N-取代吡唑并 [3，4-d】嘧啶酮类化合物、 其制备方法及其应用 技术领域：

本发明涉及一类磷酸二酯酶 IX ( PDEIX) 的抑制剂， 具体涉及一类新型的 取代的吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物， 其制备方法及其应用。

背景技术：

磷酸二酯酶 (PDEs)是一类蛋白酶，能选择性的降解体内重要 的第二信使环磷 酸腺苷 （cAMP ) 和环磷酸鸟苷 （cGMP ) 到相应的单磷酸腺苷而发挥重要的生 理作用。 迄今已报道的磷酸二酯酶有 11个家族， 其中磷酸二酯酶 IX ( PDEIX) 能高特异性地水解 cGMP , 且在人体中广泛分布 （ ^fc ¾ ， 1998， 273(25): 15559-15564 ) 。 PDEIX抑制剂能抑制 PDEIX对 cGMP的酶解作用， 使 cGMP 的水平提高， 从而放大 NO和胰岛素的作用， 产生扩张动脉血管、 加速代谢和抗 动脉粥样硬化作用 （WO 03037432) 。 另外研究表明， cGMP对人的认知能力的 提高起到重要的作用。 这些特点使得磷酸二酯酶 IX可以成为治疗糖尿病、 肥胖、 心血管疾病以及改善注意力、 认知能力、 学习和记忆力的新一代靶点。

2005年， Frank Wunder Mo I Pharmacol, 2005, 68: 1775-1781 ) 报道了第一 个 PDEIX选择性抑制剂 BAY 73-6691。这一发现促进了人们致力于 PDEIX选择 性抑制剂的研究。近年来发现的磷酸二酯酶 IX抑制剂在人体及老鼠体内都能较好 的抑制磷酸二酯酶 IX， 并能取得较好的药理活性。 国际专利 WO 2003037899、 WO 2004096811、 WO 2012020022公开了吡唑嘧啶酮为母体的 PDEIX抑制剂及 其制备方法； WO 2004113306公开了氰基嘧啶酮为母体的 PDEIX抑制剂及其制 备方法； WO 2004096811、 WO 2012040230公开了咪唑并三氮杂酮为母体的 PDEIX抑制剂及其制备方法； WO 2012004900公开了噻吩嘧啶酮为母体的 PDEIX抑制剂及其制备方法； WO 2012033101、 WO 2012033144公开了咪唑喹 啉酮为母体的 PDEIX抑制剂及其制备方法； WO 2004096811还公开了以其他酮 类化合物为母体的 PDEIX抑制剂及其制备方法， 包括咪唑嘧啶酮、恶唑嘧啶酮、 噻唑嘧啶酮。 2011年， 我们课题组也公开了 6位 取代的吡唑嘧啶酮为母体的 具有较好抑制活性的 PDEIX抑制剂及其制备方法 （CN 102260266A) 。 发明内容: 本发明的目的是提供一类高活性、 高选择性的新型磷酸二酯酶 IX抑制剂，并 提供了该 取代的吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物、 其制备方法及其应用。

本发明是通过以下技术方案予以实现的：

本发明提供了如式 （I) 所示结构的 取代吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物：

(I)

其中， R'选自异丙基， 环戊基， 环己基， 异丁基；

R" = CH ₃ 时， R代表苄基；

R" = H 时， R选自 3-甲基吡啶、 1-苯基乙基、 1- (4-氯苯基） 乙基、

其中！^选自氢、 氯、 甲氧基、 甲基、 三氟甲基、 二甲氧基、 亚甲二氧基、 二氯； R ₂ 选自氢、 甲氧基、 乙氧基、 异丙氧基、 甲基、 二甲氧基、 2-甲基 -4甲氧 优选为， R" = H 时， 式 （11)、 （111)、 （IV)、 (V)所示的化合物;

:11 (III

(IV) (V) 其中， R'选自异丙基， 环戊基， 环己基， 异丁基；

式 （Π) 中 ^选自氢、 甲基、 甲氧基、 2，4-二甲氧基、 3，4-亚甲二氧基、 氯、 2，4-二氯、 三氟甲基； 式 （III) 中 R ₂ 选自氢、 甲基、 甲氧基、 乙氧基、 异丙氧基、 2-甲基 -4-甲氧 2，5-二甲氧基；

式 （IV) 中 R ₃ 选自氢、 氯。

本发明提供了如式 （VI) 所示结构的 取代吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物：

其中， R'选自异丙基或环戊基， 环己基， 异丁基， 邻氯苯基；

R" = CH ₃ 时， R代表苄基；

R" = H 时， R选自 D或者 L构型的 CHCH ₃ CONHR"'、 D或者 L构型的 CH ₂ CONHR'" 、 D或者 L构型的 CH ₂ CH ₂ CONHR'〃 ；其中 R'"是对甲氧基苯基； 优选地， 本发明所述 N-取代吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物选自式 （VD)、 （ )、 ( ΙΧ)、 ( Χ )、 ( XI) 所示的化合物：

(DO ( X )

(XI) 本发明的化合物 N-取代吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物的制备方法，包括以下

(1)以 2，4，6-三氯嘧啶甲醛和带取代基的肼为原料� � 以三乙胺作碱， 以乙醇 作溶剂， 在 -78°C反应得到化合物 （A); 所述 2，4，6-三氯嘧啶甲醛、 肼和三乙胺 的摩尔比为 1: 1-1.1： 2-3； 2，4，6-三氯嘧啶甲醛的浓度为 0.05-1.0 mol/L。

(2)将化合物 A在碱性条件下水解， 所述碱性条件包括氢氧化钠或氢氧化 钾， 所述 A与碱的摩尔比为 1: 10-40, A的浓度为 0.05-0.5 mol/L， 得到化合物 (B)。

(A)

(B)

(3) 将化合物 B在以三乙胺为碱的条件下与胺类化合物反应� � 得到目标化 合物 I，所述 B、三乙胺和胺类化合物的摩尔比为 1: 1.3:1.2-3，B的浓度为 0.05-0.5

本发明所述的 取代的吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物对磷酸二酯酶 IX具有 较好的抑制作用， 可作为磷酸二酯酶的选择性抑制剂。

本发明所述 N-取代吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物可用于治疗糖尿病、 肥胖、 心血管疾病以及改善注意力、 认知能力、 学习和记忆力。

本发明所提供的制备方法具有快速、 方便、 成本低等优点。

具体实施方式：

以下是对本发明的进一步说明， 而不是对本发明的限制。

一、 仪器与药品

本发明的核磁图谱（NMR) 由德国 Bruker公司生产的 AVANCE 400仪器测 定，溶剂峰做内标；本发明的质谱由日本岛津 公司生产的 LCMS-2010A (ESI源） 测定； 化学试剂购自广州艾尔路化学品公司， J&K公司， Alfar-Aser公司， 阿拉 丁化学试剂公司等； 柱层析用硅胶购自青岛海洋化工厂。

实施例 1 : 结构式如式 （M-1 ) M-1的合成

将 2，4，6-三氯嘧啶甲醛 （424 mg， 2 mmol)， 异丙基肼盐酸盐 （221 mg， 2 mmol), 三乙胺 （505 mg， 5 mmol)在 -78 °C条件下， 在乙醇 (40 mL)中反应 2小 时， 升到室温， 反应 8小时， 旋干溶剂， 用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥，减 压蒸掉溶剂，用快速柱层析分离提纯，得白色 固体 323 mg，收率 70%。 MS (ESI ⁺ ): m/z: 231 ([M+H] ⁺ ); ¾ NMR (400 MHz, CDC ) δ 8.13 (s， 1H), 5.16 (hept, J= 6.8 Hz, 1H), 1.57 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 2: 结构式如式 （M-2 ) M-2的合成

在 60 条件下， 将实施例 1化合物 M-1 (231 mg， 1 mmol)加入到 20 mL 1 mol/L NaOH水溶液中， 搅拌 1小时。 反应完毕， 用冰醋酸调 PH=5-6， 析出白色 固体， 抽滤， 水洗， 干燥， 得到白色固体 162 mg， 收率 76%。 MS (ESI-): /¾ ： 211 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 8.12 (s， 1H)， 5.01 (hept, J= 6.7 Hz, 1H)， 1.54 (d, = 6.7 Hz, 6H)。

实施例 3 : 结构式如式 （M-3 ) 所示的化合物 M-3的合成

M-3

合成方法如实施例 1化合物 M-1， 2，4，6-三氯嘧啶甲醛 （424 mg， 2 mmol), 环戊基肼盐酸盐 （300 mg， 2.2 mmol) , 三乙胺 （404 mg， 4 mmol) , 乙醇 (2 mL) 分离提纯得到白色固体 374 mg， 收率 73%。 MS (ESI+): m/z: 231 ([M+H] +); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 8.14 (s， 1H)， 5.36 - 5.26 (m， 1H)， 2.25 - 2.07 (m， 4H)， 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H)。

实施例 4: 结构式如式 （M-4 ) 所示的化合物 M-4的合成

M-4

合成方法如实施例 2化合物 M-2， 化合物 M-3 (257 mg， 1 mmol) , 2 mL 5 mol/L NaOH水溶液， 得到白色固体 410 mg， 收率 86%。 MS (ESI ): m/z: 237 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8.10 (s， 1H)， 5.15 (p, J= 7.5 Hz, 1H)， 2.20 - 2.04 (m， 4H)， 2.02 - 1.91 (m， 2H), 1.72 (ddd, J= 11.2, 7.8, 3.2 Hz, 2H)。

实施例 5 : 结构式如式 （M-5 ) 所示的化合物 M-5的合成 合成方法如实施例 1化合物 M-l， 2,4,6-三氯嘧啶甲醛（424 mg， 2 mmol), 环己基肼盐酸盐 （301 mg， 2 mmol)， 三乙胺 （606 mg， 6 mmol)， 乙醇 (10 mL) 分离提纯得到白色固体 690 mg， 收率 64%。 MS (ESI+): m/z: 271 ([M+H] +); ¾ NMR (400 MHz, CDC ) δ 8.12 (s, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 6H)， 1.81 - 1.72 (m， 1H), 1.58 - 1.46 (m， 2H), 1.38 - 1.26 (m， 1H)。

