JANSEN ROLF (DE)
HILLEN HEINZ (DE)
HERGENROEDER STEFAN (DE)
RASCHACK MANFRED (DE)
UNGER LILIANE (DE)
AMBERG WILHELM (DE)
JANSEN ROLF (DE)
HILLEN HEINZ (DE)
HERGENROEDER STEFAN (DE)
RASCHACK MANFRED (DE)
UNGER LILIANE (DE)
WO1996011914A1 | 1996-04-25 |
DE19533023A1 | 1996-04-18 |
BASF AKTIENGESELLSCHAFT (Ludwigshafen, DE)
1. | Heterocyclisch substituierte aHydroxycarbonsäurederivate wobei R1 Tetrazol oder eine Gruppe in der R folgende Bedeutung hat : a) ein Rest OR5, worin R5 bedeutet : Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträg liches organisches Ammoniumion ; C3C8Cycloalkyl, ClC8Alkyl, CH2Phenyl, C3C8Alkenyl, C3C8Alkinyl oder Phenyl jeweils gegebenfalls substi tuiert. b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5gliedriger Heteroaromat. c) eine Gruppe in der k die Werte 0,1 und 2, p die Werte 1,2,3 und 4 annehmen kann und R6 für <BR> <BR> ClC4Alkyl, C3C8Cycloalkyl, C3C8Alkenyl, C3C8Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht. d) ein Rest worin R7 bedeutet : ClC4Alkyl, C3C8Alkenyl, C3C8Alkinyl, C3C8Cycloalkyl, wobei diese Reste einen C1C4Alkoxy, C1C4Alkylthio und/oder einen Phenylrest tragen können ; C1C4Halogenalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substi tuiert. A NR8R9, Azido, OR10, SR10 oder C1C4Alkyl X Sauerstoff, Schwefel, CR11 oder NR12 ; mit der Maßgabe, falls X = Cor", dann Y = Sauerstoff oder Schwefel oder NR14; Y Sauerstoff, Schwefel, CR13 oder NR14 ; mit der Maßgabe, falls Y = Sauerstoff oder Schwefel oder NR14, dann X = CRll R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können) : Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen, Ethylenoder Ethenylengruppe, ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder eine SO2, NH oder N (C1C4Alkyl)Gruppe miteinander verbunden sind C5C6Cycloalkyl gegebenfalls substituiert ; R4 und R11 (die gleich oder verschieden sein können) : Wasserstoff, Halogen, C1C4Alkoxy, C1C4Halogenalkoxy, C3C6Alkenyloxy, C3C6Alkinyloxy, ClC4Alkylthio, C1C4Alkylcarbonyl, C1C4Alkoxycarbonyl, Hydroxy, NH2, NH (C1C4Alkyl), N (C1C4Alkyl) 2 C1C4Alkyl, C2C4Alkenyl, C2C4Alkinyl, wobei diese Re ste gegebenenfalls substituiert sein können ; oder CR4 bildet zusammen mit CR11 einen 5oder 6 gliedrigen Alkylenoder Alkenylenring, der gegebenfalls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder meh rere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel,NH oder N (C1C4Alkyl), ersetzt sein können ; R8 Wasserstoff, C1C8Alkyl, C3C8Alkenyl, C3C8Alkinyl, C1C5Alkylcarbonyl, wobei diese Reste gegebenenfalls sub stituiert sein können ; Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert ; gegebenenfalls substituiertes C3C8Cycloalkyl ; oder R8 bildet gemeinsam mit R9 eine zu einem Ring ge schlossene C3C7Alkylenkette, die gegebenenfalls substi tuiert sein kann, und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann ; R9 Wasserstoff, C1C4Alkyl ; oder R9 ist mit R8 wie unter R8 angegeben zu einem Ring ver knüpft ; R10 Wasserstoff, ClC8Alkyl, C3C8Alkenyl, C3C8. Alkinyl, wo bei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können ; Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert ; gegebenenfalls substituiertes C3C8Cycloalkyl ; R12 Wasserstoff, C1C4Alkyl ; oder NR12 bildet zusammen mit CR4 einen 5oder 6 gliedrigen Alkylenoder Alkenylenring, der gegebenfalls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder meh rere Methylengruppen durch Sauerstoff oder Schwefel er setzt sein können ; R13 Wasserstoff, Halogen, C1C4Alkyl, C2C4Alkenyl, C2C4Alkinyl, wobei diese Reste gegebenfalls substituiert sein können ; R14 Wasserstoff, C1C4Alkyl ; bedeuten, sowie die pysiologisch verträglichen Salze, und die möglichen enantiomerenreinen und diastereoisomerenreinen Formen. |
2. | Verwendung der heterocyclisch substituierten aHydroxycarbon säurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Krankhei ten. |
3. | Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 2 als Endothelin Rezeptorantagonisten. |
4. | Verwendung der heterocyclisch substituierten aHydroxycarbon säurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arznei mitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Endothelinspiegel auftreten. |
5. | Verwendung der heterocyclisch substituierten aHydroxycarbon säurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arznei mitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Endothelin zur Entstehung und/oder Progression beiträgt. |
6. | Verwendung der heterocyclisch substituierten aHydroxycarbon säurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von chro nischer Herzinsuffizienz, Restenose, Bluthochdruck, pulmona lem Hochdruck, akutem/chronischen Nierenversagen, zerebraler Ischämie, Asthma, benigne Prostatahyperplasie und Prostata krebs. |
7. | Kombinationen aus heterocyclisch substituierten aHydroxycar bonsäurederivaten I gemäß Anspruch 1 und einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus Inhibitoren des ReninAngiotensin Systems wie Reninhemmer, AngiotensinIIAntagonisten, Angio tensinConvertingEnzyme (ACE)Hemmer, gemischten ACE/Neu trale Endopeptidase (NEP)Hemmern, ßBlockern, Diuretika, Calciumantagonisten und VEGFblockierenden Substanzen. |
