N-取代异丙二甲奠磺酰胺类衍生物及其制备方� ��和用途 技术领域

本发明涉及 N-取代异丙二甲奧磺酰胺类衍生物的制备方法� ��该类衍生物 的制备方法和用途。

背景技术

愈创兰烃奧即 1， 4-二甲基 -7-异丙基奧（1， 4-dimethyl-7-i soproylazulene Guaiazulene) , 是植物洋菊花的 构式如下所示：

愈创兰烃奧具有很强的抗胃蛋白酶、 抗炎、 抗过敏、 促进黏膜新陈代谢的作 用， 它的许多衍生物都表现出良好的生物活性。 复方愈创蓝油烃软膏 （山西同生药 业有限公司）可用于烧伤、 烫伤、 灼伤、 冻疮、 ¥皮裂、 褥疮、 防辐射热、 皮炎等。

由于愈创兰烃奧良好的药物活性， 目前也出现了较多对愈创兰烃奧结构改 进的研究。 所得衍生物包括， 奧磺酸钠、 3- (2-取代噻唑 -4-基） 愈创兰烃奧、 1- (2-苯并呋喃酰基） 愈创兰烃奧等。 其中， 奧磺酸钠是愈创兰烃奧的水溶性 衍生物， 具有良好的抗炎和促进伤口愈合特性， 也是目前市售的治疗胃溃疡 药物谷氨酰胺颗粒的主要成分。 奧磺酸钠可直接作用于炎症性粘膜， 对各种 胃炎， 以及对胃炎与溃疡的合并症都能发挥较好疗效 。

但经实验发现， 奧磺酸钠存在一定稳定性问题， 特别是对光、 热的稳定性较 差。 为了保证产品的安全性， 需要在产品的贮存和运输中增加更多的投入来 防止有 效成分的分解及杂质的产生， 导致生产成本提高。

目前， 还未见利用结构改造来改善奧磺酸钠稳定性的 相关报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定性良好的 Ν-取代异丙二甲奧磺酰胺类衍生 物， 及其制备方法和用途。

本发明提供了如式（1 )所示的 Ν-取代异丙二甲奧磺酰胺类衍生物， 结构 式如下：

的垸基、 环垸基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂环芳基、 氨基。

进一步地， 为 3_BrC ₆ H ₄ ， 2， 4-0CH ₃ C ₆ H ₃ ， i so_C ₃ H ₇ ， 萘基， i so-C n-C ₃ H ₇ ， 4-CH ₃ C ₆ H ₄ , C ₂ H ₅ ， 环己基， CH ₂ C ₆ H ₅ ， 4_C1C ₆ H ₄ 、 4_NH ₂ C ₆ H ₄ 或 NH ₂ 。

R ₂ 为氢或甲氧甲酰基， 为氢或 2-甲基丙基或苄基或吲哚 -3-甲基或甲基 或甲氧甲酰甲基； R ₄ 为氢或 2-甲基丙基或吲哚 -3-甲基； R ₅ 为氢或吲哚 -3-甲 基； R ₆ 为 2-噻吩基或 4-三氟甲基苯基。

进一步地， 所述衍生物如下：

N-2- (3-甲基吲哚) -2-甲氧甲酰亚甲基 -3'， 8' -二甲基 -5' -异丙基奧 _1' - 磺酰胺；

N-3-甲氧甲酰乙基 -3'， 8' -二甲基 -5' -异丙基奧 - -磺酰胺、

N-2- (2-甲基丙基) -2-羧基亚甲基 -3'， 8' -二甲基 -5' -异丙基奧 _1' -磺酰 胺、

N-2- (3-甲基吲哚) -2-羧基亚甲基 -3'， 8' -二甲基 -5' -异丙基奧 _1' -磺酰 胺、 或

N- (2-羰基 -2- (2- (2-噻吩基亚甲基）乙基） -3'， 8' -二甲基 _5' -异丙基奧 -1' -磺酰胺。

其中，

为

其中， R ₇ 、 R ₈ 代表单或多取代基， 选自氢、 羟基、 羧基、 素、 d_ ₄ 的烧 氧基、 Ci— 4的^ τ£基、 氣基、 方基。

进一步地， R ₂ 选自氢； R ₃ 选自氢、 卤素、 d_ ₄ 的垸氧基、 d_ ₄ 的垸基、 氨 基、 芳基， 或， 与其连接的苯基共同形成芳香基团。

其中， 卤素为 Br。

其中， 芳基为 。的芳香族化合物； R ₃ 与其连接的苯基共同形成 ( ₁₄ 。的 芳香族化合物。 进一步地， 所述衍生物如下：

N- (3-溴苯基) -3, 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺；

N- (2， 4-二甲氧基苯基 ) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺；

N, 5-二异丙基 -3， 8-二甲基 -1-奧磺酰胺；

N- (1-萘基) -3, 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺；

N-异丁基 -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺；

N-丙基 -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺；

N- (4-甲基苯基) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺；

N-乙基 -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺；

N-环己基 -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺；

N-苄基 -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺；

N- (4-氯代苯基) -3, 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺；

N-胺基 -3,8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺； 或

N- (4-胺基苯基) -3, 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺。

更进一步地， 所述衍生物如下：

N- (3-溴苯基) -3, 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺、

N- (2， 4-二甲氧基苯基 ) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺、

N- (1-萘基) -3, 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺、

N-环己基 -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺、 或

N- (4-胺基苯基) -3, 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺。

进一步地优选地， 衍生物是 N- (4-胺基苯基) -3，8-二甲基-5-异丙基-1-奧 磺酰胺。

本发明提供了一种上述的 N-取代异丙二甲奧磺酰胺类衍生物的制备方 法， 它包括如下步骤：

取奧磺酸钠， 经酰氯化后， 将生成的奧磺酰氯再与胺类化合物进行反应， 即 得； 奧磺酸钠为 1 ,4-二甲基 -7-异丙基甘菊环 -3-磺酸钠。

其中， 所述的胺类化合物为脂肪胺、 芳香胺。

进一步地， 它包括如下步骤：

称取奧磺酸钠， 冰浴下加入 CH ₂ C1 ₂ ， 再加入 DMF和吡啶； 加入少量 CH ₂ C1 ₂ 并加入 (C0C1) ₂ ，反应结束后， 再缓慢加入 Et ₃ N、 吡啶和胺类化合物的混合液， 室温反应后， 分离、 纯化后， 即得。

本发明所述 N-取代异丙二甲奧磺酰胺类衍生物的制备方法� ��利用愈创兰 烃奧与乙酸酐和浓硫酸在室温下反应经 NaOH中和生成奧磺酸钠， 然后利用生 成的奧磺酸钠与草酰氯在吡啶和 DMF下生成奧磺酰氯， 奧磺酰氯在弱碱条件 与胺反应，得到愈创兰烃奧衍生物 N-取代基 -5-异丙基 -3， 8-二甲基奧磺酰胺。 其反应式如下：

1 2 4a-4m 更进一步地， 它包括如下步骤：

( 1 ) 按下述配比称取原料：

奧磺酸钠与草酰氯的摩尔比为 1 : 2. 5-3, 与胺类化合物的摩尔比为 1 : 1. 5-2；

(2 ) 称取奧磺酸钠， 冰浴下加入 CH ₂ C1 ₂ ， 再加入 3-5d DMF， 继续加入吡 啶；滴加入少量 CH ₂ C1 ₂ 并加入（C0C1) ₂ ，；反应结束后，再用向反应液中加入 2ml Et ₃ N， lml吡啶和胺类化合物的混合液； 滴加完毕后室温反应 lh， 然后向反应 瓶中加入与其体积相当的水， 用稀盐酸调其 pH =5-6， CH ₂ C1 ₂ 萃取， 有机层用 无水 N¾S0 ₄ 干燥， 旋干， 粗产品经过柱层析纯化， 即得。

其中， 脂肪胺为异丙胺、 异丁胺、 正丙胺、 乙胺、 环己胺、 水合肼中的 一种； 芳香胺为间溴苯胺、 2， 4-二甲氧基苯胺、 萘胺、 对甲苯胺、 苄胺、 对 氯苯胺， 对苯二胺中的一种。

本发明还提供了上述的 N-取代异丙二甲奧磺酰胺类衍生物在制备抗消� �� 系统溃疡的药物中的用途。

进一步地， 所述的药物是抗胃溃疡的药物。

更进一步地， 所述的药物是治疗酒精所致胃溃疡的药物。

本发明还提供了一种药物组合物， 它是以上述的 N-取代异丙二甲奧磺酰 胺类衍生物中的一种或两种以上的组合为活性 成分， 加上药学上可接受的辅 料或辅助性成分制备得到的制剂。

其中， 所述的制剂为口服或注射制剂。

进一步地， 所述的制剂为片剂、 丸剂、 颗粒剂、 胶囊剂、 散剂、 滴丸、 口服液。

实验证明， 本发明提供的 N- (3-溴苯基 ) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 胺（4a)、 N- (2， 4-二甲氧基苯基） -3, 8_二甲基 _5_异丙基 _1_奧磺酰胺（4b)、 N- (l-萘基) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺（4d)、 N-环己基 -3， 8_二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 (4i)、 N- (4-胺基苯基) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺 酰胺 (41)， 能明显减轻无水乙醇致小鼠胃溃疡病变的程度 ， 其胃溃疡分数与 模型组比较具有显著差异， 可以作为抗胃溃疡药物的药用活性成分开发出 药 效更好的新药。

