Verbindung aus Bsp. 265A 73 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Das Produkt wurde hier nach der Isolierung mittels präparativer HPLC noch mit Acetonitril bei RT verrührt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.11 -3.80 (m, 2H), 3.62 (br. t, 2H), 3.42 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.02 (t, 3H), 0.95-0.74 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.27 min, m/z = 406.15 [M+H] ⁺ .

Beispiel 79

1 -(2-Isopropoxyethyl)-5-methyl-3-( 1 -methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazo lidin- 1 -yl)methyl] - thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 250 mg (0.570 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 121A und 111 mg (0.684 mmol) CDI 153 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.06-3.80 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.54 (sept, 1H), 3.26-3.15 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.00 (d, 6H), 0.96-0.74 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.50 min, m/z = 421.19 [M+H] ⁺ .

Beispiel 80 l-(2-Isopropoxyethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-6-[(5 -oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

255 mg (0.500 mmol) der Verbindung aus Bsp. 266A wurden in einem Gemisch aus jeweils 16 ml Methanol und Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und bei RT mit 1.3 ml (5.00 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach 2 Tagen wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Es wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und wieder eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mit wenig Aceto- nitril bei RT verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Ein- dampfen der Produktfraktionen, Trocknen im Hochvakuum und Vereinigen mit dem zuvor isolierten Feststoff wurden insgesamt 138 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.57 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.08-3.78 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.53 (sept, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.99 (d, 6H), 0.95-0.72 (m, 4H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.39 min, m/z = 420.17 [M+H] ⁺ .

Beispiel 81

5-Methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l-[(2R)-tetrahydrofuran- 2-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 220 mg (0.532 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 122A und 111 μΐ (0.799 mmol) Triethylamin in 6 ml THF wurde mit 104 mg (0.639 mmol) CDI versetzt und ca. 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 1 M Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der feste Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 125 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.50 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.13-3.85 (m, 1H), 3.82-3.48 (m, 3H), 3.27-3.15 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.03-1.74 (m, 3H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.98-0.72 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.36 min, m/z = 419.17 [M+H] ⁺ .

Beispiel 82

5-Methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l-[(2S)-tetrahydrofuran- 2-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 308 mg (0.706 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 123A 188 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.50 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.13-3.86 (m, 1H), 3.81-3.50 (m, 3H), 3.26-3.15 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.99-0.72 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.36 min, m/z = 419.17 [M+H] ⁺ .

Beispiel 83

5-Methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH -l,2,4-triazol-l-yl)methyl]-l-[(2R)- tetrahydrofuran-2-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H) -dion

Analog zu dem unter Bsp. 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 155 mg (0.266 mmol, 87% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 267A 40 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier ca. 16 h. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.26-3.84 (m, 2H), 3.80-3.46 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.02-1.74 (m, 3H), 1.71 -1.56 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.98-0.70 (m, 4H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.69 min, m/z = 418 [M+H] Beispiel 84

5-Methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH -l,2,4-triazol-l-yl)methyl]-l-[(2S)- tetrahydrofuran-2-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H) -dion

Analog zu dem unter Bsp. 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 295 mg (0.581 mmol) der Verbindung aus Bsp. 268A 90 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier ca. 16 h.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.57 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.28-3.86 (m, 2H), 3.80-3.46 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.70-1.53 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.99-0.70 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.25 min, m/z = 418.15 [M+H] ⁺ . Beispiel 85 l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-6-[(2-oxoimidazolidin-l-yl)methy l]-3-[l-(trifluormethyl)cyclo- propyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 31 beschriebenen Verfahren wurden aus 320 mg (0.723 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 124A und 141 mg (0.868 mmol) CDI 171 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.11-3.90 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.66-1.49 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.43 min, m/z = 447.13 [M+H] ⁺ . Beispiel 86

[1 -( { 1 -(2-Methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-3-[l -(trifluormethyl)cyclopropyl]-l ,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)imidazolidin-2-yliden]cya namid

Analog zu dem unter Bsp. 41 beschriebenen Verfahren wurden aus 320 mg (0.723 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 124A und 159 mg (1.09 mmol) Dimethyl-N-cyanodithioimino- carbonat 116 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.08 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.09-3.93 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.51-3.36 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.67-1.50 (m, 2H), 1.41-1.28 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.54 min, m/z = 471.14 [M+H] ⁺ .

Beispiel 87

Methyl-[ 1 -( { 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-3-[ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl] -1 ,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)imidazolidin-2- yliden]carbamat

320 mg (0.723 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 124A und 202 μΐ (1.45 mmol) Tri- ethylamin wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 226 mg (1.45 mmol) Methyl-(dichlormethylen)carbamat in 5 ml Dichlormethan versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt worden war, wurde es mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewa- schen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Aus dem Rückstand wurden mittels präparativer HPLC (Methode 11) 115 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung isoliert.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.08-3.91 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.39-3.30 (m, 2H, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 3.23 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.41-1.27 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.35 min, m/z = 504.15 [M+H] ⁺ .

Beispiel 88

6-[(2,3-Dioxopiperazin-l-yl)methyl]-l-(2-methoxyethyl)-5- methyl-3-[l-(trifluormethyl)cyclo- propyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 320 mg (0.723 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 124A in 15 ml Ethanol wurde mit 185 μΐ (1.34 mmol) Oxalsäurediethylester versetzt und ca. 16 h bei 80°C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Aus dem verbliebenen Rückstand wurden mittels präparativer HPLC (Methode 11) 133 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung isoliert.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.62 (br. s, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.09-3.93 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.54-3.42 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H, fast vollständig überdeckt vom Wassersignal), 3.24 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.40-1.28 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.28 min, m/z = 519.12 [M-H]-.

Beispiel 89 l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-t riazol-l-yl)methyl]-3-[l-(trifluor- methyl)cyclopropyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 50 beschriebenen Verfahren wurden aus 490 mg (0.796 mmol, 87% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 269A 75 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.08-3.89 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.66-1.48 (m, 2H), 1.40-1.26 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.33 min, m/z = 446.11 [M+H] ⁺ .

Beispiel 90 l-(3-Fluorpropyl)-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxo imidazolidin-l-yl)methyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

510 mg (0.941 mmol) der Verbindung aus Bsp. 125A wurden in 40 ml Dioxan gelöst und mit 236 mg (1.412 mmol) CDI versetzt. Das Gemisch wurde 19 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 12 ml DMSO gelöst und diese Lösung mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 14). Nach Vereinigen der Pro- duktfraktionen und Gefriertrocknung wurden 228 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.99- 3.86 (m, 2H), 3.27-3.16 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.86-0.78 (m, 2H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 0.96 min, m/z = 395 [M+H] ⁺ . Beispiel 91 l-(3-Fluo^ropyl)-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoi midazolidin-l-yl)methyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion {trans-Enantiomer 1)

228 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 90 wurden in 8 ml eines Ethanol/Methanol- Gemisches (1 : 1) gelöst und mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent A: Methanol + 0.1% Di- ethylamin (99%), Eluent B: Ethanol + 0.1% Diethylamin (99%), isokratisch 50% A + 50% B; Fluss: 60 ml/min; Detektion: 254 um]. Die Produktfraktionen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt, mit tert. -Butanol versetzt und gefriergetrocknet. Es wurden 88 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung (Enantiomer 1) sowie 83 mg (72% d. Th.) des Enantiomers 2 (siehe Bsp. 92) erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.00- 3.86 (m, 2H), 3.27-3.16 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.86-0.78 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 3 μιη, 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Methanol + 0.1% Diethylamin (99%), Eluent B: Ethanol, isokratisch 50% A + 50% B; Fluss: 1.4 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 254 nm] : R _t = 2.43 min.

Beispiel 92 l-(3-Fluorpropyl)-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxo imidazolidin-l-yl)methyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion {trans-Enantiomer 2)

Die Titelverbindung (83 mg) fiel als zweites Enantiomer bei der präparativen HPLC-Trennung des Racemats aus Bsp. 90 an (siehe Bsp. 91).

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.00- 3.86 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.86-0.78 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 3 μιη, 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Methanol + 0.1% Diethylamin (99%), Eluent B: Ethanol, isokratisch 50% A + 50% B; Fluss: 1.4 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 254 nm] : R _t = 3.05 min.

Beispiel 93 5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l-yl) methyl]-l-(3,3,3-trifluorpropyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion {trans-Racemat)

610 mg (1.237 mmol) der Verbindung aus Bsp. 126A wurden in 50 ml Dioxan gelöst und mit 310 mg (1.855 mmol) CDI versetzt. Das Gemisch wurde 19 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 12 ml DMSO gelöst und diese Lösung mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 14). Nach Vereinigen der Produktfraktionen und Gefriertrocknung wurden 380 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.04 (dsext, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.93 (m, 1H), 0.87-0.79 (m, 2H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 1.06 min, m/z = 431 [M+H] ⁺ . Beispiel 94 l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-ox oimidazolidin-l-yl)methyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

504 mg (1.114 mmol) der Verbindung aus Bsp. 127A wurden in 45 ml Dioxan gelöst und mit 279 mg (1.671 mmol) CDI versetzt. Das Gemisch wurde 20 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 12 ml DMSO gelöst und diese Lösung mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 14). Nach Vereinigen der Produktfraktionen und Gefriertrocknung wurden 224 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.97 (br. d, 2H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.27-3.16 (m, 7H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.03-0.93 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H). LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 0.92 min, m/z = 393 [M+H] ⁺ .

Beispiel 95 l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-ox oimidazolidin-l-yl)methyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Enantiomer 1)

224 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 94 wurden in 13 ml eines Ethanol/Methanol- Gemisches (1 : 1) gelöst und mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent A: Methanol + 0.1% Di- ethylamin (99%), Eluent B: Ethanol + 0.1% Diethylamin (99%), isokratisch 50% A + 50% B; Fluss: 30 ml/min; Detektion: 254 um]. Die Produktfraktionen wurden am Rotationsverdampfer ein- geengt, mit tert. -Butanol versetzt und gefriergetrocknet. Es wurden 105 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung (Enantiomer 1) sowie 106 mg (94% d. Th.) des Enantiomers 2 (siehe Bsp. 96) erhalten. Ή-ΝΜΡν (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ρρηι): 6.53 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.27-3.16 (m, 7H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (dt, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.04-0.93 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 3 μηι, 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Methanol + 0.1% Diethylamin (99%), Eluent B: Ethanol, isokratisch 50% A + 50% B; Fluss: 1.4 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 254 nm] : R _t = 2.68 min.

Beispiel 96 l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-ox oimidazolidin-l-yl)methyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Enantiomer 2)

Die Titelverbindung (106 mg) fiel als zweites Enantiomer bei der präparativen HPLC-Trennung des Racemats aus Bsp. 94 an (siehe Bsp. 95).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.27-3.16 (m, 7H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (dt, 1H), 1.14 (d, 4H), 1.03-0.92 (m, 1H), 0.82 (dd, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 3 μιη, 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Methanol + 0.1% Diethylamin (99%), Eluent B: Ethanol, isokratisch 50% A + 50% B; Fluss: 1.4 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 254 nm] : R _t = 3.60 min.

Beispiel 97

3-(2,2-Dimethylcyclopropyl)-l-(3-fluorpropyl)-5-methyl-6- [(2-oxoimidazolidin-l-yl)methyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Racemat)

Analog zu Bsp. 90 wurden 869 mg (1.13 mmol, 49% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 128A in 50 ml Dioxan mit 279 mg (1.67 mmol) CDI umgesetzt. Es wurden 121 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.04- 3.86 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 4H), 2.41-2.34 (m, 4H), 2.12-2.04 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.03 (dd, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.72 (dd, 1H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 1.03 min, m/z = 409 [M+H] ⁺ .

Beispiel 98

3-(2,2-Dimethylcyclopropyl)-l-(3-fluorpropyl)-5-methyl-6- [(2-oxoimidazolidin-l-yl)methyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Enantiomer 1)

118 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 97 wurden mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak IC, 5 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent A: Acetonitril + 0.1% Diethylamin (99%), Eluent B: Ethanol, isokratisch 90% A + 10% B; Fluss: 50 ml/min; Detektion: 254 nm]. Die Produktfraktionen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt, mit tert. -Butanol versetzt und gefriergetrocknet. Es wurden 48 mg (81%> d. Th.) der Titelverbindung (Enantiomer 1) sowie 50 mg (84% d. Th.) des Enantiomers 2 (siehe Bsp. 99) erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.04- 3.86 (m, 2H), 3.29-3.17 (m, 4H), 2.41-2.34 (m, 4H), 2.12-2.04 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.19- 1.14 (m, 3H), 1.03 (dd, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.75-0.69 (m, 1H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak IC, 3 μιη, 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Acetonitril + 0.1% Diethylamin (99%), Eluent B: Ethanol, isokratisch 90% A + 10% B; Fluss: 1.4 ml/ min; Temperatur: 25°C; Detektion: 254 nm] : R _t = 3.08 min. Beispiel 99

3-(2,2-Dimethylcyclopropyl)-l-(3-fluo^ropyl)-5-methyl-6-[ (2-oxoimidazolidin-l-yl)methyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Enantiomer 2)

Die Titelverbindung (50 mg) fiel als zweites Enantiomer bei der präparativen HPLC-Trennung des Racemats aus Bsp. 97 an (siehe Bsp. 98).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.04- 3.86 (m, 2H), 3.29-3.17 (m, 4H), 2.40-2.36 (m, 4H), 2.12-2.04 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.06-1.00 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.75-0.69 (m, 1H). Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak IC, 3 μιη, 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Aceto- nitril + 0.1% Diethylamin (99%), Eluent B: Ethanol, isokratisch 90% A + 10% B; Fluss: 1.4 ml/ min; Temperatur: 25°C; Detektion: 254 nm] : R _t = 3.85 min.

Beispiel 100

3 -(2,2-Dimethylcyclopropyl)-5-methyl-6- [(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)methyl] - 1 -(3 ,3 ,3 -trifluor- propyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Racemat)

Analog zu Bsp. 90 wurden 699 mg (1.40 mmol, 84% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 129A in 50 ml Dioxan mit 352 mg (2.105 mmol) CDI umgesetzt. Es wurden 348 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-ΝΜΡν (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ρρηι): 6.55 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.07 (td, 2H), 3.29-3.17 (m, 4H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 4H), 1.17 (s, 3H), 1.04 (dd, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.72 (dd, 1H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 1.14 min, m/z = 445 [M+H] ⁺ . Beispiel 101 3-(2,2-Dimethylcyclopropyl)-5-methyl-6-[(2-oxoimidazolidin-l -yl)methyl]-l-(3,3,3-trifluor- propyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Enantiomer 1)

348 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 100 wurden mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak IC, 5 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent A: Acetonitril + 0.1% Diethylamin (99%), Eluent B: MTBE + 0.1% Diethylamin (99%), isokra- tisch 50%) A + 50%) B; Fluss: 50 ml/min; Detektion: 254 nm]. Die Produktfraktionen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt, mit tert. -Butanol versetzt und gefriergetrocknet. Es wurden so 149 mg (85%o d. Th.) der Titelverbindung (Enantiomer 1) sowie 151 mg (86% d. Th.) des Enantio- mers 2 (siehe Bsp. 102) erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.55 (br. s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.07 (br. s, 2H), 3.27-3.18 (m, 4H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.04 (br. t, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.72 (t, 1H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak IC, 3 μιη, 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Acetonitril + 0.1% Diethylamin (99%), Eluent B: MTBE + 0.1% Diethylamin (99%), isokratisch: 50% A + 50% B; Fluss: 1.4 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 254 nm]: R _t = 3.63 min.

Beispiel 102

3 -(2,2-Dimethylcyclopropyl)-5-methyl-6- [(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)methyl] - 1 -(3 ,3 ,3 -trifluor- propyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion {Enantiomer 2)

Die Titelverbindung (151 mg) fiel als zweites Enantiomer bei der präparativen HPLC-Trennung des Racemats aus Bsp. 100 an (siehe Bsp. 101).

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.55 (br. s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.07 (td, 2H), 3.29-3.17 (m, 4H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.04 (dd, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.72 (dd, 1H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak IC, 3 μιη, 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Aceto- nitril + 0.1% Diethylamin (99%), Eluent B: MTBE + 0.1% Diethylamin (99%), isokratisch: 50% A + 50% B; Fluss: 1.4 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 254 um]: R _t = 4.42 min.

Beispiel 103 3-(2,2-Dimethylcyclopropyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6-[( 2-oxoimidazolidin-l-yl)methyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Racemat)

Analog zu Bsp. 90 wurden 465 mg (1.1 mmol, 90%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 130A in 45 ml Dioxan mit 276 mg (1.65 mmol) CDI umgesetzt. Es wurden 310 mg (68%> d. Th.) der Titel- Verbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 6H), 2.42-2.34 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.03 (dd, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.72 (dd, 1H).

LC/MS (Methode 4, ESIpos): R _t = 0.99 min, m/z = 407 [M+H] ⁺ . Beispiel 104

3-(2,2-Dimethylcyclopropyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6 -[(2-oxoimidazolidin-l-yl)methyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Enantiomer 1)

264 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 103 wurden mittels präparativer SFC-HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak IC, 5 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent A: Kohlendioxid, Eluent B: Ethanol, isokratisch 51% A + 49%> B; Fluss: 100 ml/min; Temperatur: 40°C; BPR: 150 bar; MWD: 254 nm]. Die Produktfraktionen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt, mit tert. -Butanol versetzt und gefriergetrocknet. Es wurden 114 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung (Enantiomer 1) sowie 116 mg (87% d. Th.) des Enantiomers 2 (siehe Bsp. 105) erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 6H), 2.41-2.34 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.03 (dd, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.72 (dd, 1H). Chirale analytische SFC-HPLC [Säule: Daicel Chiralpak IC, 5 μιη, 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Kohlendioxid, Eluent B: Ethanol, isokratisch 51%> A + 49%> B; Fluss: 4.0 ml/min; Temperatur: 37.5°C; BPR: 100 bar; MWD: 254 nm]: R _t = 2.74 min.

Beispiel 105

3-(2,2-Dimethylcyclopropyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6 -[(2-oxoimidazolidin-l-yl)methyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion {Enantiomer 2)

Die Titelverbindung (116 mg) fiel als zweites Enantiomer bei der präparativen HPLC-Trennung des Racemats aus Bsp. 103 an (siehe Bsp. 104).

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.29-3.17 (m, 6H), 2.42-2.34 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.03 (dd, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.72 (dd, 1H).

Chirale analytische SFC-HPLC [Säule: Daicel Chiralpak IC, 5 μιη, 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Kohlendioxid, Eluent B: Ethanol, isokratisch 51% A + 49%> B; Fluss: 4.0 ml/min; Temperatur: 37.5°C; BPR: 100 bar; MWD: 254 um]: R _t = 3.42 min.

Beispiel 106 3 -( 1 -Ethylcyclopropyl)-5-methyl-6- [(2-oxoimidazo lidin- 1 -yl)methyl] - 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 159 mg (0.342 mmol, 90%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 131A und 67 mg (0.410 mmol) CDI 82 mg (53% d. Th.) der Titel- Verbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.14-3.96 (m, 2H), 3.28-3.17 (m, 4H), 2.82-2.65 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.69 (q, 2H), 1.01 -0.87 (m, 2H), 0.86-0.77 (m, 2H), 0.81 (t, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.69 min, m/z = 445.15 [M+H] ⁺ . Beispiel 107

3-(l-Ethylcyclopropyl)-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH- l,2,4-triazol-l-yl)methyl]-l-(3,3,3-tri- fluorpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 116 mg (0.217 mmol) der Verbindung aus Bsp. 270A 66 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.12-3.96 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.69 (q, 2H), 1.00-0.86 (m, 2H), 0.86-0.74 (m, 2H), 0.81 (t, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.61 min, m/z = 444.13 [M+H] ⁺ .

Beispiel 108

3-(l-Ethylcyclopropyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6-[(2- oxoimidazolidin-l-yl)methyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 247 mg (0.584 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 132A und 114 mg (0.701 mmol) CDI 104 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.07-3.87 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.28-3.15 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.76-1.62 (m, 2H), 0.99-0.87 (m, 2H), 0.86-0.75 (m, 2H), 0.81 (t, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.44 min, m/z = 407.17 [M+H] ⁺ . Beispiel 109

3-(l-Ethylcyclopropyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6-[(5- oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)- methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 50 beschriebenen Verfahren wurden aus 169 mg (0.324 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 271A 62 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.06-3.86 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.69 (q, 2H), 0.99-0.86 (m, 2H), 0.86-0.74 (m, 2H), 0.81 (t, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.33 min, m/z = 406.15 [M+H] ⁺ . Beispiel 110

3 -Cyclobutyl-5-methyl-6-[(2-oxoimidazo lidin- 1 -yl)methyl] - 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)thieno pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (0.989 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 133A und 192 mg (1.19 mmol) CDI 138 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 5.21 (quin, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.29-3.17 (m, 4H), 2.92-2.66 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.16 (qt, 2H), 1.89-1.63 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.77 min, m/z = 431.14 [M+H] ⁺ . Beispiel 111

[l- {[3-Cyclobutyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-(3,3,3-trifluorpropyl)-l ,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]cyanamid

500 mg (0.989 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 133A wurden in 10 ml DMF gelöst und mit 217 mg (1.48 mmol) Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat und 273 mg (1.98 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde 4 h bei 80°C in einem Mikrowellenofen gerührt (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Danach wurde das Reaktions- gemisch zur Trockene eingeengt und anschließend mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 224 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.08 (s, 1H), 5.21 (quin, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.52-3.36 (m, 4H), 2.91-2.68 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.16 (qt, 2H), 1.88-1.65 (m, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.98 min, m/z = 455 [M+H] ⁺ .

Beispiel 112

Methyl-[ 1 - { [3 -cyclobutyl-5-methyl-2,4-dioxo- 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]carbamat

Analog zu dem unter Bsp. 26 beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (0.989 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 133A und 308 mg (1.98 mmol) Methyl-(dichlormethylen)- carbamat 204 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 5.21 (quin, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 2.91 - 2.67 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.16 (qt, 2H), 1.88-1.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.79 min, m/z = 488.16 [M+H] ⁺ .

Beispiel 113

3 -Cyclobutyl-6-[(2,3 -dioxopiperazin- 1 -yl)methyl] -5-methyl- 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)thieno pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 500 mg (0.989 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 133A in 40 ml Ethanol wurde mit 252 μΐ (1.83 mmol) Oxalsäurediethylester versetzt und ca. 16 h bei 80°C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und anschließend mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktion und Trocknen im Hochvakuum wurden 118 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.62 (br. s, 1H), 5.20 (quin, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H, fast vollständig vom Wassersignal verdeckt), 2.91 -2.68 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.88-1.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 0.85 min, m/z = 503 [M-H+HCOOH]-

Beispiel 114

3-Cyclobutyl-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-tria zol-l-yl)methyl]-l-(3,3,3-trifluor- propyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

121 mg (0.233 mmol) der Verbindung aus Bsp. 272A wurden in einem Gemisch aus jeweils 5.6 ml Methanol und Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und bei RT mit 582 μΐ (2.33 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach 1 h und nach 2 h wurden jeweils weitere 291 μΐ (1.17 mmol) der 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan hinzugefügt. Nach insgesamt 16 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde eingedampft und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 41 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.60 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.20 (quin, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 2.90-2.64 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.88-1.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.64 min, m/z = 430.12 [M+H] ⁺ .

