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Title:
N-VINYLCAPROLACTAM-BASED COPOLYMERS AND THE USE THEREOF AS SOLUBILIZERS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2007/017452
Kind Code:
A2
Abstract:
The invention relates to the use of copolymers which comprise a) 60 to 99 % by weight of N-vinylcaprolactam; b) 1 to 40 % by weight of at least one monomer b) selected from the group including: b1) C8-C30 alkyl esters of monoethylenically unsaturated C3-C8 carboxylic acids; b2) N-alkyl- or N,N-dialkyl-substituted amides of the acrylic acid or the methacrylic acid with C8 to C30 alkyl groups; b3) the vinyl esters of aliphatically unbranched C8-C30 carboxylic acids; b4) the C8-C30 alkyl-vinyl ethers, as solubilizers for substances that are difficult to dissolve in water.

Inventors:
BOUILLO NATHALIE (DE)
PIEROBON MARIANNA (DE)
ROESSLER GERHARD (DE)
DOBRAWA RAINER (DE)
MEYER-BOEHM KATHRIN (DE)
LANGE RONALD FRANS MARIA (DE)
Application Number:
PCT/EP2006/064993
Publication Date:
February 15, 2007
Filing Date:
August 02, 2006
Export Citation:
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Assignee:
BASF AG (DE)
BOUILLO NATHALIE (DE)
PIEROBON MARIANNA (DE)
ROESSLER GERHARD (DE)
DOBRAWA RAINER (DE)
MEYER-BOEHM KATHRIN (DE)
LANGE RONALD FRANS MARIA (DE)
International Classes:
A23L29/10
Foreign References:
US5191043A1993-03-02
US6177068B12001-01-23
Other References:
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN Bd. 1998, Nr. 01, 30. Januar 1998 (1998-01-30) & JP 09 241335 A (NIPPON SHOKUBAI CO LTD), 16. September 1997 (1997-09-16) in der Anmeldung erwähnt
Attorney, Agent or Firm:
BASF AKTIENGESELLSCHAFT (67056 Ludwigshafen, DE)
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Claims:

Patentansprüche

1. Verwendung von Copolymeren, enthaltend

a) 60 bis 99 Gew.-% N-Vinylcaprolactam

b) 1 bis 40 Gew.-% mindestens eines Monomeren b) ausgewählt aus der Gruppe der

b1) C 8 -C 30 -Al kylester von monoethylensich ungesättigten C 3 -C 8 -

Carbonsäuren,

b2) N-Alkyl- oder N.N-Dialkylsubstituierten Amide der Acrylsäure oder der

Methacrylsäure mit C 8 bis C 30 -Al kylresten,

b3) der Vinylester von aliphatischen unverzweigten C 8 -C 30 -Carbonsäuren,

b4) der C 8 -C 30 -Alkyl-Vinylether,

als Solubilisatoren für in Wasser schwerlösliche Substanzen.

2. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei die Copolymere 0 bis 39 Gew.-% mindestens eines weiteren radikalisch copolymerisierbaren Monomeren c) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus monoethylenisch ungesättigte Carbonsäuren mit 3 bis 8 C-Atomen und deren Salzen, Estern von monoethylenisch ungesättigte

C 3 -C 8 -Carbonsäuren mit C r C 4 -Mono- oder Di-Alkoholen und Nitrilen der genannten Säuren, N-Ci -C 4 -Al kyl- oder N,N-CrC 4 -Dialkyl-Amiden der Acrylsäure oder der Methacrylsäure, N,N-Ci-C 4 -Dialkyl-amino-Ci-C 4 -alkyl- acrylaten und deren Salzen, Acrylamidoglycolsäure, monoethylenisch ungesättigten Sulfonsäuren, Phosphonsäuregruppen enthaltenden monoethylenisch ungesättigten Monomeren, Vinylacetat, N-Vinylpyrrolidon, N- Vinylimidazol und N-Vinylformamid, enthalten, wobei sich die Gew.-% Angaben der Einzelkomponenten a) bis c) zu 100% addieren.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Copolymeren

a) 70 bis 95 Gew.-% N-Vinylcaprolactam,

b) 5 bis 30 Gew.-% mindestens eines Monomeren b),

c) 0 bis 25 Gew.-% mindestens eines weiteren radikalisch copolymerisierbaren Monomeren c),

enthalten.

4. Verwendung nach einem der Ansprüchen 1 bis 3, wobei die Copolymere 2 bis 10 Gew.-% an Monomer c) enthalten.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Copolymeren als Mo- nomere b) C 8 -C 30 -Alkylester der Acrylsäure oder Methacrylsäure enthalten.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Copolymeren als Monomer b) Laurylacrylat enthalten.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche I bis 6, wobei die Copolymeren als Monomer b) Vinyllaurat enthalten.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Copolymeren als Monomer c) Natriumacrylat enthalten.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 wobei die Copolymeren einen K- Wert von 12 bis 30 aufweisen.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Copolymere durch radikalische Polymerisation der Monomeren a) bis c) erhalten werden.

11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei es sich bei den in Wasser schwerlöslichen Substanzen um biologisch aktive Substanzen handelt.

12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung von Krankheiten

13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 für kosmetische Zubereitungen.

14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 für agrochemische Zubereitungen.

15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 für Nahrungsergänzungsmittel oder dietätische Mittel.

16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 für Lebensmittel.

17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 für Zubereitungen von Farbstoffen.

18. Zubereitungen von in Wasser schwerlöslichen Substanzen, enthaltend als Solubilisatoren Copolymere, enthaltend

a) 60 bis 99 Gew.-% N-Vinylcaprolactam

b) 1 bis 40 Gew.-% mindestens eines Monomeren b) ausgewählt aus der Gruppe der

b1) C 8 -C 30 -Al kylester von monoethylenisch ungesättigten C 3 -C 8 - Carbonsäuren,

b2) N-Alkyl- oder N,N-Dialkyl-substituierten Amide der Acrylsäure oder der Methacrylsäure mit C 8 bis C 30 -Al kylresten,

b3) der Vinylester von aliphatischen unverzweigten C 8 -C 30 -Carbonsäuren,

b4) der C 8 -C 30 -Alkyl-Vinylether.