本发明制备得到的 N-取代异丙二甲奧磺酰胺类衍生物， 不仅提高了奧磺 酸钠稳定性， 还保留了奧磺酸钠对胃溃疡的治疗作用， 甚至增强了奧磺酸钠 的药效活性， 具有良好的社会价值和经济价值。 同时， 该类衍生物的制备方 法工艺路线十分简单， 成本较低， 能适合于工业化和扩大生产的需要。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的 普通技术知识和惯用手段， 在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还 可以做出其它多种形式的修改、 替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容再作进一步 的详细说明。 但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限 于以下的实例。 凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本 发明的范围。

具体实施方式

实施例 1 : 本实施例制备 N- (3-溴苯基 ) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-莫磺酰胺 (简称 4a)

本实施例的工艺步骤如下：

25ml 的圆底烧瓶中称取奧磺酸钠（lmmol) , 冰浴下加入 10ml CH ₂ C1 ₂ ， 并 加入 3-5滴 DMF与 0. 5ml的吡啶； 滴液漏斗中加入少量 CH ₂ C1 ₂ 并加入（C0C1) ₂ (2. 5mm ₀ l)， 然后缓慢滴加到圆底烧瓶中。 反应结束后， 用滴液漏斗缓慢向反 应液中滴加 2ml Et ₃ N, 1 ml 吡啶和 3_溴苯胺（1. 5匪 ol)的的混合液。 滴加完 毕后室温反应 lh， 然后向反应瓶中加入与其体积相当的水， 稀盐酸调其 pH =5〜6， CH ₂ C1 ₂ 萃取， 有机层用无水 N¾S0 ₄ 干燥， 旋干， 粗产品经过柱层析纯化， 得 N- (3-溴苯基 ) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 (紫色晶体）， 产率 25%, m. p. 172-174°C. NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ ( _ppm ) ： 1. 37 (d, J=7. 2Hz, 6H) ， 2. 54 (s, 3H) ， 3. 12 (q, J=7. 2Hz, J=7. 2Hz, 1H) ， 3. 38 (s, 3H) ， 6. 99 (d, J=8. OHz, 1H， PhH) , 7. 06 (t, J=8. OHz, 1H， PhH) , 7. 13 (d, J=8. OHz, 1H， PhH) _: 7. 21 (s, 1H, PhH) , 7. 42 (d, J=10. 4Hz, 1H) , 7. 61 (d, J=l l. 2Hz, 1H) , 8. 06 (s, 1H) ， 8. 28 (d, J=2. 0Hz, 1H) ； IR (KBr) v ： 3236， 2958, 2864， 1592, 1579, 1473, 1368， 1143， 775, 678, 587 ; HRMS (ESI) m/z calcd for C ₂₁ H ₂₂ BrN0 ₂ S [M+H] ⁺ 432. 0627, found 432. 0622.

实施例 2: 本实施例制备 N- (2， 4-二甲氧基苯基 ) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1- 奧磺酰胺（简称 4b)

本实施例的工艺步骤如下：

25ml 的圆底烧瓶中称取奧磺酸钠（lmmol), 冰浴下加入 10ml CH ₂ C1 ₂ ， 并 加入 3-5滴 DMF与 0.5ml的吡啶； 滴液漏斗中加入少量 CH ₂ C1 ₂ 并加入（C0C1) ₂ (2.5mm ₀ l)， 然后缓慢滴加到圆底烧瓶中。 反应结束后， 用滴液漏斗缓慢向反 应液中滴加 2ml Et ₃ N， 1 ml 吡啶和 2， 4_二甲氧基苯胺（1.5匪 ol)的的混合液。 滴加完毕后室温反应 lh， 然后向反应瓶中加入与其体积相当的水， 稀盐酸调 其 pH =5〜6， CH ₂ C1 ₂ 萃取， 有机层用无水 N¾S0 ₄ 干燥， 旋干， 粗产品经过柱层 析纯化， 得 N- (2， 4-二甲氧基苯基 ) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺（紫色 晶体），产率 27%, m. p. 114- 116°C. ¹ 誦 R (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ (ppm)： 1.36 (d, J=6.8Hz, 6H), 2.50 (s, 3H), 3.10 (q, J=6.4Hz, J=6.4Hz, 1H), 3.42(s, 3H), 3.72 (s, 6H， 0CH ₃ ) ， 6.31-6.37 (m, 2H, PhH), 7.00 (s, 1H, PhH), 7.37 (d, J=10.8Hz, 1H) ， 7.56 (d, J=ll.2Hz, 1H) ， 8.02 (s, 1H) ， 8.22 (d, J=2.0Hz, 1H)； IR (KBr) v： 3349， 2963， 2843， 1511, 1458, 1369, 1145, 895, 834;HRMS (ESI) m/z calcd for C ₂₃ H ₂₇ N0 ₄ S [M+H]+ 414.1733， found 414.1746.

实施例 3: 本实施例制备 二甲基 -1-奠磺酰胺（简称 4c)

本实施例的工艺步骤如下：

25ml 的圆底烧瓶中称取奧磺酸钠（lmmol), 冰浴下加入 10ml CH ₂ C1 ₂ ， 并 加入 3-5滴 DMF与 0.5ml的吡啶； 滴液漏斗中加入少量 CH ₂ C1 ₂ 并加入（C0C1) ₂ (2.5mm ₀ l)， 然后缓慢滴加到圆底烧瓶中。 反应结束后， 用滴液漏斗缓慢向反 应液中滴加 2ml Et ₃ N, 1 ml 吡啶和异丙胺（1.5mmol)的的混合液。 滴加完毕 后室温反应 lh，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，� ��盐酸调其 pH =5〜6， CH ₂ C1 ₂ 萃取，有机层用无水 N¾S0 ₄ 干燥，旋干，粗产品经过柱层析纯化，得 N, 5- 二异丙基 -3， 8-二甲基 -1-奧磺酰胺（紫色晶体）， 产率 34%, m. p. 128_130°C. ¹ HNMR(400 MHz, CDC1 ₃ ) δ (ppm)： 1.15 (d, J=7Hz, 6H， C¾) ， 1.38 (d, J=7.2Hz, 6H) ， 2.58 (s, 3H) ， 3.12 (q, J=6.8Hz, J=6.8Hz, 1H) , 3.37 (s, 3H) ， 3.53 (m, 1H， CH) ， 7.37 (d, J=ll.2Hz, 1H), 7.57 (d, J=ll.2Hz, 1H), 8.16 (s, 1H) , 8.26 (d, J=2.0Hz, 1H)； IR (KBr) v： 3274, 2967, 2866， 1368， 1133;HRMS (ESI) m/z calcd for C ₁₈ H ₂₅ N0 ₂ S [M+H] ⁺ 320.1679, found 320.1693.

实施例 4: 本实施例制备 N-(l-萘基) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奥磺酰胺（简 称 4d)

本实施例的工艺步骤如下：

25ml的圆底烧瓶中称取奧磺酸钠（lmmol) , 冰浴下加入 10ml CH ₂ C1 ₂ ， 并加 入 3-5滴 DMF与 0. 5ml的吡啶； 滴液漏斗中加入少量 CH ₂ C1 ₂ 并加入（C0C1) ₂

(2. 5mm ₀ l)， 然后缓慢滴加到圆底烧瓶中。 反应结束后， 用滴液漏斗缓慢向反 应液中滴加 2ml Et ₃ N, 1 ml 吡啶和萘胺（1. 5mmol)的的混合液。 滴加完毕后 室温反应 lh， 然后向反应瓶中加入与其体积相当的水， 稀盐酸调其 pH =5〜6， CH ₂ C1 ₂ 萃取，有机层用无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥，旋干，粗产品经过柱层析纯化，得 N- (1- 萘基） -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （紫色晶体）， 产率 35%, m. p. 140— 142°C。 ¾丽 R (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ (ppm)： 1. 37 (d, J=7. 6Hz, 6H)， 2. 49 (s, 3H)， 3. 12 (q, J=7. 2Hz, J=7. 2Hz, 1H) , 3. 45 (s, 3H)， 7. 17- 7. 60 (m， 5H, PhH) ,

7. 39 (d, J=l l. 2Hz, 1H)， 7. 58 (d, J=10. 8Hz, 1H)， 7. 82 (d, J=8. 0Hz, 1H)，

8. 01 (d, J=8. 0Hz, 1H)， 8. 08 (s, 1H)， 8. 26 (d, J=2. 0Hz, 1H)； IR (KBr) v ： 3253, 2957, 2867, 1460, 1369， 1139, 773 ; HRMS (ESI) m/z calcd for C ₂₅ H ₂₅ N0 ₂ S [M+H] + 404. 1679， found 404. 1691.