Beispiel 115

3 -Cyclobutyl- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-6- [(2-oxoimidazo lidin- 1 -yl)methyl]thieno [2,3 -d] - pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 650 mg (1.42 mmol, 80%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 134A und 297 μΐ (2.13 mmol) Triethylamin in 15 ml THF wurde mit 276 mg (1.70 mmol) CDI versetzt und ca. 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 1 M Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydro- gencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über was- serfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der feste Rückstand wurde in wenig Acetonitril bei RT verrührt, dann abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 170 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 5.22 (quin, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.87-1.64 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.81 min, m/z = 393 [M+H] ⁺ . Beispiel 116

[l- {[3-Cyclobutyl-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 -tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]cyanamid

600 mg (1.31 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 134A wurden in 12 ml DMF gelöst und mit 287 mg (1.97 mmol) Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat und 362 mg (2.62 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde 4 h bei 80°C in einem Mikrowellenofen gerührt (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Danach wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt und anschließend mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 335 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 5.21 (quin, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.50-3.37 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.91 -2.77 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.16 (qt, 2H), 1.88- 1.64 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.87 min, m/z = 417 [M+H] ⁺ . Beispiel 117

Methyl-[ 1 - { [3 -cyclobutyl- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrothieno [2,3-d] - pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]carbamat

Analog zu dem unter Bsp. 26 beschriebenen Verfahren wurden aus 650 mg (1.42 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 134A und 442 mg (2.84 mmol) Methyl-(dichlormethylen)carbamat 336 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Abweichend vom zuvor beschriebenen Rei- nigungsverfahren erfolgte hier die präparative HPLC nach der MPLC.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.06 (br. s, 1H), 5.22 (quin, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 2H, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 3.23 (s, 3H), 2.91 -2.77 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.16 (qt, 2H), 1.88-1.64 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.82 min, m/z = 450 [M+H] ⁺ . Beispiel 118

3 -Cyclobutyl-6-[(2,3 -dioxopiperazin- 1 -yl)methyl] - 1 -(2-methoxyethyl)-5-methylthieno [2,3 -d] - pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 480 mg (1.05 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 134A in 35 ml Ethanol wurde mit 267 μΐ (1.94 mmol) Oxalsäurediethylester versetzt und ca. 16 h bei 80°C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und anschließend mittels präparativer HPLC vorgereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktion wurde der erhaltene Feststoff in wenig Acetonitril bei RT verrührt. Nach Absaugen und Trocknen im Hochvakuum wurden 74 mg (16%) d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 8.61 (br. s, 1H), 5.21 (quin, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H, fast vollständig vom Wassersignal verdeckt), 3.24 (s, 3H), 2.92-2.76 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.89-1.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 0.73 min, m/z = 465 [M-H+HCOOH]-. Beispiel 119

3-Cyclobutyl-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-di hydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

110 mg (0.228 mmol) der Verbindung aus Bsp. 273A wurden in einem Gemisch aus jeweils 5.5 ml Methanol und Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und bei RT mit 571 μΐ (2.28 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach 3 h und nach 15 h wurden jeweils weitere 285 μΐ (1.14 mmol) der 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan hinzugefügt. Nach insgesamt 40 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde in einem Gemisch aus Acetonitril, Methanol und Wasser verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Einengen der Produktfraktionen, Trocknen im Hochvakuum und Vereinigen mit dem zuvor isolierten Feststoff wurden 70 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.21 (quin, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.90-2.76 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.21 -2.10 (m, 2H), 1.87-1.63 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.39 min, m/z = 392.14 [M+H] ⁺ . Beispiel 120

3-(3,3-Difluorcyclobutyl)-5-methyl-6-[(2-oxoimidazolidin- l-yl)methyl]-l-(3,3,3-trifluorpropyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

200 mg (0.39 mmol, 87% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 135A wurden in 3 ml THF gelöst und mit 77 mg (0.47 mmol) CDI versetzt. Das Gemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat auf- genommen und nacheinander mit 1 M Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 29 mg (16%> d. Th.) der Titelverbindung. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 5.15 (td, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.54-3.39 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 4H), 2.91-2.67 (m, 4H), 2.39 (s, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.95 min, m/z = 467 [M+H] ⁺ .

Beispiel 121

[l- {[3-(3,3-Difluorcyclobutyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l-(3,3,3-trif luorpropyl)-l,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]cya namid

200 mg (0.40 mmol, 87% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 135A wurden in 16 ml DMF gelöst und mit 109 mg (0.79 mmol) Kaliumcarbonat und 87 mg (0.593 mmol) Dimethyl-N-cyanodithio- iminocarbonat versetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 80°C in einem Mikrowellenofen gerührt (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Danach wurde das Reaktions- gemisch in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydro- gencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 15 mg (8% d. Th.) der Titelverbindung.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.09 (s, 1H), 5.17-5.12 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.53-3.39 (m, 6H), 2.90-2.71 (m, 4H), 2.41 (s, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.32 min, m/z = 491 [M+H] ⁺ .

Beispiel 122 Methyl-[l-{[3-(3,3-difluorcyclobutyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l-( 3,3,3-trifluorpropyl)-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-ylide n]carbamat

250 mg (0.50 mmol, 87% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 135A und 138 μΐ (0.99 mmol) Tri- ethylamin wurden in 23 ml Dichlormethan gelöst und mit 77 mg (0.49 mmol) Methyl-(dichlor- methylen)carbamat versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei RT gerührt worden war, wurde es mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Einengen der Produktfraktion und Trocknen des Rück- Stands im Hochvakuum ergaben 177 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 5.27-5.19 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.17 (dd, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (dd, 2H), 3.65 (dd, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 2H), 2.48 (s, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.93 min, m/z = 524 [M+H] Beispiel 123

3-(3,3-Difluorcyclobutyl)-6-[(2,3-dioxopiperazin-l-yl^

thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

200 mg (0.40 mmol, 87% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 135A wurden in 16 ml Ethanol gelöst und mit 108 mg (0.73 mmol) Oxalsäurediethylester versetzt. Das Gemisch wurde 3 Tage bei 80°C gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 96 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.63 (br. s, 1H), 5.19-5.08 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.52-3.38 (m, 4H), 2.92-2.71 (m, 4H), 2.43 (s, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.88 min, m/z = 495 [M+H] ⁺ . Beispiel 124

3-(3,3-Difluorcyclobutyl)-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-dihydro- lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]-l-(3,3,3- trifluorpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

756 mg (1.07 mmol, 79% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 274A wurden in 26.3 ml Ortho- ameisensäuretrimethylester und 26.3 ml Methanol vorgelegt und mit 2.7 ml (10.7 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Da der Umsatz nach 18 h Rühren bei RT noch unvollständig war, wurden weitere 1.3 ml 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan hinzugefügt und das Gemisch 4 h weiter gerührt. Danach wurden nochmals 1.3 ml 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan hinzugefügt und weitere 2.5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde eingeengt und der Rückstand mittels präpa- rativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 267 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.60 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.18-5.09 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.52-3.41 (m, 2H), 2.90-2.67 (m, 4H), 2.45 (s, 3H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.88 min, m/z = 466 [M+H] ⁺ .

Beispiel 125

3-(3,3-Difluorcyclobutyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6-[ (2-oxoimidazolidin-l-yl)methyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

300 mg (0.51 mmol, 69% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 136A wurden in 4 ml THF gelöst und mit 99 mg (0.62 mmol) CDI und 107 μΐ (0.77 mmol) Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 1 M Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschlie- Bend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 73 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.53 (br. s, 1H), 5.20-5.11 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 7H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.85 min, m/z = 429 [M+H] Beispiel 126

[ 1 - { [3 -(3 ,3 -Difluorcyclobutyl)- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]cyanamid

377 mg (0.64 mmol, 69% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 136A wurden in 25 ml DMF gelöst und mit 178 mg (1.29 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde 15 min bei RT gerührt, dann wurden 141 mg (0.97 mmol) Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 80°C in einem Mikrowellenofen gerührt (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Danach wurde das Reaktionsgemisch in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 52 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.09 (s, 1H), 5.20-5.12 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.50-3.30 (m, 6H), 3.26 (s, 3H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.89 min, m/z = 453 [M+H] ⁺ .

Beispiel 127

Methyl-[ 1 - { [3 -(3,3-difluorcyclobutyl)- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]car bamat

250 mg (0.54 mmol, 69% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 136A und 151 μΐ (1.08 mmol) Tri- ethylamin wurden in 25 ml Dichlormethan gelöst und mit 84 mg (0.54 mmol) Methyl-(dichlor- methylen)carbamat versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei RT gerührt worden war, wurde es mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Einengen der Produktfraktion und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum ergaben 104 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 5.20-5.12 (m, 1H), 4.72 (br. s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.72 (br. s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.57-3.46 (m, 3H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.41 (s, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.84 min, m/z = 486 [M+H] ⁺ .

Beispiel 128

3-(3,3-Difluorcyclobutyl)-6-[(2,3-dioxopiperazin-l-yl)met hyl]-l-(2-methoxyethyl)-5-methylthieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

250 mg (0.43 mmol, 69%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 136A wurden in 17 ml Ethanol gelöst und mit 116 mg (0.79 mmol) Oxalsäurediethylester versetzt. Das Gemisch wurde 2 Tage bei 80°C gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 85 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 8.62 (br. s, 1H), 5.19-5.08 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.54-4.40 (m, 4H), 3.33-3.29 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.42 (s,

3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.80 min, m/z = 457 [M+H] ⁺ . Beispiel 129

3-(3,3-Difluorcyclobutyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6-[ (5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

232 mg (0.39 mmol, 86% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 275A wurden in 9.5 ml Orthoamei- sensäuretrimethylester und 9.5 ml Methanol vorgelegt und mit 1 ml (3.9 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Da der Umsatz nach 18 h Rühren bei RT noch unvollständig war, wurden weitere 0.5 ml 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan hinzugefügt und das Gemisch 4 h weiter gerührt. Danach wurden nochmals 0.5 ml 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan hinzugefügt und weitere 2.5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser versetzt und mit Ethyl- acetat extrahiert. Die organische Phase wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 90 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.60 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.20-5.09 (m, 1H), 4.93 (s 2H), 3.99 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.52-3.39 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.44 (s, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.77 min, m/z = 428 [M+H] ⁺ .

Beispiel 130

5-Methyl-3 -(oxetan-3 -yl)-6- [(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)methyl] - 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)thieno pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 135 mg (0.266 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 137A und 52 mg (0.319 mmol) CDI 49 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 5.02 (quin, 1H), 4.76-4.65 (m, 4H), 4.37 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.28-3.18 (m, 4H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.24 min, m/z = 433.11 [M+H] ⁺ .

Beispiel 131

[l- {[5-Methyl-3-(oxetan-3-yl)-2,4-dioxo-l-(3,3,3-trifluorpropyl )-l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]cyanamid

Analog zu dem unter Bsp. 41 beschriebenen Verfahren wurden aus 135 mg (0.266 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 137A und 58 mg (0.399 mmol) Dimethyl-N-cyanodithioimino- carbonat 14 mg (11% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.09 (s, 1H), 5.02 (quin, 1H), 4.73-4.67 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.55-3.37 (m, 4H), 2.84-2.67 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.35 min, m/z = 457.12 [M+H] ⁺ . Beispiel 132

Methyl-[l-{[5-methyl-3-(oxetan-3-yl)-2,4-dioxo-l-(3,3,3-t r

[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]carbam at

Analog zu dem unter Bsp. 87 beschriebenen Verfahren wurden aus 135 mg (0.266 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 137A und 83 mg (0.531 mmol) Methyl-(dichlormethylen)- carbamat 7 mg (5% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.03 (s, 1H), 5.02 (quin, 1H), 4.75-4.65 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 2.82-2.64 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).

LC/MS (Methode 3, ESIpos): R _t = 1.82 min, m/z = 490 [M+H] ⁺ . Beispiel 133

6-[(2,3-Dioxopiperazin-l-yl)methyl]-5-methyl-3-(oxetan-3- yl)-l-(3,3,3-trifluorpropyl)thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 88 beschriebenen Verfahren wurden aus 135 mg (0.266 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 137A und 73 mg (0.492 mmol) Oxalsäurediethylester 15 mg (12%) d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.63 (br. s, 1H), 5.02 (quin, 1H), 4.75-4.65 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.83-2.67 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.08 min, m/z = 461.11 [M+H] ⁺ . Beispiel 134 5-Methyl-3 -( 1 -methylcyclobutyl)-6- [(2-oxoimidazo lidin- 1 -yl)methyl] - 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl) - thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 340 mg (0.650 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 138A und 126 mg (0.780 mmol) CDI 174 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.29-3.16 (m, 4H), 2.82-2.64 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.21 (m, 4H), 1.82-1.56 (m, 2H), 1.51 (s, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.80 min, m/z = 445.15 [M+H] ⁺ .

Beispiel 135 [l- {[5-Methyl-3-(l-methylcyclobutyl)-2,4-dioxo-l-(3,3,3-trifluo rpropyl)-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]cyanamid

Analog zu dem unter Bsp. 41 beschriebenen Verfahren wurden aus 340 mg (0.650 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 138A und 143 mg (0.975 mmol) Dimethyl-N-cyanodithio- iminocarbonat 140 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Nach der präparativen HPLC erfolgte hier noch ein zweiter Reinigungsschritt mittels MPLC (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 :2 ^ 0: 1).

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.52-3.37 (m, 4H), 2.83-2.65 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 4H), 1.81 -1.56 (m, 2H), 1.51 (s, 3H).

LC/MS (Methode 1 , ESIpos): R _t = 1.89 min, m/z = 469.16 [M+H] ⁺ .

Beispiel 136 Methyl-[l - {[5-methyl-3-(l -methylcyclobutyl)-2,4-dioxo-l -(3,3,3-trifluorpropyl)-l ,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-ylide n]carbamat

340 mg (0.650 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 138A und 181 μΐ (1.30 mmol) Tri- ethylamin wurden in 15 ml Dichlormethan gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 203 mg (1.30 mmol) Methyl-(dichlormethylen)carbamat in 10 ml Dichlormethan versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt worden war, wurde es zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 1 1) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand abschließend mit Pentan verrührt. Es wurden 84 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung isoliert. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.03 (br. t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 4H), 1.82-1.56 (m, 2H), 1.51 (s, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.93 min, m/z = 502 [M+H] ⁺ . Beispiel 137

6-[(2,3-Dioxopiperazin-l-yl)methyl]-5-methyl-3-(l-methylc yclobutyl)-l-(3,3,3 rifluo^ropyl)^ thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 88 beschriebenen Verfahren wurden aus 340 mg (0.650 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 138A und 178 mg (1.20 mmol) Oxalsäurediethylester 138 mg (44%o d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Vor der abschließenden Reinigung mittels präpara- tiver HPLC wurde hier noch eine Reinigung mittels MPLC durchgeführt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1 ->■ Dichlor- methan/Methanol 10: 1).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.62 (br. s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.38-3.26 (m, 2H, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 2.82-2.65 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 4H), 1.83-1.56 (m, 2H), 1.51 (s, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.61 min, m/z = 517.14 [M-H+HCOOH]-. Beispiel 138

5-Methyl-3-(l-methylcyclobutyl)-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH- l,2,4-triazol-l-yl)methyl]-l-(3,3,3-tri- fluorpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 50 beschriebenen Verfahren wurden aus 408 mg (0.650 mmol, 85% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 276A 117 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Reinigung des Produkts erfolgte in diesem Fall nicht mittels präparativer HPLC, sondern mittels MPLC (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 100 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/ Ethylacetat 1 :2 ->· 0: 1).

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.59 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.08-3.95 (m, 2H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34-2.22 (m, 4H), 1.82-1.56 (m, 2H), 1.51 (s, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.92 min, m/z = 444 [M+H] ⁺ .

Beispiel 139 l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclobutyl)-6-[(2-oxo imidazolidin-l-yl)methyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 315 mg (0.662 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 139A und 129 mg (0.795 mmol) CDI 208 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.28- 3.15 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 4H), 1.85-1.56 (m, 2H), 1.51 (s, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.85 min, m/z = 407 [M+H] ⁺ .

Beispiel 140

[l- {[l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclobutyl)-2,4-dio xo-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]cyanamid

Analog zu dem unter Bsp. 41 beschriebenen Verfahren wurden aus 315 mg (0.662 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 139A und 145 mg (0.993 mmol) Dimethyl-N-cyanodithio- iminocarbonat 132 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Nach der präparativen HPLC erfolgte hier noch ein zweiter Reinigungsschritt mittels MPLC (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 :2 ->· 0: 1).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.97 (br. t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.50-3.36 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 4H), 1.80-1.57 (m, 2H), 1.51 (s, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.66 min, m/z = 431.19 [M+H] ⁺ . Beispiel 141

Methyl-[ 1 - { [ 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-3 -( 1 -methylcyclobutyl)-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]car bamat

315 mg (0.662 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 139A und 185 μΐ (1.33 mmol) Tri- ethylamin wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 207 mg (1.33 mmol) Methyl-(dichlormethylen)carbamat in 5 ml Dichlormethan versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt worden war, wurde es zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock- net, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch zweimalige präparative HPLC (jeweils Methode 11) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 72 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung isoliert.

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H, weitgehend überdeckt vom Wassersignal), 3.23 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.34-2.22 (m, 4H), 1.83-1.56 (m, 2H), 1.51 (s, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.51 min, m/z = 464.20 [M+H] ⁺ .

Beispiel 142

6-[(2,3-Dioxopiperazin-l-yl)methyl]-l-(2-methoxyethyl)-5- methyl-3-(l-methylcyclobutyl)thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 88 beschriebenen Verfahren wurden aus 315 mg (0.662 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 139A und 181 mg (1.20 mmol) Oxalsäurediethylester 178 mg (60%) d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Vor der abschließenden Reinigung mittels präpara- tiver HPLC wurde hier noch eine Reinigung mittels MPLC durchgeführt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1 ->■ Dichlor- methan/Methanol 10: 1).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.61 (br. s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H, fast vollständig überdeckt vom Wassersignal), 3.24 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.35-2.22 (m, 4H), 1.81-1.57 (m, 2H), 1.51 (s, 3H). LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 0.76 min, m/z = 479 [M-H+HCOOH]-.

Beispiel 143

1 -(2-Methoxyethyl)-5-methyl-3-(l -methylcyclobutyl)-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l -yl)- methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 50 beschriebenen Verfahren wurden aus 377 mg (0.624 mmol, 82% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 277A 45 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Vor der abschließenden Reinigung mittels präparativer HPLC wurde hier noch eine Reinigung mittels MPLC durchgeführt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 100 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 :2).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.94 (br. t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.34-2.18 (m, 4H), 1.84-1.55 (m, 2H), 1.51 (s, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.79 min, m/z = 406 [M+H] ⁺ . Beispiel 144

3 -(trans-3 -Methoxycyclobutyl)-5-methyl-6-[(2-oxoimidazo lidin- 1 -yl)methyl] - 1 -(3 ,3 ,3 -trifluor- propyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

400 mg (0.56 mmol, 61%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 140A wurden in 5 ml THF gelöst und mit 109 mg (0.67 mmol) CDI und 118 μΐ (0.84 mmol) Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 1 M Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und ein- geengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 160 mg (62% d. Th.) der Titelverbin- dung.

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, CD3OD, δ/ppm): 5.63-5.56 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.24-4.21 (m, 2H), 4.16 (dd, 2H), 3.39-3.35 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.35- 2.30 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.84 min, m/z = 461 [M+H] ⁺ .

Beispiel 145

[l- {[3-(ira«i'-3-Methoxycyclobutyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l-(3,3, 3-trifluorpropyl)-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-ylide n]cyanamid

507 mg (0.72 mmol, 61% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 140A wurden in 19 ml DMF gelöst und mit 156 mg (1.07 mmol) Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat sowie 197 mg (1.42 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde zunächst 15 min bei RT und dann 3 h bei 80°C in einem Mikrowellenofen gerührt (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahl- leistung). Danach wurde das Reaktionsgemisch in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 94 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 5.63-5.56 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.26-4.21 (m, 1H), 4.17 (dd, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.91 min, m/z = 485 [M+H] ⁺ . Beispiel 146

Methyl-[l-{[3-(irara-3-methoxycyclobutyl)-5-methyl-2,4-di oxo-l-(3,3,3-trifluorpropyl)-l,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2- yliden]carbamat

400 mg (0.56 mmol, 61% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 140A und 156 μΐ (1.12 mmol) Tri- ethylamin wurden in 25 ml Dichlormethan gelöst und mit 67 μΐ (0.56 mmol) Methyl-(dichlor- methylen)carbamat versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei RT gerührt worden war, wurde es mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasser- freiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Einengen der Produktfraktion und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum ergaben 156 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, CD ₃ OD, δ/ppm): 5.64-5.55 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.17 (dd, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (dd, 2H), 3.66 (dd, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.07-3-01 (m, 2H), 2.76-2.37 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.84 min, m/z = 518 [M+H] ⁺ .

Beispiel 147

6-[(2,3 -Dioxopiperazin- 1 -yl)methyl] -3 -(trans-3 -methoxycyclobutyl)-5-methyl- 1 -(3 ,3 ,3 -trifluor- propyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

400 mg (0.56 mmol, 61% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 140A wurden in 22 ml Ethanol gelöst und mit 153 mg (1.04 mmol) Oxalsäurediethylester versetzt. Das Gemisch wurde 2 Tage bei 80°C gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Eindampfen der Produktfrak- tionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 182 mg (66%> d. Th.) der Titelverbindung.

'H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD, δ/ppm): 5.63-5.56 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 4.16 (dd, 2H), 3.59 (dd, 2H), 3.46 (dd, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.38 min, m/z = 534 [M-H+HCOOH]-. Beispiel 148

3-(ira«i'-3-Methoxycyclobutyl)-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-di hydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]- l-(3,3,3-trifluorpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-di on

500 mg (0.57 mmol, 62% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 278A wurden in 14 ml Orthoamei- sensäuretrimethylester und 14 ml Methanol vorgelegt und mit 1.4 ml (5.63 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach 18 h Rühren bei RT wurden weitere 0.7 ml 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan hinzugegeben und 3 h bei RT weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der er- haltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 75 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.57 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.56-5.47 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.62 (dd, 2H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.95-2.88 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.32-2.28 (m, 2H). Beispiel 149

3-(iran^-3-Methoxycyclobutyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl -6-[(2-oxoimidazolidin-l-yl)methyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

380 mg (0.61 mmol, 63% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 141A wurden in 5 ml THF gelöst und mit 119 mg (0.73 mmol) CDI und 128 μΐ (0.92 mmol) Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 1 M Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschlie- Bend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 127 mg (49%> d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, CD ₃ OD, δ/ppm): 5.64-5.57 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 4.09 (dd, 2H), 3.70 (dd, 2H), 3.40-3.36 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.71 min, m/z = 423 [M+H] ⁺ . Beispiel 150

[l- {[3-(ira«i'-3-Methoxycyclobutyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methy l-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]cya namid

475 mg (0.76 mmol, 64% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 141A wurden in 19 ml DMF gelöst und mit 168 mg (1.15 mmol) Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat sowie 211 mg (1.53 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde zunächst 15 min bei RT und dann 3 h bei 80°C in einem Mikrowellenofen gerührt (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Danach wurde das Reaktionsgemisch in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 15). Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 13 mg (4% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 5.52-5.43 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.16-4.11 (m, 1H), 4.00 (dd, 2H), 3.63 (dd, 2H), 3.46-3.39 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 2H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): R _t = 1.11 min, m/z = 447 [M+H] ⁺ .

Beispiel 151

Methyl-[ 1 - { [3 -(iran.y-3-methoxycyclobutyl)- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-ylide n]carbamat

380 mg (0.61 mmol, 64% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 141A und 170 μΐ (1.22 mmol) Tri- ethylamin wurden in 28 ml Dichlormethan gelöst und mit 95 mg (0.61 mmol) Methyl-(dichlor- methylen)carbamat versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei RT gerührt worden war, wurde es mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Einengen der Produktfraktion und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum ergaben 248 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung.

'H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD, δ/ppm): 5.64-5.57 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 4.10 (dd, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (dd, 2H), 3.72 (dd, 2H), 3.66 (dd, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.07- 3.01 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.70 min, m/z = 481 [M+H] ⁺ .