实施例 6: 结构式如式 （M-6 ) -6的合成

合成方法如实施例 2化合物 M-2，化合物 M-5(271 mg， 1 mmol), 5 mL 2 mol/L NaOH水溶液，得到白色固体 318 mg,收率 63%。 MS (ESI ): m/z: 251 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.13 (brs, 1H), 8.06 (s, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 6H), 1.68 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 1.53 - 1.38 (m， 2H), 1.24 (ddd, J= 12.8, 9.5， 3.2 Hz, 1H)。

实施例 7: 化合物 M-7的合成

M-7

合成方法如如实施例 1化合物 M-l， 2，4，6-三氯嘧啶甲醛（424 mg， 2 mmol), 异丁基肼盐酸盐 （249 mg， 2 mmol) , 三乙胺 （505 mg， 5 mmol) , 乙醇 (25 mL) 分离提纯得到棕色固体 378 mg， 收率 77%。 MS (ESI ⁺ ): m/z: 231 ([M+H] ⁺ ); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 8.14 (s, 1H), 4.26 (d， J= 7.3 Hz, 2H), 2.38 (dp, J= 13.8, 6.9 Hz, 1H), 0.93 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 8: 化合物 M-8的合成

合成方法如实施例 2化合物 M-2， 化合物 M-7 (245 mg， 1 mmol), 10 mL 4 mol/L NaOH水溶液得到白色固体 350 mg，收率 77%。 MS (ESI ): m/z: 225 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 12.45 (brs, 1H)， 8.11 (s, 1H)， 4.13 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 2.33 (dp, J= 13.8, 6.9 Hz = 6.7 Hz, 6H)。

实施例 9: 化合物 M-9的合成

合成方法如如实施例 1化合物 M-l，分离提纯得到棕色固体（180 mg， 30%)。 MS (ESI+): m/z: 298 ([M+H] ⁺ ); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 8.14 (s， 1H), 7.55 - 7.46 (m， 2H), 7.42 - 7.29 (m， 2H)。

实施例 10: 化合物 M-10的合成

合成方法如如实施例 2化合物 M-2， 得到白色固体 （168 mg， 60%)。

MS (ESI ): m/z: 279 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 12.45 (brs, 1H), 8.11 (s _: 1H), 7.53 - 7.45 (m， 2H), 7.41 - 7.29 (m， 2H)。

实施例 11 : 化合物 M-l l-D的合成

将 D-丙氨酸 （890 mg， lO mmol) , 二碳酸二叔丁酯 （2616 mg， 12 mmol), 三乙胺 （1515 mg， 15 mmol) 在室温条件下， 在水和 1， 4-二氧六环的混合溶液 反应反应 8小时，旋干溶剂，用乙酸乙酯萃取，无水硫� �钠干燥，减压蒸掉溶剂， 得到浅黄色的粘稠状粗产物， 未进一步纯化， 直接投下一步反应。加入对甲氧基 苯胺 （1230 mg， 10 mmol) 的 DMF溶液， 1-甲基咪唑 （820 mg， 10 mmol), 然 后在 0 条件下， 往三颈瓶中滴入氯磷酸二乙酯 （1725 mg， 10 mmol)。 滴加完 后， 自然升温到室温。 监测反应完全后停止反应。 加入饱和的 NaHC03水溶液 直到没有气泡产生为止， 有固体析出。 过滤， 固体用少量水洗涤， 烘干， 得灰白 色固体， 将它溶于 30mL甲醇， 在冰浴条件下通入 HC1气体， 监测反应完全后停 止反应。粗产物柱层析（DCM： MeOH = 15： 1 )分离提纯得无色油状物（400 mg, 21%)。 MS (ESI+): m/z: 195 ([M+H] ⁺ ); ¾ NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.54 (d， J= 8.9 Hz, 2H), 6.85 (d， J= 8.9 Hz, 2H), 3.70 (s， 3H), 3.42 (dd， J= 13.7, 6.8 Hz, 1H)， 2.83 (s _: 2H), 1.22 (d, J= 6.9 Hz, 3H。

实施例 12: 化合物 M-l l-L的合成

由 L-丙氨酸出发，合成方法如实施例 11化合物 M-11-D,分离提纯得无色油 状物 (420 mg, 22%)。 MS (ESI+): m/z: 195 ([M+H] ⁺ ); ¾ NMR (300 MHz, CDC ) δ 9.31 (brs, 1H)， 7.48 - 7.41 (m， 2H), 6.84 - 6.77 (m， 2H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (q， J= 7.0 Hz, 1H), 1.80 (s， 2H), 1.37 d， J= 7.0 Hz, 3H)。

实施例 13 : 化合物 M-12的合成

由甘氨酸出发， 合成方法如实施例 11化合物 M-l l-D, 分离提纯得无色油状 物 ( 380 mg, 21%)。 MS (ESI+): m/z: 181 ([M+H] ⁺ ); ¾ NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.81 (brs, 1H), 7.52 (d， J= 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d， J= 8.9 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.24 (s _: 2H), 2.67 (brs, 2H)。

实施例 14: 化合物 M-13的合成

合成方法如实施例 11化合物 M-l l-D , 分离提纯得无色油状物 （400 mg， 21%)。 MS (ESI+): m/z: 195 ([M+H] ⁺ ); ¾ NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.90 (brs, 1H) 7.47 (d， J= 8.2 Hz, 2H), 6.83 (d， J= 8.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.37 (s， 2H)。

实施例 15 : 化合物 WYQ-

WYQ-1

将实施例 2化合物 M-2 (64 mg, 0.3 mmol), 4-氯苄胺 ( 51 mg, 0.36 mmol), 三乙胺 （40 mg， 0.4 mmol), 异丙醇 （2 mL)加入到反应管， 封管， 100 °C条件 下， 反应 1小时。反应完毕， 旋干溶剂， 柱层析分离提纯（CH ₂ Cl ₂ :MeOH=20: l ), 得到淡黄色固体 （83 mg， 87%)。

MS (ESI+): m/z: 318 ([M+H] +); ^! H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.97 (brs, 1H)， 7.52 (s， 1H), 7.34 - 7.27 (m， 4H)， 6.89 (t， J= 5.1 Hz, 1H), 4.85 (hept, J= 6.7 Hz, 1H)， 4.62 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 1.49 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 16: 化合物 WYQ-

WYQ-2

合成方法如实施例 15化合物 WYQ-1， 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 3- 氯苄胺（51 mg, 0.36 mmol),异丙醇（6 mL)，分离纯化得到淡黄色固体（90 mg, 94% )。 MS (ESI+): m/z: 318 ([M+H] ⁺ ); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 7.54 (s， 1H)， 7.41 (s, 1H)， 7.27 (d， J= 2.5 Hz, 2H), 6.85 (t， J= 5.6 Hz, 1H)， 4.92 - 4.81 (m， 1H) _: 4.63 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 1.49 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 17: 化合物 WYQ-3

WYQ-3

合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 2- 氯苄胺 （51 mg， 0.36 mmol) , 异丙醇 （3 mL)， 分离纯化得到白色固体（80 mg, 84%)。

MS (ESI+): m/z: 318 ([M+H] +); ^! H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.87 (brs, 1H)， 7.53 (s， 1H), 7.53 - 7.49 (m， 1H), 7.41 - 7.36 (m， 1H), 7.25 - 7.21 (m， 2H), 7.08 (s， 1H), 4.89 (hept, J= 6.7 Hz, 1H)， 4.76 (d， J= 5.8 Hz, 2H), 1.49 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 18: 化合物 WY -4的合成

WYQ-4

合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 4- 甲氧基苄胺（83 mg, 0.6 mmol),异丙醇（l mL)，分离纯化得到白色固体（85 mg, 90%)oMS (ESI+): m/z: 314 ([M+H] ⁺ ); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.82 (brs, 1H)， 7.33 (s, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 3H), 4.89 (hept, J= 6.7 Hz, 1H), 4.58 (d， J= 5.2 Hz, 2H), 3.80 (s， 3H), 1.50 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 19: 化合物 WY -5的合成

WYQ-5 合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 3- 甲氧基苄胺（83 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（2 mL)， 分离纯化得到淡黄色固体（87 mg, 92%)。

MS (ESI+): m/z: 314 ([M+H] +); ^! H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.91 (brs, 1H)， 7.39 (s, 1H)， 7.32 - 7.28 (m， 1H)， 7.03 - 6.95 (m， 3H), 6.87 (dd， J= 8.2, 2.2 Hz, 1H)， 4.90 (hept, J= 6.7 Hz, 1H), 4.65 (d， J= 5.3 Hz, 2H), 3.79 (s， 3H), 1.51 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 20: 化合物 WYQ-6

WYQ-6

合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 2- 甲氧基苄胺（83 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（2 mL)， 分离纯化得到淡黄色固体（89 mg, 95%)。

MS (ESI+): m/z: 314 ([M+H] ⁺ ); ^! H NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.98 (brs, 1H)， 7.63 (s, 1H), 7.39 (dd, J= 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m， 1H), 6.91 (ddd, J= 8.2, 7.4, 3.4 Hz, 2H), 6.76 (s， 1H), 4.92 (hept, J= 6.7 Hz, 1H), 4.63 (d， J= 5.7 Hz, 2H), 3.83 (s， 3H), 1.52 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 21 : 化合物 WYQ-7

WYQ-7

合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 4- 甲基苄胺（73 mg, 0.6 mmol) ,异丙醇（6 mL)，分离纯化得到淡黄色固体（81 mg, 91%)。 MS (ESI ): m/z: 296 ([M-H] -); ^l H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.84 (brs, 1H) 7.36 - 7.27 (m， 3H), 7.15 (d， J= 7.3 Hz, 2H), 6.89 (s， 1H), 4.89 (dt， J= 12.5, 6.1 Hz， 1H), 4.61 (s， 2H), 2.35 (s， 3H), 1.50 (d， J= 6.5 Hz, 6H)。

实施例 22: 化合物 WY -8的合成

WYQ-8

合成方法如实施例 15化合物 WYQ-1 ,化合物 M-2 ( 64 mg， 0.3 mmol), 2,4- 二甲氧基苄胺 （lOO mg, 0.6 mmol), 异丙醇 （0.6 mL)， 分离纯化得到淡黄色固 体 （86 mg， 83%)。