19. Zubereitungen nach Anspruch 18, wobei die Copolymeren 0 bis 39 Gew.-% mindestens eines weiteren radikalisch copolymerisierbaren Monomeren c) enthalten und sich die Gew.-% Angaben der Einzelkomponenten a) bis c) zu 100% addieren.

20. Zubereitungen nach Anspruch 18 oder 19, in denen die in Wasser schwerlösliche Substanz in den Copolymeren in Form einer festen Lösung vorliegen.

21. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 18 bis 20, enthaltend als in Wasser schwerlösliche Substanz eine biologisch aktive Substanz.

22. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 18 bis 21 , enthaltend als in Wasser schwerlösliche biologisch aktive Substanz einen pharmazeutischen Wirkstoff.

23. Zubereitungen nach Anspruch 22, in Form oral applizierbarer Darreichungsformen.

24. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 18 bis 21 , enthaltend als in Wasser schwerlösliche biologisch aktive Substanz einen kosmetischen Wirkstoff.

25. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 18 bis 21 , enthaltend als in Wasser schwerlösliche biologisch aktive Substanz einen agrochemischen Wirkstoff.

26. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 18 bis 21 , enthaltend als in Wasser schwerlösliche biologisch aktive Substanz ein Nahrungsergänzungsmittel oder einen dietätischen Wirkstoff.

27. Zubereitungen nach Anspruch 18 oder 20, enthaltend als in Wasser schwerlösliche Substanz einen Farbstoff.

Description:

Copolymere auf Basis von N-Vinylcaprolactam und deren Verwendung als Solubilisato- ren

Beschreibung

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Copolymerisaten auf Basis von N- Vinylcaprolactam als Solubilisatoren von in Wasser schwerlöslichen Substanzen. Weiterhin betrifft die Erfindung entsprechende Zubereitungen für die Herstellung von Präparaten zur Behandlung von Mensch, Tier und Pflanzen sowie für technische Anwen- düngen .

Bei der Herstellung homogener Zubereitungen insbesondere von biologisch aktiven Substanzen hat die Solubilisierung von hydrophoben, also in Wasser schwerlöslichen Stoffen, eine sehr große praktische Bedeutung erlangt.

Unter Solubilisierung ist das Löslichmachen von in einem bestimmtem Lösungsmittel, insbesondere Wasser, schwer- oder unlöslichen Substanzen durch grenzflächenaktive Verbindungen, den Solubilisatoren, zu verstehen. Solche Solublisatoren sind in der Lage, schlecht wasserlösliche oder wasserunlösliche Stoffe in klare, höchstens opales- zierende wäßrige Lösungen zu überführen, ohne daß hierbei die chemische Struktur dieser Stoffe eine Veränderung erfährt (Vgl. Römpp Chemie Lexikon, 9. Auflage, Bd.5. S. 4203, Thieme Verlag, Stuttgart, 1992).

Die hergestellten Solubilisate sind dadurch gekennzeichnet, daß der schlecht wasser- lösliche oder wasserunlösliche Stoff in den Molekülassoziaten der oberflächenaktiven Verbindungen, die sich in wäßriger Lösung bilden - den sogenannten Mizellen - kolloidal gelöst vorliegt. Die resultierenden Lösungen sind stabile einphasige Systeme, die optisch klar bis opaleszent erscheinen und ohne Energieeintrag hergestellt werden können.

Solubilisatoren können beispielsweise das Aussehen von kosmetischen Formulierungen sowie von Lebensmittelzubereitungen verbessern, indem sie die Formulierungen transparent machen. Außerdem kann im Falle von pharmazeutischen Zubereitungen auch die Bioverfügbarkeit und damit die Wirkung von Arzneistoffen durch die Verwen- düng von Solubilisatoren gesteigert werden.

Als Solubilisatoren für pharmazeutische Arzneistoffe und kosmetische Wirkstoffe werden hauptsächlich Tenside wie ethoxiliertes (hydriertes) Ricinusöl, ethoxilierte Sorbitanfettsäureester oder ethoxilierte Hydroxystearinsäure eingesetzt,. Die oben beschriebenen, bisher eingesetzten Solubilisatoren zeigen jedoch eine Reihe anwendungstechnischer Nachteile.

Die bekannten Solubilisatoren besitzen für einige schwerlösliche Arzneistoffe wie z.B. Clotrimazol nur eine geringe lösungsvermittelnde Wirkung.

In der EP-A 876 819 ist die Verwendung von Copolymeren aus mindestens 60 Gew.-% N-Vinylpyrrolidon und Amiden oder Estern mit langkettigen Alkylgruppen beschrieben.

In der EP-A 948 957 ist die Verwendung von Copolymerisaten aus monoethylenisch ungesättigten Carbonsäuren wie beispielsweise Acrylsäure und hydrophob modifizierten Comonomeren wie beispielsweise N-Alkyl- oder N, N-Dialkyl- Amiden ungesättigter Carbonsäuren mit C 8 -C 30 -Al ky I resten beschrieben.

Eine weitere wünschenswerte Anforderung an Solubilisatoren ist die Fähigkeit, mit schwerlöslichen Substanzen sogenannte „feste Lösungen" auszubilden. Der Begriff feste Lösungen bezeichnet einen Zustand, in dem eine Substanz molekulardispers in einer festen Matrix, beispielsweise einer Polymermatrix, verteilt ist. Solche festen Lösungen führen zum Beispiel bei Verwendung in festen pharmazeutischen Darreichungsformen eines schwerlöslichen Wirkstoffs zu einer verbesserten Freisetzung des Wirkstoffs. Eine wichtige Anforderung an solche feste Lösungen ist, dass sie auch bei Lagerung über längere Zeit stabil sind, d.h., dass der Wirkstoff nicht auskristallisieren soll.