Beispiel 152

6-[(2,3-Dioxopiperazin-l-yl)methyl]-3-(irani'-3-methoxycy clobutyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

380 mg (0.61 mmol, 63% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 141A wurden in 25 ml Ethanol gelöst und mit 167 mg (1.31 mmol) Oxalsäurediethylester versetzt. Das Gemisch wurde 2 Tage bei 80°C gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 165 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, CD3OD, δ/ppm): 5.63-5.56 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 4.09 (dd, 2H), 3.70 (dd, 2H), 3.59 (dd, 2H), 3.46 (dd, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 0.88 min, m/z = 465 [M-H+HCOOH]-. Beispiel 153

3-(irara-3-Methoxycyclobutyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl -6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

500 mg (0.52 mmol, 54% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 279A wurden in 13 ml Orthoamei- sensäuretrimethylester und 13 ml Methanol vorgelegt und mit 1.3 ml (5.20 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach 18 h Rühren bei RT wurden weitere 0.65 ml 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan hinzugegeben und 3 h bei RT weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 9 mg (4% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.51-5.42 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.61 (dd, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.26-2.18 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.67 min, m/z = 422 [M+H] ⁺ .

Beispiel 154

3 -(cis-3 -Methoxycyclobutyl)-5-methyl-6- [(2-oxoimidazo lidin- 1 -yl)methyl] - 1 -(3 ,3 ,3 -trifluor- propyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

299 mg (0.56 mmol, 81% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 142A wurden in 4.6 ml THF gelöst und mit 108 mg (0.67 mmol) CDI und 116 μΐ (0.84 mmol) Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 1 M Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 55 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.71 -4.62 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.05 (dd, 2H), 3.68-3.31 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.81 -2.67 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.82 min, m/z = 461 [M+H] ⁺ .

Beispiel 155

[ 1 - { [3 -(cis- -Methoxycyclobutyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]cya namid

250 mg (0.47 mmol, 81% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 142A wurden in 12 ml DMF gelöst und mit 102 mg (0.70 mmol) Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat sowie 129 mg (0.93 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde zunächst 15 min bei RT und dann 3 h bei 80°C in einem Mikrowellenofen gerührt (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Danach wurde das Reaktionsgemisch in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 15). Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 38 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 8.08 (s, 1H), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.07 (dd, 2H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.79-2.69 (m, 4H), 2.39 (s, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.87 min, m/z = 485 [M+H] ⁺ .

Beispiel 156 Methyl-[l-{[3-(di'-3-methoxycyclobutyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l -(3,3,3-trifluorpropyl)-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-ylide n]carbamat

229 mg (0.43 mmol, 81% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 142A und 119 μΐ (0.85 mmol) Tri- ethylamin wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit 67 mg (0.43 mmol) Methyl-(dichlor- methylen)carbamat versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei RT gerührt worden war, wurde es mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels prä- parativer HPLC gereinigt (Methode 15). Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 60 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.03 (s, 1H), 4.71 -4.62 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.04 (dd, 2H), 3.71 -3.61 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.46 (dd, 2H), 3.34 (dd, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.80-2.67 (m, 4H), 2.41 (s, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.79 min, m/z = 518 [M+H] ⁺ . Beispiel 157

6-[(2,3 -Dioxopiperazin- 1 -yl)methyl] -3 -(cis-3 -methoxycyclobutyl)-5-methyl- 1 -(3 ,3 ,3 -trifluor- propyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

249 mg (0.46 mmol, 81% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 142A wurden in 19 ml Ethanol gelöst und mit 127 mg (0.86 mmol) Oxalsäurediethylester versetzt. Das Gemisch wurde 40 h bei 80°C gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rück- stand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 15). Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 44 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.62 (br. s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.68-4.62 (m, 1H), 4.06 (dd, 2H), 3.68-3.31 (m, 1H), 3.48 (dd, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.81 -2.67 (m, 4H), 2.42 (s, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.75 min, m/z = 489 [M+H] ⁺ . Beispiel 158

3-(di'-3-Methoxycyclobutyl)-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-dihydr o-lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]- l-(3,3,3-trifluorpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-di on

620 mg (0.60 mmol) der Verbindung aus Bsp. 280A wurden in 15 ml Orthoameisensäuretrimethyl- ester und 15 ml Methanol vorgelegt und mit 1.5 ml (6.05 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Da der Umsatz nach 18 h Rühren bei RT noch unvollständig war, wurden weitere 0.75 ml 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan hinzugefügt und das Gemisch 3 h weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 13) ge- reinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 29 mg (11% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 11.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.04 (dd, 2H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.79-2.67 (m, 4H), 2.44 (s, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.78 min, m/z = 460 [M+H] ⁺ . Beispiel 159 3-(cw-3-Methoxycyclobutyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6-[(2 -oxoimidazolidin-l-yl)methyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

250 mg (0.38 mmol, 69% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 143A wurden in 3 ml THF gelöst und mit 74 mg (0.45 mmol) CDI und 79 μΐ (0.57 mmol) Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 1 M Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 16 mg (10%> d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.98 (dd, 2H), 3.68-3.60 (m, 3H), 3.24-3.21 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.77-2.67 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.70 min, m/z = 423 [M+H] ⁺ . Beispiel 160

[l- {[3-(cw-3-Methoxycyclobutyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4 -dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]cya namid

250 mg (0.38 mmol, 69% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 143A wurden in 10 ml DMF gelöst und mit 83 mg (0.57 mmol) Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat sowie 104 mg (0.76 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde zunächst 30 min bei RT und dann 2 h bei 80°C in einem Mikrowellenofen gerührt (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Danach wurde das Reaktionsgemisch in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 15). Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 21 mg (13% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.39 (dd, 2H), 3.66-3.61 (m, 3H), 3.48-3.38 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.38 (s, 3H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.76 min, m/z = 447 [M+H] ⁺ . Beispiel 161

Methyl-[l-{[3-(di'-3-methoxycyclobutyl)-l-(2-methoxyethyl )-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-ylide n]carbamat

250 mg (0.43 mmol, 69% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 143A und 121 μΐ (0.87 mmol) Tri- ethylamin wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit 67 mg (0.43 mmol) Methyl-(dichlor- methylen)carbamat versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei RT gerührt worden war, wurde es mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels prä- parativer HPLC gereinigt (Methode 15). Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 29 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.97 (dd, 2H), 3.96-3.60 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.46 (dd, 2H), 3.33 (dd, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.76- 2.65 (m, 2H), 2.39 (s, 3H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.65 min, m/z = 480 [M+H] ⁺ .

Beispiel 162

6-[(2,3-Dioxopiperazin-l-yl)methyl]-3-(cz,y-3-methoxycycl obutyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

250 mg (0.43 mmol, 69% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 143A wurden in 17 ml Ethanol gelöst und mit 119 mg (0.81 mmol) Oxalsäurediethylester versetzt. Das Gemisch wurde 40 h bei 80°C gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 15). Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 70 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.61 (s, 1H), 4.72-4.64 (m, 3H), 3.98 (dd, 2H), 3.68-3.60 (m, 3H), 3.47 (dd, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.63 min, m/z = 451 [M+H] ⁺ .

Beispiel 163

3-(di'-3-Methoxycyclobutyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6 -[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

574 mg (0.58 mmol, 59% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 281A wurden in 14.3 ml Orthoamei- sensäuretrimethylester und 14.3 ml Methanol vorgelegt und mit 1.5 ml (5.83 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach 48 h Rühren bei RT wurde das Reaktions- gemisch mit Wasser versetzt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 23 mg (10% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.59 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.71-4.63 (m, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.67-3.59 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.42 (s, 3H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.63 min, m/z = 451 [M+H] ⁺ .

Beispiel 164

3-(3,3-Dimethylcyclobutyl)-5-methyl-6-[(2-oxoimidazolidin -l-yl)methyl]-l-(3,3,3-trifluorpropyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

265 mg (0.56 mmol, 92% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 144A wurden in 4.6 ml THF gelöst und mit 109 mg (0.68 mmol) CDI und 120 μΐ (0.84 mmol) Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 1 M Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung ge- waschen. Anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 85 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-ΝΜΡ (500 MHz, CD ₃ OD, δ/ppm): 5.30 (quin, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 4H), 2.79-2.64 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.22 (2s, 6H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.08 min, m/z = 459 [M+H] ⁺ .

Beispiel 165

[l- {[3-(3,3-Dimethylcyclobutyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l-(3,3,3-tri fluorpropyl)-l,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]cya namid

265 mg (0.56 mmol, 92%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 144A wurden in 14 ml DMF gelöst und mit 124 mg (0.84 mmol) Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat sowie 156 mg (1.13 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 80°C in einem Mikrowellenofen gerührt (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Danach wurde das Reaktionsgemisch in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 71 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.12 min, m/z = 483 [M+H] ⁺ . Beispiel 166

Methyl-[l-{[3-(3,3-dimethylcyclobutyl)-5-methyl-2,4-dioxo -l-(3,3,3-trifluorpropyl)-l,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-ylide n]carbamat

265 mg (0.56 mmol, 92% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 144A und 160 μΐ (1.23 mmol) Tri- ethylamin wurden in 26 ml Dichlormethan gelöst und mit 88 mg (0.56 mmol) Methyl-(dichlor- methylen)carbamat versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei RT gerührt worden war, wurde es mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Einengen der Produktfraktion und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum ergaben 70 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung. 'H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD, δ/ppm): 5.33-5.26 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.14 (dd, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.58 (dd, 2H), 3.42 (dd, 2H), 2.78-2.64 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.22 (2s, 6H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.06 min, m/z = 516 [M+H] ⁺ .

Beispiel 167

3-(3,3-Dimethylcyclobutyl)-6-[(2,3-dioxopiperazin-l-yl)me thyl]-5-methyl-l-(3,3,3-trifluorpropyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

266 mg (0.56 mmol, 92% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 144A wurden in 23 ml Ethanol gelöst und mit 154 mg (0.79 mmol) Oxalsäurediethylester versetzt. Das Gemisch wurde 3 Tage bei 80°C gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 64 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung.

'H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD, δ/ppm): 5.33-5.25 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.15 (dd, 2H), 3.59 (dd, 2H), 3.46 (dd, 2H), 2.78-2.64 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.22 (2s, 6H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.99 min, m/z = 487 [M+H] ⁺ .

Beispiel 168

3-(3,3-Dimethylcyclobutyl)-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-dihydro -lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]- l-(3,3,3-trifluorpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-di on

449 mg (0.70 mmol, 85% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 282A wurden in 17 ml Orthoamei- sensäuretrimethylester und 17 ml Methanol vorgelegt und mit 1.7 ml (6.96 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach 48 h Rühren bei RT wurden weitere 0.8 ml 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan hinzugegeben und 5 h bei RT weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Acetonitril versetzt, und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Acetonitril gewaschen, im Vakuum getrocknet und schließlich mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 107 mg (34% d. Th.) der Titelverbindung. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.59 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.25-5.16 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.05 (dd, 2H), 2.77-2.64 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.96 (dd, 2H), 1.18 (s, 6H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.02 min, m/z = 458 [M+H] Beispiel 169

3 -(3 ,3 -Dimethylcyclobutyl)- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-6- [(2-oxoimidazo lidin- 1 -yl)methyl] - thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

421 mg (0.52 mmol, 48% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 145A wurden in 4.3 ml THF gelöst und mit 101 mg (0.62 mmol) CDI und 110 μΐ (0.78 mmol) Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 1 M Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 10 mg (5% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, CD ₃ OD, δ/ppm): 5.32-5.24 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.06 (dd, 2H), 3.68 (dd, 2H), 3.36-3.34 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.19 (2s, 6H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.97 min, m/z = 421 [M+H] ⁺ .

Beispiel 170

[ 1 - { [3 -(3 ,3 -Dimethylcyclobutyl)- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]cyanamid

444 mg (0.55 mmol, 49% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 145A wurden in 14 ml DMF gelöst und mit 120 mg (0.82 mmol) Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat sowie 151 mg (1.09 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde 3.5 h bei 80°C in einem Mikrowellenofen gerührt (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Danach wurde das Reaktionsgemisch in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Eindampfen der Produktfrak- tionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 34 mg (14%> d. Th.) der Titelverbindung.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 5.27-5.18 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.46-3.38 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.18 (2s, 6H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.02 min, m/z = 445 [M+H] ⁺ . Beispiel 171

Methyl-[ 1 - { [3 -(3,3-dimethylcyclobutyl)- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetra- hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-ylide n]carbamat

421 mg (0.52 mmol, 48% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 145A und 140 μΐ (1.04 mmol) Tri- ethylamin wurden in 24 ml Dichlormethan gelöst und mit 81 mg (0.52 mmol) Methyl-(dichlor- methylen)carbamat versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei RT gerührt worden war, wurde es mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Einengen der Produktfraktion und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum ergaben 41 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung.

'H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD, δ/ppm): 5.33-5.26 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (dd, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.67 (dd, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.01 -1.97 (m, 2H), 1.22 (2s, 6H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.93 min, m/z = 478 [M+H] ⁺ .

Beispiel 172

3-(3,3-Dimethylcyclobutyl)-6-[(2,3-dioxopiperazin-l-yl)me thyl]-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

444 mg (0.55 mmol, 48% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 145A wurden in 22 ml Ethanol gelöst und mit 149 mg (1.01 mmol) Oxalsäurediethylester versetzt. Das Gemisch wurde 2.5 Tage bei 80°C gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 56 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.61 (br. s, 1H), 5.27-5.18 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.99 (dd, 2H), 3.62 (dd, 2H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.71 -2.66 (dd, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.18 (2s, 6H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.87 min, m/z = 449 [M+H] ⁺ . Beispiel 173

3-(3,3-Dimethylcyclobutyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6- [(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

720 mg (0.834 mmol, 59% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 283A wurden in 20 ml Orthoamei- sensäuretrimethylester und 20 ml Methanol vorgelegt und mit 2.1 ml (8.34 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach 48 h Rühren bei RT wurde nochmals 1 ml 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan hinzugegeben und 5 h bei RT weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Acetonitril versetzt, und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Acetonitril gewaschen, im Vakuum getrocknet und dann mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum ergaben 15 mg (4% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.59 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.27-5.17 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.97 (dd, 2H), 3.61 (dd, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.68 (dd, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.95 (dd, 2H), 1.18 (2s, 6H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.90 min, m/z = 420 [M+H] ⁺ . Beispiel 174 5-Methyl-6-[(2-oxoimidazolidin-l-yl)methyl]-3-(spiro[3.3]hep t-2-yl)-l-(3,3,3-trifluorpropyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 31 beschriebenen Verfahren wurden aus 365 mg (0.673 mmol, 82% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 146A und 131 mg (0.808 mmol) CDI 185 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 5.11 -4.98 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (td, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.12 min, m/z = 471.17 [M+H]

Beispiel 175 [l- {[5-Methyl-2,4-dioxo-3-(spiro[3.3]hept-2-yl)-l-(3,3,3-triflu orpropyl)-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]cyanamid

365 mg (0.673 mmol, 82%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 146A wurden in 7 ml DMF gelöst und mit 148 mg (1.01 mmol) Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat und 186 mg (1.35 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde 4 h bei 80°C in einem Mikrowellenofen gerührt (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Danach wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt. Nach Verrühren des Rückstands mit wenig Acetonitril bei RT, Absaugen und Trocknen im Hochvakuum wurden 130 mg (39%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 8.07 (s, 1H), 5.04 (quin, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.06 (br. t, 2H), 3.50-3.36 (m, 4H), 2.87-2.69 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (td, 2H), 2.11 -2.03 (m, 2H), 2.01- 1.94 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 2.18 min, m/z = 495.18 [M+H] ⁺ . Beispiel 176

Methyl-[l-{[5-methyl-2,4-dioxo-3-(spiro[3.3]hept-2-yl)-l- (3,3,3-trifluorpropyl)-l,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]car bamat

365 mg (0.673 mmol, 82% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 146A und 188 μΐ (1.35 mmol) Tri- ethylamin wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 210 mg (1.35 mmol) Methyl-(dichlormethylen)carbamat in 5 ml Dichlormethan versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 18 h bei RT gerührt worden war, wurde es zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock- net, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit wenig Acetonitril bei RT verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 110 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung isoliert.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 5.04 (quin, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.04 (br. t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.73 (dt, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.09 min, m/z = 528 [M+H] ⁺ . Beispiel 177

6-[(2,3-Dioxopiperazin-l-yl)methyl]-5-methyl-3-(spiro[3.3 ]hept-2-yl)-l-(3,3,3-trifluorpropyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 88 beschriebenen Verfahren wurden aus 365 mg (0.673 mmol, 82% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 146A und 184 mg (1.25 mmol) Oxalsäurediethylester 184 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.64 (br. s, 1H), 5.04 (quin, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.53-3.42 (m, 2H), 2.87-2.69 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (td, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 2.01- 1.93 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.93 min, m/z = 543.15 [M-H] ^"

Beispiel 178

5-Methyl-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)meth yl]-3-(spiro[3.3]hept-2-yl)-l-(3,3,3-tri- fluorpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

455 mg (0.813 mmol) der Verbindung aus Bsp. 284A wurden in einem Gemisch aus jeweils 25 ml Methanol und Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und bei RT mit 2 ml (8.13 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach ca. 16 h wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Es wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und wieder eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mit wenig Aceto- nitril bei RT verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, im Hochvakuum getrocknet und ergab 153 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.03 (quin, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.98 min, m/z = 470.15 [M+H]

Beispiel 179 l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-6-[(2-oxoimidazolidin-l-yl)methy l]-3-(spiro[3.3]hept-2-yl)thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 31 beschriebenen Verfahren wurden aus 345 mg (0.687 mmol, 81% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 147A und 134 mg (0.825 mmol) CDI 190 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 5.06 (quin, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.28-3.15 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.91 -2.78 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (td, 2H), 2.12- 2.03 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.90 min, m/z = 433.19 [M+H] ⁺ . Beispiel 180

[l- {[l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-3-(spiro[3.3]hept-2- yl)-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]cyanamid

345 mg (0.687 mmol, 81% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 147A wurden in 7 ml DMF gelöst und mit 151 mg (1.03 mmol) Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat und 190 mg (1.37 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde 4 h bei 80°C in einem Mikrowellenofen gerührt (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit wenig Acetonitril bei RT verrührt. Nach Absaugen des Feststoffs und Trocknen im Hochvakuum wurden 115 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 5.19-4.94 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.51 -3.35 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.95-2.77 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (td, 2H), 2.13- 2.02 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.05 min, m/z = 457 [M+H] ⁺ . Beispiel 181

Methyl-[l-{[l -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-3-(spiro[3.3]hept-2-yl) -l,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]car bamat

Analog zu dem unter Bsp. 176 beschriebenen Verfahren wurden aus 345 mg (0.687 mmol, 81% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 147A und 214 mg (1.37 mmol) Methyl-(dichlormethylen)- carbamat 166 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 8.02 (s, 1H), 5.14-4.99 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 3.22 (s, 3H), 2.91 -2.78 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.28-2.17 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 2.01- 1.94 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.88 min, m/z = 490.21 [M+H] ⁺ .

Beispiel 182

6-[(2,3-Dioxopiperazin-l-yl)methyl]-l-(2-methoxyethyl)-5- methyl-3-(spiro[3.3]hept-2-yl)thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 88 beschriebenen Verfahren wurden aus 345 mg (0.687 mmol, 81% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 147A und 188 mg (1.27 mmol) Oxalsäurediethylester 162 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.61 (br. s, 1H), 5.14-4.96 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.51 -3.43 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.29-2.18 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.70 min, m/z = 505.18 [M-H] ^"

Beispiel 183 l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-t riazol-l-yl)methyl]-3-(spiro[3.3]- hept-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

375 mg (0.719 mmol) der Verbindung aus Bsp. 285A wurden in einem Gemisch aus jeweils 22 ml Methanol und Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und bei RT mit 1.8 ml (7.19 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach ca. 16 h wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Es wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und wieder eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mit wenig Acetonitril bei RT verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, dann wieder in Ethylacetat gelöst und die Lösung gründlich mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 170 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.05 (quin, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.96 (br. t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (td, 2H), 2.10- 2.02 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.76 min, m/z = 432.17 [M+H] ⁺ .

Beispiel 184

3 -Cyclopentyl-5-methyl-6- [(2-oxoimidazo lidin- 1 -yl)methyl] - 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)thieno pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 240 mg (0.344 mmol, 60%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 148A und 72 μΐ (0.516 mmol) Triethylamin in 10 ml THF wurde mit 67 mg (0.413 mmol) CDI versetzt und ca. 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 1 M Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 42 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 5.30 (quin, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.83-2.67 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.78- 1.68 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.01 min, m/z = 445 [M+H] ⁺ .

Beispiel 185

[l- {[3-Cyclopentyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-(3,3,3-trifluorpropyl)- l,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]cyanamid

249 mg (0.357 mmol, 60%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 148A wurden in 5 ml DMF gelöst und mit 78 mg (0.536 mmol) Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat und 99 mg (0.714 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde 5 h bei 80°C in einem Mikrowellenofen gerührt (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 34 mg (20% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 5.29 (quin, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.52-3.36 (m, 4H), 2.84-2.68 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.81- 1.67 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.06 min, m/z = 469 [M+H] ⁺ . Beispiel 186

Methyl-[l-{[3-cyclopentyl-5-methyl-2,4-dioxo-l-(3,3,3-tri fluorpropyl)-l,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]carbamat

248 mg (0.356 mmol, 60% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 148A und 99 μΐ (0.711 mmol) Tri- ethylamin wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 111 mg (0.711 mmol) Methyl-(dichlormethylen)carbamat in 2 ml Dichlormethan versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei RT gerührt worden war, wurde es zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde nacheinander mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und wieder eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präpa- rativer HPLC (Methode 11) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 44 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung isoliert. Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 5.29 (quin, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.92 min, m/z = 502.17 [M+H] ⁺ . Beispiel 187

3 -Cyclopentyl-6- [(2,3 -dioxopiperazin- 1 -yl)methyl] -5-methyl- 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)thieno [2,3 -d] - pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 250 mg (0.358 mmol, 60% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 148A in 10 ml Ethanol wurde mit 91 μΐ (0.663 mmol) Oxalsäurediethylester versetzt und ca. 19 h bei 80°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Aus dem verbliebenen Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 11) ein Rohprodukt gewonnen, das nochmals in Ethylacetat gelöst und gründlich mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen wurde. Nach erneutem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtrieren und Eindampfen wurden 54 mg (31%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.62 (br. s, 1H), 5.29 (quin, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 2H, fast vollständig überdeckt vom Wassersignal), 2.83-2.69 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.70 min, m/z = 517.14 [M-H]-. Beispiel 188

3-Cyclopentyl-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-tri azol-l-yl)methyl]-l-(3,3,3-trifluor- propyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

280 mg (0.525 mmol) der Verbindung aus Bsp. 286A wurden in einem Gemisch aus jeweils 15 ml Methanol und Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und bei RT mit 1.3 ml (5.25 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach ca. 16 h wurden weitere 656 μΐ (5.25 mmol) der 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan hinzugefügt. Nach weiteren 2 h wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Es wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und wieder eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 1 1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 1 16 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 1 1.60 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.29 (quin, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.61 -1.47 (m, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.94 min, m/z = 444 [M+H] ⁺ .

