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Title:
N-(4-(3-AMINO-1H-INDAZOL-4-YL)PHENYL)-N'-(2-FLUORO-5-METHYLPHENYL)CARBAMIDE AND PREPARATION METHOD FOR INTERMEDIATE THEREOF
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2014/022975
Kind Code:
A1
Abstract:
Provided in the present invention are N-(4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl)-N'-(2-fluoro-5-methyl phenyl)carbamide and a preparation method for the intermediate thereof. In particular, provided in the present invention is a method for preparing a boric acid ester compound of formula I, comprising the steps of: reacting a compound of formula (III) with a compound of formula (IV) to form a compound of formula (V) and reacting the compound of formula (V) with a boron reagent to form a compound of formula (I). This method has features such as a convenient reaction, easily obtained intermediate, a high yield, a purity of product up to above 98.5%, low raw material costs etc., and is suitable for industrial production.

Inventors:
AN, Xiaoxia (No.1999 Zhangheng Road, Pudong District, Shanghai 3, 201203, CN)
LV, Feng (No.1999 Zhangheng Road, Pudong District, Shanghai 3, 201203, CN)
YAN, Li (No.1999 Zhangheng Road, Pudong District, Shanghai 3, 201203, CN)
WANG, Guanxing (No.1999 Zhangheng Road, Pudong District, Shanghai 3, 201203, CN)
LI, Huichao (No.1999 Zhangheng Road, Pudong District, Shanghai 3, 201203, CN)
Application Number:
CN2012/079788
Publication Date:
February 13, 2014
Filing Date:
August 07, 2012
Export Citation:
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Assignee:
SHANGHAI ACEBRIGHT PHARMACEUTICALS GROUP CO., LTD. (Room 687-21, Building 2 No. 351 Guoshoujing Road, Zhangjiang High-tech Park, Pudong District, Shanghai 3, 201203, CN)
AN, Xiaoxia (No.1999 Zhangheng Road, Pudong District, Shanghai 3, 201203, CN)
LV, Feng (No.1999 Zhangheng Road, Pudong District, Shanghai 3, 201203, CN)
YAN, Li (No.1999 Zhangheng Road, Pudong District, Shanghai 3, 201203, CN)
WANG, Guanxing (No.1999 Zhangheng Road, Pudong District, Shanghai 3, 201203, CN)
LI, Huichao (No.1999 Zhangheng Road, Pudong District, Shanghai 3, 201203, CN)
International Classes:
C07C275/28; C07F5/02
Foreign References:
FR2879601A12006-06-23
Other References:
LIU, HAILONG ET AL.: "Synthesis of Antineoplastic Agent Linifanib.", CHINESE JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 22, no. 1, 29 February 2012 (2012-02-29), pages 26 - 28 and 32
KRUGER, A.W. ET AL.: "The Discovery and Development of a Safe, Practical Synthesis of ABT-869", ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, vol. 13, no. 6, 28 October 2009 (2009-10-28), pages 1419 - 1425
Attorney, Agent or Firm:
XU & PARTNERS, LLC. (Room No.106, Building No.1 Universal High-Tech Plaza,958 Zhen Bei Road, Putuo District, Shanghai 3, 200333, CN)
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Claims:
权 利 要 求

1. 一种式 I化合物的制备方法, 其特征在于, 该方法包括以下步骤:

1) 在碱存在下, 式 III化合物与式 IV化合物反应, 形成式 V化合物;

2) 在碱和钯催化剂的存在下, 式 V化合物与硼试剂反应, 形成式 I化合物;

上述各式中,

1为位于苯环上任意位置的一个或多个取代基, 各 R1可相同或不同且独立 地选自下组: 卤素、 C 6垸基、 _6卤代垸基或 d_6垸氧基;

R2和 R3独立地为羟基或 d_6垸氧基、 d_6酰氧基, 或者 R2和 R3共同构成 取代或未取代的 _8垸二氧基、 C6_1Q芳二氧基, 或 _8环垸二氧基; 其中所述取 代是具有一个或多个选自下组的取代基: C 6垸基、 卤素、 苯基、 苄基、 -CH2-、 C 6垸氧基、 d_6酰基、 d_6酰氧基、 d_6垸氧羰基;

R4选自下组: H、 卤素。

2. 如权利要求 1所述的方法, 其特征在于, R1为两个位于苯环任意位置的相同 或不同的取代基, 所述取代基选自: 卤素、 c 6垸基; 和 /或

R2和 R3共同构成取代或未取代的 C2_8垸二氧基, 其中所述取代的定义如权 利要求 1所述; 和 /或

R4为 C1或 Br。

3. 如权利要求 2所述的方法, 其特征在于, 所述的式 I化合物为如下结构:

4. 如权利要求 1所述的方法, 其特征在于, 步骤 1)和步骤 2)中所述的碱选自有 机碱或无机碱; 优选地, 所述的有机碱选自下组: 三乙胺、 二乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶或其组 合; 更佳地, 所述的碱为三乙胺或二异丙基乙胺;

在另一优选例中,所述的无机碱选自醋酸钠、醋酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、 磷酸二氢钾、 磷酸氢二钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧 化钾或其组合。

5. 如权利要求 1所述的方法, 其特征在于, 步骤 1)中式 IV化合物与式 III化合物 的摩尔比为 0.2〜1: 1, 优选 0.8〜1: 1。

6. 如权利要求 1所述的方法, 其特征在于, 步骤 2)中所述的硼试剂选自下组: 二氧化二硼、 四甲氧基二硼酸酯、 四乙氧基二硼酸酯、 四正丁氧基二硼酸酯、 四异丙 氧基二硼酸酯、 四正丙氧基二硼酸酯、 双联邻苯二酚硼酸酯、 双联频哪醇硼酸酯、 联 硼酸新戊二醇酯、 双 [(-)蒎垸二醇]二硼酯、 双 (二异丙基 -L-酒石酸二乙酯)二硼酸酯、 双 (1S,2S,3R,5S)(+)-蒎垸二醇二硼酯、 双联 (2-甲基 -2,4-戊二醇)硼酸酯、 双联 (2,4-二甲 基 -2,4-戊二醇)硼酸酯、 双联 (D-酒石酸二乙酯)硼酸酯、 或其组合。