8. | Arzneimittelzubereitungen zur peroralen und parenteralen An wendung, enthaltend pro Einzeldosis, neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen, mindestens ein Carbonsäurederivat I gemäß Anspruch 1. |
9. | Ein strukturelles Fragment der Formel worin die Reste R1, R2, R3, R4, X und Y die in Anspruch 1 an gegebene Bedeutung haben, als strukturelles Fragment in einem EndothelinRezeptorantagonisten. Neue heterocyclisch substituierte aHydroxycarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantago nisten Zusammenfassung Die vorliegende Erfindung betrifft Carbonsäurederivate der Formel I wobei die Substituenten die in der Beschreibung erläuterte Bedeu tung haben, die Herstellung und Verwendung als Endothelinrezepto rantagonisten. |
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird.
Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im folgenden bezeichnet"Endothelin"oder"ET"eine oder alle Iso- formen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokonstrik- tor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist be- kannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332,411-415,1988 ; FEBS Letters, 231,440-444,1988 und Biochem. Biophys. Res.
Commun., 154,868-875,1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol- viert. Dazu zählen : Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostatahypertrophie, Atherosklerose, Asthma und Prosta- takrebs (J. Vascular Med. Biology 2,207 (1990), J. Am. Med. As- sociation 264,2868 (1990), Nature 344,114 (1990), N. Engl. J.
Med. 322,205 (1989), N. Engl. J. Med. 328,1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25,904 (1994), Naturel, 759 (1993), J.
Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995) ; Cancer Research 56,663 (1996), Nature Medicine 1,944, (1995)).
Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA-und ETB Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348.730 (1990), Nature 348,732 (1990)). Demnach sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an einen oder an beide Rezeptoren in- hibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
Es bestand die Aufgabe, Endothelinrezeptorantagonisten bereitzu- stellen, die an den ETA-und/oder den ETB-Rezeptor binden. Gegenstand der Erfindung sind heterocyclisch substituierte a-Hy- droxycarbonsäurederivate der Formel I
wobei R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe in der R folgende Bedeutung hat : a) ein Rest OR5, worin R5 bedeutet : Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres Cl-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion ; C3-C8-Cycloalkyl, Cl-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann : Halogen, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cl-C4-Alkoxy, Mercapto, Cl-C4-Alkylthio, Amino, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2 ; eine C3-C8-Alkenyl-oder eine C3-C8-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können ; R5 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann : Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cl-C4-Alkoxy, Mercapto, Cl-C4-Alkylthio, Amino, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2. b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5 gliedriger Hetero- aromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei Cl-C4- Alkyl oder eins bis zwei Cl-C4-Alkoxygruppen tragen kann. c) eine Gruppe
in der k die Werte 0,1 und 2, p die Werte 1,2,3 und 4 an- nehmen kann und R6 für Cl-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl oder Phenyl steht, der ein-bis dreifachsubstituiert sein kann durch : Halogen, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkyl, Hydroxy, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkylthio, Amino, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2, Mercapto. d) ein Rest worin R7 bedeutet : Cl-C4-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wo- bei diese Reste einen Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkylthio-und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können ; Cl-C4-Halogenalkyl oder Phenyl, der wie unter c) genannt sub- stituiert sein kann.
Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung : A NR8R9, Azido, OR10, SR10 oder Cl-C4-Alkyl.
X Sauerstoff, Schwefel, CR11 oder NR12 ; mit der Maßgabe, falls X = CR11, dann Y = Sauerstoff oder Schwefel oder NR14.
Y Sauerstoff, Schwefel, CR13 oder NR14 ; mit der Maßgabe, falls Y = Sauerstoff oder Schwefel oder NR14, dann X = CR¹¹.
R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol- genden Reste substituiert sein können : Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Cl-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, Phenoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy, Cl-C4-Alkylthio, Amino, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2 oder Phenyl, das ein-oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein-bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy oder Cl-C4-Alkylthio ; oder Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin- dung, eine Methylen-, Ethylen-oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine SO2, NH oder N (C1- C4-Alkyl)-Gruppe miteinander verbunden sind ; C5-C6 Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein-oder mehrfach substituiert sein können durch : Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkylthio, Cl-C4-Halogen- alkoxy.