Beispiel 189

3-Cyclopentyl-l -(2-methoxyethyl)-5-methyl-6-[(2-oxoimidazolidin-l -yl)methyl]thieno

pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 479 mg (1.03 mmol, 82%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 149A und 216 μΐ (1.55 mmol) Triethylamin in 20 ml THF wurde mit 201 mg (1.24 mmol) CDI versetzt und ca. 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 1 M Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydro- gencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über was- serfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der feste Rückstand wurde mit wenig Diisopropylether bei RT verrührt, abgesaugt und dann mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 1 1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden so 231 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 5.30 (quin, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.28-3.15 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.81 -1.66 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = min, m/z = 407.17 [M+H]

Beispiel 190

[l- {[3-Cyclopentyl-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrothieno[2,3-d]- pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]cyanamid

421 mg (0.907 mmol, 82% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 149A wurden in 13 ml DMF gelöst und mit 199 mg (1.36 mmol) Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat und 251 mg (1.81 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde 5 h bei 80°C in einem Mikrowellenofen gerührt (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Danach wurde das Reaktions- gemisch mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit wenig Ethylacetat bei RT verrührt, abgesaugt und dann durch präparative HPLC gereinigt (Methode 11). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt und abschließend bei RT mit einem Gemisch aus 15 ml Pentan und 0.5 ml Dichlormethan verrührt. Nach erneutem Absaugen und Trocknen im Hochvakuum wurden 143 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 5.30 (quin, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.50-3.36 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H). LC/MS (Methode 1 , ESIpos): R _t = 1.76 min, m/z = 431.19 [M+H] ⁺ .

Beispiel 191

Methyl-[ 1 - { [3 -cyclopentyl- 1 -(2-methoxyethyl)-5-methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl}imidazolidin-2-yliden]carbamat

Analog zu dem unter Bsp. 87 beschriebenen Verfahren wurden aus 453 mg (0.976 mmol, 82% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 149A und 305 mg (1.95 mmol) Methyl-(dichlormethylen)- carbamat 142 mg (31%> d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Das Produkt wurde hier nach der präparativen HPLC-Reinigung noch in einem kleinen Volumen DMSO bei RT verrührt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 5.29 (quin, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 2H, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 2.41 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.62-1.47 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.84 min, m/z = 464 [M+H] ⁺ . Beispiel 192

3-Cyclopentyl-6-[(2,3-dioxopiperazin-l-yl)methyl]-l-(2-me thoxyethyl)-5-methylthieno pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 88 beschriebenen Verfahren wurden aus 448 mg (0.965 mmol, 82% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 149A und 264 mg (1.79 mmol) Oxalsäurediethylester 148 mg (35%) d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Vor der Reinigung durch (hier zweimalige) präpara- tive HPLC wurde noch ein erster Reinigungsschritt mittels MPLC durchgeführt (Biotage Isolera One, Kartusche SNAP KP-Sil, 25 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1 -» ^■ Dichlor- methan/Methanol 10: 1). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 8.61 (br. s, 1H), 5.30 (quin, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.36-3.27 (m, 2H, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 2.42 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 0.79 min, m/z = 479 [M-H+HCOOH]-. Beispiel 193

3-Cyclopentyl-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-d ihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 188 beschriebenen Verfahren wurden aus 460 mg (0.845 mmol, 91% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 287A 108 mg (31% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.29 (quin, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.51 min, m/z = 406.15 [M+H] ⁺ . Beispiel 194

3-Cyclopropyl-l-ethyl-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]- pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

170 mg (0.276 mmol, 71% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 435A wurden in einem Gemisch aus jeweils 7 ml Methanol und Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und bei RT mit 690 μΐ (2.76 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach 2 Tagen wurde das Reak- tionsgemisch eingedampft und der verbliebene Rückstand mittels zweimaliger präparativer HPLC gereinigt (zunächst nach Methode 11, anschließend nach Methode 13). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 40 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.84 (q, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.06-0.93 (m, 2H), 0.71-0.61 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.05 min, m/z = 348.11 [M+H] ⁺ . Beispiel 195

3-Cyclopropyl-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-tri azol-l-yl)methyl]-l-propylthieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

108 mg (0.227 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 436A wurden in einem Gemisch aus jeweils 5.6 ml Methanol und Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und bei RT mit 568 μΐ (2.27 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach 2 Tagen wurde das Reak- tionsgemisch eingedampft und der verbliebene Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 13). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 55 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.57 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.82-3.72 (m, 2H), 2.59 (tt, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.66 (sext, 2H), 1.04-0.95 (m, 2H), 0.89 (t, 3H), 0.71-0.62 (m, 2H). LC/MS (Methode 1 , ESIpos): R _t = 1.19 min, m/z = 362.13 [M+H] ⁺ .

Beispiel 196

3-Cyclopropyl-l-(2-fluorethyl)-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-dih ydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 195 beschriebenen Verfahren wurden aus 71 mg (0.137 mmol, 88% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 437A 30 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.70 (dt, 2H), 4.13 (dt, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.04-0.95 (m, 2H), 0.75-0.61 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.58 min, m/z = 366 [M+H] ⁺ .

Beispiel 197

3-Cyclopropyl-l-(3-fluorpropyl)-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-di hydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 195 beschriebenen Verfahren wurden aus 144 mg (0.307 mmol) der Verbindung aus Bsp. 438A 74 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.52 (dt, 2H), 3.92 (t, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.12-1.94 (m, 2H), 1.04-0.95 (m, 2H), 0.70-0.61 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.09 min, m/z = 380.12 [M+H] ⁺ .

Beispiel 198

3-Cyclopropyl-l-(4-fluorbutyl)-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-dih ydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 134 mg (0.252 mmol, 91% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 439A 60 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.58-4.32 (m, 2H), 3.85 (br. t, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.80-1.58 (m, 4H), 1.04-0.94 (m, 2H), 0.71- 0.62 (m, 2H).

LC/MS (Methode 6, ESIpos): R _t = 0.93 min, m/z = 394 [M+H] ⁺ . Beispiel 199

3-Cyclopropyl-l-(2,2-difluorethyl)-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5 -dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 195 beschriebenen Verfahren wurden aus 102 mg (0.194 mmol, 90%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 440A 50 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.30 (tt, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.26 (td, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.08-0.92 (m, 2H), 0.76-0.61 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.11 min, m/z = 384.09 [M+H] ⁺ .

Beispiel 200

3-Cyclopropyl-5-methyl-6-[(5-oxo-2,5-dihydro-lH-pyrazol-l -yl)methyl]-l-(3,3,3-trifluorpropyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

210 mg (0.337 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 454A wurden in 5 ml Dichlor- methan gelöst und mit einem Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 30 min bei RT gerührt worden war, wurde es mit Eiswasser versetzt. Anschließend wurde die organische Phase abgetrennt und diese mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 87 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.29 (breit, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.06-0.94 (m, 2H), 0.71-0.59 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.36 min, m/z = 413.09 [M-H]-. Beispiel 201 3-Cyclopropyl-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazo l-l-yl)methyl]-l-(4,4,4-trifluor- butyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 195 beschriebenen Verfahren wurden aus 159 mg (0.291 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 441A 78 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 11.59 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.47-2.30 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.86 (quin, 2H), 1.05-0.93 (m, 2H), 0.73-0.61 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.38 min, m/z = 430.11 [M+H] ⁺ . Beispiel 202

3-Cyclopropyl-l-[(2,2-difluorcyclobutyl)methyl]-5-methyl- 6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Enantiomer 1)

Analog zu dem unter Bsp. 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 143 mg (0.278 mmol) der Ver- bindung aus Bsp. 442A 28 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier 4 Tage.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.52 (br. s, 1H), 7.83 (br. s, 1H), 4.93 (br. s, 2H), 4.13- 3.87 (m, 2H), 2.44 (br. s, 3H), 2.04-1.80 (m, 1H), 1.73-1.48 (m, 1H), 1.12-0.87 (m, 2H), 0.72-0.59 (m, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.74 min, m/z = 424 [M+H] ⁺ . Beispiel 203

3-Cyclopropyl-l-[(2,2-difluorcyclobutyl)methyl]-5-methyl- 6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion {Enantiomer 2)

Analog zu dem unter Bsp. 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 128 mg (0.199 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 443A 31 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier 4 Tage.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.10-3.88 (m, 2H), 3.34-3.17 (m, 2H, teilweise überdeckt vom Wasser-Signal), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.98-1.83 (m, 1H), 1.68-1.53 (m, 1H), 1.08-0.93 (m, 2H), 0.73-0.58 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.74 min, m/z = 424 [M+H] ⁺ .

Beispiel 204

3 -Cyclopropyl- 1 - [(3 ,3 -difluorcyclobutyl)methyl] -5-methyl-6- [(2-oxoimidazo lidin- 1 -yl)methyl] - thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 185 mg (0.395 mmol, 85% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 361 A und 83 μΐ (0.592 mmol) Triethylamin in 5 ml THF wurde mit 77 mg (0.474 mmol) CDI versetzt und ca. 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der feste Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 86 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.01 (d, 2H), 3.27-3.16 (m, 4H), 2.76-2.41 (m, 6H, teilweise überdeckt vom DMSO-Signal), 2.37 (s, 3H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.72-0.61 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.46 min, m/z = 425.14 [M+H] Beispiel 205

3 -Cyclopropyl- 1 - [(3 ,3 -difluorcyclobutyl)methyl] -5-methyl-6- [(2-oxo-2,3 -dihydro- lH-imidazol- l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

220 mg (0.375 mmol, 83% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 392A wurden in 4 ml Methanol gelöst und mit 0.75 ml Wasser und 0.75 ml 1 M Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 2 Tage bei RT gerührt worden war, wurde es mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der feste Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 71 mg (44%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.98 (br. s, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.34 (t, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.00 (d, 2H), 2.74-2.56 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.05-0.94 (m, 2H), 0.69-0.61 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.36 min, m/z = 423.13 [M+H] ⁺ .

Beispiel 206

3-Cyclopropyl-l-[(3,3-difluorcyclobutyl)methyl]-5-methyl- 6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

230 mg (0.448 mmol) der Verbindung aus Bsp. 444A wurden in einem Gemisch aus jeweils 15 ml Methanol und Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und bei RT mit 1.1 ml (4.48 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach 5 Tagen wurde das Reaktionsgemisch zunächst eingedampft und dann in Ethylacetat aufgenommen. Es wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und wieder eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels präpara- tiver HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 103 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.00 (d, 2H), 2.75-2.55 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.06-0.92 (m, 2H), 0.72-0.59 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.73 min, m/z = 424 [M+H] ⁺ .

Beispiel 207

3-Cyclopropyl-l-[(2,2-difluorcyclopentyl)methyl]-5-methyl -6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion {Enantiomer 1)

Analog zu dem unter Bsp. 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 128 mg (0.243 mmol) der Verbindung aus Bsp. 445A 33 mg (31% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.57 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.05-3.82 (m, 2H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.59 (tt, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.25-1.99 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.82-1.49 (m, 3H), 1.07-0.93 (m, 2H), 0.75-0.56 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.40 min, m/z = 438.14 [M+H] ⁺ .

Beispiel 208

3-Cyclopropyl-l-[(2,2-difluorcyclopentyl)methyl]-5-methyl -6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion {Enantiomer 2)

135 mg (0.256 mmol) der Verbindung aus Bsp. 446A wurden in einem Gemisch aus jeweils 8 ml Methanol und Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und bei RT mit 640 μΐ (2.56 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach 2 Tagen wurde das Reaktionsgemisch zunächst eingedampft und dann in Ethylacetat aufgenommen. Es wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und wieder eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels präpara- tiver HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 35 mg (31% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.05-3.82 (m, 2H), 2.80-2.63 (m, 1H), 2.59 (tt, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.81-1.48 (m, 3H), 1.08-0.92 (m, 2H), 0.76-0.54 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.40 min, m/z = 438.14 [M+H] ⁺ .

Beispiel 209 3-Cyclopropyl-l-[(3,3-difluorcyclopentyl)methyl]-5-methyl-6- [(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 212 mg (0.402 mmol) der Verbindung aus Bsp. 447A 95 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 11.58 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.99-3.75 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.31 -1.79 (m, 5H), 1.57 (dq, 1H), 1.06-0.91 (m, 2H), 0.72- 0.60 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.42 min, m/z = 438.14 [M+H] ⁺ . Beispiel 210

3-Cyclopropyl-l-[(3,3-difluorcyclopentyl)methyl]-5-methyl -6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion {Enantiomer 1)

90 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 209 wurden in 10 ml eines Gemisches aus Ethanol, Heptan und Dichlormethan gelöst und in 20 Portionen über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak OD-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 220 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 24 mg (53% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (99% ee, chirale analytische HPLC). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.57 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.96-3.77 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32-1.80 (m, 5H), 1.57 (dq, 1H), 1.03-0.93 (m, 2H), 0.73- 0.57 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiraltek OD-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Iso- hexan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 3 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 220 nm] : R _t = 2.93 min. LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.77 min, m/z = 438 [M+H] ⁺ .

Beispiel 211

3-Cyclopropyl-l-[(3,3-difluorcyclopentyl)methyl]-5-methyl -6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion {Enantiomer 2)

Aus der unter Bsp. 210 beschriebenen HPLC-Trennung an chiraler Phase wurden 27 mg (60% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (92.6% ee, chirale analytische HPLC).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 1 1.58 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.98-3.77 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32-1.80 (m, 5H), 1.57 (dq, 1H), 1.07-0.91 (m, 2H), 0.74- 0.57 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiraltek OD-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Iso- hexan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 3 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 220 nm] : R _t = 4.00 min.

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.77 min, m/z = 438 [M+H] ⁺ . Beispiel 212

4- {3-Cyclopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l -yl)methyl]-3,4- dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-l (2H)-yl}butannitril

Analog zu dem unter Bsp. 195 beschriebenen Verfahren wurden aus 140 mg (0.279 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 448A 68 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 1 1.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 2.64-2.55 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.94 (quin, 2H), 1.06-0.92 (m, 2H), 0.75-0.61 (m, 2H).

LC/MS (Methode 6, ESIpos): R _t = 0.81 min, m/z = 387 [M+H] ⁺ . Beispiel 213

3-Cyclopropyl-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-tri azol-l-yl)methyl]-l- {2-[(trifluor- methyl)sulfanyl]ethyl}thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 195 beschriebenen Verfahren wurden aus 154 mg (0.215 mmol, 75% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 449A 75 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.52 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.27 (t, 2H, weitestgehend überdeckt vom Wasser-Signal), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.08- 0.93 (m, 2H), 0.73-0.59 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.44 min, m/z = 448.07 [M+H] ⁺ .

Beispiel 214

5-Methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxo-2,3-dihydro-lH -imidazol-l-yl)methyl]-l-(3,3,3-tri- fluorpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

306 mg (0.621 mmol) der Verbindung aus Bsp. 393A wurden in 6 ml Methanol gelöst und mit 1.2 ml Wasser und 1.2 ml 1 M Salzsäure versetzt. Da nach Rühren über Nacht bei RT noch kein Umsatz erkennbar war, wurde 1 ml konzentrierte Salzsäure hinzugefügt und das Rühren bei RT fortgesetzt. Nach 2 Tagen wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der feste Rück- stand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 178 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 9.99 (br. s, 1H), 6.42 (t, 1H), 6.34 (t, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.22-3.84 (m, 2H), 2.81-2.63 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.01-0.72 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.44 min, m/z = 429.12 [M+H] ⁺ .

Beispiel 215

5-Methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-6-[(5-oxo-2,5-dihydro-lH -pyrazol-l-yl)methyl]-l-(3,3,3-tri- fluorpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 200 beschriebenen Verfahren wurden aus 310 mg (0.539 mmol) der Verbindung aus Bsp. 455A 117 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.23 (br. s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.18-3.88 (m, 2H), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.01-0.68 (m, 4H). LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.47 min, m/z = 427.11 [M-H] .

Beispiel 216 l-[(3,3-Difluorcyclobutyl)methyl]-5-methyl-3-(l-methylcyclop ropyl)-6-[(2-oxo-2,3-dihydro-lH- imidazol-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

350 mg (0.699 mmol) der Verbindung aus Bsp. 394A wurden in 7 ml Methanol gelöst und mit 1.4 ml Wasser und 1.4 ml 1 M Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 2 Tage bei RT gerührt worden war, wurde es mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der feste Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 125 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.98 (br. s, 1H), 6.41 (t, 1H), 6.34 (t, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.18-3.81 (m, 2H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.02-0.67 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.50 min, m/z = 437.14 [M+H] ⁺ .

Beispiel 217 l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-3-(l-methylcyclopropyl)-6-[(2-ox o-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-yl)- methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 214 beschriebenen Verfahren wurden aus 305 mg (0.671 mmol) der Verbindung aus Bsp. 395A 70 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.98 (br. s, 1H), 6.41 (t, 1H), 6.33 (t, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.09-3.83 (m, 2H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.01-0.68 (m, 4H). LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.17 min, m/z = 389.13 [M-H] , Beispiel 218

5-Ethyl-3 -( 1 -methylcyclopropyl)-6- [(2-oxoimidazo lidin- 1 -yl)methyl] - 1 -(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl) - thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 17 beschriebenen Verfahren wurden aus 150 mg (0.323 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 469A 49 mg (34% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.18-3.92 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 4H), 2.94-2.69 (m, 4H), 1.34 (s, 3H), 1.08 (t, 3H), 0.97-0.77 (m, 4H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.66 min, m/z = 445.15 [M+H] ⁺ . Beispiel 219

5-Ethyl-l-(2-methoxyethyl)-3-(l-methylcyclopropyl)-6-[(2- oxoimidazolidin-l-yl)methyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 17 beschriebenen Verfahren wurden aus 58 mg (0.107 mmol, 70% Rein- heit) der Verbindung aus Bsp. 470A 18 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier 2.5 Tage.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.14-3.81 (m, 2H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.94-2.75 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.08 (t, 3H), 0.97-0.77 (m, 4H).

LC/MS (Methode 6, ESIpos): R _t = 1.05 min, m/z = 407 [M+H] ⁺ . Beispiel 220 l,5-Dimethyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-6-[(5-oxo-4,5-d ihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)- methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

273 mg (0.499 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 473A wurden in einem Gemisch aus jeweils 11.5 ml Methanol und Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und bei RT mit 1.9 ml (7.49 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nachdem das Reaktions- gemisch ca. 16 h bei RT gerührt worden war, wurde es zur Trockene eingeengt und der Rückstand anschließend mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 13). Nach Eindampfen der Produkt- fraktion und Trocknen im Hochvakuum wurden 122 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.03-0.92 (m, 1H), 0.86-0.77 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.12 min, m/z = 348.11 [M+H] ⁺ .

Beispiel 221 l,5-Dimethyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l -yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin- 2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

Eine Lösung von 170 mg des Rohprodukts aus Bsp. 363A (0.53 mmol, kalkuliert mit theoretischer Reinheit von 100%) und 110 μΐ (0.79 mmol) Triethylamin in 3.4 ml THF wurde mit 103 mg (0.63 mmol) 1 , 1 '-Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt und 10 min lang in einer Mikrowellenapparatur (Biotage Initiator) auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann direkt mittels präparativer HPLC (Methode 17) in seine Komponenten aufgetrennt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 52 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.26 min, m/z = 349.1 [M+H] ⁺ . Beispiel 222 l,5-Dimethyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l -yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin- 2,4(lH,3H)-dion (iran-y-Enantiomer 1)

46 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 221 wurden in 3 ml Ethanol und 1 ml Acetonitril gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiracel OJ-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 1 :1 ; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 220 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 19 mg (41% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (>99.0%> ee, chirale analytische HPLC).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel IC-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 nm]: R _t = 2.34 min.

Beispiel 223 l,5-Dimethyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l -yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin- 2,4(lH,3H)-dion (iran-y-Enantiomer 2)

46 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 221 wurden in 3 ml Ethanol und 1 ml Acetonitril gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiracel OJ-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 1 :1 ; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 220 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 21 mg (46% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (>99.0% ee, chirale analytische HPLC).

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel IC-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 nm]: R _t = 3.34 min.

Beispiel 224 l-Ethyl-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolid in-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]- pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

Eine Lösung von 238 mg des Rohprodukts aus Bsp. 364A (0.71 mmol, kalkuliert mit theoretischer Reinheit von 100%) und einer Ausbeute von 100%) und 148 μΐ (1.06 mmol) Triethylamin in 1.9 ml THF wurde mit 138 mg (0.85 mmol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt und 5 min lang in einer Mikrowellenapparatur (Biotage Initiator) auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann direkt mittels präparativer HPLC (Methode 18) in seine Komponenten aufgetrennt. Nach Ein- dampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 68 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.85 (q, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.34 min, m/z = 363.1 [M+H] ⁺ . Beispiel 225 l-Ethyl-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolid in-l-yl)methyl]thi

pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iran-y-Enantiomer 1)

60 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 224 wurden in 2 ml Ethanol und 1 ml Acetonitril gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiracel OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 50°C; Detektion: 220 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 24 mg (41% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (>99.0% ee, chirale analy- tische HPLC).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.85 (q, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralcel OX-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 50°C; Detektion: 220 nm]: R _t = 3.05 min. Beispiel 226 l-Ethyl-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolid in-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]- pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iran-y-Enantiomer 2)

60 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 224 wurden in 2 ml Ethanol und 1 ml Acetonitril gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiracel OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 50°C; Detektion: 220 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 26 mg (43% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (>99.0% ee, chirale analytische HPLC).

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.85 (q, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H). Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralcel OX-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 50°C; Detektion: 220 nm] : R _t = 3.82 min.

Beispiel 227

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l-propylthieno[2,3-d]- pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Racemat)

Eine Lösung von 230 mg des Rohprodukts aus Bsp. 365A (0.66 mmol, kalkuliert mit theoretischer Reinheit von 100%) und einer Ausbeute von 100%) und 137 μΐ (0.98 mmol) Triethylamin in 4.2 ml THF wurde mit 128 mg (0.78 mmol) 1 , 1 '-Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt und 5 min lang in einer Mikrowellenapparatur (Biotage Initiator) auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 16). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 154 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.51 (breit, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.90 (t, 3H), 0.86-0.79

(m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.52 min, m/z = 377.1 [M+H]

Beispiel 228

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l-propylthi

pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iran-y-Enantiomer 1)

150 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 227 wurden in 5 ml Ethanol/Acetonitril (1 :1) gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 40 ml/min; Tem- peratur: RT; Detektion: 220 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 53 mg (35% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (>99.0% ee, chirale analytische HPLC).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.90 (t, 3H), 0.86-0.79 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel OX-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 nm]: R _t = 2.94 min.

Beispiel 229

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l-propylthieno[2,3-d]- pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iran-y-Enantiomer 2)

150 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 227 wurden in 5 ml Ethanol/Acetonitril (1 : 1) gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 40 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: 220 nm] . Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 53 mg (35% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (>99.0% ee, chirale analytische HPLC). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.90 (t, 3H), 0.86-0.79 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel OX-3, 3 μηι, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 um]: R _t = 4.51 min.

Beispiel 230 l-Butyl-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-6-[(2-oxoimidazolidin-l-yl)methyl ]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 95 mg des Rohprodukts aus Bsp. 366A (0.26 mmol, kalkuliert mit theoretischer Reinheit von 100%) und 54 μΐ (0.39 mmol) Triethylamin in 1.5 ml THF wurde mit 51 mg (0.31 mmol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt und 5 min lang in einer Mikrowellenapparatur (Biotage Initiator) auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 16). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hoch- Vakuum wurden 51 mg (50%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.52 (breit, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.91 (t, 3H), 0.86-0.79 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.63 min, m/z = 391.1 [M+H] ⁺ .

Beispiel 231 l-(2-Fluorethyl)-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoi midazolidin-l-yl)methyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

Eine Lösung von 242 mg des Rohprodukts aus Bsp. 367A (0.68 mmol, kalkuliert mit theoretischer Reinheit von 100% und einer Ausbeute von 100%) und 143 μΐ (1.02 mmol) Triethylamin in 2 ml THF wurde mit 133 mg (0.82 mmol) 1 , 1 '-Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt und 5 min lang in einer Mikrowellenapparatur (Biotage Initiator) auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann direkt mittels präparativer HPLC (Methode 16) in seine Komponenten aufgetrennt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 78 mg (30%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.70 (dt, 2H), 4.14 (dm, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.94 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.33 min, m/z = 381.1 [M+H] ⁺ .