Bei der Ausbildung von festen Lösungen spielt neben der grundsätzlichen Fähigkeit der Solublisatoren zur Bildung von festen Lösungen auch die Hygroskopizität der Solubilisatoren eine bedeutende Rolle. Solubilisatoren, die aus der Umgebungsluft zuviel Wasser aufnehmen, führen zu einem Zerfliessen der festen Lösung und der unerwünschten Kristallisation der Wirkstoffe. Auch bei der Verarbeitung zu Darreichungsformen kann eine zu große Hygroskopizität Probleme bereiten.

Die bisher bekannten polymeren Solubilisatoren weisen die Nachteile auf, dass sie entweder keine stabilen festen Lösungen ausbilden oder zu hygroskopisch sind. Aus- serdem lassen sie noch Raum für Verbesserungen, was die Solubiliserung in wässrigen Systemen betrifft.

Es bestand daher die Aufgabe, neue und verbesserte Solubilisatoren für pharmazeutische, kosmetische, lebensmitteltechnische, agrotechnische oder sonstige technische Anwendungen bereitzustellen, die die geschilderten Nachteile nicht aufweisen.

Diese Aufgabe wurde gelöst durch Verwendung von Copolymeren, enthaltend

a) 60 bis 99 Gew.-% N-Vinylcaprolactam,

b) 1 bis 40 Gew.-% mindestens eines Monomeren ausgewählt aus der Gruppe der

b1)C 8 -C 30 -Alkylester von monoethylensich ungesättigten C 3 -C 8 -Carbonsäuren,

b2) N-Alkyl- oder N,N-Dialkylsubstituierten Amide der Acrylsäure oder der Methacrylsäure mit C 8 bis C 30 -Al kyl resten,

b3)der Vinylester von aliphatischen unverzweigten C 8 -C 3 o-Carbonsäuren,

b4) der C 8 -C 3 o-Alkyl-Vinylether,

wobei sich die Gew.-% Angaben der Einzelkomponenten zu 100 Gew.-% addieren.

Weiterhin betrifft die Erfindung Zubereitungen für in Wasser schwerlösliche Substanzen.

Gegebenenfalls können die Copolymere 0 bis 39 Gew.-% mindestens eines weiteren radikalisch copolymerisierbaren Monomeren c) enthalten, wobei sich die Gew.-% Angaben der Einzelkomponenten a) bis c) zu 100 Gew.-% addieren.

Der Anteil des Monomeren a) im Copolymerisat liegt bevorzugt im Bereich von 70 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 75 bis 90 Gew.-%.

Als Monomere b) kommen in Betracht:

N-C 8 -C 30 -Al kyl- oder N,N-C 8 -C 30 -Dialkyl-substituierte Amide von monoethylenisch ungesättigten C 3 -C 8 -Carbonsäuren, wobei es sich bei den Alkylresten um geradkettige oder verzweigte aliphatische oder cycloaliphatische Alkylreste mit 8 bis 30, bevorzugt 8 bis 18 Kohlenstoffatomen handelt. Unter den monoethylenisch ungesättigten Carbonsäuren mit 3 bis 8 C-Atomen kommen hierbei Acrylsäure, Methacrylsäure, Dimethac- rylsäure, Ethacrylsäure, Maleinsäure, Citraconsäure, Methylenmalonsäure, Allylessig- säure, Vinylessigsäure, Crotonsäure, Fumarsäure, Mesaconsäure und Itaconsäure in Betracht, bevorzugt Acrylsäure, Methacrylsäure, Maleinsäure oder Mischungen der genannten Carbonsäuren.

Bevorzugte amidierte Comonomere sind beispielsweise N-Stearylacrylamid, N- Stearylmethacrylamid, N-(1-Methyl)undecylacrylamid, N-(1- Methyl)undecylmethacrylamid, N-Dodecylacrylamid, N-Dodecylmethacrylamid, N- Octylacrylamid, N-Octylmethacrylamid, N,N-Dioctylacrylamid, N 1 N- Dioctylmethacrylamid, N-Cetylacrylamid, N-Cetylmethacrylamid, N-Myristylacrylamid, N-Myristylmethacrylamid, N-(2-Ethyl)-hexylacrylamid, N-(2-Ethyl)-hexylmethacrylamid.

Im Falle von Maleinsäureanhydrid als Comonomer kann diese polymeranalog mit N- Alkylaminen durch Ringöffnung zu den entsprechenden Amiden umgesetzt werden.

Als weitere Comonomere b) können monoethylenisch ungesättigte C 3 -C 8 -

Carbonsäureester mit einem C 8 -C 30 -Alkohol, bevorzugt einem C 8 -Ci 8 -AIkOhOl, eingesetzt werden.

Besondere Bedeutung kommt hierbei den Acryl- bzw. Methacrylsäureestem mit Fettal- koholen einer Kettenlänge von 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylreste ver-

zeigt oder unverzweigt sein können, zu.

Insbesondere seien hier genannt: Octylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, Nonylacrylat, Decy- lacrylat, Laurylacrylat, Myristylacrylat, Cetylacrylat, Stearylacrylat, Oleylacrylat, Behenylacrylat, Octylmethacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat, Nonylmethacrylat, Decylmethacrylat, Laurylmethacrylat, Myristylmethacrylat, Cetylmethacrylat, Stearylmethacrylat, Oleylmethacrylat, Behenylmethacrylat, tert.-Butylcyclohexylacrylat.

Als weitere zusätzliche Komponente b) können Vinylester langkettiger aliphatischer, gesättigter oder ungesättigter, unverzweigter C 8 -C 3 o-Carbonsäuren, wie z.B. Capryl- säure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachin- säure, Behensäure, Lignocerinsäure, Cerotinsäure sowie Melissensäure eingesetzt werden.

Ferner können als Monomere b) C 8 -C 3 o-Alkyl-Vinylether, bevorzugt C 8 -Ci 8 -Alkyl-

Vinylether einpolymerisiert werden. Als bevorzugte Alkylreste der Vinylether seien verzweigte oder unverzweigte Ce-Cie-Alkylketten wie z.B. n-Octyl, 2-Ethylhexyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n- Hexadecyl, n-Heptadecyl sowie n-Octadecyl genannt.