R4 und Rll (die gleich oder verschieden sein können) : Wasserstoff, Halogen, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Cl-C4-Alkylthio, Cl-C4-Alkylcarbonyl, Cl-C4-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, NH2, <BR> <BR> <BR> NH (Cl-C4-Alkyl), N (C1-C4-Alkyl) 2<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Cl-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano ; oder CR4 bildet zusammen mit CR11 einen 5-oder 6-gliedrigen Alkylen-oder Alkenylenring, der gegebenenfalls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylen- gruppen durch Sauerstoff, Schwefel,-NH oder-N (Cl-C4-Alkyl), ersetzt sein können.
R8 Wasserstoff, Cl-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, Cl-C5-Alkylcarbonyl, wobei diese Reste jeweils ein-oder mehr- fach substituiert sein können durch : Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Amino, Cyano, Cl-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Cl-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Alkylcarbonyl- alkyl, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2, C3-C8-Cycloalkyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein-oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein-bis
dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH (C1-C4-Alkyl), N (C1-C4-Alkyl) 2, Phenyl, oder Cl-C4-Alkylthio ; Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können : Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cl-C4-Alkylthio, NH (C1-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2, Dioxomethylen oder Dioxo- ethylen ; C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein-oder mehrfach substituiert sein können durch : Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkylthio, Cl-C4-Halogen- alkoxy ; oder R8 bildet gemeinsam mit R9 eine zu einem Ring geschlos- sene C3-C7-Alkylenkette, die ein-oder mehrfach substituiert sein kann mit Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkylthio, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Halogenalkoxy, und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, wie -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-.
R9 Wasserstoff, Cl-C4-Alkyl ; oder R9 ist wie unter R8 angegeben mit R8 zu einem Ring ver- knüpft.
R10 Wasserstoff, Cl-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wo- bei diese Reste jeweils ein-oder mehrfach substituiert sein können durch : Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, <BR> <BR> <BR> Amino, Cyano, Cl-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Cl-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, Cl-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Alkylcarbonylalkyl, Carboxamid, CONH (Cl-C4-Alkyl), CON (Cl-C4-Alkyl) 2, CONR15Rl6, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2, C3-C8-Cycloalkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl, fünf-oder sechsgliedrig, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/ oder ein Schwefel-oder Sauerstoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei alle genannten Arylreste ihrerseits ein-oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein-bis dreifach durch Halo- gen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkylcarboxy, R19, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy,
Cl-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH (C1-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2, Phenyl, oder Cl-C4-Alkylthio ; Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können : Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cl-C4-Alkylthio, NH (C1-C4-Alkyl), N (C1-C4-Alkyl) 2, Dioxomethylen oder Dioxo- ethylen ; C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein-bis dreifach substituiert sein können durch : Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkylthio, Cl-C4-Halogen- alkoxy.
R12 Wasserstoff, Cl-C4-Alkyl ; oder NR12 bildet zusammen mit CR4 einen 5-oder 6-gliedrigen Alkylen-oder Alkenylenring, der ein-bis dreifach mit Cl-C4-Alkyl substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauer- stoff oder Schwefel ersetzt sein können.
R13 Wasserstoff, Halogen, Cl-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, wobei diese Reste mit Halogen substituiert sein können.
R14 Wasserstoff, Cl-C4-Alkyl.
R15 und R16 : R15 und R16 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlossene C3-C7-Alkylen-oder C4-C7-Alkenylenkette, an die ein Phenylring annelliert ist, der ein bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkylthio, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Halogenalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Amino.
R19 Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkylthio, Cl-C4-Alkoxy, die einen der fol- genden Reste tragen : Hydroxy, Carboxy, Cl-C4-Alkoxycarbonyl, Amino, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alykl) 2, Carboxamid oder CON (Cl-C4-Alkyl) 2.
Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen : Ein Alkalimetall ist z. B. Lithium, Natrium, Kalium ; Ein Erdalkalimetall ist z. B. Calcium, Magnesium, Barium ;
C3-C8-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl ; C1-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Fluor- methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor 2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluor- ethyl ; C1-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B.
Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor- ethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri- fluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy ; C1-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl ; C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenyl, 1-Propen-3-yl, 1-Propen-3-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl ; C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl ; C1 C4 Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy ; C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Allyl- oxy, 2-Buten-1-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy ; C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B.
2-Propin-1-yloxy, 2-Butin-1-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy ; C1-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl- thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Me- thylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethylthio ; C1-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B.
Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl ; C1-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B.
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycar- bonyl oder n-Butoxycarbonyl ; C3-C8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z. B.
2-Oxo-prop-1-yl, 3-Oxo-but-1-yl oder 3-Oxo-but-2-yl ; C1-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C1-C4-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl ; Halogen ist z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs).
Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körperkompar- timenten, z. B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherr- schen.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben ge- nannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für ETA und ETB Rezeptoren.