Beispiel 232 l-(2-Fluorethyl)-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoi midazolidin-l-yl)methyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Enantiomer 1)

72 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 231 wurden in einem Gemisch aus 2 ml Isopropanol, 1 ml Dichlormethan, 1 ml Acetonitril und 2 ml n-Heptan gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak ID, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Isopropanol 1 : 1 ; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 220 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 33 mg (45%o d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (>99.0% ee, chirale analytische HPLC). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 6.51 (s, 1H), 4.70 (dt, 2H), 4.14 (dm, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.94 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel ID-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Isopropanol; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 um]: R _t = 3.55 min. Beispiel 233 l-(2-Fluorethyl)-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoi midazolidin-l-yl)methyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Enantiomer 2)

72 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 231 wurden in einem Gemisch aus 2 ml Isopropanol, 1 ml Dichlormethan, 1 ml Acetonitril und 2 ml n-Heptan gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak ID, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Isopropanol 1 : 1 ; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 220 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 28 mg (40% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (>99.0% ee, chirale analytische HPLC). Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.70 (dt, 2H), 4.14 (dm, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.94 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel ID-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Isopropanol; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 nm]: R _t = 5.07 min.

Beispiel 234 l-(2,2-Difluorethyl)-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2- oxoimidazolidin-l-yl)methyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

Eine Lösung von 189 mg des Rohprodukts aus Bsp. 368A (0.51 mmol, kalkuliert mit theoretischer Reinheit von 100% und einer Ausbeute von 100%) und 106 μΐ (0.76 mmol) Triethylamin in 2 ml THF wurde mit 107 mg (0.66 mmol) 1 , 1 '-Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt und 5 min lang in einer Mikrowellenapparatur (Biotage Initiator) auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 16). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 125 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 6.31 (tt, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.26 (tt, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.97 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.40 min, m/z = 399.1 [M+H] ⁺ .

Beispiel 235 l-(2,2-Difluorethyl)-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2- oxoimidazolidin-l-yl)methyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Enantiomer 1)

115 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 234 wurden in 5 ml Ethanol/Acetonitril (1 : 1) gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 60:40; Fluss: 40 ml/min; Temperatur: 28°C; Detektion: 220 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 31 mg (27% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (>99.0% ee, chirale analytische HPLC).

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 6.31 (tt, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.26 (tt, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.97 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 2H). Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel OX-3, 3 μηι, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 nm]: R _t = 3.25 min.

Beispiel 236 l-(2,2-Difluorethyl)-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2- oxoimidazolidin-l-yl)methyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iran-y-Enantiomer 2)

115 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 234 wurden in 5 ml Ethanol/Acetonitril (1 : 1) gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 60:40; Fluss: 40 ml/min; Temperatur: 28°C; Detektion: 220 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 32 mg (28% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (>99.0% ee, chirale analytische HPLC).

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 6.31 (tt, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.26 (tt, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.97 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 2H). Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel OX-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 nm]: R _t = 4.28 min.

Beispiel 237

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l-(2,2,2-trifluorethyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

Eine Lösung von 109 mg des Rohprodukts aus Bsp. 369A (0.28 mmol, kalkuliert mit theoretischer Reinheit von 100% und einer Ausbeute von 100%) und 58 μΐ (0.42 mmol) Triethylamin in 0.75 ml THF wurde mit 54 mg (0.33 mmol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt und 5 min lang in einer Mikrowellenapparatur (Biotage Initiator) auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels dann dierekt präparativer HPLC (Methode 16) in seine Komponenten aufgetrennt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 39 mg (34% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.54 (breit, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.97 (m, 1H), 0.87-0.81 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.58 min, m/z = 417.1 [M+H] ⁺ .

Beispiel 238

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l-(2,2,2-trifluorethyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Enantiomer 1)

33 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 237 wurden in 3 ml Isopropanol/Acetonitril (40:60) gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Isopropanol 30:70; Fluss: 35 ml/min; Temperatur: 28°C; Detektion: 220 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 11 mg (32% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (>99.0% ee, chirale analytische HPLC).

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.97 (m, 1H), 0.87-0.81 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: n-Heptan/Isopropanol 1 : 1 ; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 nm] : R _t = 2.59 min. Beispiel 239

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l-(2,2,2-trifluorethyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Enantiomer 2)

33 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 237 wurden in 3 ml Isopropanol/Acetonitril (40:60) gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Isopropanol 30:70; Fluss: 35 ml/min; Temperatur: 28°C; Detektion: 220 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 11 mg (32% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (>99.0 % ee, chirale analytische HPLC).

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.97 (m, 1H), 0.87-0.81 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: n-Heptan/Isopropanol 1 : 1 ; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 nm] : R _t = 4.61 min. Beispiel 240

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l-(3,3,3-trifluorpropyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Enantiomer 1)

225 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 93 wurden mittels präparativer SFC-HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Instrument: Sepiatec Prep SFC100; Säule: Reprosil chiral NR, 8 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent A: Kohlendioxid, Eluent B: Ethanol, isokratisch mit 29% B; Fluss: 100 ml/min; Temperatur: 40°C; BPR: 150 bar; Detektion: MWD 220 nm]. Die jeweiligen Produktfraktionen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt, mit Acetonitril/Wasser (1 : 1) versetzt und gefriergetrocknet. Es wurden 110 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung (Enan- tiomer 1) sowie 110 mg (44%> d. Th.) des Enantiomers 2 (siehe Bsp. 241) erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.04 (q, 2H), 3.17-3.28 (m, 4H), 2.66-2.80 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.20-2.26 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 0.94-1.04 (m, 1H), 0.79-0.86 (m, 2H).

Chirale analytische SFC-HPLC [Instrument: Agilent 1260, Aurora SFC-Modul; Säule: Reprosil chiral NR, 5 μιη, 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Kohlendioxid, Eluent B: Ethanol, isokratisch mit 29% B; Fluss: 4 ml/min; Temperatur: 37.5°C; BPR: 100 bar; Detektion: MWD 220 nm]: R _t = 3.07 min.

Beispiel 241

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l-(3,3,3-trifluorpropyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Enantiomer 2)

Die Titelverbindung (110 mg) wurde als zweites Enantiomer aus der präparativen HPLC-Trennung (siehe Bsp. 240) des Racemats aus Bsp. 93 erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.97-4.12 (m, 2H), 3.17-3.27 (m, 4H), 2.66-2.79 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.21-2.26 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 0.93-1.03 (m, 1H), 0.79- 0.87 (m, 2H).

Chirale analytische SFC-HPLC [Instrument: Agilent 1260, Aurora SFC-Modul; Säule: Reprosil chiral NR, 5 μιη, 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Kohlendioxid, Eluent B: Ethanol, isokratisch mit 29% B; Fluss: 4 ml/min; Temperatur: 37.5°C; BPR: 100 bar; Detektion: MWD 220 nm]: R _t = 4.24 mm. Beispiel 242

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidm^

thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

Eine Lösung von 257 mg des Rohprodukts aus Bsp. 370A (0.61 mmol, kalkuliert mit theoretischer Reinheit von 100% und einer Ausbeute von 100%) und 128 μΐ (0.92 mmol) Triethylamin in 1.9 ml THF wurde mit 119 mg (0.74 mmol) 1 , 1 '-Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt und 5 min lang in einer Mikrowellenapparatur (Biotage Initiator) auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 16). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 167 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.41 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.97 (m, 1H), 0.87-0.78

(m, 2Η).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.65 min, m/z = 445.1 [M+H] ⁺ . Beispiel 243

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l-(4,4,4-trifluorbutyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Enantiomer 1)

150 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 242 wurden über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 35:65; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 220 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 58 mg (39% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (>99.0% ee, chirale analytische HPLC).

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.41 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.97 (m, 1H), 0.87-0.78 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 nm] : R _t = 2.12 min.

Beispiel 244

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l-(4,4,4-trifluorbutyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iran-y-Enantiomer 2)

150 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 242 wurden über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 35:65; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 220 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 60 mg (40% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (>99.0% ee, chirale analytische HPLC).

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.41 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.97 (m, 1H), 0.87-0.78 (m, 2H). Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 nm]: R _t = 2.88 min.

Beispiel 245

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l-(3,3,4,4-tetrafluorbutyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

Eine Lösung von 245 mg (0.48 mmol, 86% Reinheit) des Rohprodukts aus Bsp. 371A und 100 μΐ (0.72 mmol) Triethylamin in 2.8 ml THF wurde mit 93 mg (0.57 mmol) 1 , 1 '-Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt und 5 min lang in einer Mikrowellenapparatur (Biotage Initiator) auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann direkt mittels präparativer HPLC (Methode 16) in seine Komponenten aufgetrennt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 127 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.54 (tt, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.87 min, m/z = 463.0 [M+H] ⁺ .

Beispiel 246

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l-(3,3,4,4-tetrafluorbutyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Enantiomer 1)

120 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 245 wurden in ca. 20 ml Ethanol/Acetonitril (9: 1) gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak OX-H, 5 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 60:40; Fluss: 60 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 220 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 46 mg (39% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (>99.0% ee, chirale analytische HPLC). Ή-ΝΜΡν (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ρρηι): 6.54 (tt, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μηι, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 nm]: R _t = 2.27 min. Beispiel 247

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l-(3,3,4,4-tetrafluorbutyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Enantiomer 2)

120 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 245 wurden in ca. 20 ml Ethanol/Acetonitril (9: 1) gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak OX-H, 5 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 60:40; Fluss: 60 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 220 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 43 mg (36% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (94.4%> ee, chirale analytische HPLC). Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.54 (tt, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 nm]: R _t = 3.32 min.

Beispiel 248 l-(Cyclobutylmethyl)-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-6-[(2-oxoimidazolidin-l-yl)- methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 120 mg des Rohprodukts aus Bsp. 372A (0.32 mmol, kalkuliert mit theoretischer Reinheit von 100% und einer Ausbeute von 100%) und 67 μΐ (0.48 mmol) Triethylamin in 2 ml THF wurde mit 62 mg (0.38 mmol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt und 5 min lang in einer Mikrowellenapparatur (Biotage Initiator) auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann direkt mittels präparativer HPLC (Methode 16) in seine Komponenten aufgetrennt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 65 mg (50%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.74 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.91 (m, 4H), 1.15 (d, 3H), 1.01 -0.92 (m, 1H), 0.85-0.78 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.72 min, m/z = 403.1 [M+H] ⁺ . Beispiel 249 l-[(2,2-Difluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-6-[(2-oxo- imidazolidin-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-d ion (Diastereomerengemisch)

Eine Lösung von 120 mg des Rohprodukts aus Bsp. 373A (0.30 mmol, kalkuliert mit theoretischer Reinheit von 100%) und einer Ausbeute von 100%) und 63 μΐ (0.45 mmol) Triethylamin in 1.9 ml THF wurde mit 59 mg (0.36 mmol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt und 5 min lang in einer Mikrowellenapparatur (Biotage Initiator) auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann direkt mittels präparativer HPLC (Methode 16) in seine Komponenten aufgetrennt. Nach Ein- dampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 64 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.97 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 1.58 min, m/z = 425.1 [M+H] ⁺ .

Beispiel 250 l-[(2,2-Difluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-6-[(2-oxo- imidazolidin-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-d ion {Diastereomer 1)

58 mg des Diastereomerengemisches aus Bsp. 249 wurden in 5 ml Ethanol/Acetonitril (6:4) gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die enantiomerenreinen Diastereomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 80:20; Fluss: 35 ml/min; Temperatur: 28°C; Detektion: 220 um]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 25 mg (44%> d. Th.) von Diastereomer 1 erhalten (>99.0% de, chirale analytische HPLC).

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.97 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 2H). Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak IA-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Iso- hexan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 um]: R _t = 1.41 min.

Beispiel 251 l-[(2,2-Difluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-6-[(2-oxo- imidazolidin-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-d ion {Diastereomer 2)

58 mg des Diastereomerengemisches aus Bsp. 249 wurden in 5 ml Ethanol/Acetonitril (6:4) gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die enantiomerenreinen Diastereomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 80:20; Fluss: 35 ml/min; Temperatur: 28°C; Detektion: 220 um]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 25 mg (44% d. Th.) von Diastereomer 2 erhalten (>99.0% de, chirale analytische HPLC).

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.97 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak IA-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Iso- hexan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 um]: R _t = 1.53 min.

Beispiel 252 l-[(3,3-Difluorcyclobutyl)methyl]-5-methyl-3-(2-methylcyclop ropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l-yl)- methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

Eine Lösung von 190 mg des Rohprodukts aus Bsp. 374A (0.46 mmol, kalkuliert mit theoretischer Reinheit von 100%) und einer Ausbeute von 100%) und 96 μΐ (0.69 mmol) Triethylamin in 1.4 ml THF wurde mit 89 mg (0.55 mmol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt und 5 min lang in einer Mikrowellenapparatur (Biotage Initiator) auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann direkt mittels präparativer HPLC (Methode 16) in seine Komponenten aufgetrennt. Nach Ein- dampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 74 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.73-2.43 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.85-0.78 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.65 min, m/z = 439.1 [M+H] ⁺ .

Beispiel 253 l-[(3,3-Difluorcyclobutyl)methyl]-5-methyl-3-(2-methylcyclop ropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l-yl)- methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iran-y-Enantiomer 1)

70 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 252 wurden in 4 ml Ethanol/Acetonitril (1 : 1) gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 70:30; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 28°C; Detektion: 220 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 29 mg (41%> d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (>99.0%> ee, chirale analytische HPLC).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.73-2.43 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.85-0.78 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak IC-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 nm]: R _t = 1.55 min. Beispiel 254 l-[(3,3-Difluorcyclobutyl)methyl]-5-methyl-3-(2-methylcyclop ropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l-yl)- methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iran-y-Enantiomer 2)

70 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 252 wurden in 4 ml Ethanol/Acetonitril (1 : 1) gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 70:30; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 28°C; Detektion: 220 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 28 mg (39% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (97.3% ee, chirale analytische HPLC).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.73-2.43 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.85-0.78 (m, 2H). Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak IC-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 nm] : R _t = 1.93 min.

Beispiel 255 l-[(3,3-Difluorcyclopentyl)methyl]-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-6-[(2-oxo- imidazolidin-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-d ion (Diastereomerengemisch)

Eine Lösung von 102 mg des Rohprodukts aus Bsp. 375A (0.24 mmol, kalkuliert mit theoretischer Reinheit von 100%) und einer Ausbeute von 100%) und 50 μΐ (0.34 mmol) Triethylamin in 2 ml THF wurde mit 47 mg (0.28 mmol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt und 5 min lang in einer Mikrowellenapparatur (Biotage Initiator) auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann direkt mittels präparativer HPLC (Methode 16) in seine Komponenten aufgetrennt. Nach Ein- dampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 35 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.61 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.34-1.82 (m, 6H), 1.58 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.86- 0.79 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.67 min, m/z = 453.1 [M+H] ⁺ .

Beispiel 256 l-[(3,3-Difluorcyclopentyl)methyl]-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-6-[(2-oxo- imidazolidin-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-d ion {Diastereomer 1)

33 mg des Diastereomerengemisches aus Bsp. 255 wurden in 4 ml Ethanol/Acetonitril (1 : 1) gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die enantiomerenreinen Diastereomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 60:40; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 35°C; Detektion: 220 um]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 16 mg (49%> d. Th.) von Diastereomer 1 erhalten (>99%> de, chirale analytische HPLC).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.61 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.34-1.82 (m, 6H), 1.58 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.86- 0.79 (m, 2H). Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 um]: R _t = 3.59 min.

Beispiel 257 l-[(3,3-Difluorcyclopentyl)methyl]-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-6-[(2-oxo- imidazolidin-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-d ion {Diastereomer 2)

33 mg des Diastereomerengemisches aus Bsp. 255 wurden in 4 ml Ethanol/Acetonitril (1 : 1) gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die enantiomerenreinen Diastereomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 60:40; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 35°C; Detektion: 220 um]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 17 mg (50% d. Th.) von Diastereomer 2 erhalten (94.7%o de, chirale analytische HPLC).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.61 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.34-1.82 (m, 6H), 1.58 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.86- 0.79 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 um]: R _t = 4.33 min.

Beispiel 258 l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-ox oimidazolidin-l-yl)methyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (d -Racemat)

600 mg (1.47 mmol, 90%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 376A wurden in 25 ml THF gelöst und mit 308 μΐ (2.21 mmol) Triethylamin und 287 mg (1.77 mmol) CDI versetzt. Das Gemisch wurde ca. 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde es am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Vereinigen der Produktfraktionen und Gefriertrocknung wurden 373 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13-3.85 (m, 2H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.62 (td, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.27-1.18 (m, 2H), 0.84 (d, 3H), 0.60-0.45 (m, 1H).

LC/MS (Methode 1 , ESIpos): R _t = 1.23 min, m/z = 393.16 [M+H] ⁺ .

Beispiel 259 l -(2-Methoxyethyl)-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxo imidazolidin-l -yl)methyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (d -Enantiomer 1)

360 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 258 wurden in 25 ml Methanol/Ethanol/Acetonitril (2:2: 1) gelöst und in 26 Portionen über präparative SFC-HPLC an chiraler Phase in die Enantio- mere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid/ Methanol 86: 14; Fluss: 85 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 146 mg (81% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (>99% ee, chirale analytische HPLC).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.12-3.86 (m, 2H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.62 (td, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.28-1.17 (m, 2H), 0.84 (d, 3H), 0.57-0.47 (m, 1H). Chirale analytische SFC-HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Kohlendioxid/Methanol 90: 10; Fluss: 3 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 nm] : R _t = 2.24 min.

Beispiel 260 l -(2-Methoxyethyl)-5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxo imidazolidin-l -yl)methyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (d -Enantiomer 2)

Aus der unter Bsp. 259 beschriebenen präparativen HPLC-Trennung an chiraler Phase wurden 75 mg (41% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (>99% ee, chirale analytische HPLC).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13-3.86 (m, 2H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.29-3.17 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.62 (td, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.29-1.16 (m, 2H), 0.84 (d, 3H), 0.58-0.47 (m, 1H).

Chirale analytische SFC-HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Kohlendioxid/Methanol 90: 10; Fluss: 3 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 nm] : R _t = 2.87 min. Beispiel 261

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l -yl)methyl]-l -[2-(trifluormethoxy)- ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Racemat)

193 mg (0.438 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 378A wurden in 5 ml THF gelöst und mit 92 μΐ (0.657 mmol) Triethylamin und 85 mg (0.525 mmol) CDI versetzt. Das Gemisch wurde ca. 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde es am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 1 1). Nach Vereinigen der Produktfraktionen und Gefriertrocknung wurden 125 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 6.52 (s, 1H), 4.37 (t, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.21 -4.08 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.93 (m, 1H), 0.87-0.78 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.59 min, m/z = 447.13 [M+H] ⁺ . Beispiel 262

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l-[2-(trifluormethoxy)- ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Enantiomer 1)

120 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 261 wurden in einem Gemisch aus 4 ml Ethanol und 2 ml Acetonitril gelöst und in 12 Portionen über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enan- tiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/ Ethanol 60:40; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 50°C; Detektion: 220 um]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 53 mg (88% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (>99 % ee, chirale analytische HPLC). Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.37 (t, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.21 -4.07 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (td, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.92 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Iso- hexan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 220 nm] : R _t = 2.42 min.

Beispiel 263 5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l-yl) methyl]-l-[2-(trifluormethoxy)- ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Enantiomer 2)

Aus der unter Bsp. 262 beschriebenen präparativen HPLC-Trennung an chiraler Phase wurden 65 mg von Enantiomer 2 erhalten (>99% ee, chirale analytische HPLC).

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.37 (t, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.21 -4.07 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (td, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.87-0.79 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Iso- hexan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 220 nm] : R _t = 3.84 min.

Beispiel 264

[l-({5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l-[2-(tri fluormethoxy)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)imidazolidin-2-yliden]cya namid (trans -Racemat)

390 mg (0.881 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 378A wurden in 10 ml DMF gelöst und mit 193 mg (1.32 mmol) Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat und 244 mg (1.76 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde 4 h bei 80°C in einem Mikrowellenofen gerührt (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit tert. -Butyl-methylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrock- net. Es wurden 114 mg (26% d. Th., 96%> Reinheit) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 8.06 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.22-4.09 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.88-0.77 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1 , ESIpos): R _t = 1.68 min, m/z = 471.14 [M+H] ⁺ . Beispiel 265

[l -( {5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l -[2-(trifluormethoxy)ethyl]-l ,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)imidazolidin-2-yliden]cya namid (iran-y-Enantiomer 1)

1 1 1 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 264 wurden in einem Gemisch aus 3 ml Dichlor- methan und 2 ml Ethanol gelöst und in 16 Portionen über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 210 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 44 mg (79% d. Th.) von Enantio- mer 1 erhalten (>99% ee, chirale analytische HPLC). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.22-4.09 (m, 2H), 3.48-3.35 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.88-0.78 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 220 nm] : R _t = 1.37 min. Beispiel 266

[l -( {5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l -[2-(trifluormethoxy)ethyl]-l ,2,3,4-tetrahydro- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)imidazolidin-2-yliden]cya namid (iran-y-Enantiomer 2)

Aus der unter Bsp. 265 beschriebenen präparativen HPLC-Trennung an chiraler Phase wurden 43 mg (75% d. Th., 98% Reinheit) von Enantiomer 2 erhalten (99% ee, chirale analytische HPLC).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.22-4.09 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.88-0.77 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 220 um]: R _t = 2.25 min.

Beispiel 267 Methyl-[l-( {5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l-[2-(trifluorme thoxy)ethyl]-l,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)imidazolidin-2- yliden]carbamat (trans -Racemat)

260 mg (0.557 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 378A und 155 μΐ (1.11 mmol) Tri- ethylamin wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 174 mg (1.11 mmol) Methyl-(dichlormethylen)carbamat in 5 ml Dichlormethan versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 3 h bei RT gerührt worden war, wurde es zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Einengen der Produktfraktion und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum ergaben 205 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.29 (breit, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.21 -4.06 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.41 -3.33 (m, 2H, zum Teil überdeckt vom Wasser-Signal), 2.40 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.91 (m, 1H), 0.88-0.78 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.62 min, m/z = 504.15 [M+H] ⁺ .

Beispiel 268

Methyl-[l-( {5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l-[2-(trifluorme thoxy)ethyl]-l, 2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)imidazolidin-2- yliden]carbamat

(iran-y-Enantiomer 1)

195 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 267 wurden in 20 ml eines Methanol/Acetonitril- Gemisches gelöst und in 7 Portionen über präparative SFC-HPLC an chiraler Phase in die Enantio- mere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid/ Ethanol 3: 1 ; Fluss: 80 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 um]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 66 mg (67% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (>99 % ee, chirale analytische HPLC).

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.19-4.06 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H, weitgehend überdeckt vom Wasser-Signal), 2.40 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.87-0.78 (m, 2H).

Chirale analytische SFC-HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-H, 5 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Kohlendioxid/Ethanol 60:40; Fluss: 3 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 um]: R _t = 1.67 min.

Beispiel 269 Methyl-[l-( {5-methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-l-[2-(trifluorme thoxy)ethyl]-l,2,3,4- tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}methyl)imidazolidin-2- yliden]carbamat

(iran-y-Enantiomer 2)

Aus der unter Bsp. 268 beschriebenen präparativen HPLC-Trennung an chiraler Phase wurden 48 mg (49% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (>99 % ee, chirale analytische HPLC).

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.08 (1H), 4.57 (2H), 4.36 (2H), 4.13 (2H), 3.54 (3H), 3.46 (2H), 2.40 (3H), 2.25 (1H), 1.15 (3H), 0.98 (1H), 0.83 (2H).