Besonders bevorzugte Monomere b) Laurylacrylat und Vinyllaurat.

Der Anteil der Monomeren b) beträgt bevorzugt 1 bis 25, ganz besonders bevorzugt 5 bis 15 Gew.-%.

Als zusätzliche radikalisch copolymerisierbare Monomere c) kommen in Betracht:

Monoethylenisch ungesättigte Carbonsäuren mit 3 bis 8 C-Atomen oder deren Salze, wie z.B. Acrylsäure, Methacrylsäure, Dimethacrylsäure, Ethacrylsäure, Maleinsäure, Citraconsäure, Methylenmalonsäure, Allylessigsäure, Crotonsäure, Fumarsäure, Me- saconsäure und Itaconsäure.

Aus dieser Gruppe von Monomeren werden bevorzugt Acrylsäure, Methacrylsäure oder Mischungen der genannten Carbonsäuren verwendet.

Die monoethylenisch ungesättigten Carbonsäuren können als freie Säure, als Anhydride sowie in partiell oder vollständig neutralisierter Form bei der Copolymerisation eingesetzt werden.

Für die Neutralisation der oben genannten Carbonsäuren verwendet man vorzugsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbasen, Ammoniak oder Amine, bevorzugt Natronlauge, Kalilauge, Soda, Pottasche, Natriumhydrogencarbonat, Magnesiumoxid, Calci- umhydroxid, Calciumoxid, gasförmiges oder wäßriges Ammoniak, Triethylamin, Etha- nolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Morpholin, Diethylentriamin oder Tetra- ethylenpentamin.

Weitere geeignete Comonomere c) sind beispielsweise Ester von monoethylenisch ungesättigte C 3 -C 8 -Carbonsäuren mit CrC 4 -Mono- oder Di-Alkoholen oder Nitrile der genannten Säuren. Beispielhaft seien genannt: Acrylsäuremethylester, Acrγlsäure- ethylester, Methacrylsäuremethylester, Methacrylsäureethylester, Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylacrylat, Hydroxybutylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxypropyl- methacrylat, Hydroxyisobutylacrylat, Hydroxyisobutylmethacrylat, Maleinsäuremonomethylester, Maleinsäuredimethylester, Maleinsäuremonoethylester, Maleinsäure- diethylester, Acrylnitril, Methacrylnitril. Weitere geeignete Comonomere c) sind die N-Ci -C 4 -Al kyl- oder N,N-CrC 4 -Dialkyl- Amide der Acrylsäure oder der Methacrylsäure, beispielsweise N-Dimethylacrylamid oder N-tert.-butylacrylamid.

Weiterhin eignen sich N,N-Ci-C 4 -Dialkyl-amino-Ci-C 4 -alkyl-acrylate wie beispielsweise Dimethylaminoethylacrylat, Diethyl-aminoethylacrylat, Dimethylaminoethylmethacrylat, Diethylaminoethylmethacrylat sowie die Salze der zuletzt genannten Monomeren mit Carbonsäuren oder Mineralsäuren sowie die quatemierten Produkte.

Weitere geeignete Monomere c) sind beispielsweise:

Acrylamidoglycolsäure, monoethylenisch ungesättigte Sulfonsäuren wie Vinylsulfon säure, Allylsulfonsäure, Methallylsulfonsäure, Styrolsulfonsäure, Acrγlsäure-(3-sulfo- propyl)ester, Methacrylsäure(3-sulfopropyl)ester und Acrylamidomethylpropansulfon säure;

Phosphonsäuregruppen enthaltende monoethylenisch ungesättigteMonomere, wie Vinylphosphonsäure, Allylphosphonsäure.Acrylamidomethanpropanphosphonsäure.

Weiterhin können die Copolymere als Monomere c) auch Vinylacetat, N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylimidazol, methyliertes N-Vinylimidazol oder N-Vinylformamid enthalten.

Es ist selbstverständlich auch möglich, Mischungen der genannten Monomeren einzusetzen.

Besonders bevorzugte Monomere c) sind Acrylsäure, Methacrylsäure oder Itaconsäure und deren Alkalisalze, ganz besonders bevorzugt Natriumacrγlat.

Der Anteil der Monomerbausteine c) im Copolymerisat liegt bevorzugt im Bereich von 0 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt beträgt er 2 bis 10 Gew.-%.

Die erfindungsgemäß verwendeten Copolymere können K-Werte nach Fikentscher, gemessen 1 gew.-%ig in 0,1 mol NaCI-Lösung, von 5 bisθO, bevorzugt 10 bis35, be- sonders bevorzugt 12 bis 30, aufweisen.

Die Copolymerisate werden dadurch hergestellt, daß man die entsprechenden Monomeren radikalisch polymerisiert.

Die Herstellung erfolgt nach bekannten Verfahren, z.B. der Lösungs-, Fällungs-, oder durch umgekehrte Suspensions- Polymerisation unter Verwendung von Verbindungen, die unter den Polymerisationsbedingungen Radikale bilden.

Die Polymerisationstemperaturen liegen üblicherweise in dem Bereich von 30 bis 200, vorzugsweise 40 bis 110 0 C. Geeignete Initiatoren sind beispielsweise Azo- und Pero- xyverbindungen sowie die üblichen Redoxinitiatorsysteme, wie Kombinationen aus Wasserstoffperoxid und reduzierend wirkenden Verbindungen, z. B. Natriumsulfit, Natriumbisulfit, Natriumformaldehydsulfoxilat und Hydrazin.

Als Reaktionsmedium finden alle üblichen Lösungsmittel Verwendung, in denen die Monomere löslich sind. Vorzugsweise werden Wasser oder alkoholische Lösungsmittel wie z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol oder Gemische solcher Alkohole mit Wasser, eingesetzt.

Um zu gewährleisten, daß die Reaktion zu homogenen Produkten führt, ist es vorteilhaft, die Monomere und den Starter separat der Reaktionslösung zuzuführen. Dies kann beispielsweise in Form von getrennten Zuläufen für die einzelnen Reaktionspartner erfolgen.