7. 如权利要求 1所述的方法, 其特征在于, 所述硼试剂的用量与式 V化合物的 摩尔比为 0.8〜5: 1, 优选 1〜1.5: 1。

8. 如权利要求 1所述的方法, 其特征在于, 步骤 2)中所述的碱的用量与式 V化 合物的摩尔比为 0.5〜5: 1, 优选 2〜3.5: 1; 和 /或

步骤 2)中所述的钯催化剂选自 1,1,-双 (二苯基膦)二茂铁、 四三苯基磷钯、 钯碳、 醋酸钯, 或其组合, 优选 1,1,-双 (二苯基膦)二茂铁、 四三苯基磷钯; 和 /或

步骤 2)中所述的钯催化剂的用量与式 V化合物的摩尔比为 0.01〜0.2: 1, 优选为

0.02— 0.08:1 c

9. 如权利要求 1-8中任一所述的方法, 其特征在于, 该方法包括如下步骤: i) 在碱存在下, 异氰酸 2-氟 -5-甲基苯酯与对溴苯胺反应, 形成式 VII化合物; 禾口

ii) 在惰性溶剂中, 在碱和钯催化剂存在下, 式 VII化合物与硼试剂反应, 形成 式 VI化合物:

10. 如权利要求 1所述的方法, 其特征在于, 所述方法还包括通过以下步骤制备 式 III化合物:

la) 在惰性溶剂中, 在碱存在下, 式 II化合物与三光气反应, 形成式 III化合物:

11 III 上述各式中, R1为位于苯环上任意位置的一个或多个取代基, 各 R1可相同 或不同且独立地选自下组: 卤素、 _6垸基、 _6卤代垸基或 d_6垸氧基。

11. 一种式 A化合物的制备方法, 包括步骤:

1)在碱存在下, 式 III化合物与式 IV化合物反应, 形成式 V化合物;

2) 在碱和钯催化剂的存在下, 式 V化合物与硼试剂反应, 形成式 I化合物;

上述各式中,

Rl为位于苯环上任意位置的一个或多个取代基, 各 R1可相同或不同且独立 地选自下组: 卤素、 C 6垸基、 d_6卤代垸基或 d_6垸氧基;

R2和 R3独立地为羟基或 d_6垸氧基、 C 6酰氧基, 或者 R2和 R3共同构成 取代或未取代的 _8垸二氧基、 C6_1Q芳二氧基, 或 _8环垸二氧基; 其中所述取 代是具有一个或多个选自下组的取代基: C 6垸基、 卤素、 苯基、 苄基、 -CH2-、 C 6垸氧基、 d_6酰基、 d_6酰氧基、 d_6垸氧羰基;

R4选自下组: H、 卤素;

3) 将式 I化合物与 3-氨基 -4-碘吲唑反应, 形成式 A化合物, 式中, R为 , 且 X为位于苯环上任意位置的一个或多个取代基, 各 R1 可相同或不同且独立地选自下组: 卤素、 _6垸基、 _6卤代垸基或 _6垸氧基。

12. 一种 N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N' -(2-氟 -5-甲基苯基)脲的制备方法, 其特征在于, 包括步骤:

将式 VI化合物与 3-氨基 -4-碘吲唑反应,形成 N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N ' -2-氟 -5-甲基苯基)脲:

Description:
Ν · (4 _ (3 _氨基 _1H-吲唑 -4-基)苯基) -N ' -(2-氟 -5-甲基苯基)脲

及其中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域,具体地,本发明涉 及一种 N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4- 基)苯基) -N ' -(2-氟 -5-甲基苯基)脲及其中间体硼酸酯化合物的制 方法。 背景技术

血管生成是毛细血管从已存在的血管网络中生 长出来的生理过程, 可满足组 织生成时的营养供给, 对于肿瘤的维持或生长至关重要, 因此, 血管生成抑制剂 被认为是癌症治疗的有效手段。 血管内皮蛋白的受体酪氨酸激酶 (RTK)在血管生 成过程中具有重要作用, 可作为抗肿瘤药作用靶点。

雅培公司已开发出一系列 RTK抑制剂 (WO20041 13304A1), 包括吲唑、 苯并 异噁唑和苯并异噻唑激酶抑制剂, 它们可在纳摩尔水平特异性抑制所有血管内皮 生长因子受体 (VEGFR)和血小板生长因子受体 (PDGFR)家族酪氨酸激酶 (TK)活 性, 其中, N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N ' -(2-氟 -5-甲基苯基)脲就是最有开 发前景的候选化合物之一。

N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N ' -(2-氟 -5-甲基苯基)脲 (Linifanib,

ABT-869)结构式为:

临床前研究结果表明, 其抗肿瘤活性显著, 在不同动物中均显示良好的药动 学性质, 目前正在进行本品的多项临床试验, 以评价其对多种恶性肿瘤, 包括肾 癌、 肝癌、 结直肠癌、 乳腺癌、 非小细胞肺癌和急性髓样白血病的疗效。

2009年, Albert W. Kruger等在文献 Org. Pro. Res. Dev. 2009, 13, 1419-1425 中公开了以下合成路线:

该路线中, 得到中间体化合物 4(即本发明所要合成的化合物之一 式 VI 化合物)所用的原料 4-氨基苯硼酸频那醇酯 2和异氰酸 2-氟 -5-甲基苯酯 3价格昂 贵且不易得, 原料成本高, 不适合工业化生产。

为了解决原料 4-氨基苯硼酸频那醇酯的问题, 刘海龙等在 《中国药物化学杂 志》 , 22(1), 26-28, 2012。 文献中报道了如下合成 ABT-869的路线:

上述路线自行合成 4-氨基苯硼酸频那醇酯, 但要经历 5步反应, 路线长。 得 到中间体 4的收率仅有 38%左右, 所以同样不适合工业化生产。 综上所述,本领域迫切需要开发成本低、适合 工业化生产的高效制备 N-(4-(3- 氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N ' -(2-氟 -5-甲基苯基)脲及类似化合物的工艺。 发明内容

本发明的目的就是提供一种新颖的制备 N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N ' -(2-氟 -5-甲基苯基)脲 (ABT-869)及其中间体的方法,该工艺解决了现有 技术因原 料价格昂贵或路线长、 收率低导致生产成本高的问题。 本发明的第一方面提供了一种式 I化合物的制备方法, 该方法包括以下步骤:

1) 在碱存在下, 式 III化合物与式 IV化合物反应, 形成式 V化合物;

2) 在碱和钯催化剂的存在下, 式 V化合物与硼试剂反应, 形成式 I化合物;

上述各式中,

R1为位于苯环上任意位置的一个或多个 (如 1、 2、 3、 4或 5个)取代基, 各 R1可相同或不同且独立地选自下组: 卤素、 _ 6 垸基、 _ 6 卤代垸基或 _ 6 垸氧 基;

R2和 R3独立地为羟基或 d_ 6 垸氧基、 d_ 6 酰氧基, 或者 R2和 R3共同构成 取代或未取代的 _ 8 垸二氧基、 C 6 _ 1Q 芳二氧基, 或 _ 8 环垸二氧基; 其中所述取 代是具有一个或多个 (如 1-5个或 1-3个)选自下组的取代基: d_ 6 垸基、 卤素、 苯 基、 苄基、 -CH 2 -、 _ 6 垸氧基、 _ 6 酰基、 _ 6 酰氧基、 (^_ 6 垸氧羰基;

R4选自下组: H、 F、 Cl、 Br、 I。

在另一优选例中, R2和 R3独立地为羟基或 _ 4 垸氧基。

在另一优选例中, R1为两个位于苯环任意位置的相同或不同的取 基, 所述取 代基选自: F、 Cl、 Br、 I、 C 6 垸基; 和 /或

R2和 R3共同构成取代或未取代的 C 2 _ 8 垸二氧基, 其中所述取代的定义如前 所述; 和 /或

R4为 C1或 Br。

在另一优选例中, 作为取代基时, 所述的苯基包括取代或未取代的苯基, 所述苄 基包括取代或未取代的苄基,并且所述的取代 指具有一个或多个 (如 1-5个或 1-3个) 选自下组的取代基: C 6 垸基、 卤素、 C 6 垸氧基、 OH、 NH 3

在另一优选例中, 所述的式 I化合物为如下结构:

在另一优选例中, 步骤 1)和步骤 2)中所述的碱选自有机碱或无机碱;

优选地, 所述的有机碱选自下组: 三乙胺、 二乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶或其组 合; 更佳地, 所述的碱为三乙胺或二异丙基乙胺;

在另一优选例中,所述的无机碱选自醋酸钠、 醋酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、 磷酸二氢钾、 磷酸氢二钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧 化钾或其组合。

在另一优选例中 , 所述的碱性试剂选自醋酸钠、 醋酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸钾, 或 其组合。

在另一优选例中, 步骤 1)和步骤 2)的碱是相同的。

在另一优选例中 , 步骤 1)中碱的用量与式 III化合物的摩尔比为 0.5〜5: 1, 更 佳地为 2〜3.5: 1。

在另一优选例中, 步骤 1)中式 IV化合物与式 III化合物的摩尔比为 0.2〜1: 1, 优选 0.8〜1: 1。

在另一优选例中, 步骤 1)中反应温度为 -20〜100°C, 更佳地, 反应温度为 -10〜 50°C。

在另一优选例中 , 步骤 1)中反应时间为 0.5〜24小时, 更佳地 1〜12小时。

在另一优选例中 , 步骤 2)中所述的硼试剂选自下组: 二氧化二硼、 四甲氧基二 硼酸酯、 四乙氧基二 ί朋酸酯、 四正丁氧基二硼酸酯、 四异丙氧基二硼酸酯、 四正丙氧 基二硼酸酯、 双联邻苯二酚硼酸酯、 双联频哪醇硼酸酯、 联硼酸新戊二醇酯、 双 [(-) 蒎垸二醇]二硼酯、 双 (二异丙基 -L-酒石酸二乙酯)二硼酸酯、 双(18,28,31,58)(+ 蒎垸 二醇二硼酯、 双联 (2-甲基 -2,4-戊二醇)硼酸酯、 双联 (2,4-二甲基 -2,4-戊二醇)硼酸酯、 双联 (D-酒石酸二乙酯)硼酸酯、 或其组合。

在另一优选例中, 所述硼试剂选自双联邻苯二酚硼酸酯、双联频 哪醇硼酸酯、双 联 (D-酒石酸二乙酯)硼酸酯; 更佳地为双联频哪醇硼酸酯。

在另一优选例中, 所述硼试剂的用量与式 V化合物的摩尔比为 0.8〜5: 1, 优选 1〜1·5: 1。

在另一优选例中,步骤 2)中所述的碱的用量与式 V化合物的摩尔比为 0.5〜5: 1, 优选 2〜3.5: 1; 和 /或

步骤 2)中所述的钯催化剂选自 1,1,-双 (二苯基膦)二茂铁、 四三苯基磷钯、 钯碳、 醋酸钯, 或其组合, 优选 1,1,-双 (二苯基膦)二茂铁、 四三苯基磷钯; 和 /或