Chirale analytische SFC-HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-H, 5 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Kohlendioxid/Ethanol 60:40; Fluss: 3 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 nm] : R _t = 4.10 mm.

Beispiel 270 5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxo-2,3-dihydro-lH-im idazol-l-yl)methyl]-l-[2-(trifluor- methoxy)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

540 mg (0.881 mmol, 83% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 396A wurden in 10 ml Methanol gelöst und mit 1.8 ml Wasser und 1.8 ml 1 M Salzsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 2.5 Tage bei RT gerührt worden war, wurde es mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingeengt. Der feste Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 242 mg (61 > d. Th.) der Titelverbin- dung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 9.98 (br. s, 1H), 6.40 (t, 1H), 6.33 (t, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.19-4.05 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.91 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.51 min, m/z = 445.11 [M+H] ⁺ . Beispiel 271

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxo-2,3-dihydro-lH -imidazol-l-yl)methyl]-l-[2-(trifluor- methoxy)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iran-y-Enantiomer 1)

233 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 270 wurden in 5 ml Acetonitril/Ethanol (1 : 1) gelöst und in 62 Portionen über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 40 ml/min; Temperatur: 28°C; Detektion: 220 um]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 93 mg (79% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (99% ee, chirale analytische HPLC). Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 9.98 (br. s, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.33 (t, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.39-4.32 (m, 2H), 4.19-4.05 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 0.98 (tq, 1H), 0.87-0.77 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 220 um]: R _t = 1.64 min. Beispiel 272

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxo-2,3-dihydro-lH -imidazol-l-yl)methyl]-l-[2-(trifluor- methoxy)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iran-y-Enantiomer 2)

Aus der unter Bsp. 271 beschriebenen präparativen HPLC-Trennung an chiraler Phase wurden 95 mg (81% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (99% ee, chirale analytische HPLC).

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 9.98 (br. s, 1H), 6.45-6.37 (m, 1H), 6.33 (t, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.20-4.04 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.91 (m, 1H), 0.87-0.78 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 220 um]: R _t = 2.23 min.

Beispiel 273 5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(5-oxo-2,5-dihydro-lH-py razol-l-yl)methyl]-l-[2-(trifluor- methoxy)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 200 beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (0.508 mmol) der Verbindung aus Bsp. 456A 158 mg (70%> d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.12 (br. s, 1H), 7.14 (br. s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.34 (t, 2H), 4.19-4.04 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.03-0.91 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.57 min, m/z = 443.10 [M-H]-. Beispiel 274

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(5-oxo-2,5-dihydro-lH -pyrazol-l-yl)methyl]-l-[2-(trifluor- methoxy)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans -Enantiomer 1)

149 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 273 wurden in einem Gemisch aus 6 ml Ethanol und 2 ml Acetonitril gelöst und in 16 Portionen über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enan- tiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/ Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 220 um]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 72 mg (96% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (99% ee, chirale analytische HPLC).

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.14 (br. s, 1H), 7.14 (br. s, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.34 (t, 2H), 4.18-4.04 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.03-0.91 (m, 1H), 0.86-0.77 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 220 um]: R _t = 1.18 min.

Beispiel 275

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(5-oxo-2,5-dihydro-lH -pyrazol-l-yl)methyl]-l-[2-(trifluor- methoxy)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iran-y-Enantiomer 2)

Aus der unter Bsp. 274 beschriebenen präparativen HPLC-Trennung an chiraler Phase wurden 65 mg (87%o d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (99%> ee, chirale analytische HPLC). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 11.13 (br. s, 1H), 7.14 (br. s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.34 (t, 2H), 4.18-4.04 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.03-0.91 (m, 1H), 0.87-0.76 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μηι, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 220 um]: R _t = 1.60 min.

Beispiel 276

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH -l,2,4-triazol-l-yl)methyl]-l-[2-(tri- fluormethoxy)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Racemat)

270 mg (0.504 mmol) der Verbindung aus Bsp. 450A wurden in einem Gemisch aus jeweils 16.5 ml Methanol und Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und bei RT mit 1.3 ml (5.04 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach 4 Tagen wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der verbliebene Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 136 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.21-4.05 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.48 min, m/z = 446.11 [M+H] ⁺ .

Beispiel 277

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH -l,2,4-triazol-l-yl)methyl]-l-[2-(tri- fluormethoxy)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iran-y-Enantiomer 1)

132 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 276 wurden in 20 ml eines Methanol/Acetonitril- Gemisches gelöst und in 10 Portionen über präparative SFC-HPLC an chiraler Phase in die Enan- tiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlen- dioxid/Ethanol 83 : 17; Fluss: 80 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 um] . Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 46 mg (69% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (>99% ee, chirale analytische HPLC).

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 1 1.58 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.21 -4.05 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.87-0.78 (m, 2H).

Chirale analytische SFC-HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-H, 5 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Kohlendioxid/Ethanol 80:20; Fluss: 3 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 um] : R _t = 1.81 min.

Beispiel 278 5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l -yl)methyl]-l -[2-(tri- fluormethoxy)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iran-y-Enantiomer 2)

Aus der unter Bsp. 277 beschriebenen präparativen HPLC-Trennung an chiraler Phase wurden 43 mg (65%o d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (>99%> ee, chirale analytische HPLC). Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 1 1.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.20-4.06 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 2H). Chirale analytische SFC-HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-H, 5 μηι, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Kohlendioxid/Ethanol 80:20; Fluss: 3 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 um]: R _t = 3.79 min.

Beispiel 279 5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l-yl) methyl]-l- {2-[(trifluormethyl)- sulfanyl]ethyl}thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

Eine Lösung von 294 mg des Rohprodukts aus Bsp. 379A (0.67 mmol, kalkuliert mit theoretischer Reinheit von 100% und einer Ausbeute von 100%) und 141 μΐ (1.01 mmol) Triethylamin in 2 ml THF wurde mit 131 mg (0.81 mmol) 1 , 1 '-Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt und 5 min lang in einer Mikrowellenapparatur (Biotage Initiator) auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde danach in Wasser eingerührt und dreimal mit je 5 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 16). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 70 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.74 min, m/z = 463.1 [M+H] ⁺ .

Beispiel 280

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l- {2-[(trifluormethyl)- sulfanyl]ethyl}thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Enantiomer 1)

65 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 279 wurden in einem Gemisch aus 1 ml Ethanol und 3 ml Acetonitril gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 30:70; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 220 um]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 27 mg (42% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (>99% ee, chirale analytische HPLC).

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 2H). Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 nm] : R _t = 2.02 min.

Beispiel 281

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l- {2-[(trifluormethyl)- sulfanyl]ethyl}thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Enantiomer 2)

65 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 279 wurden in einem Gemisch aus 1 ml Ethanol und 3 ml Acetonitril gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 30:70; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 220 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 28 mg (43% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (>99% ee, chirale analytische HPLC). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μηι, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 nm] : R _t = 2.97 min. Beispiel 282

5-Methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-l-(oxetan-2-ylmethyl)-6-[(2-oxoim idazolidin-l-yl)- methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion {Diastereomer engemisch)

Eine Lösung von 460 mg des Rohprodukts aus Bsp. 380A (1.22 mmol, kalkuliert mit theoretischer Reinheit von 100%) und 254 μΐ (1.82 mmol) Triethylamin in 10 ml THF wurde mit 236 mg (1.46 mmol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt und 5 min lang in einer Mikrowellenapparatur (Biotage Initiator) auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann direkt mittels präparativer HPLC (Methode 16) in seine Komponenten aufgetrennt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 161 mg (32%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.51 (breit, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.95 (m, 1H), 0.86-0.78 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.25 min, m/z = 405.1 [M+H] ⁺ . Beispiel 283 5-Methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-l-(oxetan-2-ylmethyl)-6-[(2-oxoim idazolidin-l-yl)- methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion {Diastereomer 1)

161 mg des Diastereomerengemisches aus Bsp. 282 wurden in ca. 4 ml Methanol/Acetonitril/Di- chlormethan (3:3:2) gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die enantiomerenremen Diastereomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak IC, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Aceto- nitril/Methanol 1 : 1 ; Fluss: 20 ml/min; Detektion: 220 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 68 mg (42% d. Th.) von Diastereomer 1 erhalten (>99% de, chirale analytische HPLC).

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.50 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (d, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.95 (m, 1H), 0.85-0.79 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak IC, 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Aceto- nitril/Methanol 1 : 1 ; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 nm]: R _t = 9.30 min.

Beispiel 284

5-Methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-l-(oxetan-2-ylmethyl)-6-[(2-oxoim idazolidin-l-yl)- methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion {Diastereomer 2)

161 mg des Diastereomerengemisches aus Bsp. 282 wurden in ca. 4 ml Methanol/Acetonitril/Di- chlormethan (3:3:2) gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die enantiomerenremen Diastereomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak IC, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Aceto- nitril/Methanol 1 : 1 ; Fluss: 20 ml/min; Detektion: 220 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 6.2 mg (4% d. Th.) von Diastereomer 2 erhalten (99% de, chirale analytische HPLC). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 6.51 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (dq, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak IC, 5 μηι, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Aceto- nitril/Methanol 1 : 1 ; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 um]: R _t = 11.54 min.

Beispiel 285

5-Methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-l-(oxetan-3-ylmethyl)-6-[(2-oxoim idazolidin-l-yl)- methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Lösung von 113 mg des Rohprodukts aus Bsp. 381A (0.30 mmol, kalkuliert mit theoretischer Reinheit von 100% und einer Ausbeute von 100%) und 62 μΐ (0.45 mmol) Triethylamin in 1.7 ml THF wurde mit 58 mg (0.36 mmol) 1 , 1 '-Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt und 10 min lang in einer Mikrowellenapparatur (Biotage Initiator) auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann direkt mittels präparativer HPLC (Methode 16) in seine Komponenten aufgetrennt. Nach Ein- dampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurde das so erhaltene Material mittels nochmaliger präparativer HPLC nachgereinigt (Methode 17). Es wurden 5 mg (4%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.61 (dd, 2H), 4.42 (t, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.92 (m, 1H), 0.85-0.78 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.20 min, m/z = 405.1 [M+H] ⁺ .

Beispiel 286

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l-[(2R)-tetrahydrofuran- 2-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iran-y-Diastereomerengemisch)

Eine Lösung von 230 mg des Rohprodukts aus Bsp. 382A (0.58 mmol, kalkuliert mit theoretischer Reinheit von 100% und einer Ausbeute von 100%) und 123 μΐ (0.88 mmol) Triethylamin in 3.8 ml THF wurde mit 114 mg (0.70 mmol) 1 , 1 '-Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt und 5 min lang in einer Mikrowellenapparatur (Biotage Initiator) auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann direkt mittels präparativer HPLC (Methode 16) in seine Komponenten aufgetrennt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 100 mg (41%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.51 (breit, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.20 (breit, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.77-3.58 (m, 3H), 3.21 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.01 -1.75 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.92 (m, 1H), 0.85-0.79 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.42 min, m/z = 419.1 [M+H] ⁺ .

Beispiel 287

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l-[(2R)-tetrahydrofuran- 2-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Diastereomer 1)

94 mg des Diastereomerengemisches aus Bsp. 286 wurden in 4 ml Ethanol und 1 ml Acetonitril gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die enantiomerenreinen Diastereomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 1 :1 ; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 220 um]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 30 mg (32%> d. Th.) von Diastereomer 1 erhalten (>99%> de, chirale analytische HPLC). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 6.50 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.20 (breit, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.75 (q, 1H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.01 -1.77 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.92 (m, 1H), 0.85-0.79 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel OJ-3, 3 μηι, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 um]: R _t = 1.56 min.

Beispiel 288

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l-[(2R)-tetrahydrofuran- 2-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Diastereomer 2)

94 mg des Diastereomerengemisches aus Bsp. 286 wurden in 4 ml Ethanol und 1 ml Acetonitril gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase in die enantiomerenreinen Diastereomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 1 :1 ; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 220 um]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 40 mg (43% d. Th.) von Diastereomer 2 er- halten (98.6%> de, chirale analytische HPLC).

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.50 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.20 (breit, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.77-3.58 (m, 3H), 3.21 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.01 -1.77 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.92 (m, 1H), 0.85-0.79 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel OJ-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 um]: R _t = 2.17 min.

Beispiel 289

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l-(tetrahydrofuran-3-yl- methyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (Gemisch aller iroro-Stereoisomeren)

Analog zu dem unter Bsp. 286 beschriebenen Verfahren wurden aus 297 mg des Rohprodukts aus Bsp. 383A (0.76 mmol, kalkuliert mit theoretischer Reinheit von 100% und einer Ausbeute von 100%) 107 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.88-3.77 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.10 (q, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.94 (m, 1H), 0.85-0.80 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1 , ESIpos): R _t = 1.31 min, m/z = 419.1 [M+H] ⁺ .

Beispiel 290 5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l -yl)methyl]-l -(tetrahydrofuran-3-yl- methyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Stereoisomer 1)

100 mg (0.24 mmol) des Diastereomerengemisches aus Bsp. 289 wurden in 6 ml Ethanol gelöst und über präparative HPLC an chiraler Phase zunächst in je 2 Diastereomerenpaare aufgetrennt [Säule: YMC Chiralart Cellulose SC, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 60°C; Detektion: 220 nm]. Nach Eindampfen der entsprechenden Produktfraktionen wurden die Diastereomerenpaare dann über weitere präparative HPLC an chiraler Phase in die einzelnen Diastereomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isopropanol; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 70°C; Detektion: 220 nm]. Nach Eindampfen der Pro- duktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 16 mg (16%> d. Th.) von Dia- stereomer 1 erhalten (>99% de, chirale analytische HPLC). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.88-3.77 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.86-0.80 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μηι, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Iso- propanol; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 um]: R _t = 8.16 min.

Beispiel 291

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l-(tetrahydrofuran-3-yl- methyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Stereoisomer 2)

Aus der unter Bsp. 290 beschriebenen zweimaligen HPLC-Trennung wurden 16 mg (16% d. Th.) von Diastereomer 2 erhalten (>99 % de, chirale analytische HPLC).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.90-3.77 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.86-0.80 (m, 2H). Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Iso- propanol; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 um]: R _t = 9.45 min.

Beispiel 292

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l-(tetrahydrofuran-3-yl- methyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Stereoisomer 3)

Aus der unter Bsp. 290 beschriebenen zweimaligen HPLC-Trennung wurden 17 mg (17% d. Th.) von Diastereomer 3 erhalten (>99 % de, chirale analytische HPLC).

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.90-3.77 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.86-0.80 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Iso- propanol; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 um]: R _t = 10.50 min.

Beispiel 293

5-Methyl-3-(2-methylcyclopropyl)-6-[(2-oxoimidazolidin-l- yl)methyl]-l-(tetrahydrofuran-3-yl- methyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Stereoisomer 4)

Aus der unter Bsp. 290 beschriebenen zweimaligen HPLC-Trennung wurden 17 mg (17% d. Th.) von Diastereomer 4 erhalten (>99% de, chirale analytische HPLC).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.85-3.77 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.86-0.80 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Iso- propanol; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 220 um]: R _t = 12.15 min.

Beispiel 294 1 -(2-Methoxyethyl)-5-methyl-6-[(2-oxoimidazolidin-l -yl)methyl]-3-[2-(trifluormethyl)cyclo- propyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

Eine Lösung von 411 mg (0.860 mmol, 88% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 384A und 180 μΐ (1.29 mmol) Triethylamin in 12 ml THF wurde mit 167 mg (1.03 mmol) CDI versetzt und ca. 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und die Lösung auf ca. die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt. Dabei fiel ein Teil des Produktes aus, der abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde dann zur vollständigen Trockene eingeengt und der verbliebene Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Nach Eindampfen der Produktfraktionen wurde dieses mit dem zuvor isolierten Niederschlag vereinigt und im Hochvakuum getrocknet. Dies ergab 197 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.07-3.90 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.49 (q, 1H), 1.37-1.27 (m, 1H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.47 min, m/z = 447.13 [M+H] ⁺ . Beispiel 295 l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-6-[(2-oxoimidazolidin-l-yl)methy l]-3-[2-(trifluormethyl)cyclo- propyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Enantiomer 1)

192 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 294 wurden in 20 ml Acetonitril gelöst und in 8 Portionen über präparative SFC-HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Dai- cel Chiralcel OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid/Ethanol 70:30; Fluss: 80 ml/ min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 66 mg (68% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (>99% ee, chirale analytische HPLC).

Ή-ΝΜΡ (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.07-3.90 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.49 (q, 1H), 1.38-1.27 (m, 1H).

Chirale analytische SFC-HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-H, 5 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Kohlendioxid/Ethanol 70:30; Fluss: 3 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 nm]: R _t = 2.47 min. Beispiel 296 l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-6-[(2-oxoimidazolidin-l-yl)methy l]-3-[2-(trifluormethyl)cyclo- propyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iran-y-Enantiomer 2)

Aus der unter Bsp. 295 beschriebenen präparativen HPLC-Trennung an chiraler Phase wurden 64 mg (66%o d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (>99%> ee, chirale analytische HPLC).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.07-3.90 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.27-3.16 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.97 (ddd, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (dtd, 1H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 1H).

Chirale analytische SFC-HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-H, 5 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Kohlendioxid/Ethanol 70:30; Fluss: 3 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 nm]: R _t = 5.13 min.

Beispiel 297 l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-t riazol-l-yl)methyl]-3-[2-(trifluor- methyl)cyclopropyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 195 beschriebenen Verfahren wurden aus 284 mg (0.504 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 451A 171 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug hier 7 Tage. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.59 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.06-3.89 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.97 (ddd, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.23 (dtd, 1H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.36-1.27 (m, 1H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.37 min, m/z = 446.11 [M+H] ⁺ .

Beispiel 298 l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-t riazol-l-yl)methyl]-3-[2-(trifluor- methyl)cyclopropyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Enantiomer 1)

165 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 297 wurden in 40 ml eines Acetonitril/Methanol- Gemisches gelöst und in 10 Portionen über präparative SFC-HPLC an chiraler Phase in die Enan- tiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlen- dioxid/Ethanol 3: 1 ; Fluss: 90 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 71 mg (86% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (>99% ee, chirale analytische HPLC).

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.06-3.89 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28-2.16 (m, 1H), 1.49 (q, 1H), 1.32 (dt, 1H). Chirale analytische SFC-HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-H, 5 μηι, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Kohlendioxid/Ethanol 70:30; Fluss: 3 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 um]: R _t = 1.26 min.

Beispiel 299 l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-t riazol-l-yl)methyl]-3-[2-(trifluor- methyl)cyclopropyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Enantiomer 2)

Aus der unter Bsp. 298 beschriebenen präparativen HPLC-Trennung an chiraler Phase wurden 83 mg (100% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (>99% ee, chirale analytische HPLC). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.06-3.89 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.49 (q, 1H), 1.37-1.27 (m, 1H).

Chirale analytische SFC-HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-H, 5 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Kohlendioxid/Ethanol 70:30; Fluss: 3 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 um]: R _t = 1.95 min.

Beispiel 300

3-(2-Ethylcyclopropyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6-[(2- oxoimidazolidin-l-yl)methyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 294 beschriebenen Verfahren wurden aus 323 mg (0.696 mmol, 82% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 385A und 135 mg (0.835 mmol) CDI 93 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.04-3.89 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.27-3.14 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (dt, 1H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.30-1.16 (m, 1H), 1.07-0.92 (m, 1H), 0.99 (t, 3H), 0.89-0.71 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.49 min, m/z = 407.17 [M+H] ⁺ .

Beispiel 301

3-(2-Ethylcyclopropyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6-[(2- oxoimidazolidin-l-yl)methyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iran -Enantiomer 1)

90 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 300 wurden in einem Gemisch aus 3 ml Acetonitril und 2 ml Ethanol gelöst und in 13 Portionen über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enan- tiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/ Ethanol 90: 10; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 39 mg (86% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (>99% ee, chirale analytische HPLC).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.97 (td, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.27-3.16 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (dt, 1H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.29-1.15 (m, 1H), 1.06-0.94 (m, 1H), 0.99 (t, 3H), 0.88-0.73 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 50°C; Detektion: 220 nm]: R _t = 1.65 min.

Beispiel 302

3-(2-Ethylcyclopropyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6-[(2- oxoimidazolidin-l-yl)methyl]thieno- [2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Enantiomer 2)

Aus der unter Bsp. 301 beschriebenen präparativen HPLC-Trennung an chiraler Phase wurden 40 mg (88% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (>99% ee, chirale analytische HPLC).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.97 (td, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.27-3.15 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 1H), 1.29-1.16 (m, 1H), 1.07-0.94 (m, 1H), 0.99 (t, 3H), 0.88-0.74 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 50°C; Detektion: 220 um]: R _t = 3.02 min.

Beispiel 303 3-(2-Ethylcyclopropyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6-[(5-oxo -4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)- methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

340 mg (0.652 mmol, 95% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 452A wurden in einem Gemisch aus jeweils 15 ml Methanol und Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und bei RT mit 2.4 ml (9.78 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach ca. 16 h wurde das Reaktionsgemisch auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt, wobei sich ein Feststoff abschied. Die Fällung wurde durch Zusatz von 15 ml Diethylether vervollständigt. Nach 10 min Rühren bei RT wurde der Feststoff abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Anschließend wurde er in einem Gemisch aus 5 ml DMSO und 10 ml Wasser 30 min bei 60°C verrührt. Nach neuerlichem Absaugen und Trocknen im Hochvakuum wurden 175 mg (66%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 11.58 (breit, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.03-3.89 (m, 2H), 3.59 (br. t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (dt, 1H), 1.62 (dquin, 1H), 1.22 (dquin, 1H), 0.99 (br. t, 4H), 0.88-0.72 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.76 min, m/z = 406 [M+H] ⁺ . Beispiel 304

3-(2-Ethylcyclopropyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6-[(5- oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)- methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iran-y-Enantiomer 1)

168 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 303 wurden in einem Gemisch aus 8 ml Dichlor- methan und 2 ml Ethanol gelöst und in 20 Portionen über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 60:40; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 73 mg (86% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (>99% ee, chirale analytische HPLC). Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (dt, 1H), 1.68-1.55 (m, 1H), 1.22 (dquin, 1H), 1.04-0.94 (m, 1H), 0.99 (t, 3H), 0.87-0.73 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 50°C; Detektion: 220 nm]: R _t = 2.69 min. Beispiel 305

3-(2-Ethylcyclopropyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6-[(5- oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)- methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iran-y-Enantiomer 2)

Aus der unter Bsp. 304 beschriebenen präparativen HPLC-Trennung an chiraler Phase wurden 74 mg (88% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (>99% ee, chirale analytische HPLC).

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (dt, 1H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.22 (dquin, 1H), 1.04-0.93 (m, 1H), 0.99 (t, 3H), 0.86-0.73 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 50°C; Detektion: 220 um]: R _t = 4.71 min.

Beispiel 306 3-(2-Methoxycyclopropyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6-[(2-o xoimidazolidin-l-yl)methyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 509 mg (0.932 mmol, 70% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 386A und 196 mg (1.21 mmol) CDI 196 mg (51% d. Th.) der Titel- Verbindung hergestellt.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.41 (ddd, 1H), 3.30-3.16 (m, 10H), 2.60 (dt, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.31 (td, 1H), 0.91 (ddd, 1H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.59 min, m/z = 409 [M+H] ⁺ . Beispiel 307

3-(2-Methoxycyclopropyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6-[( 2-oxoimidazolidin-l-yl)methyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Enantiomer 1)

191 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 306 wurden in einem Gemisch aus 6 ml Acetonitril und 2 ml Ethanol gelöst und in 32 Portionen über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enan- tiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/ Ethanol 20:80; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 nm]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 84 mg (87% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (>99% ee, chirale analytische HPLC).

