及其中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地，本发明涉 及一种 N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4- 基)苯基) -N ' -(2-氟 -5-甲基苯基)脲及其中间体硼酸酯化合物的制� �方法。 背景技术

血管生成是毛细血管从已存在的血管网络中生 长出来的生理过程， 可满足组 织生成时的营养供给， 对于肿瘤的维持或生长至关重要， 因此， 血管生成抑制剂 被认为是癌症治疗的有效手段。 血管内皮蛋白的受体酪氨酸激酶 (RTK)在血管生 成过程中具有重要作用， 可作为抗肿瘤药作用靶点。

雅培公司已开发出一系列 RTK抑制剂 (WO20041 13304A1), 包括吲唑、 苯并 异噁唑和苯并异噻唑激酶抑制剂， 它们可在纳摩尔水平特异性抑制所有血管内皮 生长因子受体 (VEGFR)和血小板生长因子受体 (PDGFR)家族酪氨酸激酶 (TK)活 性， 其中， N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N ' -(2-氟 -5-甲基苯基)脲就是最有开 发前景的候选化合物之一。

N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N ' -(2-氟 -5-甲基苯基)脲 (Linifanib,

ABT-869)结构式为：

临床前研究结果表明， 其抗肿瘤活性显著， 在不同动物中均显示良好的药动 学性质， 目前正在进行本品的多项临床试验， 以评价其对多种恶性肿瘤， 包括肾 癌、 肝癌、 结直肠癌、 乳腺癌、 非小细胞肺癌和急性髓样白血病的疗效。

2009年， Albert W. Kruger等在文献 Org. Pro. Res. Dev. 2009, 13, 1419-1425 中公开了以下合成路线：

该路线中， 得到中间体化合物 4(即本发明所要合成的化合物之一 式 VI 化合物)所用的原料 4-氨基苯硼酸频那醇酯 2和异氰酸 2-氟 -5-甲基苯酯 3价格昂 贵且不易得， 原料成本高， 不适合工业化生产。

为了解决原料 4-氨基苯硼酸频那醇酯的问题， 刘海龙等在 《中国药物化学杂 志》 ， 22(1)， 26-28, 2012。 文献中报道了如下合成 ABT-869的路线：

上述路线自行合成 4-氨基苯硼酸频那醇酯， 但要经历 5步反应， 路线长。 得 到中间体 4的收率仅有 38%左右， 所以同样不适合工业化生产。 综上所述，本领域迫切需要开发成本低、适合 工业化生产的高效制备 N-(4-(3- 氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N ' -(2-氟 -5-甲基苯基)脲及类似化合物的工艺。 发明内容

本发明的目的就是提供一种新颖的制备 N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N ' -(2-氟 -5-甲基苯基)脲 (ABT-869)及其中间体的方法，该工艺解决了现有 技术因原 料价格昂贵或路线长、 收率低导致生产成本高的问题。 本发明的第一方面提供了一种式 I化合物的制备方法， 该方法包括以下步骤：

1) 在碱存在下， 式 III化合物与式 IV化合物反应， 形成式 V化合物；

2) 在碱和钯催化剂的存在下， 式 V化合物与硼试剂反应， 形成式 I化合物；

上述各式中，

R1为位于苯环上任意位置的一个或多个 (如 1、 2、 3、 4或 5个)取代基， 各 R1可相同或不同且独立地选自下组： 卤素、 _ ₆ 垸基、 _ ₆ 卤代垸基或 _ ₆ 垸氧 基；

R2和 R3独立地为羟基或 d_ ₆ 垸氧基、 d_ ₆ 酰氧基， 或者 R2和 R3共同构成 取代或未取代的 _ ₈ 垸二氧基、 C ₆ _ _1Q 芳二氧基， 或 _ ₈ 环垸二氧基； 其中所述取 代是具有一个或多个 (如 1-5个或 1-3个)选自下组的取代基： d_ ₆ 垸基、 卤素、 苯 基、 苄基、 -CH ₂ -、 _ ₆ 垸氧基、 _ ₆ 酰基、 _ ₆ 酰氧基、 （^_ ₆ 垸氧羰基；

R4选自下组： H、 F、 Cl、 Br、 I。

在另一优选例中， R2和 R3独立地为羟基或 _ ₄ 垸氧基。

在另一优选例中， R1为两个位于苯环任意位置的相同或不同的取� ��基， 所述取 代基选自： F、 Cl、 Br、 I、 C ₆ 垸基； 和 /或

R2和 R3共同构成取代或未取代的 C ₂ _ ₈ 垸二氧基， 其中所述取代的定义如前 所述； 和 /或

R4为 C1或 Br。

在另一优选例中， 作为取代基时， 所述的苯基包括取代或未取代的苯基， 所述苄 基包括取代或未取代的苄基，并且所述的取代 指具有一个或多个 (如 1-5个或 1-3个) 选自下组的取代基： C ₆ 垸基、 卤素、 C ₆ 垸氧基、 OH、 NH ₃ 。