MS (ESI ): m/z: 342 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.93 (brs, 1H)， 7.63 (s， 1H), 7.30 (d， J= 8.2 Hz, 1H), 6.70 (t， J= 5.2 Hz, 1H), 6.48 - 6.40 (m， 2H), 4.92 (hept, J= 6.7 Hz, 1H), 4.55 (d， J= 5.7 Hz, 2H), 3.79 (d， J= 1.9 Hz, 6H)， 1.52 (d， = 6.7 Hz, 6H)。

实施例 23 : 化合物 WYQ-

WYQ-9

合成方法如实施例 15化合物 WYQ-1 ,化合物 M-2 ( 64 mg， 0.3 mmol), 3,4- 亚甲二氧基苄胺 （68 mg， 0.45 mmol), 异丙醇 （6 mL)， 分离纯化得到淡黄色固 体 ( 96 mg, 98%)。

MS (ESI ): m/z: 326 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.90 (brs, 1H)， 7.45 (s, 1H), 6.91 (brs, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 6.77 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.89 (hept, J= 6.7 Hz, 1H)， 4.55 (d， J= 4.4 Hz, 2H), 1.50 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 24: 化合物 WYQ-10的合成

WYQ-10

合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), α 甲基苄胺（73 mg, 0.6 mmol) ,异丙醇（5 mL)，分离纯化得到淡黄色固体（83 mg, 93%)。

MS (ESI ): m/z: 296 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.70 (brs, 1H)， 7.59 (s， 1H), 7.45 (d， J= 7.3 Hz, 2H), 7.36 (t， J= 7.4 Hz, 2H), 7.31 - 7.27 (m， 1H)， 7.21 (d， J= 6.9 Hz, 1H), 5.26 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 4.91 - 4.79 (m， 1H), 1.67 (d， J= 6.9 Hz, 3H), 1.49 (dd, J= 21.9, 6.7 Hz, 6H)。

实施例 25 : 化合物 WYQ-l 1

WYQ-l 1

合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 3- 吡啶基苄胺（65 mg, 0.6 mmol),异丙醇（ 1 mL)，分离纯化得到白色固体（80 mg, 92%)。

MS (ESI ): m/z: 283 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.97 (brs, 1H)， 8.65 (s， 1H)， 8.49 (dd, J= 4.7, 1.2 Hz, 1H)， 7.70 (d, J= 7.9 Hz, 1H)， 7.55 (s， 1H)， 7.23 (dd, J= 7.8, 4.9 Hz, 1H), 6.92 (t， J= 5.7 Hz, 1H), 4.88 - 4.76 (m， 1H), 4.63 (d， J = 5.6 Hz, 2H), 1.45 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 26: 化合物 WYQ-l 2

WYQ-l 2 合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), α 甲基苄胺（48 mg， 0.45 mmol),异丙醇（3 mL)，分离纯化得到白色固体（82 mg, 96%)。

MS (ESI ): m/z: 282 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.93 (brs, 1H)， 7.42 - 7.27 (m， 6H)， 7.01 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.88 (hept, J= 6.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J= 3.8 Hz, 2H), 1.49 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 27: 化合物 WYQ-l 3

WYQ-l 3

合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 4- 甲氧基苯胺（l l l mg, 0.9 mmol) ,异丙醇（2 mL)，分离纯化得到灰白色固体（78 mg, 87%)。

MS (ESI ): m/z: 298 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.61 (brs, 1H)，

8.85 (brs, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 4.95 -

4.86 (m， 1H), 3.83 (s， 3H), 1.53 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 28: 化合物 WYQ-l 4

WYQ-l 4

合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 3- 甲氧基苯胺 （l l l mg, 0.9 mmol), 异丙醇 （2 mL)， 分离纯化得到白色固体 （57 mg, 63%)。

MS (ESI ): m/z: 298 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.35 (brs, 1H)， 8.91 (brs, 1H), 7.85 (s， 1H), 7.53 (t， J= 2.2 Hz, 1H), 7.25 (t， J= 8.1 Hz, 1H), 7.05 (ddd, = 8.1, 2.0, 0.7 Hz, 1H)， 6.64 (ddd, J= 8.3, 2.5, 0.7 Hz, 1H)， 4.80 (hept, J= 6.7 Hz, 1H), 3.78 (s， 3H), 1.45 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。 实施例 29: 化合物 WYQ-15

WYQ-15

合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 2- 甲氧基苯胺 （l l l mg, 0.9 mmol), 异丙醇 （4 mL)， 分离纯化得到白色固体 （40 mg, 44%)。

MS (ESI ): m/z: 298 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.06 (brs, 1H)， 8.55 (brs, 1H), 8.46 (dd， J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.14 - 6.96 (m， 3H), 4.91 - 4.74 (m， 1H)， 3.91 (s, 3H), 1.45 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 30: 化合物 WY -l 6的合成

WYQ-l 6

合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 4- 乙氧基苯胺（123 mg， 0.9 mmol),异丙醇（2 mL)，分离纯化得到灰白色固体（89 mg, 95%)。

MS (ESI ): m/z: 312 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.62 (brs, 1H)， 8.80 (brs, 1H)， 7.87 (s, 1H)， 7.55 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.89 (hept, J= 6.7 Hz, 1H), 4.05 (q， J= 7.0 Hz, 2H), 1.52 (d， J= 6.7 Hz, 6H)， 1.43 (t， J= 7.0 Hz, 3H

实施例 31 : 化合物 WY -l 7的合成

WYQ-l 7 合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 4- 异丙氧基苯胺（136 mg， 0.9 mmol),异丙醇（2 mL)，分离纯化得到白色固体（87 mg, 89%)。

MS (ESI ): m/z: 326 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.29 (brs, 1H)， 8.67 (brs, 1H)， 7.82 (s, 1H)， 7.52 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.78 (hept, J= 6.7 Hz, 1H)， 4.55 (hept, J= 6.0 Hz, 1H)， 1.41 (d， J= 6.7 Hz, 6H)， 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。

实施例 32: 化合物 WYQ-l 8

WYQ-l 8

合成方法如实施例 15化合物 WYQ-1 ,化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 2,5- 二甲氧基苯胺（138 mg， 0.9 mmol),异丙醇（4 mL)，分离纯化得到白色固体（30 mg, 30%)。

MS (ESI ): m/z: 328 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.11 (brs, 1H)， 8.59 (brs, 1H)， 8.26 (d, J= 3.0 Hz, 1H)， 7.85 (s, 1H)， 6.99 (d, J= 8.9 Hz, 1H)， 6.59 (dd, J= 8.9， 3.1 Hz, 1H)， 4.81 (hept, J= 6.7 Hz, 1H)， 3.85 (s， 3H), 3.76 (s， 3H), 1.47 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 33 : 化合物 WYQ-l 9

WYQ-l 9

合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 2- 甲基 -4-甲氧基苯胺 （123 mg， 0.9 mmol) , 异丙醇 （4 mL)， 分离纯化得到白色 固体 （77 mg， 80%)。 MS (ESI ): m/z: 312 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.41 (brs, 1H) 7.80 (brs, 1H), 7.76 (s， 1H), 7.52 (d， J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 - 6.76 (m， 2H), 4.79 (hept J= 6.6 Hz, 1H)， 3.82 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.46 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 34: 化合物 WYQ-20

WYQ-20

合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 2- 甲基苯胺（96 mg， 0.9 mmol), 异丙醇（3 mL)， 分离纯化得到白色固体（22 mg, 26%)。

MS (ESI ): m/z: 282 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.76 (brs, 1H)， 8.12 (brs, 1H)， 7.97 (d， J= 8.0 Hz, 1H)， 7.83 (s， 1H)， 7.24 (t， J= 7.7 Hz, 2H), 7.09 - 7.03 (m， 1H), 4.70 (hept, J= 6.7 Hz, 1H), 2.28 (s， 3H), 1.39 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 35 : 化合物 WYQ-

WYQ-21

合成方法如实施例 15化合物 WYQ-1 ,化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 2,4- 二氯苄胺（132 mg， 0.75 mmol) ,异丙醇（3 mL)，分离纯化得到白色固体（80 mg, 75%)。

MS (ESI ): m/z: 350 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 11.03 (brs, 1H)， 7.70 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd， J= 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.97 (brs, 1H), 4.86 (dt， J= 13.3, 6.7 Hz, 1H), 4.70 (d， J= 4.0 Hz, 2H), 1.49 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 36: 化合物 WYQ-22的合成

WYQ-22

合成方法如实施例 15化合物 WYQ-1 ,化合物 M-2 (64 mg， 0.3 mmol), 1-(4- 氯苯基)乙胺 （93 mg， 0.6 mmol), 异丙醇 （3 mL)， 分离纯化得到白色固体 （69 mg， 69%)。

MS (ESI ): m/z: 330 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.70 (brs, 1H)， 7.65 (s， 1H)， 7.34 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.30 - 7.26 (m， 2H), 7.14 (d， J= 7.0 Hz, 1H)， 5.18 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 4.77 (dt， J= 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.61 (d， J= 7.0 Hz, 3H), 1.48 (d， J= 6.7 Hz, 3H), 1.41 (d， J= 6.7 Hz, 3H)。

实施例 37: 化合物 WY -23的合成

WYQ-23

合成方法如实施例 15化合物 WYQ-1， 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 4- 三氟甲基苄胺（105 mg, 0.6 mmol),异丙醇（1 mL)，分离纯化得到白色固体（ 100 mg, 95%)。

MS (ESI ): m/z: 350 ([M-H] -); ^! H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.62 (brs, 1H)， 7.73 (s, 1H)， 7.68 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.09 (t， J= 5.6 Hz, 1H), 4.68 (dt, J= 13.4, 6.7 Hz, 1H)， 4.61 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 1.32 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 38: 化合物 WYQ-24

WYQ-24 合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), N- 甲基苄胺（73 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（2 mL)， 分离纯化得到白色固体（72 mg, 80%)。

MS (ESI ): m/z: 296 ([M-H] -); ¾ NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.66 (brs, 1H)， 7.75 (s, 1H)， 7.36 - 7.32 (m， 2H), 7.27 (dd， J= 14.0， 7.2 Hz, 3H), 4.82 (s, 2H), 4.74 (dt， J= 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.08 (s， 3H), 1.37 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 39: 化合物 WYQ-25的合成