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.41 (ddd, 1H), 3.28-3.17 (m, 10H), 2.60 (dt, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.31 (td, 1H), 0.90 (ddd, 1H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Phenomenex Cellulose 2, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Iso- hexan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 50°C; Detektion: 220 nm] : R _t = 1.95 min.

Beispiel 308

3-(2-Methoxycyclopropyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6-[( 2-oxoimidazolidin-l-yl)methyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iroro-Enantiomer 2)

Aus der unter Bsp. 307 beschriebenen präparativen HPLC-Trennung an chiraler Phase wurden 83 mg (86% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (>99%> ee, chirale analytische HPLC). Ή-ΝΜΡν (600 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ρρηι): 6.49 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.07-3.90 (m, 2H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 10H), 2.60 (dt, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.35-1.26 (m, 1H), 0.91 (ddd, 1H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Phenomenex Cellulose 2, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Iso- hexan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 50°C; Detektion: 220 nm] : R _t = 3.26 min.

Beispiel 309

3-(2-Methoxycyclopropyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6-[( 5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (trans-Racemat)

Analog zu dem unter Bsp. 195 beschriebenen Verfahren wurden aus 275 mg (0.553 mmol) der Verbindung aus Bsp. 453A 180 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 8.91 (breit, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.07-3.89 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.41 (td, 1H), 3.22 (2 s, 6H), 2.61 (dt, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.30 (td, 1H), 0.90 (ddd, 1H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 0.95 min, m/z = 408.13 [M+H] ⁺ . Beispiel 310

3-(2-Methoxycyclopropyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6-[( 5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iran-y-Enantiomer 1)

170 mg der racemischen Verbindung aus Bsp. 309 wurden in 7.5 ml Acetonitril/Ethanol (1 : 1) gelöst und in 75 Portionen über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: n-Heptan/Ethanol 30:70; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 um]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 60 mg (70% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten (>99%> ee, chirale analytische HPLC).

Ή-ΝΜΡ (500 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.56 (breit, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.07-3.89 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.41 (ddd, 1H), 3.22 (2 s, 6H), 2.61 (dt, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.30 (td, 1H), 0.90 (ddd, 1H). Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Iso- hexan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 50°C; Detektion: 220 nm] : R _t = 4.55 min.

Beispiel 311

3-(2-Methoxycyclopropyl)-l-(2-methoxyethyl)-5-methyl-6-[( 5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (iran-y-Enantiomer 2)

Aus der unter Bsp. 310 beschriebenen präparativen HPLC-Trennung an chiraler Phase wurden 48 mg (56%o d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten (>99%> ee, chirale analytische HPLC). Das Produkt war hier nach der HPLC-Chromatographie noch als methanolische Lösung über eine Hydrogen- carbonat-Kartusche gegeben, anschließend eingedampft und im Vakuum getrocknet worden.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 7.81 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.07-3.89 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 1H, teilweise überdeckt vom Wasser-Signal), 3.22 (2 s, 6H), 2.61 (dt, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.30 (td, 1H), 0.90 (ddd, 1H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Iso- hexan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 50°C; Detektion: 220 nm] : R _t = 6.92 min. Beispiel 312

3-Cyclobutyl-5-methyl-6-[(5-oxo-2,5-dihydro-lH-pyrazol-l- yl)methyl]-l-(3,3,3-trifluorpropyl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 200 beschriebenen Verfahren wurden aus 220 mg (0.193 mmol, 50% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 457A 68 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.34 (breit, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.20 (quin, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 2.89-2.64 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.22-2.08 (m, 2H), 1.88-1.62 (m, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 0.91 min, m/z = 427 [M-H]-. Beispiel 313

3-(3,3-Difluorcyclobutyl)-5-methyl-6-[(5-oxo-2,5-dihydro- lH-pyrazol-l-yl)methyl]-l-(3,3,3-tri- fluorpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 200 beschriebenen Verfahren wurden aus 316 mg (0.518 mmol) der Verbindung aus Bsp. 458A 160 mg (66%> d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 11.29 (breit, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.20-5.06 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.53-3.37 (m, 2H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.47 (s, 3H).

LC/MS (Methode 1, ESIneg): R _t = 1.68 min, m/z = 463.09 [M-H] . Beispiel 314

3-(3,3-Dimethylcyclobutyl)-5-methyl-6-[(5-oxo-2,5-dihydro -lH-pyrazol-l-yl)methyl]-l-(3,3,3-tri- fluorpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 200 beschriebenen Verfahren wurden aus 270 mg (0.448 mmol) der Verbindung aus Bsp. 459A 123 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall nur 5 min.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.16 (br. s, 1H), 7.15 (br. s, 1H), 5.31 (d, 1H), 5.20 (quin, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 2.80-2.61 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.18 (s, 6H). LC/MS (Methode 2, ESIneg): R _t = 1.03 min, m/z = 455 [M-H]-. Beispiel 315 l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-6-[(2-oxoimidazolidin-l-yl)- methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Eine Suspension von 273 g (621 mmol) der Verbindung aus Bsp. 377A in 5.7 Liter THF wurde mit 303 ml (2.17 mol) Triethylamin und 151 g (932 mmol) CDI versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 55 h bei RT gerührt. Dann wurden die leichtflüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in 12 Liter Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 4 Liter 2 M Salzsäure gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit je 4 Liter Ethylacetat extrahiert. Alle Ethylacetat-Phasen wurden vereinigt und nacheinander mit je 4 Liter wässriger Natriumchlorid-Lösung (10%) und wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (10%) gewaschen. Es wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der verbliebene Feststoff wurde mit etwas tert. -Butyl-methylether versetzt und 1 h bei RT verrührt. Dann wurde der Feststoff abgesaugt und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Es wurden 167 g (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die identisch ist mit der Verbindung aus Bsp. 96.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.28-3.15 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.92 (m, 1H), 0.87-0.78 (m, 2H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): R _t = 0.99 min, m/z = 393 [M+H] ⁺ .

Kristallisation: 6.75 g der Titelverbindung wurden in einem Gemisch aus 135 ml Wasser und 15 ml Ethanol zum Rückfluss erhitzt, wobei der Feststoff gerade eben vollständig in Lösung ging. Es wurde über einen Faltenfilter heiss filtriert. Das Filtrat wurde erneut 30 min zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Heizbad auf 80°C heruntergeregelt, und es wurde 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Während dieser Zeit kristallisierte ein Teil des Produktes langsam aus. Dann wurde das Heizbad wieder auf 90°C hochgeregelt, und die Suspension wurde 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurde die Temperatur des Heizbades schrittweise reduziert, und es wurde über die folgenden Zeiträume bei den angegebenen Temperaturen gerührt: 15 h 80°C—> 75 min 70°C -> 75 min 60°C -> 75 min 50°C -> 75 min 40°C -> 60 min 30°C -> 60 min RT. Danach wurde das Produkt abgesaugt, mit 15 ml Wasser/Ethanol (9: 1) nachgewaschen und im Hochvakuum bei RT getrocknet. Es wurden 5.83 g (86% d. Th.) der Titelverbindung in kristalliner Form erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.05-3.89 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.28-3.15 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.93 (m, 1H), 0.87-0.78 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.73 min, m/z = 393 [M+H] ⁺ . Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak AY-3, 3 μηι, 50 mm x 4.6 mm; Eluent: Iso- hexan/Ethanol 1 : 1 ; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: 220 um]: R _t = 2.13 min, ee = 99.5%.

Spezifische optische Drehung: [O,]D ²⁰ = +46.7°-ml-dm ^~1 -g ^~1 (Chloroform). Schmelzpunkt: 167°C. Beispiel 316 l-Ethyl-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-6-[(5-oxo-4 ,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)- methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 220 beschriebenen Verfahren wurden aus 287 mg (0.553 mmol, 87% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 515A und 10 ml Orthoameisensäuretrimethylester 141 mg (70%) d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.91-3.78 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.20 (t, 3H), 1.14 (d, 3H), 1.03-0.92 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.23 min, m/z = 362.13 [M+H] ⁺ . Beispiel 317

5-Methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-6-[(5-oxo-4,5-di hydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]- l-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 220 beschriebenen Verfahren wurden aus 323 mg (0.611 mmol, 88% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 516A und 14 ml Orthoameisensäuretrimethylester 190 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.84-3.69 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.66 (sext, 2H), 1.14 (d, 3H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.89 (t, 3H), 0.84-0.78 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.38 min, m/z = 376.14 [M+H] ⁺ .

Beispiel 318 l-Butyl-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-6-[(5-oxo-4 ,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)- methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 220 beschriebenen Verfahren wurden aus 386 mg (0.757 mmol, 94%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 517A und 15 ml Orthoameisensäuretrimethylester 199 mg (67%o d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.87-3.74 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.61 (quin, 2H), 1.32 (sext, 2H), 1.14 (d, 3H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.90 (t, 3H), 0.81 (dd, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.85 min, m/z = 390 [M+H]

Beispiel 319 l-(2-Fluorethyl)-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-6- [(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 220 beschriebenen Verfahren wurden aus 465 mg (0.792 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 518A und 20 ml Orthoameisensäuretrimethylester 137 mg (45%o d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Das Produkt wurde hier nach der präparativen HPLC noch zusätzlich durch Verrühren in Acetonitril gereinigt.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.61 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.70 (dt, 2H), 4.22-4.04 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (dt, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.89-0.79 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.21 min, m/z = 380.12 [M+H] ⁺ .

Beispiel 320 l-(2,2-Difluorethyl)-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl ]-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 220 beschriebenen Verfahren wurden aus 275 mg (0.367 mmol, 65%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 519A und 10 ml Orthoameisensäuretrimethylester 76 mg (52%> d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.60 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.31 (tt, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.36-4.16 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.95 (m, 1H), 0.90-0.79 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.31 min, m/z = 398.11 [M+H] Beispiel 321

5-Methyl-3-[(/S,2S)-2-methylcycloprop

l-(2,2,2-trifluorethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)- dion

Analog zu dem unter Bsp. 220 beschriebenen Verfahren wurden aus 250 mg (0.347 mmol, 70% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 520A und 10 ml Orthoameisensäuretrimethylester 55 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.61 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.85-4.68 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.31 -2.25 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.95 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.44 min, m/z = 416.10 [M+H] ⁺ .

Beispiel 322 l-(3-Fluorpropyl)-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-6 -[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 220 beschriebenen Verfahren wurden aus 285 mg (0.589 mmol) der Verbindung aus Bsp. 521 A und 12 ml Orthoameisensäuretrimethylester 182 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.60 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.52 (dt, 2H), 4.01-3.85 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.11 -1.94 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.93 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.31 min, m/z = 394.13 [M+H] ⁺ . Beispiel 323

5-Methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-6-[(5-oxo-4,5-di hydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]- l-(3,3,3-trifluorpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-di on

Analog zu dem unter Bsp. 220 beschriebenen Verfahren wurden aus 316 mg (0.572 mmol, 94% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 522A und 12 ml Orthoameisensäuretrimethylester 172 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.13-3.94 (m, 2H), 2.72 (qt, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.93 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2, ESIpos): R _t = 0.82 min, m/z = 430 [M+H] ⁺ . Beispiel 324

5-Methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-6-[(5-oxo-4,5-di hydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]- l-(4,4,4-trifluorbutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dio n

Analog zu dem unter Bsp. 220 beschriebenen Verfahren wurden aus 310 mg (0.523 mmol, 90%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 523 A und 13 ml Orthoameisensäuretrimethylester 196 mg (84%o d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 11.58 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.97-3.82 (m, 2H), 2.47-2.33 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.86 (quin, 2H), 1.14 (d, 3H), 1.03-0.93 (m, 1H), 0.87-0.76 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.58 min, m/z = 444.13 [M+H] ⁺ . Beispiel 325 l-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]- 6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 220 beschriebenen Verfahren wurden aus 243 mg (0.492 mmol, 97% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 524A und 12 ml Orthoameisensäuretrimethylester 157 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.23 (dt, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.86- 0.78 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.20 min, m/z = 392.14 [M+H] ⁺ . Beispiel 326 l-[(2,2-Difluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-6-[(5-oxo-4,5-di- hydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2, 4(lH,3H)-dion

(Diastereomerengemisch)

Analog zu dem unter Bsp. 220 beschriebenen Verfahren wurden aus 385 mg (0.630 mmol, 84% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 525A und 15 ml Orthoameisensäuretrimethylester 188 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.07 (tdd, 1H), 3.94-3.80 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.49-1.38 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.94 (m, 1H), 0.88-0.77 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.45 min, m/z = 424.12 [M+H]

Beispiel 327 l-(Cyclobutylmethyl)-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl ]-6-[(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 220 beschriebenen Verfahren wurden aus 270 mg (0.494 mmol, 90%> Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 526A und 12 ml Orthoameisensäuretrimethylester 152 mg (76%o d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.59 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.95-3.79 (m, 2H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.86-1.73 (m, 4H), 1.14 (d, 3H), 1.01-0.91 (m, 1H), 0.86-0.75 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.61 min, m/z = 402.16 [M+H] ⁺ .

Beispiel 328 l-[(3,3-Difluorcyclobutyl)methyl]-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-meth ylcyclopropyl]-6-[(5-oxo-4,5-di- hydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2, 4(lH,3H)-dion

285 mg (0.540 mmol) der Verbindung aus Bsp. 527A wurden in einem Gemisch aus jeweils 12.5 ml Methanol und Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und bei RT mit 2 ml (8.10 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei RT gerührt worden war, wurde es zur Trockene eingeengt und anschließend mittels prä- parativer HPLC gereinigt (Methode 13). Nach Eindampfen der Produktfraktion und Trocknen im Hochvakuum wurden 172 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.08-3.90 (m, 2H), 2.73-2.62 (m, 2H), 2.61 -2.54 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 2H, teilweise überdeckt vom DMSO- Signal), 2.43 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.02-0.92 (m, 1H), 0.85-0.77 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.52 min, m/z = 438.14 [M+H] ⁺ .

Beispiel 329

5-Methyl-3-[(7S,2S)-2-methylcyclopropyl]-6-[(5-oxo-4,5-di hydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]- l-[(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2, 4(lH,3H)-dion

Analog zu dem unter Bsp. 220 beschriebenen Verfahren wurden aus 172 mg (0.220 mmol, 65% Reinheit) der Verbindung aus Bsp. 528A und 10 ml Orthoameisensäuretrimethylester 36 mg (39%> d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.23-4.12 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.67-3.56 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.02- 1.92 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.64 (ddt, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.87-0.78 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1, ESIpos): R _t = 1.29 min, m/z = 418.15 [M+H] ⁺ . Beispiel 330 l-[(2,2-Difluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl-3-[( S,2S)-2-methylcyclopropyl]-6-[(5-oxo-4,5-di- hydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2, 4(lH,3H)-dion {Diastereomer 1)

179 mg des Diastereomerengemisches aus Bsp. 326 wurden in einem Gemisch aus 5 ml Acetonitril und 2 ml Ethanol gelöst und in 47 Portionen über präparative HPLC an chiraler Phase in die Dia- stereomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 20:80; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 50°C; Detektion: 210 um]. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 88 mg (98% d. Th.) von Diastereomer 1 erhalten (>99%> de, chirale analytische HPLC).

Ή-ΝΜΡ (500 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.06 (ddd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.21 -2.10 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.49- 1.38 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.88-0.77 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak AS-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Laufmittel: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 50°C; Detektion: 220 um]: R _t = 1.12 min.

Beispiel 331 l-[(2,2-Difluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl-3-[(7S,2S)-2-met hylcyclopropyl]-6-[(5-oxo-4,5-di- hydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2, 4(lH,3H)-dion {Diastereomer 2)

Aus der unter Bsp. 330 beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 83 mg (92% d. Th.) von Diastereomer 2 erhalten (99% de, chirale analytische HPLC).

Ή-ΝΜΡ (500 MHz, DMSO-d ₆ , δ/ppm): 11.56 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.09 (ddd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.49- 1.39 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.94 (m, 1H), 0.87-0.78 (m, 2H).

Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak AS-3, 3 μιη, 50 mm x 4.6 mm; Laufmittel: Ethanol; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 50°C; Detektion: 220 um]: R _t = 2.70 min.

B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit

Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in vitro- und in vz ^' vo-Untersuchungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, nachgewiesen werden. Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.

B-l . Zelluläre in vzYro-Tests zur Bestimmung der A2b-Rezeptor-Aktivität und der Adenosin- rezeptor-Selektivität

Die Identifizierung von selektiven Antagonisten des humanen Adenosin A2b-Rezeptors sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit und Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgte mit Hilfe von rekombinanten Zelllinien für die humanen Adenosin-Rezeptoren AI, A2a, A2b und A3. Diese Zelllinien leiten sich ursprünglich von einer Ovarepithelzelle des Hamsters ab (Chinese Hamster Ovary, CHO-Kl, American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA). Die Zelllinien zur Testung der Wirksamkeit an den AI-, A2a- und A2b-Rezeptoren enthalten neben dem jeweils rekombinant exprimierten Adenosin-Rezeptor ein Reportergen-Konstrukt, bei dem die Expression der Leuchtkäfer (Photinus pyralis)-Luziferase unter der Kontrolle eines Promotors steht, der über intrazelluläre Signalkaskaden durch Stimulation der Rezeptoren mit dem (nicht Subtyp-selektiven) Adenosinrezeptor-Agonisten NECA (5'-N-Ethylcarboxamidoadenosin) aktiviert werden kann [S.J. Hill, J.G. Baker, S. Rhees, Curr. Opin. Pharmacol. \, 526-532 (2001)].

Im Falle der A2a- und A2b-Zelllinien handelt es sich um einen Minimalpromotor mit mehreren cAMP-responsiblen Elementen (CRE). Stimulation der G _s -gekoppelten A2b- oder A2a-Rezeptoren durch NECA führt über die Bildung von cAMP letztlich zur CRE-abhängigen Induktion der Luzi- ferase-Expression, die 3 Stunden nach Beginn der Inkubation mit NECA mit einer Detektions- lösung in einem geeigneten Luminometer nachgewiesen wird. Zur Testung der Antagonisten wird zunächst in einem Vorversuch die Konzentration von NECA bestimmt, die am jeweiligen Ver- suchstag zur halbmaximalen Stimulation der Luziferase-Expression führt (ECso-Konzentration). Durch gemeinsame Inkubation dieser ECso-Konzentration von NECA mit den zu testenden Substanzen kann dann deren antagonistische Wirkung bestimmt werden.

Die Zelllinie zur Testung des Gi-gekoppelten AI -Rezeptors enthält ein anderes Reportergen- Konstrukt, bei dem die Expression der Leuchtkäfer-Luziferase unter der Kontrolle eines NF AT (nuclear factor of activated T-cells)-Promoters steht. Diese Zelllinie wurde neben dem AI -Rezeptor und dem NFAT-Reportergen auch noch mit einem weiteren Gen, das für das promiskuitive Goti6-Protein kodiert [T.T. Amatruda, D.A. Steele, V.Z. Slepak, M.I. Simon, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 88, 5587-5591 (1991)], entweder unabhängig oder als Fusionsgen stabil transfiziert. Die daraus resultierenden Testzellen reagieren auf Stimulation des normalerweise Gi-gekoppelten Al- Rezeptors mit einer Erhöhung der intrazellulären Calcium-Konzentration, die dann zu einer NFAT-abhängigen Luziferase-Expression führt. Die Versuchsdurchführung zur Testung der Antagonisten auf dem AI -Rezeptor entspricht dem Vorgehen für die Testung mit den A2a- und A2b- Zelllinien.

Bei der Erzeugung der A3 -Rezeptor-Zelllinie wurde ebenfalls eine Ko-Transfektion von A3- Rezeptor und dem promiskuitiven Gai6-Protein durchgeführt, so dass auch hier die Stimulation des Rezeptors zu einer Erhöhung der intrazellulären Calcium-Konzentration führt. Diese Calcium- Erhöhung wird im A3 -Rezeptor-Test allerdings direkt über das Calcium-sensitive Photoprotein Photina ^® [S. Bovolenta, M. Foti, S. Lohmer, S. Corazza, J. Biomol. Screen. 12, 694-704 (2007)] gemessen. Nach Bestimmung der ECso-Konzentration von NECA erfolgt die Messung der Substanzwirkungen nach 5-10 Minuten Vorinkubation mit Substanz durch Zugabe dieser ECso-Konzentration in Messposition in einem geeigneten dispensierfähigen Luminometer.

In der folgenden Tabelle 1 sind die IC50- Werte aus dem A2b-Rezeptor-Assay für individuelle Aus- führungsbeispiele aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzelbestimmungen und gerundet auf zwei signifikante Stellen; hierbei können auch verschiedene unabhängige Präparationen des jeweiligen Ausführungsbeispiels zum Einsatz gekommen sein):

Tabelle 1

Beispiel Nr. A2b-Rezeptor Beispiel Nr. A2b-Rezeptor

IC ₅₀ [nmol/L] IC ₅₀ [nmol/L]

1 20 12 4.2

2 81 13 4.0

3 6.9 14 3.7

4 34 15 14

5 12 16 3.0

6 12 17 4.1

7 18 18 25

8 44 19 19

9 1.5 20 130

10 1.5 21 53

11 3.3 22 280 Beispiel Nr. A2b-Rezeptor Beispiel Nr. A2b-Rezeptor IC ₅₀ [nmol/L] IC ₅₀ [nmol/L]

23 130 52 19

24 29 53 120

25 12 54 7.5

26 8.3 55 49

27 40 56 3.6

28 19 57 4.4

29 57 58 10

30 9.3 59 9.3

31 67 60 15

32 430 61 5.4

33 100 62 65

34 500 63 12

35 1.8 64 13

36 4.4 65 36

37 35 66 140

38 33 67 54

39 240 68 160

40 15 69 120

41 16 70 15

42 10 71 12

43 12 72 15

44 16 73 29

45 110 74 86

46 39 75 3.3

47 140 76 8.5

48 56 77 77

49 110 78 560

50 140 79 110

51 320 80 740 Beispiel Nr. A2b-Rezeptor Beispiel Nr. A2b-Rezeptor IC ₅₀ [nmol/L] IC ₅₀ [nmol/L]

81 39 110 0.59

82 77 111 1.7

83 130 112 1.2

84 460 113 2.0

85 310 114 1.9

86 270 115 4.3

87 140 116 4.0

88 690 117 1.3

89 1200 118 14

90 5.3 119 12

91 20 120 3.2

92 2.8 121 15

93 1.8 122 4.2

94 7.2 123 10

95 26 124 26

96 3.8 125 33

97 26 126 14

98 140 127 10

99 28 128 36

100 12 129 280

101 32 130 14

102 7.3 131 68

103 21 132 11

104 35 133 430

105 92 134 34

106 41 135 48

107 290 136 19

108 110 137 77

109 640 138 260 Beispiel Nr. A2b-Rezeptor Beispiel Nr. A2b-Rezeptor IC ₅₀ [nmol/L] IC ₅₀ [nmol/L]

139 310 168 16

140 230 169 14

141 110 170 8.6

142 460 171 17

143 880 172 36

144 10 173 83

145 23 174 2.8

146 6.2 175 18

147 48 176 4.0

148 66 177 17

149 82 178 26

150 120 179 10

151 45 180 13

152 340 181 6.7

153 220 182 27

154 23 183 70

155 56 184 6.9

156 18 185 16

157 63 186 7.9

158 180 187 19

159 200 188 100

160 200 189 40

161 130 190 28

162 730 191 18

163 1200 192 140

164 4.6 193 230

165 14 194 180

166 4.7 195 120

167 5.3 196 210 Beispiel Nr. A2b-Rezeptor Beispiel Nr. A2b-Rezeptor IC ₅₀ [nmol/L] IC ₅₀ [nmol/L]

197 120 226 1.9

198 190 227 2.9

199 130 228 5.8

200 55 229 1.2

201 53 230 1.3

202 140 231 2.3

203 160 232 0.86

204 1.8 233 11

205 7.0 234 1.9

206 6.2 235 18

207 910 236 1.2

208 10 237 4.4

209 200 238 24

210 200 239 4.7

211 1300 240 2.4

212 240 241 7.1

213 40 242 2.1

214 10 243 8.4

215 73 244 3.3

216 3.2 245 6.7

217 38 246 22

218 54 247 3.5

219 400 248 1.2

220 33 249 1.9

221 3.3 250 1.1

222 1.6 251 6.3

223 19 252 1.4

224 11 253 2.7

225 26 254 7.2 Beispiel Nr. A2b-Rezeptor Beispiel Nr. A2b-Rezeptor IC ₅₀ [nmol/L] IC ₅₀ [nmol/L]

255 6.7 284 8.6

256 5.5 285 4.1

257 6.8 286 17

258 6.4 287 2.8

259 4.1 288 47

260 82 289 35

261 15 290 270

262 1.2 291 19

263 1.1 292 150

264 16 293 12

265 1.3 294 20

266 0.96 295 120

267 2.4 296 16

268 1.5 297 120

269 2.0 298 1800

270 1.5 299 220

271 1.4 300 13

272 1.0 301 64

273 67 302 10

274 86 303 71

275 63 304 350

276 2.0 305 120

277 3.9 306 16

278 1.6 307 8.1

279 1.6 308 870

280 3.4 309 110

281 2.1 310 3900

282 4.1 311 44

283 25 312 15 Beispiel Nr. A2b-Rezeptor Beispiel Nr. A2b-Rezeptor

IC ₅₀ [nmol/L] IC ₅₀ [nmol/L]

313 93 322 14

314 49 323 3.1

315 3.8 324 5.5

316 25 325 43

317 19 326 17

318 12 327 8.5

320 13 328 4.9

321 17

B-2. Adenosinrezeptor-Bindungsassays

Die Bindungseigenschaften der Testverbindungen an Adenosinrezeptoren wurden in Bindungsstudien mit Radioliganden bestimmt. Dazu wurden Membranpräparationen der humanen Adeno- sinrezeptor-Subtypen aus Zelllinien mit rekombinanter Rezeptorexpression hergestellt (CHO -Zellen für den AI -Rezeptor, HEK293-Zellen für die A2a-, A2b- und A3 -Rezeptoren). Die folgenden Radioliganden wurden in den Experimenten verwendet: [ ³ H]-DPCPX für den AI-Rezeptor, [ ³ H]- CGS 21680 für den A2a-Rezeptor, [ ³ H]-CPX für den A2b-Rezeptor und [ ¹²⁵ I]-AB-MECA für den A3-Rezeptor. Die Testsubstanzen wurden jeweils in 8 verschiedenen Konzentrationen und 2 Wie- derholungstestungen pro Konzentration getestet. Die Verdrängung des jeweiligen Radioliganden durch die Testverbindung wurde als prozentuale Inhibition der spezifischen Bindung der Kontrollen ausgedrückt.