实施例 5: 本实施例制备 N-异丁基 -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-莫磺酰胺（简称 4e)

本实施例的工艺步骤如下：

25ml 的圆底烧瓶中称取奧磺酸钠（lmmol) , 冰浴下加入 10ml CH ₂ C1 ₂ ， 并 加入 3-5滴 DMF与 0. 5ml的吡啶； 滴液漏斗中加入少量 CH ₂ C1 ₂ 并加入（C0C1) ₂ (2. 5mm ₀ l)， 然后缓慢滴加入圆底烧瓶中。 反应结束后， 用滴液漏斗缓慢向反 应液中滴加 2ml Et ₃ N, 1 ml 吡啶和异丁胺（1. 5mmol)的的混合液。 滴加完毕 后室温反应 lh，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，� ��盐酸调其 pH =5〜6， CH ₂ C1 ₂ 萃取， 有机层用无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 旋干， 粗产品经过柱层析纯化， 得 N- 异丁基 -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （紫色晶体）， 产率 20%, m. p. 117-118°0 ; ¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ ( _ppm )： 0. 90 (d, J=6. 8Hz, 6H， CH ₃ )， 1. 38 (d, J=6. 8Hz, 6H)， 1. 79 (m, 1H， CH) , 2. 58 (s, 3H)， 2. 89 (t, J=6. 4Hz, 2H, CH ₂ )， 3. 12 (q, J=7. 2Hz, J=7. 2Hz, 1H) , 3. 37 (s, 3H)， 7. 37 (d, J=10. 4Hz, 1H)， 7. 57 (d, J=l l. 2Hz, 1H) , 8. 07 (s, 1H) , 8. 27 (s, 1H)； IR (KBr) v ： 3316， 2955, 2865, 1461， 1370, 1149 ; HRMS (ESI) m/z calcd for C ₁₉ H具 S [M+H] ⁺ 334. 1835， found 334. 1910.

实施例 6: 本实施例制备 N-丙基 -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-莫磺酰胺（简称 4f)

本实施例的工艺步骤如下：

25ml 的圆底烧瓶中称取奧磺酸钠（lmmol) , 冰浴下加入 10ml CH ₂ C1 ₂ ， 并 加入 3-5滴 DMF与 0. 5ml的吡啶； 滴液漏斗中加入少量 CH ₂ C1 ₂ 并加入（C0C1) ₂ (2. 5mm ₀ l)， 然后缓慢滴加到圆底烧瓶中。 反应结束后， 用滴液漏斗缓慢向反 应液中滴加 2ml Et ₃ N ， 1 ml 吡啶和正丙胺（1. 5mmol)的的混合液。 滴加完毕 后室温反应 1 h，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，� �盐酸调其 _P H =5〜6， CH ₂ C1 ₂ 萃取， 有机层用无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 旋干， 粗产品经过柱层析纯化， 得 N- 丙基 -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （紫色粉末） ，产率 31%， m. p. 60-62 °C ; ¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ (ppm) ： 0. 90 (t, J=7. 2Hz, 3H， CH ₃ )， 1. 38 (d, J=6. 8Hz, 6H)， 1. 56 (m, 2H, CH ₂ )， 2. 57 (s, 3H)， 3. 06 (m, 2H, CH ₂ )， 3. 12 (q, J=7. 2Hz, J=7. 2Hz, 1H)， 3. 36 (s, 3H) ， 7. 37 (d, J=l l. 2Hz, 1H) , 7. 57 (d, J=l l. 2Hz, 1H) , 8. 08 (s, 1H) , 8. 26 (s, 1H) ； IR (KBr) v ： 3304， 2960， 2870, 1369, 1150 ; HRMS (ESI) m/z calcd for C ₁₈ H ₂₅ N0 ₂ S [M+H] ⁺ 320. 1688, found 320. 1687.

实施例 7:本实施例制备 N- (4-甲基苯基)- 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-莫磺酰胺 (简称 4g)

本实施例的工艺步骤如下：

25ml 的圆底烧瓶中称取奧磺酸钠（lmmol) , 冰浴下加入 10ml CH ₂ C1 ₂ ， 并 加入 3-5滴 DMF与 0. 5ml的吡啶； 滴液漏斗中加入少量 CH ₂ C1 ₂ 并加入（C0C1) ₂ (2. 5mm ₀ l)， 然后缓慢滴加到圆底烧瓶中。 反应结束后， 用滴液漏斗缓慢向反 应液中滴加 2ml Et ₃ N, 1 ml 吡啶和对甲苯胺（1. 5匪 ol)的的混合液。 滴加完 毕后室温反应 lh， 然后向反应瓶中加入与其体积相当的水， 稀盐酸调其 pH =5〜6， CH ₂ C1 ₂ 萃取， 有机层用无水 N¾S0 ₄ 干燥， 旋干， 粗产品经过柱层析纯化， 得 N- (4-甲基苯基) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （紫色絮状物） ，产率 33%, m. p. 146-148 °C ; ¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ ( _ppm ) ： 1. 37 (d, J=6. 8Hz, 6H) ， 2. 23 (s, 3H， PhCH ₃ ) , 2. 51 (s, 3H) ， 3. 12 (q, J=7. 2Hz, J=7. 2Hz, 1H) , 3. 41 (s, 3H)， 6. 94 (d, J=8. 4Hz, 2H, PhH) , 7. 00 (d, J=8. 4Hz, 2H, PhH) ,

7. 38 (d, J=l l. 2Hz, 1H)， 7. 57 (d, J=l l. 2Hz, 1H)， 8. 06 (s, 1H) ,

8. 25 (d, J=2. 0Hz, 1H)； IR (KBr) v： 3315, 2959, 2864， 1514, 1465, 1368,

1155, 811 ; HRMS (ESI) m/z calcd for C ₂₂ H ₂₅ N0 ₂ S [M+H] ⁺ 368. 1678, found 368. 1693.

实施例 8: 本实施例制备 N-乙基 -3, 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奥磺酰胺（简称 4h)

本实施例的工艺步骤如下：

25ml 的圆底烧瓶中称取奧磺酸钠（lmmol) , 冰浴下加入 10ml CH ₂ C1 ₂ ， 并 加入 3-5滴 DMF与 0. 5ml的吡啶； 滴液漏斗中加入少量 CH ₂ C1 ₂ 并加入（C0C1) ₂ (2. 5mm ₀ l)， 然后缓慢滴加到圆底烧瓶中。 反应结束后， 用滴液漏斗缓慢向反 应液中滴加 2ml Et ₃ N，1 ml 吡啶和乙胺（1. 5mmol)的的混合液。 滴加完毕后 室温反应 lh， 然后向反应瓶中加入与其体积相当的水， 稀盐酸调其 pH =5〜6， CH ₂ C1 ₂ 萃取， 有机层用无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 旋干， 粗产品经过柱层析纯化， 得 N- 乙基 -3，8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （蓝色絮状物） ， 产率 35% , m. p. 96-98 °C ; ¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ (ppm)： 1. 17 (t, J=7. 2Hz, 3H， CH ₃ )， 1. 37 (d, J=6. 8Hz, 6H)， 2. 58 (s, 3H)， 3. 09 (m, 2H, CH ₂ )， 3. 16 (q, J=7. 2Hz, J=7. 2Hz, 1H) , 3. 37 (s, 3H)， 7. 37 (d, J=10. 8Hz, 1H) , 7. 58 (d, J=l l. 2Hz, 1H)， 8. 09 (s, 1H) , 8. 27 (d, J=2. 0Hz, 1H)； IR (KBr) v： 3314， 2965, 1365, 1153 ; HRMS (ESI) m/z calcd for C ₁₇ H ₂₃ N0 ₂ S [M+H] + 306. 1522, found 306. 1526. 实施例 9: 本实施例制备 N-环己基 -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-莫磺酰胺（简称 4i )

本实施例的工艺步骤如下：

25ml 的圆底烧瓶中称取奧磺酸钠（lmmol) , 冰浴下加入 10ml CH ₂ C1 ₂ ， 并 加入 3-5滴 DMF与 0. 5ml的吡啶； 滴液漏斗中加入少量 CH ₂ C1 ₂ 并加入（C0C1) ₂ (2. 5mm ₀ l)， 然后缓慢滴加到圆底烧瓶中。 反应结束后， 用滴液漏斗缓慢向反 应液中滴加 2ml Et ₃ N，1 ml 吡啶和环己胺（1. 5mmol)的的混合液。 滴加完毕 后室温反应 lh，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，� ��盐酸调其 pH =5〜6， CH ₂ C1 ₂ 萃取， 有机层用无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 旋干， 粗产品经过柱层析纯化， 得 N- 环己基 -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （紫色絮状物）， 产率 42% , m. p. 108-109°C ; ¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ ( _ppm )： 1. 38 (d, J=7. 2Hz, 6H)， 1. 91— 1. 50 (m， 10H) , 2. 58 (s, 3H) , 3. 12 (q, J=7. 2Hz, J=7. 2Hz, 1H) , 3. 27 (m, 1H， CH)， 3. 37 (s, 3H)， 7. 36 (d, J=10. 4Hz, 1H) , 7. 57 (d, J=10. 4Hz, 1H) , 8. 15 (s, 1H) , 8. 26 (d, J=2. 0Hz, 1H)； IR (KBr) v： 3323， 2924, 2852, 1367, 1140 ; HRMS (ESI) m/z calcd for C ₂₁ H ₂₉ N0 ₂ S [M+H] + 360. 1992, found 360. 1992. 实施例 10: 本实施例制备 N-苄基 -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺（简称 4j ) 本实施例的工艺步骤如下：

25ml的圆底烧瓶中称取奧磺酸钠（lmmol) , 冰浴下加入 10ml CH ₂ C1 ₂ ， 并加 入 3-5滴 DMF与 0. 5ml 的吡啶； 滴液漏斗中加入少量 CH ₂ C1 ₂ 并加入（C0C1) ₂ (2. 5mm ₀ l)， 然后缓慢滴加到圆底烧瓶中。 反应结束后， 用滴液漏斗缓慢向反 应液中滴加 2ml Et ₃ N，1 ml 吡啶和苄胺（1. 5mmol)的的混合液。 滴加完毕后 室温反应 lh， 然后向反应瓶中加入与其体积相当的水， 稀盐酸调其 pH =5〜6， CH ₂ C1 ₂ 萃取， 有机层用无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 旋干， 粗产品经过柱层析纯化， 得 N- 苄基 -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （深蓝色絮状物）， 产率 48% , m. p. 124-126°C ; ¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ ( _ppm )： 1. 39 (d, J=6. 8Hz, 6H)， 2. 58 (s, 3H)， 3. 14 (q, J=7. 2Hz, J=7. 2Hz, 1H) , 3. 37 (s, 3H)， 4. 23 (d, J=6. 0Hz, 2H, CH ₂ )， 7. 22-7. 24 (m, 5H, PhH) , 7. 38 (d, J=10. 8Hz, 1H)， 7. 57 (d J=10. 8Hz, 1H) , 8. 13 (s, 1H) , 8. 28 (d, J=2. 0Hz, 1H)； IR (KBr) v： 3327, 2958 2863， 1542, 1366， 1147 ; HRMS (ESI) m/z calcd for C ₂₂ H ₂₅ N0 ₂ S [M+H] ⁺ 368. 1679 found 368. 1683.

