N-Allyloxyethyl-1, 2,3, 4,5, 6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre Verwendung als Arzneimittel Gegenstand der geplanten Patentanmeldung sind substituierte N-Allyloxyethyl- 1,2, 3,4, 5,6-Hexahydro-2, 6-methano-3-benzazocin-10-ole der allgemeinen Formel 1 worin R1, R2 und R3 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ; R4 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ; R5, R6 und R7 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ; R8 und R9 gleich oder verschieden Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Methoxy bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin Rl, R2 und R3 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl ; R4 Wasserstoff oder Methyl ; R5, R6 und R7 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise Methyl ; R8 Wasserstoff, Methyl, Hydroxy oder Methoxy, bevorzugt Wasserstoff oder Methyl bedeuten können, R9 Wasserstoff oder Methyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Besonders sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin RI, R2 und R3 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl ; R4 Wasserstoff oder Methyl ; R5, R6 und R7 Methyl ; R8 Wasserstoff oder Methyl, bevorzugt Wasserstoff ;

R9 Wasserstoff oder Methyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Von erfindungegmäß herausragender Bedeutung sind solche Verbindungen der Formel 1, die in der 1 R und, sofern R4 nicht Wasserstoff bedeutet, 2"S-Konfiguration vorliegen. Diese erfindungsgemäß bevorzugten Stereoisomere lassen sich auch durch die allgemeine Formel 1' in der die Reste RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen können, darstellen.

Von besonderem Interesse sind die nachfolgenden Verbindungen der allgemeinen Formel 1 : - (2R)-N-Allyloxyethyl-1, 2,3, 4,5, 6-hexahydro-6, 11, 11-trimethyl-2, 6-methano-3- benzazocin-10-ol-hydrochlorid ; (2R, 2"S)-N- (2-Allyloxy-propyl)-1, 2,3, 4,5, 6-hexahydro-6, 11, 1 1-trimethyl-2, 6- methano-3-benzazocin-1 0-ol-hydrochlorid ; Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure, überführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Bernsteinsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Weinsäure oder Zitronensäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden.

Die beanspruchten Verbindungen sind Blocker des spannungsabhängigen Natriumkanals. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die Batrachotoxin (BTX) mit hoher Affinität (Kj < 500 nM) kompetitiv oder nicht-kompetitiv von der Bindungsstelle

am Natriumkanal verdrängen. Solche Substanzen zeigen eine"use-dependency"bei der Blockade der Natriumkanäle, d. h. für die Bindung der Substanzen an dem Natriumkanal müssen die Natriumkanäle zunächst aktiviert werden. Die maximale Blockade der Natriumkanäle wird erst nach wiederholter Stimulation der Natriumkanäle erreicht. Demzufolge binden die Substanzen bevorzugt an Natriumkanäle, die vermehrt aktiviert werden. Dadurch sind die Substanzen in der Lage, bevorzugt in den Körperregionen wirksam zu werden, die pathologisch überstimuliert sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können somit bei Erkrankungen, deren Ursache auf eine durch Übererregung bedingte Funktionsstörung beruhen, eingesetztwerden. Darunter fallen Erkrankungen wie Arrhythmien, Spasmen, kardiale und Gehirnischämien, Schmerzen sowie neurodegenerative Erkrankungen verschiedener Genese.

Beispielsweise kann genannt werden : Epilepsie, Hypoglykämie, Hypoxie, Anoxie, Gehirntrauma, Gehirnoedem, Gehirn-Schlaganfall, perinatal Asphyxie, Degenerationen des Cerebellums, amyotrope laterale Sklerose, Morbus Huntington, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Zyklophrenie, Hypotonie, Herzinfakt, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, chronischer Schmerz, neuropathischer Schmerz sowie Lokalanaesthesie.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung zielt folglich auf die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel, in denen die Blockade des spannungsabhängigen Natriumkanals einen therapeutischen Nutzen entfalten kann.

Bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Fornel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder Behandlung von Arrhythmien, Spasmen, kardialen und Gehirnischämien, Schmerzen sowie neurodegenerative Erkrankungen.

Besonders bevorzugt ist die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder Behandlung von Epilepsie, Hypoglykämie, Hypoxie, Anoxie, Gehirntrauma, Gehirnoedem, Gehirn-Schlaganfall, perinatal Asphyxie, Degenerationen des Cerebellums, amyotrope laterale Sklerose, Morbus Huntington, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Zyklophrenie, Hypotonie, Herzinfakt, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, chronischer Schmerz, neuropathischer Schmerz sowie Lokalanaesthesie.

Als Testsystem für den Nachweis der Natriumkanal blockierenden Wirkung dient die BTX-Bindung am Natriumkanal [S. W. Postma & W. A. Catterall, Mol. Pharmacol 25, 219-227 (1984) ] sowie patch-clamp Experimente, in denen gezeigt werden kann, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen den elektrisch stimulierten Natriumkanal in einer"use-dependent"Art und Weise blockieren [W. A. Catterall, Trends Pharmacol. Sci., 8, 57-65 (1987) ]. Durch die Auswahl des Zellsystems (z. B. neuronale, kardiale, DRG Zellen) kann die Wirkung der Substanzen auf verschiedene Natriumkanalsubtypen untersucht werden.

Die Natriumkanal blockierende Eigenschaft der'erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die Blockade des Veratridin induzierten Glutamat-releases nachgewiesen werden [S. Villauneva, P. Frenz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res.

461, 377-380 (1988)]. Veratridin ist ein Toxin, das den Natriumkanal permanent öffnet. Dadurch kommt es, zu einem erhöhten Einstrom von Natriumionen in die Zelle. Dieser Natriumeinstrom führt in neuronalem Gewebe zu einer gesteigerten Freisetzung von Glutamat. Durch die erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich diese Glutamatfreisetzung antagonisieren.

Neuroprotective Eigenschaften wurden durch protektive Wirkung in einem Ratten- MCAO-Modell [U. Pschorn & A. J. Carter,. J. Stroke Cerebrovascular Diseases, 6,93- 99 (1996) ] sowie einem Malonat induziertem Läsionsmodel [M. F. Beal, Annals of Neurology, 38,357-366 (1995) und J. B. Schulz, R. T. Matthews, D. R. Henshaw und M. F. Beal, Neuroscience, 71,1043-1048 (1996) ] belegt.

Analgetische Wirkung lassen sich in Modellen der diabetischen Neuropathie sowie in einem Ligatur-Modell belegen [C. Courteix, M. Bardin, C. Chantelauze, J. Lavarenne, A. Escalier, Pain 57,153-160 (1994) ; C. Courteix, A. Escalier, J. Lavarenne, Pain 53,81-88 (1993) ; G. J. Bennett & Y. -K. Xie, Pain 33, 87-107 (1988)].

Ferner wurde beschrieben, daß Natriumkanalblocker zur Therapie der Zyklophrenie (manisch depressive Erkrankung) eingesetzt werden können [J. R. Calabrese, C.

Bowden, M. J. Woyshville ; in : Psychopharmacology : The Fourth Generation of Progress (Eds. : D. E. Bloom and D. J. Kupfer) 1099-1111. New York : Raven Press Ltd.].

Die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 lassen sich in Analogie zu an sich bekannten Synthesemethoden herstellen. Ein möglicher Syntheseweg ist in Schema 1 dargestellt. Die in Schema 1 als Ausgangsverbindungen gekennzeichneten 1,2, 3,4, 5,6-Hexahydro-2, 6-methano-3-benzazocin-10-ole (2) sind gemäß aus dem Stand der Technik bekannten Syntheseverfahren erhältlich. Diesbezüglich wird an dieser Stelle auf die Europäische Patentanmeldung EP-A-521422 sowie auf die Internationalen Patentanmeldungen WO 97/06146 und WO 99/14199 verwiesen.