WYQ-25

将实施例 4化合物 M-4 ( 71 mg, 0.3 mmol), 4-氯苄胺 ( 85 mg, 0.6 mmol), 三乙胺 （40 mg， 0.4 mmol), 异丙醇 （l mL)加入到反应管， 封管， 100 °C条件 下， 反应 1小时。反应完毕， 旋干溶剂， 柱层析分离提纯（CH ₂ Cl ₂ :MeOH=20: l ), 得到白色固体 （81 mg， 79%)。

MS (ESI ): m/z: 342 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC ) δ 11.00 (brs, 1H)， 7.52 (s, 1H)， 7.33 - 7.27 (m， 4H)， 6.86 (brs, 1H)， 4.99 (p, J= 7.5 Hz, 1H)， 4.62 (s, 2H), 2.06 (dd， J= 12.7, 6.9 Hz, 4H)， 1.99 - 1.87 (m， 2H), 1.74 - 1.62 (m， 2H)。

实施例 40: 化合物 WYQ-26的合成

WYQ-26

合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg, 0.3 mmol ), 3-氯苄胺（85 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（2 mL)， 分离纯化得到白色固体（84 mg, 82%)。 MS (ESI ): m/z: 342 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC ) δ 11.02 (brs, 1H) 7.55 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (s, 3H), 6.93 (s, 1H), 5.00 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 4.63 (s _: 2H), 2.08 (s， 4H)， 1.94 (s， 2H), 1.70 (d， J= 4.3 Hz, 2H)。

实施例 41： 化合物 WYQ-27的合成

WYQ-27

合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg, 0.3 mmol ), 2-氯苄胺（85 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（6 mL)， 分离纯化得到白色固体（81 mg, 79%)。

MS (ESI ): m/z: 342 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (brs, 1H)， 7.73 (s, 1H)， 7.49 - 7.43 (m， 2H), 7.35 - 7.26 (m， 2H), 7.03 (t, J= 5.8 Hz, 1H)， 4.88 (p, J= 7.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 1.97 - 1.83 (m， 4H)， 1.82 - 1.73 (m， 2H) 1.59 (dt， = 8.4， 3.8 Hz, 2H)。

实施例 42: 化合物 WY -28的合成

WYQ-28

合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg, 0.3 mmol ), 4-甲氧基苄胺（83 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（4 mL)， 分离纯化得到白色固体（81 mg, 80%)。

MS (ESI ): m/z: 338 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.86 (brs, 1H)， 7.36 (s， 1H)， 7.31 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.89 - 6.85 (m， 2H), 5.02 (p, J= 7.6 Hz, 1H)， 4.58 (d， J= 4.1 Hz, 2H), 3.80 (s， 3H), 2.13 - 2.02 (m， 4H)， 2.00 - 1.90 (m， 2H), 1.69 (dd, J= 10.3, 5.6 Hz, 2H)。 实施例 43 : 化合物 WY -29的合成

WYQ-29

合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg， 0.3 mmol ), 3-甲氧基苄胺（83 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（3 mL)， 分离纯化得到白色固体（86 mg， 84%)。

MS (ESI ): m/z: 338 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.92 (brs, 1H)， 7.39 (s, 1H), 7.29 - 7.24 (m， 1H), 6.99 - 6.94 (m， 2H), 6.84 (dd， J= 8.2, 2.0 Hz, 1H)， 5.01 (p, J= 7.6 Hz, 1H)， 4.63 (d， J= 4.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m， 4H)， 1.98 - 1.88 (m， 2H), 1.74 - 1.64 (m， 2H)。

实施例 44: 化合物 WYQ-30的合成

WYQ-30

合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg， 0.3 mmol ), 2-甲氧基苄胺（83 mg， 0.6 mmol),异丙醇（2 mL)， 分离纯化得到白色固体（100 mg， 98%)。

MS (ESI ): m/z: 338 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.98 (brs, 1H)， 7.60 (s, 1H), 7.39 (dd， J= 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m， 1H), 6.94 - 6.86 (m， 2H), 6.76 (t， J= 5.2 Hz, 1H)， 5.05 (p, J= 7.6 Hz, 1H)， 4.64 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (m， 4H)， 1.99 - 1.91 (m， 2H), 1.72 (dd， J= 7.3, 4.6 Hz, 2H)。

实施例 45 : 化合物 WYQ-31的合成

WYQ-31

合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg， 0.3 mmol ), 4-甲基苄胺 （109 mg， 0.9 mmol), 异丙醇 （4 mL)， 分离纯化得到白色固体 （70 mg， 72%)。

MS (ESI ): m/z: 322 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.89 (brs, 1H)， 7.35 (s， 1H), 7.28 (d， J= 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d， J= 7.8 Hz, 2H), 6.89 (brs, 1H), 5.02 (p, J= 7.5 Hz, 1H)， 4.60 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.07 (dd， J= 7.1, 5.5 Hz, 4H)， 1.94 (dd， J = 9.3, 5.7 Hz, 2H), 1.75 - 1.64 (m， 2H)。

实施例 46: 化合物 WY -32的合成

WYQ-32

合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 ,化合物 M-4 ( 71 mg， 0.3 mmol), 2,5- 二甲氧苄胺 （lOO mg, 0.6 mmol), 异丙醇 （3 mL)， 分离纯化得到白色固体 （91 mg， 82%)。

MS (ESI ): m/z: 368 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.93 (brs, 1H)， 7.62 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.66 (brs, 1H), 6.47 - 6.40 (m, 2H), 5.06 (p, J= 7.6 Hz, 1H), 4.55 (d， J= 5.6 Hz, 2H), 3.79 (d， J= 1.9 Hz, 6H)， 2.14 - 2.07 (m， 4H)， 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H)。

实施例 47: 化合物 WYQ-33的合成

WYQ33

合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 ,化合物 M-4 ( 71 mg, 0.3 mmol), 3,4- 亚甲二氧基苄胺 （68 mg， 0.45 mmol), 异丙醇 （5 mL)， 分离纯化得到白色固体 ( 86 mg, 81%)。

MS (ESI ): m/z: 352 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.85 (brs, 1H)， 7.39 (s, 1H), 6.91 - 6.82 (m， 2H), 6.77 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.02 (p, J= 7.6 Hz, 1H)， 4.55 (d, J= 3.0 Hz, 2H), 2.08 (dt， J= 7.1, 6.3 Hz, 4H)， 1.94 (dd， J= 9.2, 5.9 Hz, 2H), 1.69 (dd， J= 10.3, 5.6 Hz, 2H)。

实施例 48: 化合物 WYQ-34的合成

WYQ-34

合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg, 0.3 mmol), α 甲基苄胺（73 mg, 0.6 mmol),异丙醇（0.6 mL)，分离纯化得到白色固体（78 mg, 80%)。

MS (ESI ): m/z: 322 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.70 (brs, 1H)， 7.58 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m， 2H), 7.34 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.29 - 7.24 (m， 1H), 7.13 (d, J= 7.0 Hz, 1H)， 5.25 (p, J= 6.8 Hz, 1H)， 4.96 (p, J= 7.6 Hz, 1H)， 2.12 - 2.05 (m， 2H), 2.05 - 1.98 (m， 2H), 1.97 - 1.88 (m， 2H), 1.75 - 1.67 (m， 2H), 1.65 (d, J= 6.9 Hz, 3H

实施例 49: 化合物 WYQ-35的合成

WYQ-35

合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg， 0.3 mmol ), 3-吡啶基苄胺（65 mg， 0.6 mmol),异丙醇（0.8 mL)，分离纯化得到白色固体（77 mg， 83%)。

MS (ESI ): m/z: 309 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC ) δ 11.02 (brs, 1H)， 8.69 (s， 1H), 8.54 (d， J= 3.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.58 (s， 1H), 7.28 (d， J = 7.0 Hz, 1H), 6.92 (t， J= 5.5 Hz, 1H), 5.00 (p, J= 7.4 Hz, 1H), 4.68 (d， J= 5.3 Hz, 2H), 2.07 (d， J= 3.8 Hz, 4H)， 1.94 (s, 2H), 1.70 (d， J= 4.5 Hz, 2H)。

实施例 50: 化合物 WYQ-36的合成

WYQ-36

合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg， 0.3 mmol) , 苄胺（64 mg， 0.6 mmol),异丙醇（l mL)，分离纯化得到白色固体（82 mg， 88%)。

MS (ESI ): m/z: 308 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.93 (brs, 1H)， 7.42 - 7.27 (m， 6H)， 5.01 (p, J= 7.6 Hz, 1H), 4.66 (d， J= 4.9 Hz, 2H), 2.13 - 2.01 (m， 4H)， 1.99 - 1.88 (m， 2H), 1.74 - 1.63 (m， 2H)。

实施例 51： 化合物 WYQ-37的合成

WYQ-37 合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg， 0.3 mmol ), 4-甲氧基苯胺（l l l mg, 0.9 mmol), 异丙醇（2 mL)， 分离纯化得到白色固体（65 mg， 67%)。

MS (ESI ): m/z: 324 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.30 (brs, 1H)， 8.69 (brs, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 5.00 - 4.89 (m， 1H), 3.75 (s, 3H), 2.10 - 1.91 (m， 4H)， 1.90 - 1.79 (m， 2H), 1.66 (dt， J= 8.8， 4.0 Hz, 2H

实施例 52: 化合物 WYQ-38

WYQ-38

合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg， 0.3 mmol ), 3-甲氧基苯胺（l l l mg, 0.9 mmol), 异丙醇（l mL)， 分离纯化得到白色固体（40 mg， 41%)。

MS (ESI ): m/z: 324 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.75 (brs, 1H)， 8.98 (brs, 1H), 7.92 (s， 1H), 7.55 (t， J= 2.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m， 1H), 7.12 (dd， J = 8.0， 1.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 8.1， 2.1 Hz, 1H), 5.05 (p, J= 7.5 Hz, 1H), 3.84 (s， 3H), 2.13 (dt， J= 7.1, 3.7 Hz, 4H)， 1.96 (dd, J= 10.1, 5.9 Hz, 2H), 1.77 - 1.65 (m， 2H)。