Die Verbindungen I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Her- stellung, wie z. B. II, können ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IIa in der A C1-C4-Alkyl, Azido, SR10 oder OR10 bedeutet, kann wie in WO 96/11914, DE 19614533.3 oder DE 19726146.9 beschrieben, erfol- gen.
Verbindungen der Formel IIb in denen A SR10 oder OR10 bedeutet kann man in enantionmerenreiner Form über eine sauer katalysierte Umetherung erhalten, wie dies in DE 19636046.3 beschrieben wurde.
Weiterhin kann man enantiomerenreine Verbindungen der Formel II erhalten, indem man mit racemischen bzw. diastereomeren Verbindungen der Formel II eine klassische Racematspaltung mit geeigneten enantiomerenreinen Basen durchführt. Als solche Basen eigenen sich z. B. 4 Chlorphenylethylamin und die Basen, die in WO 96/11914 genannt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen Ia, in denen A C1-C4-Alkyl, Azido, SR10 oder OR10 bedeutet und die übrigen Substituenten die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben, können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel IIa, in denen die Substituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III zur Reaktion bringt.
In Formel III bedeutet R17 Halogen oder R18-SO2, wobei R18 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs oder Verdünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d. h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes IIa bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Verbindungen des Typs Ia mit R1 = COOH lassen sich auf diese Weise direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt IIa, in dem R1 COOH bedeutet, mit zwei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel III zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungs- mittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlen- wasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetra- chlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Bei- spiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl tert. Butylether, Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Bei- spiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N Methylpyrrolidon,
Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.
Verbindungen der Formel III sind bekannt oder können nach allge- mein bekannter Weise hergestellt werden wie z. B. : H. Erlenmeyer, G. Bischoff Helv. Chim. Acta, 29.280-283,1946, G. Kjellin, J. Sandström Acta Chim. Scand. 23,2879 1969, E. R. Buchmann, A. O. Reims, H. Sargent J. Org. Chem., 6,764 766,1941, F. C. James, H. D. Krebs, Aust. J, Chem., 35,385 391, 1982, G. R. Humphrey, S. H. B. Wright, J. Heterocyclic Chem., 26, 23,1989.
Als Base kann ein Alkali-oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium- hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali- metallcarbonat, z. B. Natrium oder Kaliumcarbonat, ein Alkali oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alka- liamid wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamid dienen.
Verbindungen der Formel IIb können analog der in DE 19726146.9 beschrieben Methoden zu den Verbindungen Ib umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zu- nächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Saure- halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HOR5 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispiels- weise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxylverbindung einwirken last.
Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch herge- stellt werden, indem man von den Salzen der entsprechenden Carbonsäuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in de- nen R1 für eine Gruppe COOM stehen, wobei M ein Alkalimetallkation
oder das Equivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R-W zur Re- aktion bringen, wobei W eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe be- deutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebe- nenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl-oder Alkylsulfonyl wie z. B. Toluolsulfonyl und Methyl- sulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R-W mit einem reaktionsfähigen Substituenten W sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten.
Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durch- führen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen.
In einigen Fällen ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I die Anwendung allgemein bekannter Schutzgruppen- techniken erforderlich. Soll beispielsweise R10 = 4-Hydroxyphenyl bedeuten, so kann die Hydroxygruppe zunächst als Benzylether ge- schützt sein, der dann auf einer geeigneten Stufe in der Reak- tionssequenz gespalten wird.
Verbindungen der Formel I, in denen R1 Tetrazol bedeutet, können wie in WO 96/11914 beschrieben, hergestellt werden.
Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I-sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung-bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben : A NR8R9, Azido, OR10, SR10 oder C1-C4-Alkyl.
X Sauerstoff, Schwefel, CR11 oder NR12 ; mit der Maßgabe, falls X = CR1l, dann Y = Sauerstoff oder Schwefel oder NR14.
Y Sauerstoff, Schwefel, CR13 oder NR14 ; mit der Maßgabe, falls Y = Sauerstoff oder Schwefel oder NR14, dann X = Cor".
R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können) : Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol- genden Reste substituiert sein können : Halogen, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH (C1-C4-Alkyl) oder N (C1-C4-Alkyl) 2 oder Phenyl, das ein-bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogen- alkoxy oder C1-C4-Alkylthio ; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin- dung, eine Methylen-, Ethylen-oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH-oder N (C1-C4-Alkyl)-Gruppe miteinander verbunden sind C5-C6-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein-bis dreifach substituiert sein können durch : Halogen, C1-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkylthio, Cl-C4-Halogenalkoxy.
R4 und R11 (die gleich oder verschieden sein können) : C1-C4-Alkyl, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy ; Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Hydroxy, NH2, NH (C1-C4-Alkyl), N (C1-C4-AlkYl) 2 ; oder CR4 bildet zusammen mit CR11 einen 5-oder 6 gliedrigen Alkylen-oder Alkenylenring, der ein-bis dreifach substi- tuiert sein kann mit C1-C4-Alkyl und worin jeweils ein bis drei Methylengruppen durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können.