Schema 1 :

Der Synthesebaustein 3 enthält eine Abgangsgruppe X, die bevorzugt Chlor, Brom, Hydroxy oder ein Methoxy-oder Ethoxy-Rest ist. Zur detaillierten Erläuterung der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 wird auf die nachstehend beschriebenen experimentellen Arbeitsvorschriften verwiesen.

Ein möglicher Zugang zu Verbindungen der Formel 1, in denen R9 Methyl bedeutet, ist in Schema 2 skizziert.

Schema 2 : 1 (mit R9= Methyl)

Zur detaillierten Erläuterung der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 gemäß Schema 2 wird ebenfalls auf die nachstehend beschriebenen experimentellen Arbeitsvorschriften verwiesen.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch auf die beispielhaft offenbarten Verbindungen und Verfahren zu beschränken.

Beispiel 1: (2R)-N-Allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl -2, 6- methano-3-benzazocin-10-ol-hvdrochlorid 1,8 g Allyloxyessigsäure werden in 15 mL Dichlormethan vorgelegt, mit 4,8 g TBTU und 7,5 mL Ethyldiisopropylamin versetzt und 15 Min. bei RT gerührt. Anschließend wird auf-5°C abgekühlt und 3. 1 g 1,2, 3,4, 5,6-Hexahydro-6, 11, 11-trimethyl-2, 6- methano-3-benzazocin-10-ol zugegeben. Man läßt 30 Min bei 0°C rühren, und 1 h bei RT. Anschließend wird je einmal mit 100m1 2nHCL und 100mi 10% iger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in 50 mL THF aufgenommen und unter Stickstoff zu einer Suspension von 1, 0 g Lithiumaluminiumhydrid in 50moi THF zugetropft. (Temp. steigt auf 35°C an) Anschließend wird auf 50°C erwärmt, 1 h gerührt, abgekühlt und bei 0-10°C 1 ml Wasser zugetropft, 30 Min gerührt, 3ml NaOH zugegeben und 30 Min gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, die Mutterlauge i. Vak. eingeengt und der Rückstand über eine kurze Säule filtriert. (ca 75 ml Kieselgel ; Dichlormehan 70, Essigester 20, Methanol 10). Die geeignete Fraktionen werden i. V. eingeengt, aus Aceton + eth. HCl kristallisiert. Ausbeute 2.8 g (77%), Schmp. : 236 °C ; [ o=-78, 3 ° (c = 1 ; Methanol).

Beispiel 2 : (2R, 2"S)-N-(2-Allyloxy-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-tri methyl- 2. 6-methano-3-benzazocin-10-ol-hvdrochlorid Die Darstellung erfolgt analog zur Durchführung nach Beispiel 1. Ausbeute 56%, Schmp. : 239 °C ; [α] D20=-33, 9 ° (c = 1 ; Methanol).

Beispiel 3 : 2R, 2"S)-N- (2-But-2-enoxy-propvl)-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-6, 11, 11- trimethvl-2, 6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid Die Darstellung erfolgt analog zur Durchführung nach Beispiel 1. Ausbeute 47%, Schmp. : 205 °C Beispiel 4 : (2R, 2"S)-N-r2-(2-Methyl-propenoxv)-propyl1-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro- 6, 11, 11-trimethyl-2, 6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid Die Darstellung erfolgt analog zur Durchführung nach Beispiel 1. Ausbeute 12%, Schmp. : 240 °C ; [α]D20= -29,6° (c = 1 ; Methanol).