Die Polymerisation kann auch in Gegenwart üblicher Regler durchgeführt werden, falls relativ niedrigere Molekulargewichte eingestellt werden sollen.

Der Feststoffgehalt der erhaltenen organischen Lösung beträgt üblicherweise 20 bis 60 Gew.-%, insbesondere 20 bis 35 Gew.-%.

Ein für die Polymerisation verwendetes nicht-wässriges Lösungsmittel kann anschließend mittels Wasserdampfdestillation entfernt und gegen Wasser ausgetauscht werden.

Die wäßrigen Lösungen der Copolymere können durch verschiedene Trocknungsverfahren wie z.B. Sprühtrocknung, Fluidized Spray Drying, Walzentrocknung oder Gefriertrocknung in Pulverform überführt werden, aus der sich durch Redispergieren in Wasser erneut eine wäßrige Dispersion bzw. Lösung herstellen läßt.

Anwendungen:

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Copolymere lassen sich grundsätzlich auf allen Gebieten einsetzen, bei denen in Wasser nur schwerlösliche oder unlösliche Sub- stanzen entweder in wässrigen Zubereitungen zum Einsatz kommen sollen oder ihre Wirkung in wässrigem Milieu entfalten sollen. Die Copolymere finden demgemäß

Verwendung als Solubilisatoren von in Wasser schwerlöslichen Substanzen, insbesondere biologisch aktiven Substanzen.

Der Begriff „in Wasser schwerlöslich" umfasst erfindungsgemäß auch praktisch unlösliche Substanzen und bedeutet, dass für eine Lösung der Substanz in Wasser bei 20 °C mindestens 30 bis 100 g Wasser pro g Substanz benötigt wird. Bei praktisch unlöslichen Substanzen werden mindestens 10.000 g Wasser pro g Substanz benötigt.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter in Wasser schwerlösliche biologisch aktive Substanzen pharmazeutische Wirkstoffe für Mensch und Tier, kosmetische oder agrochemische Wirkstoffe oder Nahrungsergänzungsmittel oder diätetische Wirkstoffe zu verstehen.

Weiterhin kommen als zu solubilisierende schwerlösliche Substanzen auch Farbstoffe wie anorganische oder organische Pigmente in Betracht.

Durch die vorliegende Erfindung werden insbesondere amphiphile Verbindungen für die Anwendung als Lösungsvermittler für pharmazeutische und kosmetische Zuberei- tungen sowie für Lebensmittelzubereitungen zur Verfügung gestellt. Sie besitzen die Eigenschaft, schwer lösliche Wirkstoffe auf dem Gebiet der Pharmazie und Kosmetik, schwerlösliche Nahrungsergänzungsmittel, beispielsweise Vitamine und Carotinoide aber auch schwerlösliche Wirkstoffe für den Einsatz in Pflanzenschutzmitteln sowie veterinärmedizinische Wirkstoffe zu solubilisieren.

Solubilisatoren für Kosmetik:

Erfindungsgemäß können die Copolymere als Solubilisatoren in kosmetischen Formulierungen eingesetzt werden. Beispielsweise eignen sie sich als Solubilisatoren für kosmetische öle. Sie besitzen ein gutes Solubilisiervermögen für Fette und öle, wie Erdnußöl, Jojobaöl, Kokosnußöl, Mandelöl, Olivenöl, Palmöl, Ricinusöl, Sojaöl oder Weizenkeimöl oder für etherische öle wie Latschen kiefernöl, Lavendelöl, Rosmarinöl, Fichtennadelöl, Kiefern nadelöl, Eukalyptusöl, Pfefferminzöl, Salbeiöl, Bergamottöl, Terpentinöl, Melissenöl, Wacholderöl, Zitronenöl, Anisöl, Kardamonöl; Pfefferminzöl, Campheröl etc. oder für Mischungen aus diesen ölen.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Polymere als Solubilisatoren für in Wasser schwerlösliche oder unlösliche UV-Absorber wie beispielsweise 2-Hydroxy-4- methoxybenzophenon (Uvinul ® M 40, Fa. BASF), 2,2',4,4'-Tetrahydroxybenzophenon (Uvinul ® D 50), 2,2'-Dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenon (Uvinul ® D49), 2,4- Dihydroxybenzophenon (Uvinul ® 400), 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2'- ethylhexylester (Uvinul ® N 539), 2,4,6-Trianilino-p-(carbo-2'-ethylhexyl-1'-oxi)-1 ,3,5- triazin (Uvinul ® T 150), 3-(4-Methoxybenzyliden)-campher (Eusolex ® 6300, Fa. Merck), N,N-Dimethyl-4-aminobenzoesäure-2-ethylhexylester (Eusolex ® 6007), Salicylsäure- 3,3,5-trimethylcyclohexylester, 4-lsopropyl-dibenzoylmethan (Eusolex ® 8020), p- Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester und p-Methoxyzimtsäure-2-isoamylester sowie

Mischungen davon verwendet werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch kosmetische Zubereitungen, die mindestens einen der erfindungsgemäßen Copolymere der eingangs genannten Zusammensetzung als Solubilisatoren enthalten. Bevorzugt sind solche Zubereitungen, die neben dem Solubilisator einen oder mehrere schwerlösliche kosmetische Wirkstoffe, beispielsweise die oben genannten öle oder UV-Absorber enthalten.

Bei diesen Formulierungen handelt es sich um Solubilisate auf Wasser oder Was- ser/Alkohol Basis. Die erfindungsgemäßen Solubilisatoren werden im Verhältnis von 0,2:1 bis 20:1 , bevorzugt 1 :1 bis 15:1 , besonders bevorzugt 2:1 bis 12:1 zum schwerlöslichen kosmetischen Wirkstoff eingesetzt.

Der Gehalt an erfindungsgemäßem Solubilisator in der kosmetischen Zubereitung liegt, abhängig vom Wirkstoff, im Bereich von 1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 3 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 30 Gew.-%.