实施例 11 : 本实施例制备 N- (4-氯代苯基) -3, 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 胺 (简称 4k)

本实施例的工艺步骤如下：

25ml 的圆底烧瓶中称取奧磺酸钠（lmmol) , 冰浴下加入 10ml CH ₂ C1 ₂ ， 并 加入 3-5滴 DMF与 0. 5ml的吡啶； 滴液漏斗中加入少量 CH ₂ C1 ₂ 并加入（C0C1) ₂

(2. 5,01)， 然后缓慢滴加到圆底烧瓶中。 反应结束后， 用滴液漏斗缓慢向反 应液中滴加 2ml Et ₃ N ， 1 ml 吡啶和对氯苯胺（1. 5mmol)的的混合液。 滴加完 毕后室温反应 lh， 然后向反应瓶中加入与其体积相当的水， 稀盐酸调其 pH =5〜6， CH ₂ C1 ₂ 萃取， 有机层用无水 N¾S0 ₄ 干燥， 旋干， 粗产品经过柱层析纯化， 得 N- (4-氯代苯基) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺（紫色粉末）， 产率 22%, m. p. 134-135°C ; ¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ ( _ppm )： 1. 37 (d, J=6. 8Hz, 6H)， 2. 51 (s, 3H)， 3. 13 (q, J=7. 2Hz, J=7. 2Hz, 1H) , 3. 39 (s, 3H)， 6. 99 (d, J=8Hz, 2H, PhH) , 7. 15 (d, J=8Hz, 2H, PhH) , 7. 40 (d, J=l l. 2Hz, 1H)， 7. 61 (d J=10. 8Hz, 1H) , 8. 02 (s, 1H) , 8. 27 (d, J=2. 0Hz, 1H)； IR (KBr) v ： 3298, 2957: 2862, 1492, 1369, 1137, 820, 691 ; HRMS (ESI) m/z calcd for C ₂₁ H ₂₂ C1N0 ₂ S [M+H] ⁺ 388. 1132, found 388. 1145.

实施例 12: 本实施例制备 N- (4-胺基苯基) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 胺（简称 41)

本实施例的工艺步骤如下：

25ml 的圆底烧瓶中称取奧磺酸钠（lmmol) , 冰浴下加入 10ml CH ₂ C1 ₂ ， 并 加入 3-5滴 DMF与 0. 5ml的吡啶； 滴液漏斗中加入少量 CH ₂ C1 ₂ 并加入（C0C1) ₂

(2. 5mm ₀ l)， 然后缓慢滴加到圆底烧瓶中。 反应结束后， 用滴液漏斗缓慢向反 应液中滴加 2ml Et ₃ N, 1 ml 吡啶和对苯二胺（1. 5匪 ol)的的混合液。 滴加完 毕后室温反应 1 h， 然后向反应瓶中加入与其体积相当的水， 稀盐酸调其 pH =5〜6， CH ₂ C1 ₂ 萃取， 有机层用无水 N¾S0 ₄ 干燥， 旋干， 粗产品经过柱层析纯化， 得 N- (4-胺基苯基) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （紫色晶体）， 产率 29%, m. p. 88-90 °C； 丽 R (400 MHz, DMS0- d ₆ ) δ (ppm)： 1. 31 (d, J=6. 4Hz, 6H)， 2. 49 (s, 3H)， 3. 17 (q, J=6. 8Hz, J=6. 8Hz, 1H) , 3. 30 (s, 3H)， 4. 84 (s, 2H, NH ₂ )， 6. 37 (d, J=8. 0Hz, 2H, PhH) , 6. 78 (d, J=8. 0Hz, 2H, PhH) , 7. 44 (d, J=10. 8Hz, 1H)， 7. 73 (d, J=10. 4Hz, 1H)， 7. 92 (s, 1H)， 8. 30 (s, 1H)； IR (KBr) v： 3374, 3301， 2958, 2864, 1624, 1513, 1371, 1146， 824 ; HRMS (ESI) m/z calcd for C ₂₁ H ₂₄ N ₂ 0 ₂ S [M+H] + 369. 1631， found 369. 1641.

实施例 13本实施例制备 N-胺基 -3,8-二甲基 -5-异丙基 -1-奠磺酰胺 （简称 4m) 本实施例的工艺步骤如下：

25mL的圆底烧瓶中称取奧磺酸钠 (lmmol), 冰浴下加入 10mL CH ₂ C1 ₂ ， 并加入 3-5滴 DMF与 0.5mL的吡啶； 滴液漏斗中加入少量 CH ₂ C1 ₂ 并加入 (C0C1) ₂ (2.5mmol), 然后缓慢滴加到圆底烧瓶中。 反应结束后， 用滴液漏斗 缓慢向反应液中滴加 2mL Et ₃ N, 1 mL吡啶和水合肼 (1.5mmol)的的混合液。 滴加完毕后室温反应 1 h，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，� �盐酸调 其 pH =5~6， CH ₂ C1 ₂ 萃取， 有机层用无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 旋干， 粗产品经过柱 层析纯化， 得 N-胺基 -3,8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 (紫色晶体)。

化合物 4m提纯后在空气中很快变质， 稳定性极差， 所以未进行结构表征 以及后续试验。

实施例 14 本实施例制备 N-2- (3-甲基吲哚) -2-甲氧甲酰亚甲基 -3' ， 8' -二甲 基 -5' -异丙基奧 - -磺酰

本实施例的工艺步骤如下：

(1) 3, 8-二甲基 -5-异丙基奧 -1-磺酸钠的制备

冰浴下， 向 25 mL梨形瓶中依次加入 4 匪 ol愈创兰烃奧、 2 mLAc ₂ 0， 通 过恒压滴液漏斗 （上方加干燥管） 缓慢加入 1 mL浓 H ₂ S0 ₄ 和 2 mLAc ₂ 0的混合 液， 滴加完毕后， 室温搅拌约 2 h， TLC跟踪反应至原料点消失。 将混合液倒 入 4 mL水中， 再缓慢滴加 NaOH溶液调 pH=8〜9， 将混合液冰冻至固体析出， 抽滤， 依次用冷水， 石油醚洗涤， 干燥， 得蓝色固体 1. 05 g， 收率 87. 5%, m. p. 106〜107 °C .

(2) Z-色氨酸甲酯盐酸盐的制备

冰盐浴下， 向 100 mL圆底烧瓶中加入 60 mL甲醇，通过恒压滴液漏斗（上 方接干燥管） 缓慢加入 4 mL S0C1 ₂ ， 用 NaOH溶液吸收尾气。 搅拌 1 h后， 加 入 8 匪 ol Z-色氨酸（3d) , 室温搅拌 30 min， 再在 66 °C下回流 6 h， 用 2% 的茚三酮乙醇溶液显色， TLC跟踪反应至原料点消失， 蒸出溶剂即得 色氨 酸甲酯盐酸盐， 产率 100%。 (3) N-2- (3-甲基吲哚) -2-甲氧甲酰亚甲基 -3'， 8' -二甲基 -5' -异丙基奧 -1'-磺酰胺 (简称 5d)的制备

冰浴下， 向 25mL梨形瓶中依次加入 2 匪 ol奧磺酸钠， 0.8 mL DMF, 5 mL CH ₂ C1 ₂ ， 0.8 mL Py， 由恒压滴液漏斗缓慢加入 5 mmol (C0C1) ₂ 禾口 2.5 mL CH ₂ C1 ₂ 的混合液， 用正丙胺检验生成的酰氯， TLC跟踪反应至原料点消失后， 往混合 液中加入 2.5 mmol Z_色氨酸甲酯盐酸盐， 再由恒压滴液漏斗缓慢滴入 3 mL Et ₃ N和 l mL Py, 滴加完毕后， 室温搅拌过夜。 将反应液倒入盛有 15 mL水的 小烧杯中， 加入适量稀 HC1中和过量的 Et ₃ N和 Py， 调 pH=5〜6， CH ₂ C1 ₂ 萃取三 次， 合并有机层， 蒸出溶剂， 残余物通过硅胶柱层析分离 [硅胶： 30CT400目； 石油醚-乙酸乙酯（ ^4:l)为洗脱剂]得到 N-2-(3-甲基吲哚) -2-甲氧甲酰亚 甲基 -3'， 8' -二甲基 -5' -异丙基奧 - -磺酰胺 (简称 5d)，紫色晶体，收率 20%， m.p. 178-180 °C； ¾ NMR(CDC1 ₃ , 400 MHz) δ· 8.19 (s, 1Η) ， 7.99 (s, 2Η) , 7.52 (d, =11.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.23 (d, =8.1 Hz, 1H) ， 7.09 (t, J=7.2 Hz, 8.1 Hz, 1H)， 6.98 (dd, /=4.4 Hz, 8.4 Hz, 2H), 5.28 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.32〜4.27， 3.30〜3.26(m， 3H) ， 3.51(s, 3H) ，3.21(s， 3H) ， 3.19〜3.08(m， 1H) ， 2.47(s, 3H) ， 1.37 (d, =6.9 Hz, 6H). IR (KBr) v. 3304 (NH) ， 1744 (C=0), 1370 (as, S=0) ， 1145(s, S=0) cm— ¹ . HRMS (ESI) calcd for C ₂₇ H ₃₀ N ₂ 0 ₄ S [M+H] ⁺ 479.1999 found 479.1990; [M+Na] ⁺ 501.1818 found 501.1837; [M+K]+ 517.1558 found 517.1551.