实施例 53 : 化合物 WYQ-39的合成

WYQ-39 合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25, 化合物 M-4 (71 mg， 0.3 mmol), 2-甲氧基苯胺（lllmg, 0.9 mmol), 异丙醇（lmL)， 分离纯化得到白色固体（40 mg， 41%)。

MS (ESI ): m/z: 324 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.06 (brs, 1H)， 8.55 br(s, 1H)， 8.46 (dd， J= 7.8, 1.7 Hz, 1H)， 7.85 (s, 1H)， 7.12 - 6.97 (m， 3H), 5.04 - 4.94 (m， 1H)， 3.90 (s, 3H), 2.14 - 1.93 (m， 4H)， 1.93 - 1.81 (m， 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H)。

实施例 54: 化合物 WY -40的合成

WYQ-40

合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25, 化合物 M-4 (71 mg， 0.3 mmol), 4-乙氧基苯胺（123 mg， 0.9 mmol),异丙醇（3 mL)， 分离纯化得到白色固体（70 mg， 70%)。

MS (ESI ): m/z: 338 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.56 (brs, 1H)， 8.75 (brs, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m， 2H), 6.95 - 6.89 (m， 2H), 5.01 (p, J= 7.5 Hz, 1H), 4.05 (q， J= 7.0 Hz, 2H), 2.11 (ddd, J= 7.4, 6.4， 2.6 Hz, 4H)， 2.00 - 1.89 (m， 2H), 1.76 - 1.66 (m， 2H), 1.43 (t， J= 7.0 Hz, 3H)。

实施例 55: 化合物 WY -41的合成

WYQ-41

合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25, 化合物 M-4 (71 mg， 0.3 mmol), 4-异丙氧基苯胺 （136mg， 0.9 mmol), 异丙醇 （3mL)， 分离纯化得到白色固体 (75 mg, 71%)。 MS (ESI ): m/z: 352 ([M-H] -); Ή NMR (400 MHz, CDCh) 6 10.54 (brs, 1H), 8.71 (brs, 1H), 7.87 (s， 1H)， 7.54 (d， J= 8.7 Hz, 2H)， 6.92 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.02 (p, J= 7.4 Hz, 1H), 4.53 (hept, J= 6.0 Hz, 1H), 2.12 (d， J= 5.4 Hz, 4H)， 1.94 (d， J= 6.4 Hz, 2H), 1.76 - 1.64 (m， 2H), 1.36 (d， J= 6.0 Hz, 6H)。

实施例 56: 化合物 WYQ-

WYQ-42

合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg, 0.3 mmol), 2,5-二甲氧基苯胺 （138 mg, 0.9 mmol), 异丙醇 （4 mL ) , 分离纯化得到白色固 体 （27 mg， 27%)。

MS (ESI ): m/z: 354 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.09 (brs, 1H), 8.58 (brs, 1H)， 8.27 (d, J= 3.0 Hz, 1H)， 7.84 (s, 1H)， 6.98 (d, J= 8.9 Hz, 1H)， 6.58 (dd, J= 8.9， 3.1 Hz, 1H)， 4.97 (p, J= 7.3 Hz, 1H)， 3.84 (s, 3H), 3.75 (s， 3H), 2.12一 1.96 (m, 4H)， 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m， 2H)。

实施例 57: 化合物 WY -43的合成

WYQ-43

合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg, 0.3 mmol), 2-甲基 -4-甲氧基苯胺 （123 mg, 0.9 mmol), 异丙醇 （4 mL)， 分离纯化得到白色 固体 ( 77 mg, 75%)。

MS (ESI ): m/z 338 ([M-H] -); ¾ NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.55 (brs, 1H)， 8.04 (brs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (d， J= 8.7 Hz, 1H), 6.84 (d， J= 2.8 Hz, 1H), 6.80 (dd， J= 8.8， 2.8 Hz, 1H), 4.80 (dt, J= 14.6, 7.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H) _: 1.99 - 1.88 (m， 4H)， 1.79 (dd， J= 12.8, 9.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m， 2H)。

实施例 58: 化合物 WYQ-44的合成

WYQ-44

合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg, 0.3 mmol), 2-甲基苯胺（96 mg， 0.9 mmol) ,异丙醇（5 mL)，分离纯化得到白色固体（ 14 mg, 15%)。

MS (ESI ): m/z 308 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.79 (brs, 1H)， 8.15 (brs, 1H)， 7.95 (d， J= 7.9 Hz, 1H)， 7.82 (s， 1H)， 7.23 (t， J= 7.8 Hz, 2H), 7.06 (dd, J= 11.1, 3.7 Hz, 1H), 4.90 - 4.79 (m， 1H), 2.26 (s, 3H), 1.96 (dtd, J= 18.8, 12.6, 6.1 Hz, 4H)， 1.79 (dd, J= 9.0， 5.7 Hz, 2H), 1.59 (dd, J= 9.8， 5.3 Hz, 2H)。

实施例 59: 化合物 WY -45的合成

WYQ-45

合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg, 0.3 mmol), 2,4-二氯苄胺（106 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（4 mL)， 分离纯化得到白色固体（75 mg, 66%)。

MS (ESI ): m/z 376 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.61 (brs, 1H)， 7.73 (s， 1H), 7.62 (d， J= 2.1 Hz, 1H), 7.42 (dt, J= 8.3, 5.2 Hz, 2H), 7.08 (t， J= 5.7 Hz, 1H)， 4.93 - 4.77 (m， 1H)， 4.57 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 1.98 - 1.71 (m， 6H)， 1.65 - 1.54 (m， 2H

实施例 60: 化合物 WYQ-46的合成

WYQ-46

合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg， 0.3 mmol ), 1-(4-氯苯基)乙胺 （93 mg， 0.6 mmol), 异丙醇 （5 mL), 分离纯化得到白色固体 (49 mg, 46%)。

MS (ESI ): m/z: 356 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.72 (brs, 1H)， 7.64 (s， 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m， 2H), 7.07 (d， J= 7.1 Hz, 1H), 5.18 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 4.90 (p, J= 7.5 Hz, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 2H), 1.97 (dd, J= 8.6, 5.2 Hz, 2H), 1.90 (ddd, J= 14.2, 9.4, 4.1 Hz, 2H), 1.73 一 1.65 (m, 2H), 1.61 (d， J= 7.0 Hz, 3H

实施例 61： 化合物 W -47的合成

WYQ-47

合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg, 0.3 mmol), 4-三氟甲基苄胺 （105 mg， 0.6 mmol), 异丙醇 （5 mL), 分离纯化得到白色固体 ( 92 mg, 81%)。

MS (ESI ): m/z 376 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65 (brs, 1H)， 7.73 (s， 1H), 7.69 (d， J= 8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.10 (t， J= 5.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.79 (m， 1H)， 4.61 (d, J= 5.8 Hz, 2H)， 1.96― 1.73 (m, 6H)， 1.63 - 1.53 (m, 2H

实施例 62: 化合物 WYQ-48的合成

WYQ-48

合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg, 0.3 mmol), N-甲基苄胺（73 mg, 0.6 mmol) ,异丙醇（3 mL)，分离纯化得到白色固体（45 mg, 46%)。

MS (ESI ): m/z: 322 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.76 (s， 1H) _: 7.39 - 7.23 (m, 5H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.03 - 1.76 (m， 6H)， 1.60 (dd， J= 9.9， 5.3 Hz, 2H)。

实施例 63 : 化合物 WY -49的合成

WYQ-49

将实施例 6化合物 M-6 (76 mg, 0.3 mmol), 4-氯苄胺 ( 85 mg, 0.6 mmol), 三乙胺 （40 mg， 0.4 mmol), 异丙醇 （6 mL)加入到反应管， 封管， 100 °C条件 下， 反应 1小时。反应完毕， 旋干溶剂， 柱层析分离提纯（CH ₂ Cl ₂ :MeOH=20: l ), 得到白色固体 （76 mg， 71%)。

MS (ESI ): m/z: 356 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 11.04 (brs, 1H)， 7.52 (s, 1H), 7.31 (q， J= 8.5 Hz, 4H)， 6.87 (brs, 1H), 4.62 (d， J= 4.4 Hz, 2H), 4.46 - 4.36 (m， 1H)， 1.97 - 1.69 (m， 7H), 1.49 - 1.27 (m， 3H)。

实施例 64: 化合物 W -50的合成

WYQ-50 合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg, 0.3 mmol), 3-氯苄胺（85 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（l mL)， 分离纯化得到白色固体（82 mg, 77%)。

MS (ESI ): m/z 356 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.61 (brs, 1H)， 7.71 (s, 1H)， 7.47 (s, 1H)， 7.37 - 7.32 (m， 2H), 7.32 - 7.26 (m， 1H)， 7.08 (t， J= 5.8 Hz, 1H)， 4.48 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.35 - 4.25 (m， 1H)， 1.83 - 1.63 (m， 7H), 1.41 - 1.16 (m, 3H

实施例 65 : 化合物 WY -51的合成

WYQ-51

合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg, 0.3 mmol), 2-氯苄胺（85 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（6 mL)， 分离纯化得到白色固体（75 mg, 70%)。

MS (ESI ): m/z 356 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.15 (brs, 1H)， 7.70 (s, 1H), 7.52 - 7.41 (m， 2H), 7.32 - 7.24 (m， 2H), 7.09 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.59 (d， J= 5.8 Hz, 2H), 4.36 - 4.21 (m， 1H)， 1.81 - 1.61 (m， 7H), 1.41 - 1.14 (m， 3H)。

实施例 66: 化合物 WY -52的合成

WYQ-52

合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg, 0.3 mmol), 4-甲氧基苄胺 （50 mg， 0.36 mmol), 异丙醇 （0.6 mL)， 分离纯化得到白色固体 ( 76 mg, 72%)。 MS (ESI ): m/z: 352 ([M-H] -); ^] H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.95 (brs, 1H) 7.44 (s， 1H)， 7.32 (d， J= 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d， J= 8.5 Hz, 2H), 4.58 (d， J= 3.1 Hz, 2H), 4.51 - 4.40 (m， 1H), 3.80 (s， 3H), 2.02 - 1.68 (m， 7H), 1.49 - 1.25 (m， 3H)。