步骤 2)中所述的钯催化剂的用量与式 V化合物的摩尔比为 0.01〜0.2: 1, 优选为 0.02— 0.08:1 c

在另一优选例中, 步骤 2)中反应温度为 20〜150°C, 优选 60〜100°C。

在另一优选例中, 步骤 2)中反应时间为 0.5〜24小时, 更佳地 1〜12小时。 在另一优选例中, 该方法包括如下步骤:

i) 在碱存在下, 异氰酸 2-氟 -5-甲基苯酯与对溴苯胺反应, 形成式 VII化合物; 和

ϋ) 在惰性溶剂中, 在碱和钯催化剂存在下, 式 VII化合物与硼试剂反应, 形成

在另一优选例中 步骤 i)的反应温度为 -10〜50°C。

在另一优选例中 步骤 ii)的反应温度为 60〜100°C。

在另一优选例中 步骤 i)中的碱为二异丙基乙胺。

在另一优选例中 步骤 ii)中, 惰性溶剂为 N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)、 .甲基亚 砜、 或其组合。

在另一优选例中 步骤 ii)中 VII化合物与硼试剂、 碱、 钯催化剂的摩尔比为 1 :

0·8〜5: 0·5〜5: 0.01 0.2; 更佳地为 1 : 1 〜1.5: 2—3.5: 0.02〜0.08。

在另一优选例中, 所述方法还包括通过以下步骤制备式 III化合物:

la) 在惰性溶剂中, 在碱存在下, 式 II化合物与三光气反应, 形成式 III化合物:

11 III 上述各式中, Rl为位于苯环上任意位置的一个或多个取代基 各 R1可相同 或不同且独立地选自下组: 卤素、 d_ 6 垸基、 _ 6 卤代垸基或 d_ 6 垸氧基。

在另一优选例中, 步骤 la)中, 所述的碱为有机碱 (如二异丙基乙胺等)。

在另一优选例中, 步骤 la)中, 所述的惰性溶剂为有机溶剂, 选自酯类溶剂、 卤 代烃溶剂、醚类溶剂、 芳香烃溶剂、或其组合; 更佳地, 所述的有机溶剂为乙酸乙酯、 二氯甲垸、 四氢呋喃, 或其组合。

本发明的第二方面, 提供了一种式 A化合物的制备方法, 包括步骤:

1) 在碱存在下, 式 III化合物与式 IV化合物反应, 形成式 V化合物;

2) 在碱和钯催化剂的存在下, 式 V化合物与硼试剂反应, 形成式 I化合物;

上述各式中,

Rl为位于苯环上任意位置的一个或多个取代基 各 R1可相同或不同且独立 地选自下组: 卤素、 Ci_ 6 垸基、 _ 6 卤代垸基或 _ 6 垸氧基;

R2和 R3独立地为羟基或 d_ 6 垸氧基、 (^_ 6 酰氧基, 或者 R2和 R3共同构成 取代或未取代的 _ 8 垸二氧基、 C 6 _ 1Q 芳二氧基, 或 _ 8 环垸二氧基; 其中所述取 代是具有一个或多个选自下组的取代基: C 6 垸基、 卤素、 苯基、 苄基、 -CH 2 -、 C 6 垸氧基、 d_ 6 酰基、 d_ 6 酰氧基、 d_ 6 垸氧羰基;

R4选自下组: H、 卤素;

3) 将式 I化合物与 3-氨基 -4-碘吲唑反应, 形成式 A化合物,

式中, R为 , 且 X为位于苯环上任意位置的一个或多个 (如 1、 2、 3、 4或 5个)取代基, 各 R1可相同或不同且独立地选自下组: 卤素、 d_ 6 垸基、 d_ 6 卤代垸基或 _ 6 垸氧基。

更佳地, X为 H、 o-F、 m-F、 p-F、 o-Me、 m-Me、 P-Me、 m-Et、 m-Cl、 m-Br、 m-CF 3 、 m-OH、 2-F-5-Me、 4-F-3-Me、 3-F-Me、 2-F-5-CF 3 、 2-C1-5-CK 2-Me-4-Me、 3-F-4-OMe、 2-Br-4-Me、 2-Me-5-CF 3

在另一优选例中,所述的式 I化合物是式 VI化合物,且式 A化合物是 ABT-869。 在本发明的第三方面, 提供了一种 N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N,-(2-氟 -5- 甲基苯基)脲的制备方法, 包括步骤:

将式 VI化合物与 3-氨基 -4-碘吲唑反应, 形成 N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯 基) -N'- 2-氟 -5-甲基苯基)脲:

所述方法还包括: 用本发明第一方面中所述的方法制备式 VI化合物。 应理解, 在本发明范围内中, 本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例 ) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合 ,从而构成新的或优选的技术方案。 限于篇幅, 在此不再一一累述。 具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究, 首次开发了一种通过以下反应, 高效、 低 成本地制备式 I化合物的工艺:

通过该工艺制得的式 I化合物可用作化学合成的中间体, 用于合成药物。 代 表性的药物包括 (但并不限于): WO2004113304A1中所公开的吲唑、 苯并异噁唑 和苯并异噻唑激酶抑制剂。

以式 VI中间体 (一种优选的式 I化合物)为例, 通过该式 VI中间体可以低成 本、 高效地制备化合物 ABT-869, 因而非常适合工业化生产。 其他式 I中间体, 通过离去基团 -B(R2)(R3)的类似反应, 可以制备与 ABT-869类似的式 A化合物。 术语