实施例 15 本实施例制备 N-3-甲氧甲酰乙基 -3'，8'-二甲基 -5' -异丙基奧 -1'-磺酰胺 (简称 5h)，

本实施例的工艺步骤如下：

(1) 3, 8-二甲基 -5-异丙基奧 -1-磺酸钠的制备

冰浴下， 向 25 mL梨形瓶中依次加入 4 匪 ol愈创兰烃奧、 2 mLAc ₂ 0， 通 过恒压滴液漏斗 （上方加干燥管） 缓慢加入 1 mL浓 H ₂ S0 ₄ 和 2 mLAc ₂ 0的混合 液， 滴加完毕后， 室温搅拌约 2 h， TLC跟踪反应至原料点消失。 将混合液倒 入 4 mL水中， 再缓慢滴加 NaOH溶液调 pH=8〜9， 将混合液冰冻至固体析出， 抽滤， 依次用冷水， 石油醚洗涤， 干燥， 得蓝色固体 1.05 g， 收率 87.5%, m.p.106〜107 °C.

(2) 丙氨酸甲酯盐酸盐的制备

冰盐浴下， 向 100 mL圆底烧瓶中加入 60 mL甲醇，通过恒压滴液漏斗（上 方接干燥管） 缓慢加入 4 mL S0C1 ₂ ， 用 NaOH溶液吸收尾气。 搅拌 1 h后， 加 入 8 匪 ol -丙氨酸， 室温搅拌 30 min, 再在 66 °C下回流 6 h， 用 2%的茚 三酮乙醇溶液显色， TLC跟踪反应至原料点消失， 蒸出溶剂即得 -丙氨酸甲 酯盐酸盐， 产率 100%。

(3) N-3-甲氧甲酰乙基 -3'， 8' -二甲基 -5' -异丙基奧 - -磺酰胺（简称 5h) 的制备

冰浴下，向 25mL梨形瓶中依次加入 2匪 ol奧磺酸钠， 0.8 mL DMF, 5 mL CH ₂ C1 ₂ 0.8 mL Py， 由恒压滴液漏斗缓慢加入 5 mmol (C0C1) ₂ 和 2.5 mL CH ₂ C1 ₂ 的混合 液， 用正丙胺检验生成的酰氯， TLC跟踪反应至原料点消失后， 往混合液中加 入 2.5 匪 ol 丙氨酸甲酯盐酸盐， 再由恒压滴液漏斗缓慢滴入 3 mL Et ₃ N和 1 mL Py， 滴加完毕后， 室温搅拌过夜。 将反应液倒入盛有 15 mL水的小烧杯 中， 加入适量稀 HC1中和过量的 Et ₃ N和 Py， 调 pH=5〜6， CH ₂ C1 ₂ 萃取三次， 合并 有机层， 蒸出溶剂， 残余物通过硅胶柱层析分离 [硅胶： 30CT400 目； 石油醚- 乙酸乙酯（ .'^4: 1)为洗脱剂]得到 N-3-甲氧甲酰乙基 -3'， 8' -二甲基 -5' -异丙 基奧 - -磺酰胺（简称 5h)，紫色晶体，收率 23%， m.p. 94-96 °C； 丽 R(CDC1 ₃ ， 400 MHz) δ· 8.27 (s, 1H)， 8.10 (s, 1H)， 7.58 (d, =11.8 Hz, 1H)， 7.37 (d, =11.0 Hz, 1H), 5.28 (t, =8.4 Hz, 7.5Hz, 1H), 3.65 (s, 3H)， 3.36 (s, 3H)， 3.30 (dd, =6.3 Hz, 6.1Hz, 2H) , 3.16〜3.09(m， 1H), 2.59〜2.56(m， 2H), 2.58 (s, 3H)， 1.37 (d, =6.8 Hz, 6H) . IR (KBr) v. 3314 (丽）， 1728 (C=0), 1370 (as, S=0)， 1154(s, S=0) cm— ¹ . HRMS (ESI) calcd for C ₁₉ H ₂₅ N0 ₄ S [M+H] + 364.1577 found 364.1583; [M+Na] ⁺ 386.1397 found 386.1405; [M+K] + 402.1136 found 402.1151.

实施例 16 本实施例制备 N-2-(2-甲基丙基) -2-羧基亚甲基 -3'，8'-二甲基 -5' -异丙基奧 - -磺酰胺（ 6b)， 其结构式如下：

本实施例的工艺步骤如下：

(1) 3, 8-二甲基 -5-异丙基奧 -1-磺酸钠的制备

冰浴下， 向 25 mL梨形瓶中依次加入 4 匪 ol愈创兰烃奧、 2 mLAc ₂ 0， 通 过恒压滴液漏斗 （上方加干燥管） 缓慢加入 1 mL浓 H ₂ S0 ₄ 和 2 mLAc ₂ 0的混合 液， 滴加完毕后， 室温搅拌约 2 h， TLC跟踪反应至原料点消失。 将混合液倒 入 4 mL水中， 再缓慢滴加 NaOH溶液调 pH=8〜9， 将混合液冰冻至固体析出， 抽滤， 依次用冷水， 石油醚洗涤， 干燥， 得蓝色固体 1.05 g， 收率 87.5%, m.p.106〜107 °C.

(2) Z-亮氨酸甲酯盐酸盐的制备

冰盐浴下， 向 100 mL圆底烧瓶中加入 60 mL甲醇，通过恒压滴液漏斗（上 方接干燥管） 缓慢加入 4 mL S0C1 ₂ ， 用 NaOH溶液吸收尾气。 搅拌 1 h后， 加 入 8匪 ol Z-亮氨酸， 室温搅拌 30 min， 再在 66 °C下回流 6 h， 用 2%的茚三 酮乙醇溶液显色， TLC跟踪反应至原料点消失， 蒸出溶剂即得 亮氨酸甲酯 盐酸盐， 产率 100%。 (3) N-2- (2-甲基丙基) -2-甲氧甲酰亚甲基 -3'， 8' -二甲基 -5' -异丙基奧 -1' -磺酰胺的制备

冰浴下， 向 25mL梨形瓶中依次加入 2 匪 ol奧磺酸钠， 0.8 mL DMF, 5 mL CH ₂ C1 ₂ ， 0.8 mL Py， 由恒压滴液漏斗缓慢加入 5 mmol (C0C1) ₂ 禾口 2.5 mL CH ₂ C1 ₂ 的混合液， 用正丙胺检验生成的酰氯， TLC跟踪反应至原料点消失后， 往混合 液中加入 2.5 mmol Z_亮氨酸甲酯盐酸盐， 再由恒压滴液漏斗缓慢滴入 3 mL Et ₃ N和 l mL Py, 滴加完毕后， 室温搅拌过夜。 将反应液倒入盛有 15 mL水的 小烧杯中， 加入适量稀 HC1中和过量的 Et ₃ N和 Py， 调 pH=5〜6， CH ₂ C1 ₂ 萃取三 次， 合并有机层， 蒸出溶剂， 残余物通过硅胶柱层析分离 [硅胶： 30CT400目； 石油醚-乙酸乙酯（ · ^4： 1)为洗脱剂]得到 Ν-2- (2-甲基丙基) -2-甲氧甲酰亚 甲基 -3'， 8' -二甲基 -5' -异丙基奧 - -磺酰胺 (简称 5b)，紫色晶体，收率 21%， m. p. 68-70 °C; ¾ NMR(CDC1 ₃ , 400 MHz) 5 8.26 (s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.58 (d, =11.2 Hz, 1H), 7.39 (d, =11.2 Hz, 1H), 5.13 (d, =10.0 Hz, 1H) , 3.97〜3.90(m， 1H)， 3.43(s， 3H)， 3.38 (s, 3H)， 3.13 (dd, J=7.1 Hz, 6.8 Hz, 1H)， 2.56 (s, 3H)， 1.74〜1.67(m， 1H)， 1.50〜1.40 ( (m， 2H), 1.37 (d, =6.8 Hz, 6H)， 0.84 (d, =6.6 Hz, 3H)， 0.69 (d, =6.6 Hz, 3H) . IR (KBr) v. 3308 (丽）， 1746 (C=0), 1370 (as, S=0)， 1155(s, S=0) cm— ¹ . HRMS (ESI) calcd for C ₂₂ H ₃₁ N0 ₄ S [M+H] ⁺ 406.2047 found 406.2048; [M+K]+ 444.1605 found 444.1652.