Beispiel 5 : (2R)-N-r2-Allyethyll-1, 2, 3, 4, 5. 6-hexahvdro-6. 9, 11, 11-tetramethvl-2, 6- methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid 1,9 g (2R)-N-Allyloxyethyl-1, 2,3, 4,5, 6-hexahydro-6, 11, 11-trimethyl-2, 6-methano-3- benzazocin-10-ol-hydrochlorid (Beispiel 1) werden in 40 mL Methanol gelöst und mit 3 g 30% iger Formalinlösung und 3 mL 4 N NaOH versetzt. Man erhitzt 12 Std auf 50 °C, zieht das Lösungsmittel i. Vak. ab, versetzt den Rückstand mit 100 mL Wasser und extrahiert 2 mal mit je 200ml Ether. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in 20 mL Dichlormethan gelöst und bei RT 1,5 g SOCI2 zugetropft. Nach 30 min. wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in 20 ml THF aufgenommen und unter Sickstoff zu einer Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 20ml Terahydrofuran zugetropft.

Anschließend wird 2 h auf 50 °C erwärmt, abgekühlt, 1,5mL 4N NaOH zugetropft und 30 min gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und die Mutterlauge i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird über eine kurze Kieselgelsäule filtriert (ca 30 mL Kieselgel, ca 250 mL Essigester). ). Die geeignete Fraktionen werden i. V. eingeengt, aus Aceton + eth. HCl kristallisiert. Ausbeute 1.1 g (56%), Schmp. : 212 °C, [α]D20= - 71, 6 ° (c = 1 ; Methanol).

Beispiel 6 : (2R, 2"S)-N-f2-Allvloxv-propvy-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-6, 9, 1, 11- tetramethyl-2, 6-methano-3-benzazocin-10-ol-hvdrochlorid Die Darstellung erfolgt analog zur Durchführung nach Beispiel 5 ausgehend von Beispiel 2. Ausbeute 60%, Schmp. : 215 °C ; [α] D20=-29, 3 ° (c = 1 ; Methanol).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, transdermal, inhalativ oder parenteral verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc.. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei einer oralen Anwendung zwischen 1 und 1000, vorzugsweise zwischen 1 und 500, besonders bevorzugt zwischen 5-300 mg/Dosis, bei intravenöser, subcutaner oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,001 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis. Für die Inhalation sind erfindungsgemäß Lösungen geeignet, die 0,01 bis 1,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 % Wirkstoff enthalten. Für die inhalative Applikation ist die Verwendung von Pulvern bevorzugt. Aufgrund ihrer besonderen physicochemischen Eigenschaften ist es ferner möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Infusionslösung, vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Nährsalzlösung einzusetzen. Bei einer Infusion könnte 10-100 mg/h bevorzugt 25-60 mg/h zur Anwendung kommen. Die letztgenannte Applikationsform ist erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen.

Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus

mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p- Hydroxybenzoate, enthalten.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.

Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 2500 mg, bevorzugt 100-1000 mg pro Erwachsener.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken : Pharmazeutische Formulierungsbeispiele A) Tabletten pro Tablette Wirkstoff 100 mg Milchzucker 140 mg Maisstärke 240 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Magnesiumstearat 5 ma 500 mg Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet.

Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.

B) Tabletten pro Tablette Wirkstoff 80 mg Maisstärke 190 mg Milchzucker 55 mg Mikrokristalline Cellulose 35 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Natrium-carboxymethylstärke 23 mg Magnesiumstearat 2 ma 400 mg Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium- carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.

C) Dragees pro Dragee Wirkstoff 5 mg Maisstärke 41,5 mg Milchzucker 30 mg Polyvinylpyrrolidon 3 mg Magnesiumstearat 0. 5 mg 80 mg Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.

D) Kapseln pro Kapsel Wirkstoff 50 mg Maisstärke 268,5 mg Magnesiumstearat 1, 5 mg 320 mg Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.

E) Ampullenlösunq Wirkstoff 50 mg Natriumchlorid 50 mg Aqua pro inj. 5 ml Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen

abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.

F) Suppositorien Wirkstoff 50 mg Adeps solidus 1650 mg 1700 mg Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.