在另一优选例中， 所述的式 I化合物为如下结构：

在另一优选例中， 步骤 1)和步骤 2)中所述的碱选自有机碱或无机碱；

优选地， 所述的有机碱选自下组： 三乙胺、 二乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶或其组 合； 更佳地， 所述的碱为三乙胺或二异丙基乙胺；

在另一优选例中，所述的无机碱选自醋酸钠、 醋酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、 磷酸二氢钾、 磷酸氢二钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧 化钾或其组合。

在另一优选例中 ， 所述的碱性试剂选自醋酸钠、 醋酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸钾， 或 其组合。

在另一优选例中， 步骤 1)和步骤 2)的碱是相同的。

在另一优选例中 ， 步骤 1)中碱的用量与式 III化合物的摩尔比为 0.5〜5： 1， 更 佳地为 2〜3.5： 1。

在另一优选例中， 步骤 1)中式 IV化合物与式 III化合物的摩尔比为 0.2〜1： 1， 优选 0.8〜1： 1。

在另一优选例中， 步骤 1)中反应温度为 -20〜100°C， 更佳地， 反应温度为 -10〜 50°C。

在另一优选例中 ， 步骤 1)中反应时间为 0.5〜24小时， 更佳地 1〜12小时。

在另一优选例中 ， 步骤 2)中所述的硼试剂选自下组： 二氧化二硼、 四甲氧基二 硼酸酯、 四乙氧基二 ί朋酸酯、 四正丁氧基二硼酸酯、 四异丙氧基二硼酸酯、 四正丙氧 基二硼酸酯、 双联邻苯二酚硼酸酯、 双联频哪醇硼酸酯、 联硼酸新戊二醇酯、 双 [(-) 蒎垸二醇]二硼酯、 双 (二异丙基 -L-酒石酸二乙酯)二硼酸酯、 双(18，28，31，58)(+ 蒎垸 二醇二硼酯、 双联 (2-甲基 -2，4-戊二醇)硼酸酯、 双联 (2，4-二甲基 -2，4-戊二醇)硼酸酯、 双联 (D-酒石酸二乙酯)硼酸酯、 或其组合。

在另一优选例中， 所述硼试剂选自双联邻苯二酚硼酸酯、双联频 哪醇硼酸酯、双 联 (D-酒石酸二乙酯)硼酸酯； 更佳地为双联频哪醇硼酸酯。

在另一优选例中， 所述硼试剂的用量与式 V化合物的摩尔比为 0.8〜5： 1， 优选 1〜1·5: 1。

在另一优选例中，步骤 2)中所述的碱的用量与式 V化合物的摩尔比为 0.5〜5： 1， 优选 2〜3.5： 1； 和 /或

步骤 2)中所述的钯催化剂选自 1，1，-双 (二苯基膦)二茂铁、 四三苯基磷钯、 钯碳、 醋酸钯， 或其组合， 优选 1，1，-双 (二苯基膦)二茂铁、 四三苯基磷钯； 和 /或

步骤 2)中所述的钯催化剂的用量与式 V化合物的摩尔比为 0.01〜0.2： 1， 优选为 0.02— 0.08:1 c

在另一优选例中， 步骤 2)中反应温度为 20〜150°C， 优选 60〜100°C。

在另一优选例中， 步骤 2)中反应时间为 0.5〜24小时， 更佳地 1〜12小时。 在另一优选例中， 该方法包括如下步骤：

i) 在碱存在下， 异氰酸 2-氟 -5-甲基苯酯与对溴苯胺反应， 形成式 VII化合物； 和

ϋ) 在惰性溶剂中， 在碱和钯催化剂存在下， 式 VII化合物与硼试剂反应， 形成

在另一优选例中 步骤 i)的反应温度为 -10〜50°C。

在另一优选例中 步骤 ii)的反应温度为 60〜100°C。

在另一优选例中 步骤 i)中的碱为二异丙基乙胺。

在另一优选例中 步骤 ii)中， 惰性溶剂为 N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)、 .甲基亚 砜、 或其组合。

在另一优选例中 步骤 ii)中 VII化合物与硼试剂、 碱、 钯催化剂的摩尔比为 1 :