如本发明所用, 术语 "ABT-869 " 、 "化合物 ABT-869" 、 或 " Linifanib " 可互换使用, 都指化合物 N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N'-(2-氟 -5-甲基苯基) 脲或其药学上可接受的盐。

如本文所用, 术语 " _ 6 垸基"指具有 1-6个碳原子的直链或支链垸基, 例如 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 或类似基团。

术语 " _ 6 垸氧基" 指具有 1-6个碳原子的直链或支链垸氧基, 例如甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 或类似 基团。

术语" _ 6 酰基"指具有 1-6个碳原子的酰基, 例如甲酰基、 乙酰基、丙酰基、 异丙酰基、 丁酰基、 异丁酰基、 仲丁酰基、 叔丁酰基、 或类似基团。

术语" _ 6 酰氧基"指具有 1-6个碳原子的酰氧基, 例如甲酰氧基、 乙酰氧基、 丙酰氧基、 异丙酰氧基、 丁酰氧基、 异丁酰氧基、 仲丁酰氧基、 叔丁酰氧基、 或 类似基团。

术语" _ 6 垸氧羰基"指具有 1-6个碳原子的直链或支链垸氧羰基, 例如甲氧 羰基、 乙氧羰基、 丙氧羰基、 异丙氧羰基、 丁氧羰基、 异丁氧羰基、 仲丁氧羰基、 叔丁氧羰基、 或类似基团。

术语 "卤素" 指氟、 氯、 溴、 或碘。 术语 "卤代的" 指被相同或不同的一个 或多个上述卤原子取代的基团, 例如三氟甲基、 五氟乙基、 或类似基团。 术语 " d_ 8 垸二氧基"指具有 1-8个碳原子的直链或支链垸二氧基, 如 -Od_ 8 垸基 O-、 -OCH 2 CH 2 O-、 -OCH 2 CH 2 CH 2 O-、 -OCH 2 CH(CH 3 )CH 2 O-、 -OCH 2 CH(CH 3 ) CH(CH 3 )CH 2 O-、 -OCH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 O-、 或类似基团。

术语 " _ 8 环垸二氧基" 指具有 1-8个碳原子的环垸 二氧基,

如 1,2-二氧基环己垸、 1,3-二

(1S,2S,3R,5S)(+)-蒎垸二氧基 ( ) 、 或类似基团。

术语 "苯基" 包括未取代的和取代的苯基, 其中取代指苯环上一个或多个氢 原子被替换成卤素原子、 _ 6 垸基、 d_ 6 垸氧基、 或类似基团。

术语 " C 6 _ 1Q 芳二氧基" 指具有 6-10个碳原子的芳二氧基, 如 1,2-二氧基苯、 1,2-二氧基萘、 或类似基团。

术语 " BTC" 指三光气, 分子式为 C 3 H 6 O 3

术语 "酯类溶剂"指具有 2-20个 (较佳地 2-10个)碳原子的酯类有机溶剂, 例 如乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 乙酸丁酯、 乙酸异丙酯、 乙酸异丁酯、 乙酸 戊酯、 乙酸己酯、 乙酸庚酯、 乙酸癸酯、 乙二醇二乙酸酯, 或类似溶剂。

术语"醚类溶剂"指具有 2-20个 (较佳地 2-10个)碳原子的直链或支链垸氧基, 例如乙醚、 丙醚、 异丙醚、 乙基正丁基醚、 二正丁醚、 二戊醚、 四氢呋喃、 环氧 乙垸、 环氧丙垸、 1,3-二氧杂环戊垸、 或类似溶剂。 制备方法

本发明通式 (I)所示化合物或化合物 ABT-869可通过如下的方法制得。然而应 理解, 下文中所给出的方法具体条件, 例如反应物、 溶剂、 碱、 所用化合物的量、 反应温度、 反应所需时间等, 是示例性的并不起限定作用。 本发明化合物还可以 任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各 种合成方法组合起来而方便的制 得, 这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容 易的进行。

在本发明的制备方法中, 各反应通常在惰性溶剂中, 反应温度为 -20°C至回流 温度 (优选 -10°C至 100°C )下进行。 反应时间通常为 0.1-24小时, 较佳地为 0.5-18 小时。 式 I化合物的制备

式 I化合物可如下制备:

在碱存在下, 式 III化合物与式 IV化合物反应, 形成式 V化合物; 然后, 在碱 和钯催化剂的存在下, 式 V化合物与硼试剂反应, 形成式 I化合物。

原料式 III化合物和式 IV化合物可通过常规方法制备或可购买得到。

在本发明中, 代表性的硼试剂包括 (但并不限于): 二氧化二硼、 四甲氧基二 硼酸酯、 四乙氧基二硼酸酯、 四正丁氧基二硼酸酯、 四异丙氧基二硼酸酯、 四正 丙氧基二硼酸酯、 双联邻苯二酚硼酸酯、 双联频哪醇硼酸酯、 联硼酸新戊二醇酯、 双[ (-)蒎垸二醇]二硼酯、 双 (二异丙基 -L-酒石酸二乙酯)二硼酸酯、 双

(1 S,2S,3R,5S)(+)-蒎垸二醇二硼酯、 双联 (2-甲基 -2,4-戊二醇)硼酸酯、 双联 (2,4-二 甲基 -2,4-戊二醇)硼酸酯、 双联 (D-酒石酸二乙酯)硼酸酯、 或其组合。

优选地, 所述硼试剂选自双联邻苯二酚硼酸酯、 双联频哪醇硼酸酯、 双联 (D- 酒石酸二乙酯)硼酸酯; 更佳地为双联频哪醇硼酸酯。 化合物 ABT-869的制备

化合物 ABT-869可通过中间体式 VI化合物, 如下制备:

将式 VI化合物与 3-氨基 -4-碘吲唑反应,形成 N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N -(2-氟 -5-甲基苯基脲:

与现有技术相比, 本发明具有以下优势:

1、 本发明方法可以很方便地得到 N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N' -(2-氟 -5- 甲基苯基)脲关键中间体硼酸酯化合物。 2、 本发明的方法收率高。

3、 本发明方法可方便地制得高纯度的 ABT-869, 产品纯度可达 98%以上。

4、 原料成本低, 适合工业化生产。 下面结合具体实施例, 进一步阐述本发明。 应理解, 这些实施例仅用于说明 本发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法, 通常按照常规条件, 或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明, 否则百分比 和份数按重量计算。 实施例 1 化合物 1-1的制备

步骤 A:

将三光气(8.9g, 30.0mmol)溶于 lOOmL乙酸乙酯中, 加入三乙胺(10.1g, 99.8mmol) , 搅拌下降温至 -10〜- 5°C, 缓慢滴加 2, 5-二氯苯胺(8. lg, 50. Ommol) 的乙酸乙酯(80mL)溶液,滴加约 0.5-1小时。滴加完毕,升温至 50°C搅拌反应 1_2 小时。 TLC检测原料反应完毕, 冷却至室温, 反应液直接投入下步反应。

步骤 B:

将上一步反应液升温至 25〜30°C, 向反应液中滴加对溴苯胺(6.9g,

40. Immol)、二异丙基乙胺 (6.5g, 50.3mmol)的乙酸乙酯 (50mL)溶液,滴加约 0.5-1 小时。 滴加完毕, 继续控温 25〜30°C反应 1-2小时。 将反应液减压浓缩掉一半体 积, 搅拌下向体系中滴加 lOOmL水, 有白色固体析出, 过滤, 滤饼真空干燥得到 1- III化合物 11.6g, 收率 80.4%。 MS(ESI)m/z: (M+H)=361.0。

步骤 C: 依次向反应瓶中加入 l-ΠΙ化合物(11.6g, 32.2匪 0 1), 二氧化二硼(2.6g, 48.3mmol) , 碳酸氢钠(6.7g, 79.8mmol)和水(lOOmL), 搅拌均匀, 加入

Pd(PPh 3 ) 4 (l. lg, 1.0匪 ol)。 升温至回流, 控温反应 2-3小时。 TLC检测原料反应 完毕, 将反应体系缓慢冷却至 0〜5°C, 析出固体, 继续保温搅拌 0.5-1小时。 过 滤, 滤饼用乙腈重结晶, 烘干得到 1-1化合物 8.7g, 收率 83.1%, HPLC检测纯度 98· 7%。 MS(ESI)m/z: (Μ+Η)=326·0。

实施例 2 化合物 2-1的制备

步骤 A:

将三光气(14.8g, 100.0匪 ol)溶于 lOOmL四氢呋喃中, 加入二异丙基乙胺 (13.4g, 103.7匪 0 1), 搅拌下降温至 -10〜- 5°C, 缓慢滴加 1-氨基 -2, 4-二甲基苯 (12. lg, 100.0匪 ol)的四氢呋喃(120mL)溶液, 滴加约 0.5-1小时。 滴加完毕, 升 温至回流搅拌反应 1-2小时。 TLC检测原料反应完毕, 冷却至室温, 反应液直接 投入下步反应。

步骤 B:

将上一步反应液升温至 25〜30°C, 加入碳酸钾(13.8g, 100.0匪 ol), 然后向 反应液中滴加对溴苯胺(17.2g, 100. Ommol)的四氢呋喃(50mL)溶液,滴加约 0.5-1 小时。 滴加完毕, 继续控温 25〜30°C反应 1-2小时。 将反应液减压浓缩掉一半体 积, 搅拌下向体系中滴加 lOOmL水, 有白色固体析出。 过滤, 滤饼真空干燥得到 2- III化合物 25.6g, 收率 80.2%。 MS(ESI)m/z: (M+H)=320.2, (M+Na) =342.2。

步骤 C:

依次向反应瓶中加入 2-ΠΙ化合物(25.6g,80.2mmol),四甲氧基二硼(1 4.0g, 96. 4mmol) , 醋酸钾(7. 9g, 80. 5mmol)和甲醇(200mL), 搅拌均匀, 加入 PdCl 2 (dppf) (5. 9g, 8. Ommol) o 升温至回流, 控温反应 2-3小时。 TLC检测原料反 应完毕, 将 加入 500mL水, 用二氯甲垸 300ml分 3次萃取, 300mL饱和食盐 1次, 无水硫酸钠干燥。 滤液减压浓缩至干得粗品 24. 3g, 乙腈重结晶, 烘干得到 2-1化合物 20. 6g, 收率 82. 2%, HPLC 检测纯度 99. 1%。 MS (ESI) m/z : (M+H) =313. 1。 实施 3 化合物 3-1的制备

步骤 A:

将 2-氟 -5-甲基苯胺(5. 0g, 39. 9匪 ol)溶于 150mL二氯甲垸中, 加入二异丙 基乙胺(6. 2g, 48. Ommol) o 搅拌下降温至 -10〜- 5°C, 缓慢滴加三光气(4. 8g, 16. 2匪 ol)的二氯甲垸(lOOmL)溶液, 滴加约 0. 5-1小时。 滴加完毕, 升温至室温 搅拌反应 3-4小时, TLC检测原料反应完毕, 反应液直接投入下步反应。

步骤 B:

将上一步反应液升温至 25〜30°C, 向反应液中滴加对溴苯胺(6. 9g,

40. lmmol) ,三乙胺(8. lg, 80. 0匪 ol)的二氯甲垸(30mL)溶液,滴加约 0. 5-1小时。 滴加完毕, 继续控温 25〜30°C反应 1-2小时。 将得到的反应混合液减压浓缩掉一 半体积, 搅拌下向体系中滴加 lOOmL水, 有白色固体析出, 过滤, 滤饼真空干燥 得到式 VI I化合物 10. 7 g, 收率 82. 6%。 MS (ESI) m/z : (M+H) =324. 1。

步骤 C:

依次向反应瓶中加入式 VI I化合物(10. 7 g, 33. lmmol) , 双联频哪醇硼酸酯

(9. 2g, 36. 3mmol) , 醋酸钾(9. 7g, 98. 8mmol)和 DMF ( lOOmL)。 搅拌均匀, 加入 PdCl 2 (dppf) (1.2g, 1.7mmol) , 升温至 80〜85°C, 控温反应 2- 3小时。 TLC检测 原料反应完毕, 将反应体系冷却至室温, 加入 200mL水, 用二氯甲垸 200ml分 3 次萃取, 200mL饱和食盐水洗涤 1次, 无水硫酸钠干燥, 滤液减压浓缩至干得粗 品 12.5g。 乙腈重结晶, 烘干得到式 VI化合物 10.6g, 收率 86.5%, HPLC检测纯 度为 99.2%。 MS(ESI)m/z: (M+H)=371.2。

步骤 A:

将 2-溴 -4-甲基苯胺(37.2g,200. Ommol)溶于 200mL甲苯中,加入吡啶(47.5g,

600.5mmol) , 搅拌下降温至 -10〜- 5°C, 缓慢滴加三光气(29.6g, 100. Ommol)的甲 苯(150mL)溶液, 滴加约 0.5-1小时。 滴加完毕, 升温至回流搅拌反应 1-2小时。 TLC检测原料反应完毕, 冷却至室温, 反应液直接投入下步反应。

步骤 B:

向上一步反应液加入碳酸钾(41.4g, 300.0匪 ol), 升温至 25〜30°C, 滴加对 碘苯胺(39.4g, 180.0匪 ol)的甲苯(400mL)溶液, 滴加约 1-2小时。 滴加完毕, 继 续控温 25〜30°C反应 1-2小时。 将反应液减压浓缩掉一半体积, 搅拌下向体系中 滴加 lOOOmL水, 有白色固体析出。过滤, 滤饼真空干燥得到 4-ΠΙ化合物 63.2g, 收率 81·4%。 MS(ESI)m/z: (M+H) =432.1。

步骤 C:

依次向反应瓶中加入 4-ΠΙ化合物(63.2g, 146.6mmol), 双联邻苯二酚硼酸 酯(35.7g, 150. Ommol) , 碳酸钾(27.6g, 200. Ommol) , 甲醇(500mL)和水(500mL), 搅拌均匀, 加入 Pd(PPh 3 ) 4 (8.0g)。 升温至 60°C, 控温反应 2-3小时。 TLC检测原 料反应完毕, 将反应体系冷却至 0-5°C, 析出固体, 继续搅拌 1小时。 过滤, 滤 饼用乙腈重结晶,烘干得到 4-1化合物 48.3g,收率 77.9%,HPLC检测纯度为 98.5%。 MS(ESI)m/z: (M+H)=424.1。

实施例 5 化合物 5-1的制备

步骤 A:

将三光气(5.9g, 20.0mmol)溶于 lOOmL乙酸异丙酯中, 加入二异丙基乙胺 (6.5g, 50.3mmol),搅拌下降温至 -10〜- 5°C,缓慢滴加 3-氟 -4-甲氧基苯胺 (7. lg, 50.0mmol)的乙酸异丙酯(50mL)溶液, 滴加约 0.5-1小时。 滴加完毕, 升温至室温 搅拌反应 3-4小时。 TLC检测原料反应完毕, 反应液直接投入下步反应。

步骤 B:

向上一步反应液加入碳酸钾(11.0g, 79.7匪 ol), 升温至 25〜30°C, 滴加对 溴苯胺(6.9g, 40. lmmol)的乙酸异丙酯(30mL)溶液, 滴加约 0.5-1小时。 滴加完 毕, 继续控温 45〜50°C反应 1-2小时。 将反应液减压浓缩掉一半体积, 搅拌下向 体系中滴加 lOOmL水, 有白色固体析出。 过滤, 滤饼真空干燥得到 5-ΠΙ化合物 11.4g, 收率 83· 8%。 MS(ESI)m/z: (Μ+Η)=340· 1。

步骤 C:

依次向反应瓶中加入 5-ΠΙ化合物(11.4g, 33.6匪 0 1), 双联(D-酒石酸二乙 酯)硼酸酯(15. lg, 35. Ommol) , 醋酸钠(8.2g, 100.0匪 ol)和乙酸异丙酯(200mL), 搅拌均匀, 加入 Pd(OAc) 2 (0.4g, 1.8匪 ol)。 升温至 90〜100°C, 控温反应 2-3小 时。 TLC检测原料反应完毕, 将反应体系冷却至室温, 加入 200mL水, 用二氯甲 垸 200ml分 3次萃取, 200ml饱和食盐水洗涤 1次, 无水硫酸钠干燥。 滤液减压 浓缩至干得粗品 15.2g, 乙腈重结晶, 烘干得到 5-1化合物 13. lg, 收率 82.1%, HPLC检测纯度为 98.8%。 MS(ESI)m/z: (M+H)=475.2。

化合物 6-1的制备

步骤 A:

将三光气(5.9g, 20.0mmol)溶于 lOOmL乙酸乙酯中, 加入三乙胺(10. lg, 99.8匪 ol), 搅拌下降温至 -10〜- 5°C, 缓慢滴加 2-甲基 -5-三氟甲基苯胺(8.8g, 50.0匪 ol)的乙酸乙酯(80mL)溶液, 滴加约 0.5-1小时。 滴加完毕, 升温至 60°C 搅拌反应 1-2小时。 TLC检测原料反应完毕, 冷却至室温, 反应液直接投入下步 反应。

步骤 B:

向上一步反应液中加入氢氧化钠(2.0g, 50.0匪 ol), 升温至 25〜30°C, 滴加 对氯苯胺(5.7g, 45.0mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液, 滴加约 0.5-lh。 滴加完毕, 继续控温 25〜30°C反应 1-2小时。 将反应液减压浓缩掉一半体积, 搅拌下向体系 中滴加 lOOmL水, 有白色固体析出。过滤, 滤饼真空干燥得到 6-ΠΙ化合物 9.3g, 收率 75.3%。 MS(ESI)m/z: (Μ+Η)=275·7。

步骤 C:

依次向反应瓶中加入 6- III化合物(9.3g, 33.9mmol) ,双(1S, 2S, 3R, 5S) (+)— 蒎垸二一 K画ir

子-一 酯(12.2g, 34. Ommol) , 三乙胺(10. lg, 99.8mmol)和二氧六环

(lOOmL), 搅拌均匀, 加入 Pd(PPh 3 ) 4 (0.8g, 1. Ommol)。升温至回流, 控温反应 2-3 小时。 TLC检测原料反应完毕, 将反应体系冷却至室温, 加入 200mL水, 用二氯 甲垸 200ml分 3次萃取, 200ml饱和食盐水洗涤 1次, 无水硫酸钠干燥。 滤液减 压浓缩至干得粗品 13.5g, 乙腈重结晶, 烘干得到 6-1化合物 11.3g, 收率 79.7%, HPLC检测纯度为 98.6%。 MS(ESI)m/z: (M+H)=419.3。 实施例 7 化合物 7-1的制备

步骤 A:

将三光气(8.9g, 30.01!11 1 101)溶于 1001^二氯甲垸中, 加入二异丙基乙胺 (12.9g, 99.8匪 ol), 搅拌下降温至 -10〜- 5°C, 缓慢滴加 4-甲基苯胺(5.4g, 50. Ommol)的二氯甲垸(50mL)溶液, 滴加约 0.5-1小时。 滴加完毕, 升温至室温搅 拌反应 3-4小时。 TLC检测原料反应完毕, 反应液直接投入下步反应。

步骤 B:

向上一步反应液加入碳酸钾(11.0g, 80.0匪 ol), 升温至 25〜30°C, 滴加对 溴苯胺(6.9g, 40. Ommol)的二氯甲垸(30mL)溶液, 滴加约 0.5-1小时。 滴加完毕, 继续控温 35〜40°C反应 1-2小时。 将反应液减压浓缩掉一半体积, 搅拌下向体系 中滴加 lOOmL水, 有白色固体析出。过滤, 滤饼真空干燥得到 7-ΠΙ化合物 9.9g, 收率 81· 2%。 MS(ESI)m/z: (Μ+Η)=306· 1。

步骤 C:

依次向反应瓶中加入 7-ΠΙ化合物(9.9g,32.5匪 ol),双联(2, 4-二甲基 -2, 4- 戊二醇)硼酸酯(11.3g, 40. Ommol), 醋酸钠 (4. lg, 50. Ommol)和四氢呋喃 (200mL), 搅拌均匀, 加入 Pd(OAc) 2 (0.4g, 1.6匪 ol)。 升温至回流控温反应 2-3小时。 TLC 检测原料反应完毕, 将反应体系冷却至室温, 加入 200mL水, 用二氯甲垸 200ml 分 3次萃取, 200mL饱和食盐水洗涤 1次, 无水硫酸钠干燥。 滤液减压浓缩至干 得粗品 15.2g, 乙腈重结晶, 烘干得到 7-1化合物 9.6g, 收率 80.7%, HPLC检测 纯度为 98.9%。 MS(ESI)m/z: (M+H)=367.2。 实施例 8 (4-(3-氨基-111-吲唑-4-基)苯基)-^ -(2-氟 -5-甲基苯基)脲的 制备

依次向反应瓶中加入实施例 3得到的式 VI化合物(10.6g, 28.6mmol)、 3_氨 基- 4-碘吲唑(8. lg, 31.3mmol)、 碳酸钠(7.6g, 71.7mmol)、 乙醇 lOOm 水 100 mLo 室温搅拌下加入 PdCl 2 (dppf) (0.4g, 0.6 mmol) , 升温至回流。 回流 8小时后, 减压蒸去乙醇。 残留物中加入乙酸乙酯 150mL、 20%的氯化铵水溶液 50mL, 搅拌 30分钟。 分出有机层, 用水洗 3次, 无水硫酸钠干燥。 有机层减压蒸干, 得到的 粗品用二氯甲垸 -乙醇(10: 1)重结晶, 得到白色固体 8.0g, 收率 74.8%, HPLC检 测纯度为 99.0 %。 MS(ESI)m/z: (M+H)=376.4。 类似地, 通过离去基团的离去反应, 用化合物 1-1制得 X为 2-C1-5-C1的式 A化合物。 用式 2-1化合物制得 2-Me-4-Me的式 A化合物。 用式 5-1化合物制得 3-F-4-0Me的式 A化合物。 经测试, 这些式 A化合物具有 RTK抑制活性。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作 为参考, 就如同每一篇文献被 单独引用作为参考那样。 此外应理解, 在阅读了本发明的上述讲授内容之后, 本 领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改 , 这些等价形式同样落于本申请所 附权利要求书所限定的范围。