实施例 67: 化合物 WY -53的合成

WYQ-53

合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg， 0.3 mmol), 3-甲氧基苄胺（50 mg， 0.36 mmol),异丙醇（2 mL)， 分离纯化得到白色固体（78 mg, 74%)。

MS (ESI ): m/r. 352 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.46 (brs, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.24 (dd, J= 11.6, 4.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 1.4 Hz, 2H), 6.85 - 6.79 (m, 1H)， 4.47 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.33 (ddd, J= 15.2, 10.0， 5.2 Hz, 1H)， 3.73 (s, 3H), 1.88 - 1.60 (m， 7H), 1.45 - 1.13 (m， 3H)。

实施例 68: 化合物 WY -54的合成

WYQ-54

合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg, 0.3 mmol), 2-甲氧基苄胺（50 mg， 0.36 mmol ) ,异丙醇（2 mL)， 分离纯化得到白色固体（77 mg, 73%)。

MS (ESI ): m/z: 352 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.95 (brs, 1H), 7.62 (s, 1H)， 7.41 (dd, J= 7.4， 1.6 Hz, 1H)， 7.30 - 7.24 (m， 1H)， 6.90 (ddd, J= 8.2, 6.7, 2.9 Hz, 2H), 4.63 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.55 - 4.43 (m, 1H), 3.83 (s， 3H), 2.03 一 1.69 (m, 7H), 1.54 - 1.28 (m, 3H)。 实施例 69: 化合物 W -55的合成

WYQ-55

合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg, 0.3 mmol), 4-甲基苄胺（73 mg, 0.6 mmol) ,异丙醇（1 mL)，分离纯化得到白色固体（78 mg, 77%)。

MS (ESI ): m/z: 336 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.86 (s, 1H) _; 7.34 (s, 1H), 7.29 (d， J= 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d， J= 7.9 Hz, 2H), 4.60 (d， J= 4.8 Hz， 2H), 4.52 - 4.38 (m， 1H), 2.34 (s, 3H), 2.02 - 1.68 (m， 7H), 1.48 - 1.26 (m， 3H)。

实施例 70: 化合物 W -56的合成

WYQ-56

合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg, 0.3 mmol), 2,5-二甲氧基苄胺 （lOO mg, 0.6 mmol), 异丙醇 （4 mL), 分离纯化得到白色固 体 （85 mg， 74%)。

MS (ESI ): m/z: 382 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 10.89 (brs, 1H)， 7.62 (s, 1H)， 7.31 (d， J= 8.2 Hz, 1H)， 6.81 (s, 1H)， 6.51 - 6.34 (m， 2H), 4.55 (d， J= 5.2 Hz, 2H), 4.48 (dd， J= 14.6, 7.0 Hz, 1H)， 3.78 (s, 6H), 2.01 - 1.73 (m， 7H), 1.37 (dd, J= 44.9， 32.2 Hz, 3H)。

实施例 71： 化合物 WYQ-57的合成

WYQ-57

合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg, 0.3 mmol), 3，4-亚甲二氧基苄胺 （68 mg， 0.45 mmol), 异丙醇 （2 mL)， 分离纯化得到白色 固体 （82 mg， 74%)。

MS (ESI ): m/z 366 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (brs, 1H)， 7.71 (s, 1H)， 6.98 (d, J= 1.1 Hz, 1H)， 6.93 - 6.82 (m， 2H), 6.85 (brs, 1H)， 5.97 (s, 2H), 4.39 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.37 - 4.28 (m， 1H), 1.86 - 1.62 (m， 7H), 1.45 - 1.17 (m， 3H)。

实施例 72: 化合物 WY -58的合成

WYQ-58

合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg, 0.3 mmol), α甲基苄胺（73 mg， 0.6 mmol),异丙醇（3 mL)，分离纯化得到白色固体（72 mg, 71%)。

MS (ESI ): m/z: 336 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 10.70 (brs, 1H)， 7.60 (s， 1H), 7.47 - 7.41 (m， 2H), 7.35 (dd， J= 10.2, 4.7 Hz, 2H), 7.28 - 7.23 (m， 1H)， 7.21 (d， J= 6.7 Hz, 1H)， 5.21 (p, J= 6.8 Hz, 1H)， 4.44 - 4.32 (m， 1H)， 2.01 - 1.74 (m 7H), 1.66 (d， J= 6.9 Hz, 3H), 1.50 - 1.28 (m， 3H)。

实施例 73 : 化合物 WYQ-59的合成

WYQ-59

合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 (76 mg, 0.3 mmol), 3-吡啶基苄胺（65mg， 0.6 mmol), 异丙醇（6mL)， 分离纯化得到白色固体（61 mg, 63%)。

MS (ESI ): ιη/ζ: 323 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, CDCb) δ 11.04 (brs, 1H)， 8.69 (s, 1H)， 8.53 (d, J= 4.0 Hz, 1H)， 7.74 (d, J= 7.8 Hz, 1H)， 7.55 (s, 1H)， 6.84 (t， J = 5.7 Hz, 1H)， 4.66 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.46 - 4.33 (m， 1H), 1.84 (p, J= 12.6 Hz, 7H)， 1.37 (ddd, J= 61.4, 19.9, 11.1 Hz, 3H)。

实施例 74: 化合物 WY -60的合成

WYQ-60

合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 (76 mg, 0.3 mmol), 苄胺 (64 mg, 0.6 mmol),异丙醇（5 mL),分离纯化得到白色固体 (69 mg, 71%)。

MS (ESI ): m/z 322 ([M-H] -); ^] H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.97 (brs, 1H). 7.45 - 7.30 (m， 6H), 6.95 (brs, 1H), 4.68 (d， J= 4.6 Hz, 2H), 4.53 - 4.40 (m， 1H)， 2.01 - 1.72 (m， 7H), 1.52-1.31 (m， 3H)。

实施例 75: 化合物 W -61的合成

物 WYQ-61 合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg， 0.3 mmol), 4-甲氧基苯胺（l l l mg, 0.9 mmol), 异丙醇（3 mL)， 分离纯化得到白色固体（76 mg， 74%)。

MS (ESI ): m/z: 338 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 10.52 (brs, 1H)， 8.67 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m， 2H), 6.94 (d， J= 9.0 Hz, 2H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 3.84 (s， 3H), 2.01 一 1.72 (m, 7H), 1.48 - 1.27 (m, 3H)。

实施例 76: 化合物 W -62的合成

WYQ-62

合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg， 0.3 mmol), 4-乙氧基苯胺（123 mg， 0.9 mmol),异丙醇（2 mL)， 分离纯化得到白色固体（74 mg， 70%

MS (ESI ): m/z: 352 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.56 (brs, 1H)， 8.75 (brs, 1H)， 7.84 (s， 1H), 7.55 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.49 - 4.37 (m, 1H)， 4.05 (q， J= 7.0 Hz, 2H), 2.01 - 1.72 (m， 7H), 1.45 (d, J= 7.0 Hz, 3H)， 1.47 - 1.25 (m， 3H)。

实施例 77: 化合物 WY -63的合成

WYQ-63

合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg， 0.3 mmol), 4-异丙氧基苯胺 （136 mg， 0.9 mmol), 异丙醇 （5 mL)， 分离纯化得到白色固体 ( 84 mg, 76%

MS (ESI ): m/z: 366 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.47 (brs, 1H)， 8.62 (brs, 1H)， 7.87 (s, 1H)， 7.54 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.54 (dt， J= 12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m， 1H), 2.02 - 1.73 (m， 17H), 1.36 (d， J= 6.1 Hz, 6H)， 1.47 - 1.26 (m， 3H)。

实施例 78: 化合物 W -64的合成

WYQ-64

合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg， 0.3 mmol), 2,4-二氯苄胺（106 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（4 mL)， 分离纯化得到白色固体（90 mg， 77%)。

MS (ESI ): m/z 390 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.59 (brs, 1H)， 7.71 (s， 1H), 7.59 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd， J= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.12 (t， J= 5.7 Hz, 1H), 4.56 (d， J= 5.8 Hz, 2H), 4.32 - 4.20 (m， 1H), 1.80 - 1.62 (m， 7H), 1.35 (dd， J= 9.2， 3.3 Hz, 2H), 1.16 (d， J= 13.8 Hz, 1H)。

实施例 79: 化合物 WY -65的合成

WYQ-65

合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg， 0.3 mmol), 1- 4-氯苯基)乙胺 （93 mg， 0.6 mmol), 异丙醇 （3 mL)， 分离纯化得到白色固体 ( 63 mg, 57%)。

MS (ESI ): m/z: 370 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.76 (brs, 1H)， 7.67 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m， 2H), 7.30 - 7.26 (m， 2H), 6.98 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 5.12 (p, J= 6.8 Hz, 1H)， 4.30 (tt， J= 9.5， 4.6 Hz, 1H)， 1.93 - 1.76 (m， 7H), 1.61 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.44 - 1.27 (m， 3H)。

实施例 80: 化合物 WYQ-66的合成

WYQ-66

合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg, 0.3 mmol), 4-三氟甲基苄胺 （105 mg， 0.6 mmol), 异丙醇 （I mL), 分离纯化得到白色固体 ( 40 mg, 34%)。

MS (ESI ): m/z 390 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.68 (brs, 1H), 7.70 (s， 1H), 7.68 (d， J= 8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.13 (t， J= 5.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.28 - 4.15 (m， 1H)， 1.81 - 1.61 (m， 7H), 1.35 - 1.12 (m, 3H)。

实施例 81 : 化合物 WY -67的合成

WYQ-67

合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg, 0.3 mmol), N-甲基苄胺（73 mg, 0.6 mmol) ,异丙醇（2 mL)，分离纯化得到白色固体（62 mg, 61%)。

MS (ESI ): m/z: 336 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 10.29 (brs, 1H), 7.80 (s, 1H)， 7.36 - 7.27 (m， 5H), 4.86 (s, 2H), 4.43 (dt, J= 15.6， 8.7 Hz, 1H)， 3.20 (s, 3H), 1.99 - 1.68 (m， 7H)， 1.46 - 1.26 (m, 3H)。