0·8〜5: 0·5〜5: 0.01 0.2； 更佳地为 1 : 1 〜1.5： 2—3.5： 0.02〜0.08。

在另一优选例中， 所述方法还包括通过以下步骤制备式 III化合物：

la) 在惰性溶剂中， 在碱存在下， 式 II化合物与三光气反应， 形成式 III化合物:

11 III 上述各式中， Rl为位于苯环上任意位置的一个或多个取代基� �� 各 R1可相同 或不同且独立地选自下组： 卤素、 d_ ₆ 垸基、 _ ₆ 卤代垸基或 d_ ₆ 垸氧基。

在另一优选例中， 步骤 la)中， 所述的碱为有机碱 (如二异丙基乙胺等)。

在另一优选例中， 步骤 la)中， 所述的惰性溶剂为有机溶剂， 选自酯类溶剂、 卤 代烃溶剂、醚类溶剂、 芳香烃溶剂、或其组合； 更佳地， 所述的有机溶剂为乙酸乙酯、 二氯甲垸、 四氢呋喃， 或其组合。

本发明的第二方面， 提供了一种式 A化合物的制备方法， 包括步骤：

1) 在碱存在下， 式 III化合物与式 IV化合物反应， 形成式 V化合物；

2) 在碱和钯催化剂的存在下， 式 V化合物与硼试剂反应， 形成式 I化合物；

上述各式中，

Rl为位于苯环上任意位置的一个或多个取代基� �� 各 R1可相同或不同且独立 地选自下组： 卤素、 Ci_ ₆ 垸基、 _ ₆ 卤代垸基或 _ ₆ 垸氧基；

R2和 R3独立地为羟基或 d_ ₆ 垸氧基、 （^_ ₆ 酰氧基， 或者 R2和 R3共同构成 取代或未取代的 _ ₈ 垸二氧基、 C ₆ _ _1Q 芳二氧基， 或 _ ₈ 环垸二氧基； 其中所述取 代是具有一个或多个选自下组的取代基： C ₆ 垸基、 卤素、 苯基、 苄基、 -CH ₂ -、 C ₆ 垸氧基、 d_ ₆ 酰基、 d_ ₆ 酰氧基、 d_ ₆ 垸氧羰基；

R4选自下组： H、 卤素；

3) 将式 I化合物与 3-氨基 -4-碘吲唑反应， 形成式 A化合物，

式中， R为 ， 且 X为位于苯环上任意位置的一个或多个 (如 1、 2、 3、 4或 5个)取代基， 各 R1可相同或不同且独立地选自下组： 卤素、 d_ ₆ 垸基、 d_ ₆ 卤代垸基或 _ ₆ 垸氧基。

更佳地， X为 H、 o-F、 m-F、 p-F、 o-Me、 m-Me、 P-Me、 m-Et、 m-Cl、 m-Br、 m-CF ₃ 、 m-OH、 2-F-5-Me、 4-F-3-Me、 3-F-Me、 2-F-5-CF ₃ 、 2-C1-5-CK 2-Me-4-Me、 3-F-4-OMe、 2-Br-4-Me、 2-Me-5-CF ₃ 。

在另一优选例中，所述的式 I化合物是式 VI化合物，且式 A化合物是 ABT-869。 在本发明的第三方面， 提供了一种 N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N，-(2-氟 -5- 甲基苯基)脲的制备方法， 包括步骤：

将式 VI化合物与 3-氨基 -4-碘吲唑反应， 形成 N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯 基) -N'- 2-氟 -5-甲基苯基)脲：

所述方法还包括： 用本发明第一方面中所述的方法制备式 VI化合物。 应理解， 在本发明范围内中， 本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例 ） 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合 ，从而构成新的或优选的技术方案。 限于篇幅， 在此不再一一累述。 具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究， 首次开发了一种通过以下反应， 高效、 低 成本地制备式 I化合物的工艺:

通过该工艺制得的式 I化合物可用作化学合成的中间体， 用于合成药物。 代 表性的药物包括 (但并不限于)： WO2004113304A1中所公开的吲唑、 苯并异噁唑 和苯并异噻唑激酶抑制剂。

以式 VI中间体 (一种优选的式 I化合物)为例， 通过该式 VI中间体可以低成 本、 高效地制备化合物 ABT-869, 因而非常适合工业化生产。 其他式 I中间体， 通过离去基团 -B(R2)(R3)的类似反应， 可以制备与 ABT-869类似的式 A化合物。 术语

如本发明所用， 术语 "ABT-869 " 、 "化合物 ABT-869" 、 或 " Linifanib " 可互换使用， 都指化合物 N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N'-(2-氟 -5-甲基苯基） 脲或其药学上可接受的盐。