Zusätzlich können dieser Formulierung weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden, beispielsweise nichtionische, kationische oder anionische Tenside wie Alkylpolyglycoside, Fettalkoholsulfate, Fettalkoholethersulfate, Alkansulfonate, Fettal koholethoxilate, Fettalkoholphosphate, Alkylbetaine, Sorbitanester, POE-Sorbitanester, Zuckerfettsäureester, Fettsäurepolyglycerinester, Fettsäurepartialglyceride, Fettsäurecarboxylate, Fettal- koholsulfosuccinate, Fettsäuresarcosinate, Fettsäureisethionate, Fettsäuretaurinate, Zitronensäureester, Silikon-Copolymere, Fettsäurepolyglykolester, Fettsäureamide, Fettsäurealkanolamide, quartäre Ammoniumverbindungen, Alkylphenoloxethylate, Fet- taminoxethylate, Cosolventien wie Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin u.a..

Als weitere Bestandteile können natürliche oder synthetische Verbindungen, z.B. Lanolinderivate, Cholesterinderivate, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Elektrolyte, Farb- Stoffe, Konservierungsmittel, Säuren (z.B. Milchsäure, Zitronensäure) zugesetzt werden.

Diese Formulierungen finden beispielsweise in Badezusatzpräparaten wie Badeölen, Rasierwässern, Gesichtswässern, Haarwässern, Eau de Cologne, Eau de Toilette so- wie in Sonnenschutzmitteln Verwendung. Ein weiteres Einsatzgebiet ist der Bereich Oral Care, beispielsweise in Mundwässern, Zahnpasten, Haftcremes für Zahnprothesen und dergleichen.

Weiterhin eignen sich die Copolymerisate auch für technische Anwendungen, bei- spielsweise für Zubereitungen von schwerlöslichen Farbmitteln, in Tonern, Zubereitungen von Magnetpigmenten und dergleichen.

Beschreibung der Solubilisierungsmethode:

Bei der Herstellung der Solubilisate für kosmetische Formulierugen können

die erfindungsgemäßen Copolymere als 100%ige Substanz oder bevorzugt als wäßrige Lösung eingesetzt werden.

üblicherweise wird der Solubilisator in Wasser gelöst und mit dem jeweils zu verwen- denden schwerlöslichen kosmetischen Wirkstoff intensiv vermischt.

Es kann aber auch der Solubilisator mit dem jeweils zu verwendenden schwerlöslichen kosmetischen Wirkstoff intensiv vermischt werden und anschließend unter ständigem Rühren mit demineralisiertem Wasser versetzt werden.

Solubilisatoren für pharmazeutische Anwendungen:

Die beanspruchten Copolymerisate eignen sich ebenso für die Verwendung als Solubilisator in pharmazeutischen Zubereitungen jeder Art, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie einen oder mehrere in Wasser schwer lösliche oder wasserunlösliche Arzneistoffe sowie Vitamine und/oder Carotinoide enthalten können. Insbesondere handelt es sich um feste Lösungen bzw. Solubilisate zur oralen Applikation.

So eignen sich die beanspruchten Copolymere zum Einsatz in oralen Darreichungs- formen wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen. Hier können Sie den schwerlöslichen Arzneistoff mit einer erhöhten Bioverfügbarkeit zur Verfügung stellen. Besonders bevorzugt finden feste Lösungen aus Wirkstoff und Solubilisator Verwendung.

Bei der parenteralen Applikation können neben Solubilisaten auch Emulsionen, bei- spielsweise Fettemulsionen eingesetzt werden. Auch für diesen Zweck eignen sich die beanspruchten Copolymere um einen schwerlöslichen Arzneistoff zu verarbeiten.

Pharmazeutische Formulierungen der oben genannten Art können durch Verarbeiten der beanspruchten Copolymere mit pharmazeutischen Wirkstoffen nach herkömmli- chen Methoden und unter Einsatz bekannter und neuer Wirkstoffe erhalten werden.

Die erfindungsgemäße Anwendung kann zusätzlich pharmazeutische Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Als Hilfsstoffe werden Cosolventien, Stabilisatoren, Konservierungsmittel besonders aufgeführt.

Die verwendeten pharmazeutischen Wirkstoffe sind in Wasser unlösliche bzw. wenig lösliche Substanzen. Gemäß DAB 9 (Deutsches Arzneimittel buch) erfolgt die Einstufung der Löslichkeit pharmazeutischer Wirkstoffe wie folgt: wenig löslich (löslich in 30 bis 100 Teilen Lösungsmittel); schwer löslich (löslich in 100 bis 1000 Teilen Lösungs- mittel); praktisch unlöslich (löslich in mehr als 10000 Teilen Lösungsmittel). Die Wirkstoffe können dabei aus jedem Indikationsbereich kommen.

Als Beispiele seien hier Benzodiazepine, Antihypertensiva, Vitamine, Cytostatika - insbesondere Taxol, Anästhetika, Neuroleptika, Antidepressiva, Antibiotika, Antimykotika, Fungizide, Chemotherapeutika, Urologika, Thrombozytenaggregationshemmer, Sulfonamide, Spasmolytika, Hormone, Immunglobuline, Sera, Schilddrüsentherapeutika,

Psychopharmaka, Parkinsonmittel und andere Antihyperkinetika, Ophthalmika, Neuropathiepräparate, Calciumstoffwechselregulatoren, Muskelrelaxantia, Narkosemittel, Lipidsenker, Lebertherapeutika, Koronarmittel, Kardiaka, Immuntherapeutika, regulatorische Peptide und ihre Hemmstoffe, Hypnotika, Sedativa, Gynäkologika, Gichtmittel, Fibrinolytika, Enzympräparate und Transportproteine, Enzyminhibitoren, Emetika, Durchblutungsfördernde Mittel, Diuretika, Diagnostika, Corticoide, Cholinergika, GaI- lenwegstherapeutika, Antiasthmatika, Broncholytika, Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer, Arteriosklerosemittel, Antiphlogistika, Antikoagulantia, Antihypotonika, Antihypoglykämika, Antihypertonika, Antifibrinolytika, Antiepileptika, Antiemetika, Antidota, Antidiabetika, Antiarrhythmika, Antianämika, Antiallergika, Anthelmintika, Analgetika, Analeptika, Aldosteronantagonisten, Abmagerungsmittel genannt.