R8 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C1-C5-Alkylcarbonyl, wobei diese Re- ste jeweils ein-bis dreifach substituiert sein können durch : Halogen, Hydroxy, Carboxy, Amino, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl- thio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH (C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C5-C6-Cycloalkyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- bis dreifach substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogen- alkoxy, Amino, NH (C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenyl oder Cl-C4-Alkylthio ; Phenyl oder Naphthyl, die jeweils ein-bis dreifach substi- tuiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethy- len oder Dioxoethylen ; C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein-bis dreifach substituiert sein können durch : Halogen, C1-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkylthio, Cl-C4-Halogenalkoxy ;
oder R8 bildet gemeinsam mit R9 eine zu einem Ring geschlos- sene C4-C6-Alkylenkette, die ein-bis dreifach substituiert sein kann mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, wie- (CH2) 4-,- (CH2) 5-,- (CH2) 6-,- (CH2) 2-0- (CH2) 2-, - (CH2) 2-S- (CH2) 2-.
R9 Wasserstoff, Cl-C4-Alkyl ; oder R9 ist wie unter R8 angeben mit R8 zu einem Ring ver- knüpft.
R10 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wo- bei diese Reste jeweils ein-bis dreifach substituiert sein können durch : Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Amino, <BR> <BR> <BR> Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkylthio, Cl-C4-Halogenalkoxy,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C1-C4-Alkoxycarbonyl, Carboxamid, CONH (C1-C4-Alkyl),<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> CON (C1-C4-Alkyl) 2, CONR15Rl6, NH (C1-C4-Alkyl), N (C1-C4-Alkyl) 2, C5-C6-Cycloalkyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein-bis dreifach substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylcarboxy, Cl-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino, <BR> <BR> <BR> NH (C1-C4-Alkyl), N (C1-C4-Alkyl) 2, Phenyl, C1-C4-Alkylthio oder<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R19; Phenyl oder Naphthyl, die jeweils ein-bis dreifach substi- tuiert sein können durch : Halogen, Hydroxy, Amino, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogen- alkoxy, C1-C4-Alkylthio, NH (C1-C4-Alkyl), N (C1-C4-Alkyl) 2, Dioxomethylen oder Dioxoethylen ; C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein-bis dreifach substituiert sein können durch : Halogen, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkyl.
R12 Wasserstoff, Methyl ; oder NR12 bildet zusammen mit CR4 einen 5-oder 6 gliedrigen Alky- lenring, der ein-bis dreifach mit Methyl substituiert sein kann.
R13 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, wobei diese Reste ein-bis dreifach mit Halogen substituiert sein können.
R14 Wasserstoff, Methyl.
Rl5 und R16 : R15 und R16 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlossene C3-C7-Alkylenkette oder C4-C7-Alkenylenkette, an die ein Phenylring annelliert ist, wie 7-aza-bi- cyclo 5-trien, 2,3-Dihydroindol, Indol, 1,3-Dihydroisoindol, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, wobei jeweils der Phenylring ein-bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4- Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkyl,-Cl-C4-Halogenalkoxy.
R19 Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy, die einen der folgenden Reste tragen : Hydroxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Amino, <BR> <BR> <BR> NH(C1-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2, Carboxamid oder<BR> <BR> <BR> <BR> CON (C1-C4-Alkyl) 2 ; Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I-sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung-in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben : A NR8R9, Azido, OR10, SR10 oder Cl-C4-Alkyl X Sauerstoff, Schwefel oder CR11 ; mit der Maßgabe, falls X = CR11, dann Y = Sauerstoff oder Schwefel.
Y Sauerstoff, Schwefel oder CR13 ; mit der Maßgabe, falls Y = Sauerstoff oder Schwefel, dann X = CR11.
R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können) : Phenyl oder Naphthyl, die jeweils ein-bis dreifach substi- tuiert sein können durch : Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy, NH(C1-C4-Alkyl), N (C1-C4-Alkyl) 2, Phenoxy oder Phenyl, das ein bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy oder C1-C4-Halogenalkoxy ; oder Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin- dung, eine Methylen-, Ethylen-oder Ethenylengruppe, ein Sau- erstoff-oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH-oder N (C1-C4-Alkyl)-Gruppe miteinander verbunden sind ; Cyclohexyl.
R4 und R11 (die gleich oder verschieden sein können) :
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxyme- thylen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, N (C1-C4-Alkyl) 2 ; oder CR4 bildet zusammen mit CR11 einen 5-oder 6-gliedrigen Alkylen-oder Alkenylenring, der ein-bis zweifach mit Methyl substituiert sein kann, und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff ersetzt sein kann ; R8 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkylcarbonyl, wobei diese Reste jeweils ein-bis dreifach substituiert sein können durch : Halogen, Hydroxy, Carboxy, Amino, C1-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkylthio, Cl-C4-Halogenalkoxy, Cl-C4-Alkoxycarbonyl, NH (C1-C4-Alkyl), N (C1-C4-Alkyl) 2, C5-C6-Cycloalkyl, Phenyl, der seinerseits ein-bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy, Cl-C4-Alkylthio ; Phenyl, das ein-bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Dioxomethylen oder Dioxoethylen ; C5-C6-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein-bis dreifach substituiert sein können durch : Halogen, C1-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkoxy ; oder R8 bildet gemeinsam mit R9 eine zu einem Ring geschlos- sene C4-C6-Alkylenkette, die ein-bis dreifach substituiert sein kann mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff ersetzt sein kann, wie -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)2-O-(CH2)2-.