如本文所用， 术语 " _ ₆ 垸基"指具有 1-6个碳原子的直链或支链垸基， 例如 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 或类似基团。

术语 " _ ₆ 垸氧基" 指具有 1-6个碳原子的直链或支链垸氧基， 例如甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 或类似 基团。

术语" _ ₆ 酰基"指具有 1-6个碳原子的酰基， 例如甲酰基、 乙酰基、丙酰基、 异丙酰基、 丁酰基、 异丁酰基、 仲丁酰基、 叔丁酰基、 或类似基团。

术语" _ ₆ 酰氧基"指具有 1-6个碳原子的酰氧基， 例如甲酰氧基、 乙酰氧基、 丙酰氧基、 异丙酰氧基、 丁酰氧基、 异丁酰氧基、 仲丁酰氧基、 叔丁酰氧基、 或 类似基团。

术语" _ ₆ 垸氧羰基"指具有 1-6个碳原子的直链或支链垸氧羰基， 例如甲氧 羰基、 乙氧羰基、 丙氧羰基、 异丙氧羰基、 丁氧羰基、 异丁氧羰基、 仲丁氧羰基、 叔丁氧羰基、 或类似基团。

术语 "卤素" 指氟、 氯、 溴、 或碘。 术语 "卤代的" 指被相同或不同的一个 或多个上述卤原子取代的基团， 例如三氟甲基、 五氟乙基、 或类似基团。 术语 " d_ ₈ 垸二氧基"指具有 1-8个碳原子的直链或支链垸二氧基， 如 -Od_ ₈ 垸基 O-、 -OCH ₂ CH ₂ O-、 -OCH ₂ CH ₂ CH ₂ O-、 -OCH ₂ CH(CH ₃ )CH ₂ O-、 -OCH ₂ CH(CH ₃ ) CH(CH ₃ )CH ₂ O-、 -OCH ₂ C (CH ₃ ) ₂ CH ₂ O-、 或类似基团。

术语 " _ ₈ 环垸二氧基" 指具有 1-8个碳原子的环垸 二氧基，

如 1，2-二氧基环己垸、 1，3-二

(1S，2S，3R，5S)(+)-蒎垸二氧基 （ ) 、 或类似基团。

术语 "苯基" 包括未取代的和取代的苯基， 其中取代指苯环上一个或多个氢 原子被替换成卤素原子、 _ ₆ 垸基、 d_ ₆ 垸氧基、 或类似基团。

术语 " C ₆ _ _1Q 芳二氧基" 指具有 6-10个碳原子的芳二氧基， 如 1，2-二氧基苯、 1，2-二氧基萘、 或类似基团。

术语 " BTC" 指三光气， 分子式为 C ₃ H ₆ O ₃ 。

术语 "酯类溶剂"指具有 2-20个 (较佳地 2-10个)碳原子的酯类有机溶剂， 例 如乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 乙酸丁酯、 乙酸异丙酯、 乙酸异丁酯、 乙酸 戊酯、 乙酸己酯、 乙酸庚酯、 乙酸癸酯、 乙二醇二乙酸酯， 或类似溶剂。

术语"醚类溶剂"指具有 2-20个 (较佳地 2-10个)碳原子的直链或支链垸氧基， 例如乙醚、 丙醚、 异丙醚、 乙基正丁基醚、 二正丁醚、 二戊醚、 四氢呋喃、 环氧 乙垸、 环氧丙垸、 1，3-二氧杂环戊垸、 或类似溶剂。 制备方法

本发明通式 (I)所示化合物或化合物 ABT-869可通过如下的方法制得。然而应 理解， 下文中所给出的方法具体条件， 例如反应物、 溶剂、 碱、 所用化合物的量、 反应温度、 反应所需时间等， 是示例性的并不起限定作用。 本发明化合物还可以 任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各 种合成方法组合起来而方便的制 得， 这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容 易的进行。

在本发明的制备方法中， 各反应通常在惰性溶剂中， 反应温度为 -20°C至回流 温度 (优选 -10°C至 100°C )下进行。 反应时间通常为 0.1-24小时， 较佳地为 0.5-18 小时。 式 I化合物的制备

式 I化合物可如下制备:

在碱存在下， 式 III化合物与式 IV化合物反应， 形成式 V化合物； 然后， 在碱 和钯催化剂的存在下， 式 V化合物与硼试剂反应， 形成式 I化合物。

原料式 III化合物和式 IV化合物可通过常规方法制备或可购买得到。

在本发明中， 代表性的硼试剂包括 (但并不限于)： 二氧化二硼、 四甲氧基二 硼酸酯、 四乙氧基二硼酸酯、 四正丁氧基二硼酸酯、 四异丙氧基二硼酸酯、 四正 丙氧基二硼酸酯、 双联邻苯二酚硼酸酯、 双联频哪醇硼酸酯、 联硼酸新戊二醇酯、 双[ (-)蒎垸二醇]二硼酯、 双 (二异丙基 -L-酒石酸二乙酯)二硼酸酯、 双

(1 S，2S，3R，5S)(+)-蒎垸二醇二硼酯、 双联 (2-甲基 -2，4-戊二醇)硼酸酯、 双联 (2，4-二 甲基 -2，4-戊二醇)硼酸酯、 双联 (D-酒石酸二乙酯)硼酸酯、 或其组合。

优选地， 所述硼试剂选自双联邻苯二酚硼酸酯、 双联频哪醇硼酸酯、 双联 (D- 酒石酸二乙酯)硼酸酯； 更佳地为双联频哪醇硼酸酯。 化合物 ABT-869的制备

化合物 ABT-869可通过中间体式 VI化合物， 如下制备：

将式 VI化合物与 3-氨基 -4-碘吲唑反应，形成 N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N -(2-氟 -5-甲基苯基脲：

与现有技术相比， 本发明具有以下优势：

1、 本发明方法可以很方便地得到 N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N' -(2-氟 -5- 甲基苯基)脲关键中间体硼酸酯化合物。 2、 本发明的方法收率高。

3、 本发明方法可方便地制得高纯度的 ABT-869, 产品纯度可达 98%以上。

4、 原料成本低， 适合工业化生产。 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明 本发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则百分比 和份数按重量计算。 实施例 1 化合物 1-1的制备

步骤 A:

将三光气（8.9g， 30.0mmol)溶于 lOOmL乙酸乙酯中， 加入三乙胺（10.1g， 99.8mmol) , 搅拌下降温至 -10〜- 5°C， 缓慢滴加 2， 5-二氯苯胺（8. lg， 50. Ommol) 的乙酸乙酯（80mL)溶液，滴加约 0.5-1小时。滴加完毕，升温至 50°C搅拌反应 1_2 小时。 TLC检测原料反应完毕， 冷却至室温， 反应液直接投入下步反应。

步骤 B:

将上一步反应液升温至 25〜30°C， 向反应液中滴加对溴苯胺（6.9g，

40. Immol)、二异丙基乙胺 (6.5g， 50.3mmol)的乙酸乙酯 (50mL)溶液，滴加约 0.5-1 小时。 滴加完毕， 继续控温 25〜30°C反应 1-2小时。 将反应液减压浓缩掉一半体 积， 搅拌下向体系中滴加 lOOmL水， 有白色固体析出， 过滤， 滤饼真空干燥得到 1- III化合物 11.6g， 收率 80.4%。 MS(ESI)m/z: (M+H)=361.0。

步骤 C: 依次向反应瓶中加入 l-ΠΙ化合物（11.6g， 32.2匪 ₀ 1)， 二氧化二硼（2.6g， 48.3mmol) , 碳酸氢钠（6.7g， 79.8mmol)和水（lOOmL)， 搅拌均匀， 加入

Pd(PPh ₃ ) ₄ (l. lg， 1.0匪 ol)。 升温至回流， 控温反应 2-3小时。 TLC检测原料反应 完毕， 将反应体系缓慢冷却至 0〜5°C， 析出固体， 继续保温搅拌 0.5-1小时。 过 滤， 滤饼用乙腈重结晶， 烘干得到 1-1化合物 8.7g， 收率 83.1%， HPLC检测纯度 98· 7%。 MS(ESI)m/z: (Μ+Η)=326·0。

实施例 2 化合物 2-1的制备

步骤 A:

将三光气（14.8g， 100.0匪 ol)溶于 lOOmL四氢呋喃中， 加入二异丙基乙胺 (13.4g， 103.7匪 ₀ 1)， 搅拌下降温至 -10〜- 5°C， 缓慢滴加 1-氨基 -2， 4-二甲基苯 (12. lg, 100.0匪 ol)的四氢呋喃（120mL)溶液， 滴加约 0.5-1小时。 滴加完毕， 升 温至回流搅拌反应 1-2小时。 TLC检测原料反应完毕， 冷却至室温， 反应液直接 投入下步反应。

步骤 B:

将上一步反应液升温至 25〜30°C， 加入碳酸钾（13.8g， 100.0匪 ol)， 然后向 反应液中滴加对溴苯胺（17.2g， 100. Ommol)的四氢呋喃（50mL)溶液，滴加约 0.5-1 小时。 滴加完毕， 继续控温 25〜30°C反应 1-2小时。 将反应液减压浓缩掉一半体 积， 搅拌下向体系中滴加 lOOmL水， 有白色固体析出。 过滤， 滤饼真空干燥得到 2- III化合物 25.6g， 收率 80.2%。 MS(ESI)m/z: (M+H)=320.2, (M+Na) =342.2。

步骤 C:

依次向反应瓶中加入 2-ΠΙ化合物（25.6g，80.2mmol)，四甲氧基二硼（1 4.0g， 96. 4mmol) , 醋酸钾（7. 9g， 80. 5mmol)和甲醇（200mL)， 搅拌均匀， 加入 PdCl ₂ (dppf) (5. 9g， 8. Ommol) o 升温至回流， 控温反应 2-3小时。 TLC检测原料反 应完毕， 将 加入 500mL水， 用二氯甲垸 300ml分 3次萃取， 300mL饱和食盐 1次， 无水硫酸钠干燥。 滤液减压浓缩至干得粗品 24. 3g， 乙腈重结晶， 烘干得到 2-1化合物 20. 6g， 收率 82. 2%， HPLC 检测纯度 99. 1%。 MS (ESI) m/z : (M+H) =313. 1。 实施 3 化合物 3-1的制备

步骤 A:

将 2-氟 -5-甲基苯胺（5. 0g， 39. 9匪 ol)溶于 150mL二氯甲垸中， 加入二异丙 基乙胺（6. 2g， 48. Ommol) o 搅拌下降温至 -10〜- 5°C， 缓慢滴加三光气（4. 8g， 16. 2匪 ol)的二氯甲垸（lOOmL)溶液， 滴加约 0. 5-1小时。 滴加完毕， 升温至室温 搅拌反应 3-4小时， TLC检测原料反应完毕， 反应液直接投入下步反应。

步骤 B:

将上一步反应液升温至 25〜30°C， 向反应液中滴加对溴苯胺（6. 9g，

40. lmmol) ,三乙胺（8. lg， 80. 0匪 ol)的二氯甲垸（30mL)溶液，滴加约 0. 5-1小时。 滴加完毕， 继续控温 25〜30°C反应 1-2小时。 将得到的反应混合液减压浓缩掉一 半体积， 搅拌下向体系中滴加 lOOmL水， 有白色固体析出， 过滤， 滤饼真空干燥 得到式 VI I化合物 10. 7 g， 收率 82. 6%。 MS (ESI) m/z _: (M+H) =324. 1。

步骤 C:

依次向反应瓶中加入式 VI I化合物（10. 7 g， 33. lmmol) , 双联频哪醇硼酸酯

(9. 2g， 36. 3mmol) , 醋酸钾（9. 7g， 98. 8mmol)和 DMF ( lOOmL)。 搅拌均匀， 加入 PdCl ₂ (dppf) (1.2g, 1.7mmol) , 升温至 80〜85°C， 控温反应 2- 3小时。 TLC检测 原料反应完毕， 将反应体系冷却至室温， 加入 200mL水， 用二氯甲垸 200ml分 3 次萃取， 200mL饱和食盐水洗涤 1次， 无水硫酸钠干燥， 滤液减压浓缩至干得粗 品 12.5g。 乙腈重结晶， 烘干得到式 VI化合物 10.6g， 收率 86.5%， HPLC检测纯 度为 99.2%。 MS(ESI)m/z: (M+H)=371.2。

步骤 A:

将 2-溴 -4-甲基苯胺（37.2g,200. Ommol)溶于 200mL甲苯中，加入吡啶（47.5g，

600.5mmol) , 搅拌下降温至 -10〜- 5°C， 缓慢滴加三光气（29.6g， 100. Ommol)的甲 苯（150mL)溶液， 滴加约 0.5-1小时。 滴加完毕， 升温至回流搅拌反应 1-2小时。 TLC检测原料反应完毕， 冷却至室温， 反应液直接投入下步反应。

步骤 B:

向上一步反应液加入碳酸钾（41.4g， 300.0匪 ol)， 升温至 25〜30°C， 滴加对 碘苯胺（39.4g， 180.0匪 ol)的甲苯（400mL)溶液， 滴加约 1-2小时。 滴加完毕， 继 续控温 25〜30°C反应 1-2小时。 将反应液减压浓缩掉一半体积， 搅拌下向体系中 滴加 lOOOmL水， 有白色固体析出。过滤， 滤饼真空干燥得到 4-ΠΙ化合物 63.2g， 收率 81·4%。 MS(ESI)m/z: (M+H) =432.1。