(4) N-2- (2-甲基丙基） -2-羧基亚甲基 -3'， 8' -二甲基 _5' -异丙基奧 _1' - 磺酰胺 (简称 6b)的制备

将 1 匪 ol N-2-(2-甲基丙基） -2-甲氧甲酰亚甲基 -3'，8'-二甲基-5'_异丙 基奧 - -磺酰胺（简称 5b)溶于 5 mL甲醇和 15 mL水中， 往其中加入 5% NaOH 溶液 0.8 mL, 用 CH ₂ C1 ₂ 萃取三次，留水层。向水层中缓慢加入稀 HC1至 pH=5〜6， 用 CH ₂ C1 ₂ 萃取三次， 合并有机层， 蒸出溶剂， 残余物通过硅胶柱层析分离 [硅 胶： 300〜400 目； 洗脱剂： 石油醚-乙酸乙酯（ . 4:1)]得到 N-2-(2-甲基丙 基) -2-羧基亚甲基 -3'， 8' -二甲基 -5' -异丙基奧 - -磺酰胺 (简称 6b)，紫色晶 体， 收率 95%， m. p. 44-46 °C； NMR (DMS0- d ₆ ， 400 MHz) 5 10.80(s， 1H)， 10.52 (s, 1H) ， 10.39 (d, J=9.4 Hz, 1H) ， 10.22 (d, J=10.9 Hz, 1H) ， 9.93 (d， =11.4 Hz, 1H) ， 6.13〜6.07(m， 1H) ， 5.79 (s, 3H) ， 5.71〜5.64(m， 1H) ， 5.03 (s 3H) ， 4.14〜3.99(m， 2H) , 3.87〜3.84(m， 1H), 3.82 (d, =6.9 Hz, 6H) ， 3.28 (d, =6.4 Hz, 3H) ， 3.06 (d, =6.4 Hz, 3H) . IR (KBr) v. 3329 (NH) , 1726 (C=0), 1372 (as, S=0) ， 1151 (s， S=0) cm— ¹ . HRMS (ESI) calcd for C ₂₁ H ₂₉ N0 ₄ S [M+H] ⁺ 392.1890 found 392.1898; [M+Na] ⁺ 414.1710 found 414.1723; [M+K] + 430.1449 found 430.1467.

实施例 17本实施例制备 N-2- (3-甲基吲哚) -2-羧基亚甲基 -3'， 8' -二甲基 -5' - 异丙基奧 -1'-磺酰胺 (简称 6c)， 其结构式如下：

本实施例的工艺步骤如下：

(1) 3， 8-二甲基 -5-异丙基奧 -1-磺酸钠（简称 2)的制备

冰浴下， 向 25 mL梨形瓶中依次加入 4 匪 ol愈创兰烃奧、 2 mLAc ₂ 0， 通 过恒压滴液漏斗 （上方加干燥管） 缓慢加入 1 mL浓 H ₂ S0 ₄ 和 2 mLAc ₂ 0的混合 液， 滴加完毕后， 室温搅拌约 2 h， TLC跟踪反应至原料点消失。 将混合液倒 入 4 mL水中， 再缓慢滴加 NaOH溶液调 pH=8~9， 将混合液冰冻至固体析出， 抽滤， 依次用冷水， 石油醚洗涤， 干燥， 得蓝色固体 1.05 g， 收率 87.5%, m. p.106-107 °C.

(2) Z-色氨酸甲酯盐酸盐的制备

冰盐浴下， 向 100 mL圆底烧瓶中加入 60 mL甲醇，通过恒压滴液漏斗（上 方接干燥管） 缓慢加入 4 mL S0C1 ₂ ， 用 NaOH溶液吸收尾气。 搅拌 1 h后， 加 入 8匪 ol Z-色氨酸， 室温搅拌 30 min， 再在 66 °C下回流 6 h， 用 2%的茚三 酮乙醇溶液显色， TLC跟踪反应至原料点消失， 蒸出溶剂即得 色氨酸甲酯 盐酸盐， 产率 100%。

(3) N-2- (3-甲基吲哚) -2-甲氧甲酰亚甲基 -3'， 8' -二甲基 -5' -异丙基奧 -1'-磺酰胺 (简称 5d)的制备

冰浴下， 向 25mL梨形瓶中依次加入 2 匪 ol奧磺酸钠， 0.8 mL DMF, 5 mL CH ₂ C1 ₂ ， 0.8 mL Py， 由恒压滴液漏斗缓慢加入 5 mmol (C0C1) ₂ 禾口 2.5 mL CH ₂ C1 ₂ 的混合液， 用正丙胺检验生成的酰氯， TLC跟踪反应至原料点消失后， 往混合 液中加入 2.5 mmol Z_色氨酸甲酯盐酸盐， 再由恒压滴液漏斗缓慢滴入 3 mL Et ₃ N和 l mL Py, 滴加完毕后， 室温搅拌过夜。 将反应液倒入盛有 15 mL水的 小烧杯中， 加入适量稀 HC1中和过量的 Et ₃ N和 Py， 调 pH=5〜6， CH ₂ C1 ₂ 萃取三 次， 合并有机层， 蒸出溶剂， 残余物通过硅胶柱层析分离 [硅胶： 30CT400目； 石油醚-乙酸乙酯（ ^4:l)为洗脱剂]得到 N-2-(3-甲基吲哚) -2-甲氧甲酰亚 甲基 -3'， 8' -二甲基 -5' -异丙基奧 - -磺酰胺 (简称 5d)，紫色晶体，收率 20%， m.p. 178-180 °C； ¾ NMR(CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 8.19 (s, 1H) ， 7.99 (s, 2H) , 7.52 (d, =11.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.23 (d, =8.1 Hz, 1H) ， 7.09 (t, J=7.2 Hz, 8.1 Hz, 1H)， 6.98 (dd, /=4.4 Hz, 8.4 Hz, 2H), 5.28 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.32〜4.27， 3.30〜3.26(m， 3H) ， 3.51(s, 3H) ，3.21(s， 3H) ， 3.19〜3.08(m， 1H) ， 2.47(s, 3H) ， 1.37 (d, =6.9 Hz, 6H). IR (KBr) v. 3304 (NH) ， 1744 (C=0), 1370 (as, S=0) ， 1145(s, S=0) cm— ¹ . HRMS (ESI) calcd for C ₂₇ H _3Q N ₂ 0 ₄ S [M+H] ⁺ 479.1999 found 479.1990; [M+Na] ⁺ 501.1818 found 501.1837; [M+K]+ 517.1558 found 517.1551.

(4) N-2- (3-甲基吲哚） -2-羧基亚甲基 -3'， 8' -二甲基 _5' -异丙基奧 _1' - 磺酰胺 (简称 6c)的制备

将 1 mmol N-2- (3-甲基吲哚） -2-甲氧甲酰亚甲基 -3' ， 8' -二甲基-5' _异丙 基奧 - -磺酰胺（简称 5d)溶于 5 mL甲醇和 15 mL水中， 往其中加入 5% NaOH 溶液 0. 8 mL, 用 CH ₂ C1 ₂ 萃取三次，留水层。向水层中缓慢加入稀 HC1至 pH=5〜6， 用 CH ₂ C1 ₂ 萃取三次， 合并有机层， 蒸出溶剂， 残余物通过硅胶柱层析分离 [硅 胶： 300〜400 目； 洗脱剂： 石油醚-乙酸乙酯（ . 4 : 1) ]得到 N-2- (3-甲基吲 哚) -2-羧基亚甲基 -3' ， 8' -二甲基 -5' -异丙基奧 - -磺酰胺 (简称 6c)，紫色晶 体， 收率 98%， m. p. 107-108 °C； NMR (DMS0_d ₆ ， 400 MHz) δ 13. 35 (s, 1H)， 10. 69 (s, 1H)， 10. 52 (d, J=8. 4 Hz, 1H)， 10. 00 (s, 1H)， 9. 81 (dd, =11. 2 Hz, 8. 1 Hz, 2H) , 9. 74 (d, J=7. 9 Hz, 1H)， 9. 68 (s, 1H)， 9. 50 (t, J=7. 4 Hz, 7. 6 Hz, 1H) , 9. 36 (t, J=7. 6 Hz, 1H) , 6. 43〜6. 37 (m， 1H) , 5. 66 (s, 3H)， 5. 61 (dd, =6. 4 Hz, 6. 1 Hz, 2H) , 5. 51 (dd, J=8. 4 Hz, 8. 3 Hz, 1H)， 5. 00 (s, 3H)， 3. 81 (d, J=7. 0 Hz, 6H) . IR (KBr) v. 3409 (丽）， 1736 (C=0) , 1378 (as, S=0)， 1146 (s， S=0) cm— ¹ . HRMS (ESI) calcd for C ₂₆ H ₂₈ N ₂ 0 ₄ S [M+H] ⁺ 465. 1843 found 465. 1841 ; [M+Na] + 487. 1662 found 487. 1672 ; [M+K] + 503. 1401 found 503. 1414.