R9 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl ; oder R9 ist wie unter R8 angeben mit R8 zu einem Ring ver- knüpft.
R10 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, wobei diese Reste jeweils ein-bis dreifach substituiert sein können durch : Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Carboxamid, CONH (C1-C4-Alkyl), CON (C1-C4-Alkyl) 2, CONR15Rl6, NH (C1-C4-Alkyl), N (C1-C4-Alkyl) 2, C5-C6-Cycloalkyl, Phenyl, der seinerseits ein-bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylcarboxy, Trifluor- methyl, C1-C4-Alkoxy, NH (C1-C4-Alkyl), R19, N (C1-C4-Alkyl) 2, Phenyl oder C1-C4-Alkylthio ;
Phenyl der ein-bis dreifach substituiert sein kann durch Ha- logen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, NH (C1-C4-Alkyl), N (C1-C4-Alkyl) 2, Dioxomethy- len oder Dioxoethylen ; C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein-oder mehrfach substituiert sein können durch : Halogen, C1-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkoxy.
R13 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl.
R15 und R16 : R15 und R16 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlossene C3-C7-Alkylenkette, an die ein Phenylring annelliert ist, wie 2,3-Dihydroindol, Indol, 1,3-Dihydroisoindol, 1,2,3,4-Tetra- hydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, wobei der Phenylring jeweils ein-bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy ; R19 Methoxy oder Ethoxy, die einen der folgenden Reste tragen : Hydroxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Amino, NH (C1-C4-Alkyl), N (C1-C4-Alkyl) 2, Carboxamid oder CON (Cl-C4-Alkyl) 2.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmonalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, Arrhythmie akutem/chronischem Nierenversagen, chronische Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endo- toxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravas- kulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie und by-pass Operationen, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Meta- stasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren wie Prostatakarzi- nom, Kontrastmittel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin- Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und Angio- tensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer. Bevorzugt sind Kombinatio- nen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und ACE-Hem- mern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Calciumantago- nisten wie Verapamil.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Beta-Blockern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Diuretika.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Substanzen, die die Wirkung von VEGF (Vascular endothelial growth factor) blockieren. Solche Substanzen sind beispielsweise gegen VEGF gerichtete Antikörper oder spezifische Bindeproteine oder auch niedermolekulare Substanzen, die VEGF Freisetzung oder Rezeptor- bindung spezifisch hemmen können.
Die vorstehend genannten Kombinationen können gleichzeitig oder nacheinander zeitlich abgestuft verabreicht werden. Sie können sowohl in einer einzigen galenischen Formulierung oder auch in getrennten Formulierungen eingesetzt werden. Die Applikationsform kann auch unterschiedlich sein, beispielsweise können die Endo- thelinrezeptorantagonisten oral und VEGF-Hemmer parenteral verab- reicht werden.
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Ver- suchen zeigen : Rezeptorbindungsstudien Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA-oder ETB-Rezep- tor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.
Membranpräparation Die ETA-oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10 % fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 Rg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05 % trypsin-halti- ger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium
neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 x g ge- sammelt.
Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzen- tration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris-HCL Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall desintegriert Branson Sonifier 250,40-70 Sekunden/constant/output 20).
Bindungstests Für den ETA-und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2,40 mg/ml Bacitracin und 0,2 % BSA) in einer Konzentration von 50 zig Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J] ET1 (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-ET3 (ETB Rezeptortest) in Anwesenheit und Abwesenheit von Test-substanz inkubiert. Die un- spezifische Bindung wurde mit 10-7 M ET1 bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron- Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2 % BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeits-zintillationszähler quantifiziert.
Testung der ET-Antagonisten in vivo : Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali- siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheteri- siert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 mg/kg ET1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit- raum anhält.
Den Testtieren wurde 30 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen i. v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen. p. o.-Testung der gemischten ETA-und ETB-Antagonisten : Männliche 250-350g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Jan- vier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A.
carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applika- tion von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert.
Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 Rg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ET1 (0.3 Rg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuier- lich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und langanhal- tenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperi- toneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägli- che Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 100 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll- stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fief,- reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al. : Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Synthesebeispiele Beispiel 1 : 2-Methylsulfonyl-4,5-dimethylthiazol Es wurden 2,7 g 2-Methylmercapto-4,5-dimethylthiazol in Methylen- chlorid bei Eistemperatur vorgelegt und 5.9 g mCPBA zugegeben.
Der Ansatz wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt und an- schließend einmal mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit
Natriumthiosulfat-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und 2,88 g Öl isoliert, die direkt weiter eingesetzt wurden.
1H-NMR (200 MHz) : 3.25 ppm (3 H, s), 2.50 (3 H, s), 2.40 (3 H, s).