步骤 C:

依次向反应瓶中加入 4-ΠΙ化合物（63.2g， 146.6mmol), 双联邻苯二酚硼酸 酯（35.7g， 150. Ommol) , 碳酸钾（27.6g， 200. Ommol) , 甲醇（500mL)和水（500mL)， 搅拌均匀， 加入 Pd(PPh ₃ ) ₄ (8.0g)。 升温至 60°C， 控温反应 2-3小时。 TLC检测原 料反应完毕， 将反应体系冷却至 0-5°C， 析出固体， 继续搅拌 1小时。 过滤， 滤 饼用乙腈重结晶，烘干得到 4-1化合物 48.3g，收率 77.9%，HPLC检测纯度为 98.5%。 MS(ESI)m/z: (M+H)=424.1。

实施例 5 化合物 5-1的制备

步骤 A:

将三光气（5.9g， 20.0mmol)溶于 lOOmL乙酸异丙酯中， 加入二异丙基乙胺 (6.5g， 50.3mmol)，搅拌下降温至 -10〜- 5°C，缓慢滴加 3-氟 -4-甲氧基苯胺 (7. lg， 50.0mmol)的乙酸异丙酯（50mL)溶液， 滴加约 0.5-1小时。 滴加完毕， 升温至室温 搅拌反应 3-4小时。 TLC检测原料反应完毕， 反应液直接投入下步反应。

步骤 B:

向上一步反应液加入碳酸钾（11.0g， 79.7匪 ol)， 升温至 25〜30°C， 滴加对 溴苯胺（6.9g， 40. lmmol)的乙酸异丙酯（30mL)溶液， 滴加约 0.5-1小时。 滴加完 毕， 继续控温 45〜50°C反应 1-2小时。 将反应液减压浓缩掉一半体积， 搅拌下向 体系中滴加 lOOmL水， 有白色固体析出。 过滤， 滤饼真空干燥得到 5-ΠΙ化合物 11.4g, 收率 83· 8%。 MS(ESI)m/z: (Μ+Η)=340· 1。

步骤 C:

依次向反应瓶中加入 5-ΠΙ化合物（11.4g， 33.6匪 ₀ 1)， 双联（D-酒石酸二乙 酯）硼酸酯（15. lg， 35. Ommol) , 醋酸钠（8.2g， 100.0匪 ol)和乙酸异丙酯（200mL)， 搅拌均匀， 加入 Pd(OAc) ₂ (0.4g， 1.8匪 ol)。 升温至 90〜100°C， 控温反应 2-3小 时。 TLC检测原料反应完毕， 将反应体系冷却至室温， 加入 200mL水， 用二氯甲 垸 200ml分 3次萃取， 200ml饱和食盐水洗涤 1次， 无水硫酸钠干燥。 滤液减压 浓缩至干得粗品 15.2g， 乙腈重结晶， 烘干得到 5-1化合物 13. lg， 收率 82.1%， HPLC检测纯度为 98.8%。 MS(ESI)m/z: (M+H)=475.2。

化合物 6-1的制备

步骤 A:

将三光气（5.9g， 20.0mmol)溶于 lOOmL乙酸乙酯中， 加入三乙胺（10. lg， 99.8匪 ol)， 搅拌下降温至 -10〜- 5°C， 缓慢滴加 2-甲基 -5-三氟甲基苯胺（8.8g， 50.0匪 ol)的乙酸乙酯（80mL)溶液， 滴加约 0.5-1小时。 滴加完毕， 升温至 60°C 搅拌反应 1-2小时。 TLC检测原料反应完毕， 冷却至室温， 反应液直接投入下步 反应。

步骤 B:

向上一步反应液中加入氢氧化钠（2.0g， 50.0匪 ol)， 升温至 25〜30°C， 滴加 对氯苯胺（5.7g， 45.0mmol)的乙酸乙酯（50mL)溶液， 滴加约 0.5-lh。 滴加完毕， 继续控温 25〜30°C反应 1-2小时。 将反应液减压浓缩掉一半体积， 搅拌下向体系 中滴加 lOOmL水， 有白色固体析出。过滤， 滤饼真空干燥得到 6-ΠΙ化合物 9.3g， 收率 75.3%。 MS(ESI)m/z: (Μ+Η)=275·7。

步骤 C:

依次向反应瓶中加入 6- III化合物（9.3g， 33.9mmol) ,双（1S， 2S， 3R， 5S) (+)— 蒎垸二一 K画ir

子-一 酯（12.2g， 34. Ommol) , 三乙胺（10. lg， 99.8mmol)和二氧六环

(lOOmL), 搅拌均匀， 加入 Pd(PPh ₃ ) ₄ (0.8g， 1. Ommol)。升温至回流， 控温反应 2-3 小时。 TLC检测原料反应完毕， 将反应体系冷却至室温， 加入 200mL水， 用二氯 甲垸 200ml分 3次萃取， 200ml饱和食盐水洗涤 1次， 无水硫酸钠干燥。 滤液减 压浓缩至干得粗品 13.5g， 乙腈重结晶， 烘干得到 6-1化合物 11.3g， 收率 79.7%， HPLC检测纯度为 98.6%。 MS(ESI)m/z: (M+H)=419.3。 实施例 7 化合物 7-1的制备

步骤 A:

将三光气（8.9g， 30.01!11 ₁ 101)溶于 1001^二氯甲垸中， 加入二异丙基乙胺 (12.9g， 99.8匪 ol)， 搅拌下降温至 -10〜- 5°C， 缓慢滴加 4-甲基苯胺（5.4g， 50. Ommol)的二氯甲垸（50mL)溶液， 滴加约 0.5-1小时。 滴加完毕， 升温至室温搅 拌反应 3-4小时。 TLC检测原料反应完毕， 反应液直接投入下步反应。

步骤 B:

向上一步反应液加入碳酸钾（11.0g， 80.0匪 ol)， 升温至 25〜30°C， 滴加对 溴苯胺（6.9g， 40. Ommol)的二氯甲垸（30mL)溶液， 滴加约 0.5-1小时。 滴加完毕， 继续控温 35〜40°C反应 1-2小时。 将反应液减压浓缩掉一半体积， 搅拌下向体系 中滴加 lOOmL水， 有白色固体析出。过滤， 滤饼真空干燥得到 7-ΠΙ化合物 9.9g， 收率 81· 2%。 MS(ESI)m/z: (Μ+Η)=306· 1。

步骤 C:

依次向反应瓶中加入 7-ΠΙ化合物（9.9g，32.5匪 ol)，双联（2， 4-二甲基 -2， 4- 戊二醇）硼酸酯（11.3g， 40. Ommol)， 醋酸钠 (4. lg， 50. Ommol)和四氢呋喃 (200mL)， 搅拌均匀， 加入 Pd(OAc) ₂ (0.4g， 1.6匪 ol)。 升温至回流控温反应 2-3小时。 TLC 检测原料反应完毕， 将反应体系冷却至室温， 加入 200mL水， 用二氯甲垸 200ml 分 3次萃取， 200mL饱和食盐水洗涤 1次， 无水硫酸钠干燥。 滤液减压浓缩至干 得粗品 15.2g， 乙腈重结晶， 烘干得到 7-1化合物 9.6g， 收率 80.7%， HPLC检测 纯度为 98.9%。 MS(ESI)m/z: (M+H)=367.2。 实施例 8 (4-(3-氨基-111-吲唑-4-基）苯基)-^ -(2-氟 -5-甲基苯基）脲的 制备

依次向反应瓶中加入实施例 3得到的式 VI化合物（10.6g， 28.6mmol)、 3_氨 基- 4-碘吲唑（8. lg， 31.3mmol)、 碳酸钠（7.6g， 71.7mmol)、 乙醇 lOOm 水 100 mLo 室温搅拌下加入 PdCl ₂ (dppf) (0.4g， 0.6 mmol) , 升温至回流。 回流 8小时后， 减压蒸去乙醇。 残留物中加入乙酸乙酯 150mL、 20%的氯化铵水溶液 50mL， 搅拌 30分钟。 分出有机层， 用水洗 3次， 无水硫酸钠干燥。 有机层减压蒸干， 得到的 粗品用二氯甲垸 -乙醇（10: 1)重结晶， 得到白色固体 8.0g， 收率 74.8%， HPLC检 测纯度为 99.0 %。 MS(ESI)m/z: (M+H)=376.4。 类似地， 通过离去基团的离去反应， 用化合物 1-1制得 X为 2-C1-5-C1的式 A化合物。 用式 2-1化合物制得 2-Me-4-Me的式 A化合物。 用式 5-1化合物制得 3-F-4-0Me的式 A化合物。 经测试， 这些式 A化合物具有 RTK抑制活性。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作 为参考， 就如同每一篇文献被 单独引用作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本 领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改 ， 这些等价形式同样落于本申请所 附权利要求书所限定的范围。