实施例 18 本实施例制备 N- (2-羰基 -2- (2- (2-噻吩基亚甲基）乙基) -3' ， 8' - 二甲基 -5' -异丙基奧 - 构式如下：

本实施例的工艺步骤如下：

(1) 3, 8-二甲基 -5-异丙基奧 -1-磺酸钠的制备

冰浴下， 向 25 mL梨形瓶中依次加入 4 匪 ol愈创兰烃奧、 2 mLAc ₂ 0， 通 过恒压滴液漏斗 （上方加干燥管） 缓慢加入 1 mL浓 H ₂ S0 ₄ 和 2 mLAc ₂ 0的混合 液， 滴加完毕后， 室温搅拌约 2 h， TLC跟踪反应至原料点消失。 将混合液倒 入 4 mL水中， 再缓慢滴加 NaOH溶液调 pH=8〜9， 将混合液冰冻至固体析出， 抽滤， 依次用冷水， 石油醚洗涤， 干燥， 得蓝色固体 1. 05 g， 收率 87. 5%, m. p. 106〜107 °C .

(2)甘氨酸甲酯盐酸盐的制备

冰盐浴下， 向 100 mL圆底烧瓶中加入 60 mL甲醇，通过恒压滴液漏斗（上 方接干燥管） 缓慢加入 4 mL S0C1 ₂ ， 用 NaOH溶液吸收尾气。 搅拌 1 h后， 加 入 8 匪 ol甘氨酸， 室温搅拌 30 min, 再在 66 °C下回流 6 h， 用 2%的茚三酮 乙醇溶液显色， TLC跟踪反应至原料点消失，蒸出溶剂即得甘氨 酸甲酯盐酸盐， 产率 100%。

(3) N-甲氧甲酰甲基 -3' ， 8' -二甲基 -5' -异丙基奧 - -磺酰胺（简称 5a)的 制备

冰浴下， 向 25mL梨形瓶中依次加入 2 匪 ol奧磺酸钠， 0. 8 mL DMF, 5 mL CH ₂ C1 ₂ ， 0.8 mL Py， 由恒压滴液漏斗缓慢加入 5 mmol (C0C1) ₂ 禾口 2.5 mL CH ₂ C1 ₂ 的混合液， 用正丙胺检验生成的酰氯， TLC跟踪反应至原料点消失后， 往混合 液中加入 2.5 mmol甘氨酸甲酯盐酸盐， 再由恒压滴液漏斗缓慢滴入 3 mL Et ₃ N 和 I mL Py, 滴加完毕后， 室温搅拌过夜。 将反应液倒入盛有 15 mL水的小烧 杯中， 加入适量稀 HC1中和过量的 Et ₃ N和 Py， 调 pH=5〜6， CH ₂ C1 ₂ 萃取三次， 合并有机层， 蒸出溶剂， 残余物通过硅胶柱层析分离 [硅胶： 30CT400 目； 石 油醚-乙酸乙酯（ ^4: 1)为洗脱剂]得到 N-甲氧甲酰甲基 -3'， 8' -二甲基 -5' - 异丙基奧 - -磺酰胺（5a)，紫色粉末，收率 28%， m. p. 70-72 °C； ^NMR^DCL, 400 MHz) δ· 8.28 (s, 1H)， 8.11 (s, 1H)， 7.59 (d, =11.0 Hz, 1H)， 7.39 (d, =11.4 Hz, 1H)， 5.17 (t, =10.3 Hz, 1H)， 3.84 (d, =5.3 Hz, 2H) , 3.67 (s, 3H)， 3.38 (s, 3H)， 3.13 (dd, =6.9 Hz, 6.9 Hz, 1H)， 2.57 (s, 3H)， 1.38 (d, =7.0 Hz, 6H). IR (KBr) v. 3315 (NH), 1735 (C=0), 1370 (as, S=0)， 1155(s, S=0) cm— ¹ . HRMS (ESI) calcd for C ₁₈ H ₂₃ N0 ₄ S [M+H]+ 350.1421 found 350.1429; [M+Na]+ 372.1240 found 372.1226; [M+K]+ 388.0979 found 388.0989.

(4) N- (2-肼基 -2-氧乙基 )-3'， 8' -二甲基 -5' -异丙基奧 _ -磺酰胺的合 成 (简称 7a)的制备

向 100 mL圆底烧瓶中依次加入 1匪 ol N-甲氧甲酰甲基 -3'， 8' -二甲基 -5' - 异丙基奧 - -磺酰胺（简称 5a) ， 60 mL无水乙醇， 3 匪 ol 80%水合肼， 80 V 下回流反应约 8 h， TLC检测原料点消失后， 蒸出溶剂， 残余物通过硅胶柱分 离 [硅胶： 300〜400目; 洗脱剂： 石油醚-乙酸乙酯 -乙醇（ . 4:1:0.5)] 得 到 N- (2-肼基 -2-氧乙基 )-3'， 8' -二甲基 -5' -异丙基奧 - -磺酰胺 (7a)， 紫色 粉末，收率 80.5%， m. p. 71-73 °C； ¾丽 R(CDC1 ₃ ， 400 MHz) δ： 8.28 (s, 1H)， 8.02 (s, 1H) ， 7.61 (d, =11.40 Hz, 1H) ， 7.56〜7.52(m， 1H) ， 7.39 (d, =10.9 Hz, 1H) ， 5.68〜5.60(m， 1H) ， 3.40 (t, J=4.32 Hz, 3.61 Hz, 1H)， 3.33 (s, 3H) ， 2.56 (s, 3H) ， 3.13 (dd, =6.92 Hz, 2H)， 2.04〜1.96 (m， 2H), 1.38 (d, =6.93 Hz, 6H). IR(KBr) v. 3281 (NH ₂ ), 1660 (C=0), 1543(C- N) ， 1375 (as, S=0) ， 1253 (s, S=0) cm— ¹ . HRMS (ESI) calcd for C ₁₇ H ₂₃ 跳 S [M-H]— 348.1382 found 348.1392.

(5) N- (2-羰基 -2- (2- (2-噻吩基亚甲基）乙基) -3'， 8' -二甲基 -5' -异丙基 奧 -1' -磺酰胺的合成 (简称 8a)的制备

向 25 mL梨形瓶中加入 0.5匪 ol N_ (2-肼基 _2_氧乙基） -3'， 8' -二甲基 -5' - 异丙基奧 - -磺酰胺的合成（简称 7a)， 15 mL无水乙醇， 0.6 mmol 2_噻酚甲 醛， 35 °C下搅拌过夜， TLC跟踪反应至原料点消失， 蒸出溶剂， 残余物通过 硅胶柱分离 [硅胶： 30CT400 目； 洗脱剂： 石油醚-乙酸乙酯 -乙醇 ( V： V： ^4:1:0.5)]得到 N- (2-羰基 -2- (2- (2-噻吩基亚甲基）乙基) -3'， 8' -二 甲基 -5'_异丙基奧 - -磺酰胺（8a)， 紫色粉末， 收率 78%， m. p. 69-70 °C； ¾ NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) 5： 9.66 (s, 1H) ， 8.25 (d, J=2.10 Hz, 1H) ， 8.13 (s, 1H) ， 7.90 (s, 1H), 7.56 (d, =11.32 Hz, 1H), 7.40〜7.34(d， J=3.27 Hz, 2H) , 7.24 (d, J=3.63 Hz, 1H)， 7.03 (dd, J=3.55 Hz, 3.55 Hz, 1H)， 5.67 (t, J=4.34 Hz, 4. 77 Hz, 1H)， 4. 27 (d, =4. 86 Hz, 2H) , 3. 41 (s， 3H)， 3. 11 (dd, J=7. 22 Hz, 7. 02 Hz, 1H)， 2. 56 (s, 3H)， 1. 36 (d, =6. 89 Hz, 6H) . IR (KBr) v. 3396 (丽）， 1685 (C=0) , 1546 (C=N) , 1381 (as, S=0)， 1153 (s, S=0) cm— ¹ . HRMS (ESI) calcd for C ₂₂ H ₂₅ N ₃ 0 ₃ S ₂ [M- H]— 442. 1259 found 442. 1250.

以下通过具体试验例来说明本发明衍生物的 有益效果。

试验例 1 稳定性考察

1、 实验药品

受试药：

( 1 ) 实施例 1〜实施例 18制备的 N-取代异丙二甲奧磺酰胺类衍生物： 4a~41。

4a: N- (3-溴苯基 ) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （实施例 1制备) 4b : N- (2， 4-二甲氧基苯基 ) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （实施 例 2制备）

4c : N， 5-二异丙基 -3， 8-二甲基 -1-奧磺酰胺 （实施例 3制备）

4d: N- (l-萘基) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （实施例 4制备）

4e: N-异丁基 -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （实施例 5制备）

4f _: N-丙基 -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （实施例 6制备）

4g _: N- (4-甲基苯基) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （实施例 7制 备）

4h: N-乙基 -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （实施例 8制备） 4i : N-环己基 -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （实施例 9制备） 4j : N-苄基 -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （实施例 10制备） 4k: N- (4-氯代苯基) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （实施例 11制 备）

41： N- (4-胺基苯基) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （实施例 12制 备）

2、 高温试验

供试品开口置培养皿中， 60°C温下放置 10天， 于第 5天和第 10天取样，

①性状， 主要是观察颜色有无变化；

②用自动熔点仪测熔点；

③用 TLC法，采用自身对照，观察放置 5天和 10天后斑点个数有无增加。 表 1

3、 高湿度试验

供试品开口置恒湿密闭干燥器， 在 25 °C分别于相对湿度 90% ±5%条件下 放置 10天， 分别于第 5天和第 10天取样， 检测， 同时准确称量供试品前后 的重量。