ESI-MS : M+ = 191 Beispiel 2 : 2-Methylmercapto-4,5-cyclopenteno-thiazol In Ethanol wurden 10,4 g Ammoniumdithiocarbamat vorgelegt und 7,5 g 2-Chlorocyclopentanon zugegeben. Nach 30 Minuten war die Reaktion beendet und die Reaktionsmischung wurde auf Wasser gege- ben. Mit Natronlauge wurde die wäßrige Phase stark alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und dann mit konzen- trierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesium- sulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rück- stand wurde in Toluol aufgenommen, eine Spatelspitze p-Toluolsul- fonsäure zugegeben und bei 60°C das Lösungsmittel abdestilliert.
7,9 g Ö1 wurden in 75 ml Wasser und 2,4 g NaOH gelöst und zügig 5,7 ml Dimethylsulfat zugetropft. Nach einer Stunde war die Reak- tion beendet und das Gemisch wurde auf Wasser gegeben. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ab- destilliert. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion eingesetzt.
Beispiel 3 : 2-Methylsulfonyl-4,5-cyclopenteno-thiazol Es wurden 1,9 g 2-Methylmercapto-4,5-cyclopenteno-thiazol in Methylenchlorid bei Eistemperatur vorgelegt und 7.3 g mCPBA zuge- geben. Der Ansatz wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt und anschließend einmal mit 1 N Natronlauge und mit Natriumthiosul- fat-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesium- sulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und 2,25 g Öl isoliert, die direkt weiter eingesetzt wurden.
1H-NMR (200 MHz) : 3.26 ppm (3 H, s), 3.05 (2 H, dd), 2.95 (2 H, dd), 2.55 (2 H, dddd).
ESI-MS : M+ = 203
Beispiel 4 : 2-Methylsulfonyl-4,5-dimethyloxazol Es wurden 3 g 2-Methylthio-4,5-dimethyloxazol in 100 ml Methylen- chlorid gelöst und bei Eistemperatur 13 g mCPBA zugegeben. Der Ansatz wurde drei Stunden gerührt und anschließend auf Natrium- thiosulfat-Lösung gegeben. Mit Natriumhydrogencarbonat wurde neutralisiert und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert.
Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert und 2 g Rohprodukt isoliert, die direkt weiter ein- gesetzt werden konnten.
1H-NMR (200 MHz) : 3.30 ppm (3 H, s), 2.35 (3 H, s), 2.15 (3 H, s).
ESI-MS : M+ = 175 Beispiel 5 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (S)-2- (4, 5-dimethylthiazol-2-yloxy)-3-methoxy-3, 3-diphenylpro- pionsäure (I-1) Zu einer Vorlage aus 1 g S-2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenylpro- pionsäure in 20 ml THF/20 ml DMF wurden 320 mg 55% NaH zugegeben und 15 Minuten nachgerührt. Zu dieser Mischung wurden 700 mg 2-Methylsulfonyl-4,5-dimethylthiazol zugegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz mit Wasser versetzt, mit Citronensäure angesäuert und das Produkt mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und dem Abde- stiellieren des Lösungsmittels wurde chromatographisch gereinigt und das Produkt aus Ether/n-Hexan auskristllisiert. Es wurden 522 mg Kristalle isoliert.
1H-NMR (200 MHz) : 7.35-7.20 ppm (10 H, m), 6.25 (1 H, s), 3.30 (3 H, s), 2.25 (3 H, s), 2.20 (3 H, s).
ESI-MS : M+ = 383 Beispiel 6 : 2- (4, 5-Cyclopentenothiazol-2-yloxy)-3- (2- (3,4 dimethoxy- phenyl) ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (1-17) H-NMR (200 MHz) : 7.30-7.20 ppm (10 H, m), 6.80-6.60 (3 H, m), 6.25 (1 H, s), 3.85 (3 H, s), 3.80 (3 H, s), 3.70-3.40 (2 H, m), 2.9-2.6 (4 H, m), 2.30-2.25 (2 H, m).
ESI-MS : M+ = 545 2- (4, 5-Dimethyloxazol-2-yloxy)-3- (2- (3,4 dimethoxy- phenyl) ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (1-15) 1H-NMR (200 MHz) : 7.30-7.20 ppm (10 H, m), 6.80-6.60 (3 H, m), 6.00 (1 H, s), 3.85 (3 H, s), 3.80 (3 H, s), 3.70-3.40 (2 H, m), 2.80 (2 H, tr), 2.10 (3 H, s), 1.90 (3 H, s).
ESI-MS : M+ = 517 (S)-2- (Benzothiazol-2-yloxy)-3-methoxy-3, 3-diphenylpropionsaure (1-6) 1H-NMR (200 MHz) : 7.70-7.50 (2 H, m), 7.35-7.20 (12 H, m), 6.50 (1 H, s), 3.30 (3 H, s).