Eine mögliche Herstellvariante ist das Auflösen des Solubilisators in der wäßrigen Phase, gegebenenfalls unter leichtem Erwärmen und das anschließende Lösen des Wirkstoffs in der wäßrigen Solubilisatorlösung. Das gleichzeitige Auflösen von Solubili- sator und Wirkstoff in der wäßrigen Phase ist ebenfalls möglich.

Die Verwendung der erfindungsgemäßen Copolymere als Solubilisator kann beispiels- weise auch in der Weise erfolgen, daß der Wirkstoff in dem Solubilisator, gegebenenfalls unter Erwärmen, dispergiert wird und unter Rühren mit Wasser vermischt wird.

Weiterhin können die Solubilisatoren auch in der Schmelze mit den Wirkstoffen verarbeitet werden. Insbesondere können auf diese Weise feste Lösungen erhalten werden. Hierfür eignet sich unter anderem auch das Verfahren der Schmelzextrusion. Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von festen Lösungen ist auch, Lösungen von Solubilisator und Wirkstoff in geeigneten organischen Lösungsmitteln herzustellen und das lösungsmittel anschliessend durch übliche Verfahren zu entfernen.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch allgemein pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens einen der erfindungsgemäßen Copolymere als Solubilisator enthalten. Bevorzugt sind solche Zubereitungen, die neben dem Solubilisator einen in Wasser schwerlöslichen oder wasserunlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff, beispielsweise aus den oben genannten Indikationsgebieten enthalten.

Besonders bevorzugt sind von den oben genannten pharmazeutischen Zubereitungen solche, bei denen es sich um oral applizierbare Formulierungen handelt.

Der Gehalt an erfindungsgemäßem Solubilisator in der pharmazeutischen Zubereitung liegt, abhängig vom Wirkstoff, im Bereich von 1 bis 75 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 10 bis 30 Gew.-%.

Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform bezieht sich auf pharmazeutische Zubereitungen, bei denen die Wirkstoffe und der Solubilisator als feste Lösung vorliegen. Hierbei beträgt das Gewichtsverhältnis von Solubilisator zu Wirkstoff vor-

zugsweise von 1 :1 bis 4:1.

Solubilisatoren für Lebensmittelzubereitungen:

Neben der Anwendung in der Kosmetik und Pharmazie eignen sich die erfindungsgemäßen Copolymeren auch als Solubilisatoren im Lebensmittel bereich für schwer wasserlösliche oder wasserunlösliche Nähr-, Hilfs- oder Zusatzstoffe, wie z.B. fettlösliche Vitamine oder Carotinoide. Als Beispiele seien klare, mit Carotinoiden gefärbte Getränke genannt.

Solubilisatoren für Pflanzenschutzzubereitungen:

Die Anwendung der erfindungsgemäßen Copolymere als Solubilisatoren in der Agrochemie kann u.a. Formulierungen umfassen, die Pestizide, Herbizide, Fungizide oder Insectizide enthalten, vor allem auch solche Zubereitungen von Pflanzenschutzmitteln, die als Spritz- oder Gießbrühen zum Einsatz kommen.

Die erfindungsgemäßen Copolymere zeichnen sich durch eine besonders gute solubili- sierende Wirkung aus.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung und Verwendung der erfindungsgemäßen Copolymere näher erläutert.

Beispiele

Zur Herstellung der Polymere wurde die folgende Apparatur verwendet: 2 I-Apparatur mit prozessgesteuertem Wasserbad, Ankerrührer und Thermometer. Die Apparatur verfügte über Anschlüsse für 3 Zuläufe, einen Rückflußkühler sowie über ein Einleitungsrohr, für die Einleitung von Stickstoff oder Wasserdampf.

K-Werte nach Fikentscher: 1 gew.-%ige Lösungen des Polymers in 0,1 mol wässriger

Lösung von NaCI.

Verwendete Abkürzungen: VCap: N-Vinylcaprolactam VP: N-Vinypyrrolidon LA: Laurylacrylat VL: Vinyllaurat NaA: Natriumacrylat

Beispiel 1

Herstellung von Copolymeren aus N-Vinylcaprolactam / Laurylacrylat/ Natriumacrylat (Gewichtsverhältnis 85 / 5 /10)

Die Vorlage wurde mit Stickstoff begast und auf eine Reaktorinnentemperatur von 75 °C aufgeheizt. Zulauf 1 und Zulauf 2 wurden bei einer Rührleistung von 150 U/min anschließend innerhalb von 4 Stunden zugefahren, Zulauf 3 innerhalb von 4,5 Stunden. Danach wurde noch 2 Stunden bei 75 °C nachpolymerisiert. Anschliessend wurden 300 ml Ethanol abdestilliert und das Reaktionsgemisch einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Dazu wurden bei einer Innentemperatur von 102 0 C 11 Wasser als Wasserdampf während eines Zeitraums von 1 ,5 Stunden eingeleitet. Nach der Destillation wurde die Polymerlösung mit 500 ml Wasser verdünnt.

Menge Stoff g

Vorlage 350,0 Ethanol

10,0 VCap

Zulauf 1 400,0 Ethanol

330,0 VCap

20,0 LA

Zulauf 2 107,2 g 37,3 gew.-%ige Lösung von NaA in Wasser Zulauf 3 89,3 Ethanol

10,7 tertiär-Butylperpivalat *

Man erhielt eine klare, viskose Lösung. Der K-Wert betrug 17.1.

Beispiel 2

Herstellung von Copolymeren aus N-Vinylcaprolactam / Laurylacrylat/ Natriumacrylat

(Gewichtsverhältnis 80 / 10 /10)

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1.