Die IC ₅ o-Werte (Konzentration, die eine halbmaximale Inhibition der spezifischen Bindung der Kontrollen bewirkt) und die Hill-Koeffizienten (nH) wurden durch eine nicht-lineare Regressions- analyse bestimmt, unter Verwendung der aus den Mittelwerten der Wiederholungstestungen erzeugten Kompetitionskurven und Durchführung eines Kurvenfits gemäß der Hill-Gleichung:

Y = D+[A-D/1 +(0/050)^]

(Y = spezifische Bindung; A = linke Asymptote der Kurve; D = rechte Asymptote der Kurve; C = Substanzkonzentration; C50 = IC ₅ 0; nH = Steigungsfaktor).

Die Inhibitionskonstante (Κ;) wurde mit der Cheng-Prusoff-Gleichung berechnet: Ki = IC ₅ o/(l+L/K _D )

(L = Konzentration des Radioliganden im Assay; K _D = Rezeptoraffinität des Radioliganden für den Rezeptor, mit einem Scatchard-Plot bestimmt).

[Literatur: AI -Rezeptor: Townsend-Nicholson, A. und Schofield, P. R., J. Biol. Chem. 269: 2373- 2376 (1994); A2a-Rezeptor: Luthin, D. R. et al, Mol. Pharmacol. 47: 307-313 (1995); A2b- Rezeptor: Stehle, J. H. et al, Mol. Endocrinol. 6: 384-393 (1992) und Linden et al, Mol. Pharmacol. 56: 705-713 (1999); A3-Rezeptor: Salvatore, C A. et al, Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 90: 10365-10369 (1993) und Jacobson, K. A. et al, Neuropharmacology 36: 1157-1165 (1997)].

In der folgenden Tabelle 2 sind die so bestimmten Kj-Werte aus diesen Bindungsassays für reprä- sentative Ausführungsbeispiele aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzelbestimmungen und gerundet auf zwei signifikante Stellen; hierbei können auch verschiedene unabhängige Präparationen des jeweiligen Ausführungsbeispiels zum Einsatz gekommen sein):

Tabelle 2

B-3. Messung der NECA-induzierten IL-6-Freisetzung von LL29-Fibroblasten

Die Stimulation von Fibroblasten mit Adenosin oder dem Adenosin-Analogon 5'-N-Ethylcarbox- amidoadenosin (NECA) führt zu einer Freisetzung des pro -inflammatorischen und pro-fibrotischen Zytokins IL-6, die durch Hemmung des A2b-Rezeptors verhindert werden kann.

Es werden daher konfluente Zellen der humanen Fibroblasten-Zelllinie LL29 mit den Testsubstanzen behandelt und mit NECA (10 μΜ) stimuliert. Nach einer Inkubationszeit von 24 Stunden wird der Zellüberstand abgenommen und humanes IL-6 mittels ELISA (Quantikine ^® IL6 ELISA, R&D Systems, Minneapolis, USA) im Zellüberstand bestimmt.

In der folgenden Tabelle 3 sind auf diese Weise erhaltene IC50- Werte zur Inhibition der IL-6-Frei- setzung für repräsentative Ausführungsbeispiele aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehre- ren unabhängigen Einzelbestimmungen und gerundet auf zwei signifikante Stellen; hierbei können auch verschiedene unabhängige Präparationen des jeweiligen Ausführungsbeispiels zum Einsatz gekommen sein):

Tabelle 3

B-4. Tiermodell der Monocrotalin-induzierten pulmonalen Hypertonie

Die Monocrotalin-induzierte pulmonale Hypertonie der Ratte ist ein weit verbreitetes Tiermodell für die pulmonale Hypertonie. Das Pyrrolizidin-Alkaloid Monocrotalin wird nach subkutaner Injektion in der Leber zum toxischen Monocrotalinpyrrol metabolisiert und führt innerhalb weniger Tage zu einer Endothelschädigung im Lungenkreislauf, gefolgt von einem Remodeling der kleinen pulmonalen Arterien (Mediahypertrophie, de novo-Muskularisierung). Eine einmalige subkutane Injektion ist ausreichend, um bei Ratten innerhalb von 4 Wochen eine ausgeprägte pulmonale Hypertonie zu induzieren [Cowan et al., Nature Med. 6, 698-702 (2000)].

Für das Modell werden männliche Sprague-Dawley-Ratten verwendet. An Tag 0 erhalten die Tiere eine subkutane Injektion von 60 mg/kg Monocrotalin. Die Behandlung der Tiere mit der Testsubstanz (per gavage, durch Zusatz im Futter oder Trinkwasser, per osmotischer Minipumpe, per subkutaner oder intraperitonealer Injektion oder per Inhalation) beginnt erst frühestens 14 Tage nach der Monocrotalin-Injektion und erstreckt sich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen. Am Studienende erfolgen hämo dynamische Untersuchungen der Tiere. Für die hämo dynamische Mes- sung werden die Ratten initial mit Pentobarbital (60 mg/kg) anästhesiert. Anschließend werden die Tiere tracheotomiert und künstlich beatmet (Frequenz: 60 Atemzüge/min; Verhältnis Inspiration zu Exspiration: 50:50; positiver end-exspiratorischer Druck: 1 cm H2O; Atemzugvolumen: 10 ml/kg Körpergewicht; FIO2: 0.5). Die Narkose wird durch Isofluran-Inhalationsnarkose aufrecht erhalten. Der systemische Blutdruck wird in der linken A. carotis mittels eines Millar-Microtip-Katheters er- mittelt. Ein Polyethylenkatheter wird über die rechte V. jugularis in den rechten Ventrikel vorge- schoben zur Bestimmung des rechten Ventrikeldrucks. Im Anschluss an die Hämodynamik wird das Herz entnommen, das Verhältnis rechter zu linker Ventrikel inklusive Septum bestimmt und das Gewebe für Expressionsanalysen tiefgefroren. Die Lunge wird ebenfalls entnommen, die linke Lungenhälfte wird in Formalin zur histopathologischen Untersuchung fixiert und die rechte Lun- genhälfte wird für Expressionsanalysen tiefgefroren. Weiterhin werden Plasmaproben zur Bestimmung von Biomarkern (zum Beispiel proBNP) und Plasma-Substanzspiegeln gewonnen.

B-5. Tiermodell der SU5416/Hypoxie-induzierten pulmonalen Hypertonie

Die SU5416/Hypoxie-induzierte pulmonale Hypertonie der Ratte ist ein weit verbreitetes Tiermodell für die pulmonale Hypertonie. Durch die Injektion des VEGF -Rezeptor- Antagonisten SU5416 in Kombination mit Hypoxie kann die Auswirkung des reduzierten Sauerstoffgehalts verstärkt werden und zu Endothelveränderungen in Form von plexiformen Läsionen führen. Eine einmalige subkutane Injektion, in der Regel von 20 mg/kg, ist ausreichend, um in Kombination mit Hypoxie, das heißt erhöhten vaskulären Scherkräften durch Vasokonstriktion, eine schwere pulmonale Hypertonie zu induzieren [Oka et al, Circ. Res. 100. 923-929 (2007)]. Für das Modell werden männliche Sprague-Dawley-Ratten oder Dahl-Salz-Ratten verwendet. An Tag 0 erhalten die Tiere eine subkutane Injektion von SU5416 und werden in kontrollierter hyp- oxischer Atmosphäre (10% Sauerstoff) gehalten. Entsprechende Kontrollratten erhalten eine Injektion von Vehikel und werden unter normoxischen Bedingungen gehalten. Chronische Hypoxie von mindestens 14 Tagen mit anschließender Normoxie von mindestens 28 Tagen führt zur Entwick- lung einer funktionell und morphologisch nachweisbaren pulmonalen Hypertonie. Die Behandlung der Tiere mit der Testsubstanz (per gavage, durch Zusatz im Futter oder Trinkwasser, per osmotischer Minipumpe, per subkutaner oder intraperitonealer Injektion oder per Inhalation) beginnt frühestens 14 Tage nach SU5416-Injektion und Beginn der Haltung in kontrollierter hypoxischer Atmosphäre und erstreckt sich über einen Zeitraum von mindestens 14-28 Tagen. Am Studienende erfolgen hämo dynamische Untersuchungen der Tiere. Für die hämo dynamische Messung werden die Ratten initial mit Pentobarbital (60 mg/kg) anästhesiert. Anschließend werden die Tiere tracheotomiert und künstlich beatmet (Frequenz: 60 Atemzüge/min; Verhältnis Inspiration zu Exspiration: 50:50; positiver end-exspiratorischer Druck: 1 cm H ₂ O; Atemzugvolumen: 10 ml/kg Körpergewicht; FIO2: 0.5). Die Narkose wird durch Isofluran-Inhalationsnarkose aufrecht erhalten. Der systemische Blutdruck wird in der linken A. carotis mittels eines Millar- Microtip -Katheters ermittelt. Ein Polyethylenkatheter wird über die rechte V. jugularis in den rechten Ventrikel vorgeschoben zur Bestimmung des rechten Ventrikeldrucks. Im Anschluss an die Hämodynamik wird das Herz entnommen, das Verhältnis rechter zu linker Ventrikel inklusive Septum bestimmt und das Gewebe für Expressionsanalysen tiefgefroren. Die Lunge wird ebenfalls entnommen, die linke Lungenhälfte wird in Formalin zur histopathologischen Untersuchung fixiert und die rechte Lungenhälfte wird für Expressionsanalysen tiefgefroren. Weiterhin werden Plasmaproben zur Bestimmung von Biomarkern (zum Beispiel proBNP) und Plasma-Substanzspiegeln gewonnen. B-6. Tiermodell der Bleomycin-induzierten pulmonalen Fibrose

Die Bleomycin-induzierte Lungenfibrose bei der Maus oder Ratte ist ein weit verbreitetes Tiermodell für die Lungenfibrose. Bleomycin ist ein Glykopeptid-Antibiotikum, das in der Onkologie zur Therapie von Hodentumoren, Hodgkin- und Non-Hodgkin-Tumoren eingesetzt wird. Es wird renal eliminiert, besitzt eine Halbwertszeit von ca. 3 Stunden und beeinflusst als Zytostatikum ver- schiedene Phasen des Teilungszyklus [Lazo et al, Cancer Chemother. Biol. Response Modif. 15, 44-50 (1994)]. Sein anti-neoplastischer Effekt beruht auf einer oxidativ-schädigenden Wirkung auf DNA [Hay et al, Arch. Toxicol. 65, 81-94 (1991)]. Das Lungengewebe ist gegenüber Bleomycin in besonderer Weise gefährdet, da hier sog. Cysteinhydrolasen, welche in anderen Geweben zu einer Inaktivierung von Bleomycin führen, nur in geringer Anzahl vorhanden sind. Nach Gabe von Bleomycin kommt es bei den Tieren zu einem "acute respiratory distress Syndrome" (ARDS) mit anschliessender Entwicklung einer Lungenfibrose.

Die Verabreichung des Bleomycins kann in einfacher oder mehrfacher Gabe intratracheal, inhalativ, intravenös oder intraperitoneal erfolgen. Die Behandlung der Tiere mit der Testsubstanz (per gavage, durch Zusatz im Futter oder Trinkwasser, per osmotischer Minipumpe, per subkutaner oder intraperitonealer Injektion oder per Inhalation) beginnt am Tag der ersten Applikation des Bleomycins oder therapeutisch 3-14 Tage später und erstreckt sich über einen Zeitraum von 2-6 Wochen. Am Studienende werden Lungenfunktionsmessungen, eine bronchio-alveoläre Lavage zur Bestimmung des Zellgehaltes und der pro-inflammatorischen und pro-fibrotischen Marker sowie eine histologische Beurteilung der Lungenfibrose durchgeführt. B-7. Tiermodell der D012-Ouarz-induzierten pulmonalen Fibrose

DQ12-Quarz-induzierte Lungenfibrose an Maus und Ratte ist ein weit verbreitetes Tiermodell für Lungenfibrose [Shimbori et al., Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]. DQ12-Quarz ist ein durch Brechen beziehungsweise Mahlen hochaktiver Quarz. Die intratracheale oder inhalative Applikation von DQ12-Quarz führt bei Mäusen und Ratten zu einer Alveolarproteinose gefolgt von einer interstitiellen Lungenfibrose. Die Tiere erhalten eine einfache oder mehrfache intratracheale oder inhalative Instillation von DQ12-Quarz. Die Behandlung der Tiere mit der Testsubstanz (per gavage, durch Zusatz im Futter oder Trinkwasser, per osmotischer Minipumpe, per subkutaner oder intraperitonealer Injektion oder per Inhalation) beginnt am Tag der ersten Instillation des Sili- kats oder therapeutisch 3-14 Tage später und erstreckt sich über einen Zeitraum von 3-20 Wochen. Am Studienende werden Lungenfunktionsmessungen, eine bronchio-alveoläre Lavage zur Bestimmung des Zellgehalts und der pro -inflammatorischen und pro-fibrotischen Marker sowie eine histologische Beurteilung der Lungenfibrose durchgeführt. B-8. Tiermodell der DQ12-Quarz- oder FITC-induzierten pulmonalen Inflammation

Eine intratracheale Gabe von DQ12-Quarz oder Fluoresceimsothiocyanat (FITC) bei Maus und Ratte führt zu einer Inflammation in der Lunge [Shimbori et al, Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]. Die Tiere werden am Tag der Instillation von DQ12-Quarz oder FITC oder einen Tag später für eine Dauer von 24 h bis zu 7 Tagen mit der Testsubstanz behandelt (per gavage, durch Zusatz im Futter oder Trinkwasser, per osmotischer Minipumpe, per subkutaner oder intraperitonealer Injektion oder per Inhalation). Am Versuchsende wird eine bronchio-alveoläre Lavage zur Bestimmung des Zellgehaltes und der pro-inflammatorischen und pro-fibrotischen Marker durchgeführt.

B-9. Tiermodell der Ovalbumin-induzierten allergischen Atemwegsentzündung und Hyperreak- tivität

Das Tiermodell der Ovalbumin-induzierten allergischen Atemwegsentzündung und Hyperreaktivi- tät ist ein weit verbreitetes Tiermodell für Asthma bronchiale [Rückert et al, J. Immunol. II , 5507-5515 (2005)]. Mäuse werden an Tag 0, 14 und 21 mittels einer intraperitonealen Injektion mit dem Allergen Ovalbumin in Kombination mit Adjuvans sensibilisiert, die Negativkontrolle er- hält eine intraperitoneale Injektion von NaCl in Kombination mit Adjuvans. An Tag 28 und 29 erhalten die Tiere eine intratracheale Instillation von Ovalbumin.

An Tag 30 wird ein Hyperreaktivitätstest in Form einer inhalativen Provokation mit einer stufenweise ansteigenden Konzentration eines Bronchokonstriktors, wie z.B. Methacholin oder Adeno- sinmonophosphat, durchgeführt. Zunächst werden die Tiere mittels Injektionsnarkose narkotisiert, dann orotracheal intubiert oder tracheotomiert und mittels eines Tubus mit einer Lungenfunktionsanlage verbunden. Zunächst wird die Lungenfunktion vor Provokation bodyplethysmographisch gemessen (inkl. Parametern wie Atemzugvolumen, Atemfrequenz, dynamischer Compliance und Lungenresistance). Anschließend erfolgt die Messung der Lungenfunktion bei inhalativer Provokation mit einer stufenweise ansteigenden Konzentration des Bronchokonstriktors. Danach wird eine bronchio-alveoläre Lavage zur Bestimmung des Zellgehaltes und der pro-inflammatorischen Marker durchgeführt. B-10. Tiermodell des Elastase-induzierten Lungenemphysems

Das Elastase-induzierte Lungenemphysem bei Maus, Ratte oder Hamster ist ein weit verbreitetes Tiermodell für Lungenemphysem [Sawada et al., Exp. Lung Res. 33, 277-288 (2007)]. Die Tiere erhalten eine orotracheale Instillation porciner Pankreas-Elastase. Die Behandlung der Tiere be- ginnt am Tag der Instillation der porcinen Pankreas-Elastase und erstreckt sich über einen Zeitraum von 3 Wochen. Am Studienende wird eine Alveolarmorphometrie durchgeführt.

B-l l . Tiermodell der permanenten Koronarligatur an Maus und Ratte

Mäuse bzw. Ratten werden mit 5% Isofluran im Narkosekäfig narkotisiert, intubiert, an eine Beatmungspumpe angeschlossen und mit 2% Isofluran/TShO/C beatmet. Die Körpertemperatur wird durch eine Wärmematte auf 37-38°C gehalten. Als Schmerzmittel wird Temgesic ^® gegeben. Der Brustkorb wird zwischen der dritten und vierten Rippe seitlich geöffnet und das Herz freigelegt. Die Herzkranzarterie des linken Ventrikels (LAD) wird mit einem Okklusionsfaden kurz unterhalb ihres Ursprungs (unterhalb des linken Atriums) unterstochen und permanent abgebunden. Der Thorax wird wieder geschlossen und die Muskelschichten und die Oberhaut zugenäht. Die Tiere werden vom Tag der Operation an oder bis zu einer Woche später für einen Zeitraum von 4-8 Wochen mit der Testsubstanz behandelt (per gavage, durch Zusatz der Testsubstanz im Futter oder Trinkwasser, per osmotischer Minipumpe, per subkutaner oder intraperitonealer Injektion oder per Inhalation). Als weitere Kontrolle wird eine "sham"-Gruppe mitgeführt, bei der nur der Operationsvorgang, nicht aber die LAD-Okklusion durchgeführt wurde. Am Versuchsende werden die Tiere erneut narkotisiert [1.5% Isofluran (Maus), 2% Isofluran (Ratte)/N20/Luft], und ein Druckkatheter wird über die A. carotis in den linken Ventrikel eingeführt. Dort werden Herzfrequenz, linksventrikulärer Druck (LVP), linksventrikulärer end-diasto- lischer Druck (LVEDP), Kontraktilität (dp/dt) und Relaxationsgeschwindigkeit (tau) mit Hilfe des Powerlab-Systems (AD Instruments, ADI-PWLB-4SP) und der Chart5-Software (SN 425-0586) er- fasst und ausgewertet. Anschließend wird eine Blutprobe zur Bestimmung der Substanz-Plasmaspiegel und Plasmabiomarker entnommen und die Tiere abgetötet. Herz (Herzkammern, linker Ventrikel plus Septum, rechter Ventrikel), Leber, Lunge und Niere werden entnommen und gewogen.

B-12. Tiermodell des Tumorwachstums Syngene Tumormodelle in immunkompetenten Mäusen bzw. xenogene Tumormodelle in immun- supprimierten Mäusen werden zur Substanzbewertung herangezogen. Dazu werden Tumorzellen in vitro kultiviert und subkutan bzw. orthotop implantiert. Die Behandlung der Tiere erfolgt durch orale, subkutane, intraperitoneale oder intravenöse Therapie nach der Etablierung des Tumors oder beginnend mit dem Tag der Tumorinokulation. Die Wirksamkeit von Testsubstanzen wird in Monotherapie und in Kombinationstherapie mit anderen pharmakologischen Wirksubstanzen analysiert. Während des Experiments wird der Gesundheitszustand der Tiere täglich überprüft, und die Behandlungen erfolgen entsprechend den Tierschutzbestimmungen. Die Tumorfläche wird mit Schublehren gemessen (Länge L, Breite B = kleinere Ausdehnung). Das Tumorvolumen wird nach der Formel (L x B ² )/2 berechnet. Die Hemmung des Tumorwachstums wird am Ende des Versuchs als T/C-Verhältnis der Tumorflächen bzw. Tumorgewichte und als TGI-Wert (tumor growth Inhibition, berechnet nach der Formel [1-(T/C)] x 100) bestimmt (T = Tumorgröße der behandelten Gruppe; C = Tumorgröße der unbehandelten Kontrollgruppe).

B-13. Tiermodell der Bildung von Metastasen in der Lunge

Syngene Tumormodelle in immunkompetenten Mäusen bzw. xenogene Tumormodelle in immun- supprimierten Mäusen werden zur Substanzbewertung herangezogen. Dazu werden Tumorzellen in vitro kultiviert und intravenös in die Schwanzvene der Versuchstiere injiziert. Die Behandlung der Tiere erfolgt durch orale, subkutane, intraperitoneale oder intravenöse Therapie. Die Wirksamkeit von Testsubstanzen wird in Monotherapie und in Kombinationstherapie mit anderen pharmakologischen Wirksubstanzen analysiert. Während des Experiments wird der Gesundheitszustand der Tiere täglich überprüft, und die Behandlungen erfolgen entsprechend den Tierschutzbestimmungen. Nach Beendigung des Experiments werden die Lungen der Versuchstiere hinsichtlich der Zahl gebildeter Tumorkolonien mikroskopisch untersucht.

C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:

Tablette: Zusammensetzung:

100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.

Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:

Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.

Oral applizierbare Suspension:

Zusammensetzung:

1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel ^® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.

Herstellung:

Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:

Zusammensetzung:

500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungs- gemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v. -Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.