①性状， 主要是观察颜色有无变化；

②用自动熔点仪测熔点；

③用 TLC法，采用自身对照，观察放置 5天和 10天后斑点个数有无增加。 表 2

4、 强光照射试验

供试品开口放置于 "可调光照箱"内于照度为 4500LX±500LX条件下放 置 10天， 于第 5天和第 10天取样， 进行干项目检测。

①性状， 主要是观察颜色有无变化；

②用自动熔点仪测熔点；

③用 TLC法采用自身对照， 观察放置 5天和 10天后斑点个数有无增加。 表 3

由上述稳定性考察实验可知， 本发明提供的 4a,4b,4c,4d,4e,4f,4g,4h,4i, 4j,4k,41等 N-取代异丙二甲奧磺酰胺类衍生物， 对光、 湿、 热的稳定性均优 于奧磺酸钠， 在产品的贮存、 运输过程中， 无需特殊设备或对产品进行特殊 处理， 降低了产品成本， 同时也增加了产品的安全性。 试验例 2 生物活性试验

1、 实验药品

受试药：

( 1 ) 实施例 1〜实施例 18制备的 N-取代异丙二甲奧磺酰胺类衍生物： 4a~41。

4a: N- (3-溴苯基 ) -3 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （实施例 1制备) 4b : N- (2， 4-二甲氧基苯基 ) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （实施 例 2制备）

4c : N， 5-二异丙基 -3， 8-二甲基 -1-奧磺酰胺 （实施例 3制备）

4d: N- (l-萘基) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （实施例 4制备）

4e: N-异丁基 -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （实施例 5制备）

4f _: N-丙基 -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （实施例 6制备）

4g _: N- (4-甲基苯基) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （实施例 7制 备）

4h: N-乙基 -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （实施例 8制备） 4i : N-环己基 -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （实施例 9制备） 4j : N-苄基 -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （实施例 10制备） 4k: N- (4-氯代苯基) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （实施例 11制 备）

41： N- (4-胺基苯基) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 （实施例 12制 备）

5d: N-2- (3-甲基吲哚) -2-甲氧甲酰亚甲基 -3'， 8, -二甲基 -5' -异丙基奧 -1' -磺酰胺 （实施例 14制备）

5h: N-3-甲氧甲酰乙基 -3'，8' -二甲基-5' -异丙基奧-1' -磺酰胺 （实施例 15制备)

6b : N-2- (2-甲基丙基) -2-羧基亚甲基 -3'， 8， -二甲基 -5' -异丙基奧 _1' - 磺酰胺 （实施例 16制备）

6c : N-2- (3-甲基吲哚) -2-羧基亚甲基 -3'， 8, -二甲基 -5' -异丙基奧 _1' - 磺酰胺 （实施例 17制备）

8a: N- (2-羰基 -2- (2- (2-噻吩基亚甲基）乙基) -3'， 8' -二甲基 -5' -异丙基 奧 -1' -磺酰胺 （实施例 18制备）

( 2 ) 愈创兰烃奧： 江西依思特香料有限公司。

奥美拉唑肠溶胶囊： 20mg/粒 批号： 100701， 山东莱阳生物化学制 药厂生产。

2、 实验动物

昆明种小白鼠， 雌雄各半， 体重 18— 22g， 由华西动物中心提供。

3、 实验仪器

( 1 ) 电子天平， 由常熟双杰测试仪器厂生产， 型号 T1000, Max=

1000g, d=0. lg _; 由北京赛多利斯天平有限公司生产， 型号 BS210S,

Max=210g, d=0. lmg。

4、 药品配制

( 1 ) 称取奧磺酸钠用 0. 5%CMC配制成浓度为 0. 15mg/ml混悬液。

(2 ) 取 20mg奥美拉唑， 量取 0. 5%CMC溶液配制成 0. 67mg/ml混悬液。

(3 ) 将实施例 1-实施例 12制备的愈创兰烃奧衍生物 4a~41用 0. 5%CMC 配制成含奧磺酸钠 0. 15mg/ml混悬液。 5、 实验方法

取昆明种小鼠按体重随机分组 (其中一个模型对照组或阴性对照组， 一个 奥美拉唑对照组或阳性对照组， 一个奧磺酸钠对照组， 12个受试药组）， 每组 8只， 雌雄各半。

给药： 模型组灌服（0.5%CMC液） 0.4ml/20g _; 奥美拉唑组灌服（奥美拉唑） 0.4ml/20g _; 奧磺酸钠与各受试药组分别灌服各自药物 0.4ml/20g。 以上各组 小鼠， 每日给药一次， 连续给药五天， 于末次给药后 0.5 小时， 各组小鼠灌 服无水乙醇 0.5ml， 灌服无水乙醇一小时， 处死小鼠， 解剖取胃， 洗净， 根据 病变的程度进行记分。 局部充血的发红为 1分； 点状出血或糜烂， 各为 1分， 线状糜烂 1个为 3分。 进行统计分析。 计算溃疡分数， 进行组间显著差比较 并计算溃疡抑制率 [溃疡抑制率 = (模型组胃溃疡分数-给药组胃溃疡分数) /模 型组胃溃疡分数]。 实验结果见表 4-7。

表 4 目标化合 对乙醇所致胃溃疡的影响

组 另 ϋ 剂量 动物数 胃溃疡分数 抑制率

(mg/kg) (只） ( ±SD) (%) 模型组 8 13.00±1.77

奥美拉唑 13.4 8 6.86±3.77* 47.23 奥磺酸钠 3.0 8 7.14±4.73* 45.08

4a 4.3 8 6.33±4.50* 51.31

4b 4.1 8 6.14±2.85* 52.77

4d 4.0 8 6.43±2.99* 50.54

4i 3.6 8 6.38±3.85* 50.92 与模型组比 *P〈0.05.各药物的剂量是与奧磺酸钠同摩尔剂� �换算得到 的。

从表 4的数据可以看出， 本发明制备的 N-取代异丙二甲奧磺酰胺类衍生 物中 4a、 4b、 4d、 4i均能明显减轻无水乙醇致小鼠胃溃疡病变的� ��度， 其胃 溃疡分数与模型组比较具有显著差异， 药效活性与奧磺酸钠相似， 略优于奧 磺酸钠。

表 5 目标化合物对乙醇所致胃溃疡的影响 组 另 ϋ 剂量 动物数 胃溃疡分数 抑制率

(mg/kg) (只） ±SD) (%) 模型组 8 20.33士 12.23

奥美拉唑 13.4 8 12.86±11.89* 36.74 奥磺酸钠 3.0 8 13.71±10.75* 32.56

41 3.7 8 11.14±6.41* 45.20 与模型组比 *P〈0.05。 各药物的剂量是与奧磺酸钠同摩尔剂量换算得 到 的。

从表 5的数据可以看出， 本发明制备的 N-取代异丙二甲奧磺酰胺类衍生 物 41能明显减轻无水乙醇致小鼠胃溃疡病变的程� ��， 其胃溃疡分数与模型组 比较具有显著差异。 同时， 与奧磺酸钠相比， 衍生物 41 的抑制率提高了 38%, 与奥美拉唑相 比， 衍生物 41的抑制率提高了 23%。 由此可见， 衍生物 41比奧磺酸钠和奥美 拉唑具有更好的治疗胃溃疡活性。

表 6 目标化合物对小鼠胃溃疡活性的影响

剂量 动物数 胃 疡分数 抑制率 组 别

(mg/kg) (只） ( ±SD) (%) 模型组 17.86±8.43

奥美拉唑组 13.4 7.25±7.15* 59.41

奥磺酸钠 3.0 8.43 ±5.74* 52.80

5d 4.8 8.71±4.93* 51.23 5h 3.6 8.79±4.38* 50.78 各给药组与模型组比较； *P〈0.05.

表 7 目标化合物

剂量 动物数 胃 疡分数 抑制率 组 别

(mg/kg) (只） ( ±SD) (%) 模型组 8 19.71±7.18

奥美拉唑组 13.4 8 8.23±3.18* 58.25

2 3.0 8 9.43 ±5.74* 52.16

6b 3.9 8 9.67±4.25* 50.94

6c 4.6 8 8.86±4.81* 55.05

8a 4.4 8 10.06±5.60* 48.96 各给药组与模型组比较； *P〈0.05.

从表 6和表 7的数据可以看出，本发明制备的衍生物 5a〜5h， 6 _a 〜6c， 7a〜7b， 8a〜8b绝大部分有一定的抗胃溃疡活性， 其中 5d， 5h, 6b, 6c, 8a抗胃溃疡 能力更强更显著， 与模型组对比有显著性差异。 实验结果表明， 本发明所提 供的愈创兰烃奧衍生物可以开发出新的具有更 强药理活性的抗胃溃疡新型药

综上所述， 本发明制备得到的 N-取代异丙二甲奧磺酰胺类衍生物， 不仅 提高了奧磺酸钠稳定性， 还保留了奧磺酸钠对胃溃疡的治疗作用， 甚至增强 了奧磺酸钠的药效活性。 工业实用性

本发明 N-取代异丙二甲奧磺酰胺类衍生物，具有显著� ��胃溃疡治疗作用， 其活性与奧磺酸钠或奥美拉唑相当或更优， 且对光、 湿、 热的稳定性良好， 可以降低产品成本， 增加产品安全性， 同时， 该类衍生物的制备方法简便， 原料易得。 因此， 本发明 N-取代异丙二甲奧磺酰胺类衍生物具有良好的� ��业 应用前景。