Menge Stoff g Vorlage 350,0 Ethanol 10,0 VCap

Zulauf 1 400,0 Ethanol

310,0 VCap

40,0 LA

Zulauf 2

107,2 37,3 gew.-%ige Lösung von NaA in Wasser

42,8 Wasser

Zulauf 3 89,3 Ethanol

10,7 tertiär-Butylperpivalat

Man erhielt eine klare, viskose Lösung. Der K-Wert betrug 14.9.

Beispiel 3

Herstellung von Copolymeren aus N-Vinylcaprolactam / N-Vinylpyrrolidon/ Vinyllaurat (Gewichtsverhältnis 60 / 30 /10)

Die Vorlage aus Isopropanol und der Teilmenge von Zulauf 1 wurde mit Stickstoff be- gast und bei einer Rührleistung von 75 U/min auf eine Reaktorinnentemperatur von 75 °C aufgeheizt. Bei Erreichen von 73 °C Innentemperatur wurde die Teilmenge von Zulauf 2 zugegeben und für 10 min. anpolymerisiert. Dann wurden die Restmengen von Zulauf 1 innerhalb von 4 Stunden und von Zulauf 2 innerhalb von 5 Stunden zugefahren. Danach wurde noch 2 Stunden bei 75 0 C nachpolymerisiert. Anschliessend wurde Isopropanol abdestilliert und das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und einer Wasserdampfdestillation unterworfen, sodass eine Lösung mit einem Feststoffgehalt von 31 ,2 Gew.-% erhalten wurde. Der K-Wert betrug 13,5, gemessen 1 gew.-%ig in Wasser.

Menge Stoff g

Vorlage 100,0 Isopropanol

10,0 VCap

75,0 Zulauf 1

5,33 Zulauf 2

Zulauf 1 250,0 lsopropanol

300,0 VCap

150,0 VP

50,0 VL

Zulauf 2 100,0 lsopropanol

6,66 tertiär-Butylperpivalat

Man erhielt eine klare, viskose Lösung. Der K-Wert betrug 14.9.

• tertiär-Butylperpivalat : 75 gew.%-ig aktiv in Aliphatengemisch, TBPPI-75-AL von Fa. Degussa, 82049 Pullach / Deutschland

Zum Vergleich wurden folgende Copolymere hergestellt:

Vergleichsbeispiel A: Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon/ Laurylacrylat/ Natriumacrylat (Gewichtsverhältnis 80 / 10 /10), K-Wert 13.5

Vergleichsbeispiel B: Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon/ Laurylacrylat/ Natriumacrylat (Gewichtsverhältnis 85 / 5 /10), K-Wert 14.4

Herstellung von festen Lösungen: Allgemeine Vorschrift

Zur Herstellung des Polymer-Wirkstoff-Gemischs wurden der Wirkstoff und das Polymer im Gewichtsverhältnis 1 :1 in ein geeignetes Glasgefäß eingewogen (jeweils 2g) und anschließend 16ml Dimethylformamid als Lösungsmittel hinzugefügt. Der Ansatz wurde bei 20 0 C 24 Stunden auf einem Magnetrührer gerührt. Die Lösung wurde anschließend mit Hilfe eines 120μm-Rakels auf einer Glasplatte ausgezogen. Diese wur- de 0,5 Stunden bei RT im Abzug getrocknet und anschließend im Trockenschrank bei 50 0 C und 10mbar für weitere 0,5 Stunden getrocknet, um das Lösungsmittel quantitativ zu entfernen. Die Proben wurden anschließend visuell begutachtet. Wenn die Filme klar waren und der Wirkstoff nach 7 Tagen nicht auskristallisierte, wurde der Wirkstoff als stabil im Polymer gelöst beurteilt (Angabe in Tabelle 1 : 50 % gelöst). Wenn mit ei- nem Wirkstoffanteil von 50 Gew.-% keine feste Lösung zu erzielen war, wurde der Versuch mit einer Wirkstoffbeladung von 33 Gew.-% wiederholt (Angabe in Tabelle 1 : 33 % gelöst). Die erfindungsgemäßen Copolymere zeigten insgesamt eine höhere Kapazität zur Ausbildung einer festen Lösung.

Tabelle 1 : Stabilität einer festen Lösung

Herstellung von Solubilisaten

In ein Becherglas wurden 2g des Copolymers eingewogen. Anschließend wurde dem

Ansatz jeweils ein Arzneistoff wie folgt zugewogen, um eine übersättigte Lösung zu erhalten. (Falls sich die eingewogene Masse im Medium auflöste, wurde die Einwaage bis zur Ausbildung eines Bodensatzes erhöht).

Zugewogene Menge an Wirkstoff: 17-ß-Estradiol 0,2 g; Piroxicam 0,2 g; Clotrimazol

0,2 g; Carbamazepin 0,3 g

Anschließend wurde Phosphatpuffer pH 7,0 hinzugegeben, bis Solubilisator und Phosphatpuffer im Gewichtsverhältnis von 1 :10 vorlagen. Mit Hilfe eines Magnetrührers wurde dieser Ansatz bei 2O 0 C 72 Stunden gerührt. Danach erfolgte mindestens eine 1 stündige Ruhezeit. Nach der Filtration des Ansatzes wurde dieser photometrisch vermessen und der Gehalt an Wirkstoff bestimmt.

Vor allem bei der physiologisch bedeutsamen Solubilisierung bei 37 °C waren die erfindungsgemäßen Solubilisatoren deutlich überlegen.

Tabelle 2: Solubilisierung bei 20 0 C in g/100 ml

Tabelle 3: Solubilisierung bei 37 0 C in g/100ml

Vgl.bsp. A 0,16 0,12 0,31

Bestimmung der Hygroskopizität

Zur Bestimmung der Hygroskopizität wurde die Gewichtszunahme einer Probe des Copolymers nach Lagerung von 24 Stunden bei konstanter Luftfeuchtigkeit (76 %) bestimmt und nach 14 Tagen erneut überprüft. Nach 14 Tagen waren die Werte unverändert. Die erfindungsgemäßen Copolymere zeigten eine deutlich geringere Hygroskopizität.

Tabelle 4