实施例 82: 化合物 WY -68的合成

WYQ-68 将实施例 8化合物 M-8 (68 mg, 0.3 mmol), 4-氯苄胺 ( 85 mg, 0.6 mmol), 三乙胺 （40 mg， 0.4 mmol), 异丙醇 （4 mL)加入到反应管， 封管， 100 °C条件 下， 反应 1小时。反应完毕， 旋干溶剂， 柱层析分离提纯（CH ₂ Cl ₂ :MeOH=20: l ), 得到白色固体 （66mg， 66%)。

MS (ESI ): m/z 330 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.59 (brs, 1H)， 7.74 (s， 1H), 7.41 - 7.33 (m， 4H)， 7.03 (t， J= 5.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.85 (d， J= 7.1 Hz, 2H), 2.07 (dp, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H), 0.76 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 83 : 化合物 WY -69的合成

WYQ-69

合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 3-氯苄胺（85 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（2 mL)， 分离纯化得到白色固体（70 mg, 70%)。

MS (ESI ): m/z 330 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.62 (brs, 1H)， 7.74 (s, 1H)， 7.46 - 7.41 (m， 1H)， 7.35 - 7.27 (m， 3H), 7.07 (t, J= 5.8 Hz, 1H)， 4.49 (d， J= 5.9 Hz, 2H), 3.86 (d, J= 12 Hz, 2H), 2.09 (dp, J= 13.7, 6.8 Hz, 1H), 0.76 (d， = 6.7 Hz, 6H)。

实施例 84: 化合物 WYQ-70的合成

WYQ-70

合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 2-氯苄胺（85 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（2 mL)， 分离纯化得到白色固体（64 mg, 64%)。 MS (ESI ): m/ . 330 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.53 (brs, 1H)， 7.74 (s， 1H), 7.45 (ddd, J= 7.2， 4.1, 2.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.25 (m， 2H), 7.08 (t， J= 5.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.86 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.06 (dp, J= 13.7, 6.8 Hz, 1H), 0.74 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 85 : 化合物 WY -71的合成

WYQ-71

合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 4-甲氧基苄胺（83 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（5 mL)， 分离纯化得到白色固体（74 mg, 75%)。

MS (ESI ): m/z: 326 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 10.89 (brs, 1H)， 7.37 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.79 (brs, 1H), 4.57 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 4.00 (d, J= 12 Hz, 2H), 3.80 (s， 3H), 2.28 (dp, J= 13.7, 6.8 Hz, 1H)， 0.91 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 86: 化合物 WY -72的合成

WYQ-72

合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 3-甲氧基苄胺（83 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（4 mL)， 分离纯化得到白色固体（66 mg, 67%

MS (ESI ): m/z: 326 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.91 (brs, 1H)， 7.34 (s, 1H)， 7.30 - 7.25 (m， 1H)， 7.00 - 6.92 (m， 2H), 6.85 (dd， J= 8.2, 2.0 Hz, 1H)， 4.62 (d， J= 4.9 Hz, 2H), 3.99 (d， J= 7.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.27 (dp, J= 13.7, 6.8 Hz, 1H)， 0.89 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 87: 化合物 WYQ-73的合成

WYQ-73

合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 2-甲氧基苄胺（83 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（3 mL)， 分离纯化得到白色固体（71 mg, 72%)。

MS (ESI ): m/z: 326 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 10.91 (brs, 1H)， 7.54 (s, 1H), 7.40 (dd, J= 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m， 1H), 6.91 (ddd, J= 8.2, 6.6， 2.9 Hz, 2H), 4.63 (d， J= 5.7 Hz, 2H), 4.03 (d， J= 7.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.31 (dp, J= 13.7, 6.9 Hz, 1H)， 0.93 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 88: 化合物 WY -74的合成

WYQ-74

合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 4-甲基苄胺（73 mg, 0.6 mmol) ,异丙醇（3 mL)，分离纯化得到白色固体（70 mg, 75%

MS (ESI ): m/z 310 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.45 (brs, 1H)， 7.74 (s, 1H)， 7.26 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.93 (t， J= 5.5 Hz, 1H), 4.45 (d， J= 5.7 Hz, 2H), 3.88 (d， J= 7.1 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (dp, J= 13.6 6.8 Hz, 1H), 0.80 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 89: 化合物 WYQ-75的合成

WYQ-75

合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 2，5-二甲氧基苄胺 （lOO mg, 0.6 mmol), 异丙醇 （2 mL)， 分离纯化得到白色固 体 （74 mg， 69%)。

MS (ESI ): m/z: 356 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.92 (brs, 1H)， 7.63 (s, 1H), 7.30 (d， J= 8.2 Hz, 1H), 6.72 (brs, 1H), 6.49 - 6.39 (m， 2H), 4.55 (d， J= 5.8 Hz, 2H), 4.03 (d， J= 1.2 Hz, 2H), 3.80 (d， J= 5.1 Hz, 6H)， 2.31 (dp, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H)， 0.94 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 90: 化合物 WY -76的合成

WYQ-76

合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 3，4-亚甲二氧基苄胺 （68 mg， 0.45 mmol), 异丙醇 （2 mL)， 分离纯化得到白色 固体 ( 73 mg, 72%)。

MS (ESI ): m/z: 3406 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.45 (brs, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.40 (d， J= 5.8 Hz, 2H), 3.90 (d， J= 7.1 Hz, 2H), 2.13 (dp, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H) 0.81 (d， J= 6 Hz, 6H)。

实施例 91： 化合物 WYQ-77的合成

WYQ-77

合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), α甲基苄胺（73 mg， 0.6 mmol),异丙醇（6 mL)，分离纯化得到白色固体（52 mg, 54%)。

MS (ESI ): m/z: 310 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.66 (brs, H)， 7.48 (s, H)， 7.43 - 7.39 (m， 2H), 7.36 - 7.29 (m， 2H), 7.29 - 7.21 (m， 1H), 7.16 (d, J = 6.9 Hz, 1H)， 5.20 (p, J= 6.8 Hz, 1H)， 4.00 - 3.88 (m， 2H), 2.28 - 2.11 (m， 1H)， 1.64 (d， J= 6.9 Hz, 3H), 0.85 (dd, J= 28.4, 6.7 Hz, 6H)。

实施例 92: 化合物 WYQ-78的合成

WYQ-78

合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 3-吡啶基苄胺（65 mg， 0.6 mmol),异丙醇（0.6 mL)，分离纯化得到白色固体（54 mg, 60%)。

MS (ESI ): m/z 297 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.64 (brs, 1H)， 8.61 (d, J= 1.5 Hz, 1H)， 8.45 (dd, J= 4.7, 1.3 Hz, 1H)， 7.77 (m， 1H)， 7.74 (s， 1H)， 7.34 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H)， 7.09 (t， J= 5.7 Hz, 1H)， 4.51 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.86 (d， J= 7.1 Hz, 2H), 2.07 (dp, J= 13.7, 6.9 Hz, 1H)， 0.76 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 93 : 化合物 WYQ-79的合成

WYQ-79

合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 苄胺（64 mg, 0.6 mmol),异丙醇（4 mL)，分离纯化得到白色固体（58 mg， 65%)。

MS (ESI ): m/z 296 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (brs, 1H)， 7.75 (s， 1H), 7.40 - 7.30 (m， 4H)， 7.25 (ddd, J= 7.1, 3.8, 1.4 Hz, 1H), 7.00 (t， J= 5.6 Hz, 1H)， 4.51 (d， J= 5.8 Hz, 2H), 3.88 (d， J= 7.1 Hz, 2H), 2.11 (dp, J= 13.7, 6.8 Hz, 1H), 0.79 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 94: 化合物 WY -80的合成

WYQ-80

合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 4-甲氧基（l l l mg, 0.9 mmol), 异丙醇（l mL)， 分离纯化得到白色固体（75 mg, 80%)。

MS (ESI ): m/z: 312 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 8.64 (s， 1H) _: 7.90 (s, 1H)， 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.04 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.36 - 2.28 (m， 1H), 0.96 (d， J= 6.6 Hz, 6H)。

实施例 95 : 化合物 WY -81的合成

WYQ-81 合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 4-乙氧基（123 mg， 0.9 mmol),异丙醇（2 mL)， 分离纯化得到白色固体（60 mg, 60%)。

MS (ESI ): m/z: 326 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 10.60 (brs, 1H)， 8.69 (brs, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 4.09 - 3.97 (m， 4H)， 2.31 (dp, J= 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.44 (t， J= 7.0 Hz, 3H), 0.95 (d， J= 6.7 Hz, 6H) o

实施例 96: 化合物 WY -82的合成

WYQ-82

合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 4-异丙氧基 （136 mg， 0.9 mmol), 异丙醇 （2 mL)， 分离纯化得到白色固体 （70 mg, 68% ) 0

MS (ESI ): m/z: 340 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.51 (brs, 1H)， 8.69 (brs, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53 (d， J= 8.5 Hz, 2H), 6.92 (d， J= 8.4 Hz, 2H), 4.54 (dt， J= 12.0, 6.0 Hz, 1H), 4.03 (d， J= 7.1 Hz, 2H), 2.32 (dt， J= 13.6, 6.8 Hz, 1H)， 1.36 (d, J= 6.0 Hz, 6H)， 0.95 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。

实施例 97: 化合物 WY -83的合成

WYQ-83

合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 2,4-二氯苄胺（132 mg， 0.75 mmol),异丙醇（1 mL)，分离纯化得到白色固体（74 mg, 67% ) 0 MS (ESI ): rn/r. 364 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.46 (brs, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (d， J= 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d， J= 8.3 Hz, 1H), 7.38 (dd， J= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (t， J= 5.8 Hz, 1H), 4.56 (d， J= 5.8 Hz, 2H), 3.84 (d， J= 7.1 Hz, 2H), 2.03 (dp, J= 13.7, 6.8 Hz, 1H)， 0.73 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。

实施例 98: 化合物 WY -84的合成

WYQ-84

合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 1-(4-氯苯基)乙胺 （93 mg， 0.6 mmol) , 异丙醇 （2 mL) , 分离纯化得到白色固体 ( 61 mg, 58%)。

MS (ESI ): m/z: 344 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 10.79 (brs, 1H)， 7.65 (s, 1H)， 7.31 (td， J= 8.6， 6.5 Hz, 4H)， 6.88 (d, J= 6.7 Hz, 1H)， 5.13 (p, J= 6.8 Hz, 1H)， 3.96 - 3.85 (m， 2H), 2.21 - 2.10 (m， 1H)， 1.61 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.87 (d， J = 6.7 Hz, 3H), 0.79 (d， J= 6.7 Hz, 3H)。

实施例 99: 化合物 W -85的合成

WYQ-85

合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68， 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 4-三氟甲基苄胺 （105 mg， 0.6 mmol), 异丙醇 （5 mL), 分离纯化得到白色固体 ( 59 mg, 54%

MS (ESI ): m/z 364 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.73 (brs, 1H), 7.74 (s， 1H), 7.67 (d， J= 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.16 (t， J= 5.6 Hz, 1H), 4.58 (d， J= 5.8 Hz, 2H), 3.80 (d， J= 12 Hz, 2H), 1.98 (dt， J= 13.6, 6.8 Hz, 1H) _: 0.67 (d， J= 6 Hz, 6H)。

实施例 100: 化合物 WYQ-86的合成

WYQ-86

合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), N-甲基苄胺（73 mg, 0.6 mmol) ,异丙醇（4 mL)，分离纯化得到白色固体（39 mg, 42%)。

MS (ESI ): m/z: 310 ([M-H] )¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78 (s, 1H)， 7.37 - 7.22 (m， 5H)， 4.80 (s， 2H), 3.88 (d， J= 7.1 Hz, 2H), 3.08 (s， 3H), 2.11 (dp, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H)， 0.79 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。

WYQ-87-D

实施例 101 : 化合物 WYQ-87-D的合成

合成方法如实施例 1化合物 WYQ-1 ,分离纯化得到白色固体（55 mg, 50%)。 MS (ESI ): m/ . 369 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 7.87 (s, 1H)， 7.41 (d， J = 8.9 Hz, 2H), 6.83 (d， J= 8.9 Hz, 2H), 4.85 - 4.78 (m， 2H), 4.70 - 4.62 (m， 1H)， 3.77 (s, 3H), 1.58 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.45 (dd, J= 14.9， 6.7 Hz, 6H).

WYQ-87-L

实施例 102: 化合物 WYQ-87-L的合成

合成方法如实施例 1化合物 WYQ-1 ,分离纯化得到白色固体（50 mg, 45%)。 MS (ESI ): m/z: 369 ([M-H] -); Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (brs, 1H)， 10.08 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 6.92 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 4.77 - 4.69 (m， 1H), 4.59 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.44 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.38 (d， J= 6.7 Hz, 3H), 1.31 (d， J= 6.7 Hz, 3H).

WYQ-88

实施例 103 : 化合物 WYQ-88的合成

合成方法如实施例 1化合物 WYQ-1 ,分离纯化得到白色固体（39 mg， 37%)。 MS (ESI ): m/z: 355 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.72 (s， 1H)， 10.02 (s， 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.88 m， 3H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 4.14 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 3.72 (s， 3H 1.36 (d， J= 6.7 Hz, 6H).

WYQ-89

实施例 104: 化合物 WYQ-89的合成

合成方法如实施例 1化合物 WYQ-1 ,分离纯化得到白色固体（50 mg， 45%)。 MS (ESI ): m/z: 369 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.25 (s， 1H)， 9.56 (s， 1H)， 7.66 (s， 1H), 7.46 (d， J= 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d， J= 8.7 Hz, 2H), 6.58 (s， 1H)， 4.80 (dt， J= 13.1, 6.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 3.58 (s， 2H), 2.59 (t， J= 5.3 Hz, 2H), 1.41 (dd, J= 6.6， 1.1 Hz, 6H).

WYQ-90-D

实施例 105 : 化合物 WYQ-90-D的合成 合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 分离纯化得到白色固体 （45 mg， 38%)。

MS (ESI ): m/z: 395 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, CDCb) δ 7.74 (s， 1H)， 7.47 (d， J= 9.0 Hz, 2H), 6.86 (d， J= 9.1 Hz, 2H), 4.86 - 4.77 (m， 1H), 4.46 (q， J= 6.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.92 (dd， J= 8.4， 5.0 Hz, 2H), 1.75 (t， J= 1.2 Hz, 4H)， 1.62 - 1.45 (m， 2H), 1.40 (d, J= 7.0 Hz 3H).

WYQ-90-L

实施例 106: 化合物 WYQ-90-L的合成

合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25， 分离纯化得到白色固体 （ 49 mg， 42%)。

MS (ESI ): m/z: 395 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H)， 10.08 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 3H), 4.88 (p, J= 7.3 Hz, 1H), 4.56 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 3.72 (s， 3H), 2.02 - 1.92 (m， 2H), 1.88 - 1.77 (m， 4H)， 1.63 - 1.51 (m， 2H), 1 44 (d， J= 6.9 Hz, 3H).

WYQ-91

实施例 107: 化合物 WYQ-91的合成

合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 分离纯化得到白色固体 （ 39 mg， 34%)。

MS (ESI ): m/z: 381 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s， 1H)， 7.76 (s， 1H)， 7.50 (d， J= 9.0 Hz, 2H), 6.92 - 6.84 (m， 3H), 4.89 (p, J= 7.4 Hz, 1H), 4.13 (d， J= 5.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m， 4H)， 1.87 - 1.75 (m， 2H), 1.65 - 1.52 (m， 2H).

WYQ-92

实施例 108 : 化合物 WYQ-92的合成

合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 分离纯化得到白色固体 （43 mg，7%)。

MS (ESI ): m/z: 395 ([M-H] -); ^! H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.16 (s, 1H), 8.98 ， 1H)， 7.67 (s， 1H), 7.32 (d， J= 8.8 Hz, 2H), 6.65 (d， J= 8.8 Hz, 2H), 6.49 (s， 1H)，.86 (p, J= 7.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.61 (m， 2H), 3.61 (s， 3H), 2.54 (t， J= 5.8 Hz, 2H),.97 - 1.84 (m, 4H), 1.83 - 1 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H).

WYQ-93-D

实施例 109: 化合物 WYQ-93-D的合成

合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68 , 分离纯化得到白色固体 （43 mg，7%)。

MS (ESI ): m/z: 383 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 7.75 (s， 1H), 7.51 -.44 (m， 2H), 6.88 - 6.82 (m， 2H), 4.47 (q， J= 6.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.74 (m， 2H), 3.68 ， 3H), 2.05 (dp, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.40 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.69 (d， J= 6.7 Hz,H), 0.63 (d, J= 6.7 Hz 3H).

WYQ-94-D

实施例 110: 化合物 WYQ-94-D的合成 合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68 , 分离纯化得到白色固体 （ 50 mg，

38%)。

MS (ESI ): m/z: 437 ([M-H] -); ¾ NMR (300 MHz, CDCb) δ 10.59 (brs, 1H)，

8.17 (brs, 1H)， 8.12 (s， 1H)， 7.53 - 7.45 (m， 2H), 7.41 - 7.29 (m， 2H), 7.09 (d， J= 8.9

Hz, 2H), 7.00 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 4.50 (p, J= 6.8 Hz, 1H)，

3.76 (s, 3H), 1.49 (d, J= Hz, 3H).

WYQ-95

实施例 111 : 化合物 WYQ-95的合成

合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68 , 分离纯化得到白色固体 （43 mg，

34%)。

MS (ESI ): m/z: 423 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.87 (brs, 1H)，

9.93 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.66 - 7.62 (m， 1H), 7.55 - 7.49 (m， 2H), 7.47 - 7.38 (m，

3H), 7.01 (brs, 1H)， 6.92 - 6.85 (m， 2H), 3.98 (d, J= 4.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H).

测定了本发明的全部 N-取代吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物对磷酸二酯酶 IX 的抑制活性， IC _5Q 值为抑制率达到 50%时的抑制剂浓度。 测试结果如下表： 化合物 ICso (nM) 化合物 ICso (nM) 化合物 ICso(nM)

WYQ-1 19 WYQ-2 47 WYQ-3 50

WYQ-4 121 WYQ-5 140 WYQ-6 83

WYQ-7 42 WYQ-8 70 WYQ-9 40

WYQ-10 111 WYQ-11 114 WYQ-12 78

WYQ-13 690 WYQ-14 162 WYQ-15 400

WYQ-16 607 WYQ-17 584 WYQ-18 319

WYQ-19 695 WYQ-20 235 WYQ-21 25

WYQ-22 23 WYQ-23 120 WYQ-24 105

WYQ-25 4 WYQ-26 20 WYQ-27 14

WYQ-28 20 WYQ-29 52 WYQ-30 25

WYQ-31 14 WYQ-32 15 WYQ-33 29 WYQ-34 39 WYQ-35 33 WYQ-36 17

WYQ-37 84 WYQ-38 98 WYQ-39 148

WYQ-40 380 WYQ-41 292 WYQ-42 179

WYQ-43 253 WYQ-44 125 WYQ-45 8

WYQ-46 6 WYQ-47 40 WYQ-48 20

WYQ-49 23 WYQ-50 18 WYQ-51 28

WYQ-52 39 WYQ-53 28 WYQ-54 39

WYQ-55 43 WYQ-56 36 WYQ-57 29

WYQ-58 54 WYQ-59 26 WYQ-60 19

WYQ-61 193 WYQ-62 908 WYQ-63 303

WYQ-64 76 WYQ-65 79 WYQ-66 163

WYQ-67 58 WYQ-68 15 WYQ-69 17

WYQ-70 19 WYQ-71 46 WYQ-72 25

WYQ-73 44 WYQ-74 53 WYQ-75 43

WYQ-76 32 WYQ-77 80 WYQ-78 45

WYQ-79 12 WYQ-80 1055 WYQ-81 743

WYQ-82 560 WYQ-83 21 WYQ-84 47

WYQ-85 121 WYQ-86 37 WYQ-87-D 1

WYQ-87-L 303 WYQ-88 26 WYQ-89 26

WYQ-90-D 0.6 WYQ-90-L 3 WYQ-91 6

WYQ-92 6 WYQ-93-D 18 WYQ-94-D 6

WYQ-95 52 由上述结果可以看出本发明的 取代吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物对磷酸 二酯酶 IX具有抑制作用，可以用作磷酸二酯酶 IX的抑制剂，具有广阔的应用前景。