ESI-MS : M+ = 405 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (S)-2- (4, 5-Cyclopentenothiazol-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphenyl-<BR > <BR> <BR> propionsäure (1-5) 1H-NMR (200 MHz) : 7.50-7.20 ppm (10 H, m), 6.40 (1 H, s), 3.30 (3 H, s), 2.80-2.60 (4 H, m), 2.30 (2 H, m).
ESI-MS : M+ = 395 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (S)-2- (4,5-Dimethyloxazol-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphenylpro-<B R> <BR> <BR> <BR> pionsäure (1-4) H-NMR (200 MHz) : 7.50-7.20 ppm (10 H, m), 6.10 (1 H, s), 3.25 (3 H, s), 2.1 (3H, s), 1.90 (3 H, s).
ESI-MS : M+ = 367 2- (4, 5-Dimethylthiazol-2-yloxy)-3- (2- (3, 4-dimethoxy- phenyl) ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (1-13) 1H-NMR (200 MHz) : 7.30-7.20 ppm (10 H, m), 6.70-6.50 (3 H, m), 6.20 (1 H, s), 3.90 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 3.70-3.40 (2 H, m), 2.80 (2 H, tr), 2.20 (3 H, s), 1.15 (3 H, s).
ESI-MS : M+ = 533.
Analog oder wie im allgemeinen Teil beschrieben lassen sich die Verbindungen in der Tabelle I herstellen.
Tabelle I Nr. R¹ R², R³ A X R4 Y I-1 COOH Phenyl Me0 CMe Me S I-2 COOH 4-Cl-Phenyl MeO CMe Me S 1-3 COOH 1-4 COOH Phenyl MeO CMe Me O 1-5 COOH Phenyl MeO C-CH2-CH2-CH2 S 1-C COOH Phenyl Me0 C-CH=CH-CH=CH S 1-7 COOH Phenyl (4-MeO-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S I-8 COOH Phenyl (4-MeO-Phenyl) CH2CH20 CMe Me O 1-9 COOH 4-F-Phenyl (4-MeO-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S I-10 COOH 4-Cl-Phenyl (4-MeO-Phenyl) CH2CH20 CMe Me O I-11 COOH Phenyl (4-MeO-Phenyl) CH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S I-12 COOH Phenyl (4-MeO-Phenyl) CH2CH20 C-CH=CH-CH=CH S I-13 COOH Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S I-14 COOH 4-F-Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl)CH2CH2O CMe Me S Nr. R1 R2, R3---X R4 Y I-15 COOH Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl)CH2CH2O CMe Me O 1-16 COOH 4-F-Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl)CH2CH2O C-CH2-CH2-CH2 S I-17 COOH Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S I-18 COOH Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl)CH2CH2O C-CH=CH-CH=CH S 1-19 COOH Phenyl (4-MeO-Phenyl) CH20 CMe Me S I-20 COOH 4-F-Phenyl (4-MeO-Phenyl) CH20 CMe Me S 1-21 COOH 4-Cl-Phenyl (4-MeO-Phenyl) CH20 CMe Me S 1-22 COOH Phenyl (4-MeO-Phenyl) CH20 CMe Me O 1-23 COOH Phenyl (4-MeO-Phenyl) CH20 C-CH2-CH2-CH2 S I-24 COOH Phenyl (4-MeO-Phenyl)CH2O C-CH=CH-CH=CH S I-25 COOH Phenyl (4-MeO-Phenyl) O CMe Me S 1-26 COOH Phenyl (4-MeO-Phenyl) 0 CMe Me 0 1-27 COOH Phenyl (4-MeO-Phenyl) O C-CH2-CH2-CH2 S 1-28 COOH Phenyl (4-MeO-Phenyl) 0 C-CH=CH-CH=CH S I-29 COOH Phenyl (3-MeO-4-H02CCH20-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S 1-30 COOH 4-Cl-Phenyl (3-MeO-4-HO2CCH2O-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S I-31 COOH Phenyl (3-Me0-4-H02CCH20-Phenyl) CH2CH20 CMe Me O I-32 COOH 4-F-Phenyl (3-MeO-4-HO2CCH20-Phenyl) CH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S I-33 COOH Phenyl (3-MeO-4-HO2CCH20-Phenyl) CH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S I-34 COOH Phenyl (3-Me0-4-H02CCH20-Phenyl) CH2CH20 C-CH=CH-CH=CH S I-35 COOH 4-F-Phenyl (3-MeO-4-Me2NOCCH20-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S I-36 COOH Phenyl (3-MeO-4-Me2NOCCH2O-Phenyl)CH2CH2O CMe Me S 1-37 COOH Phenyl (3-Me0-4-Me2NOCCH20-Phenyl) CH2CH20 CMe Me O I-38 COOH 4-Cl-Phenyl (3-MeO-4-Me2NOCCH2O-Phenyl)CH2CH2O C-CH2-CH2-CH2 S I-39 COOH Phenyl (3-MeO-4-Me2NOCCH2O-Phenyl)CH2CH2O C-CH2-CH2-CH2 S Nr. Rl R2, R3 A X R4 Y I-40 COOH Phenyl (3-MeO-4-Me2NOCCH2O-Phenyl)CH2CH2O C-CH=CH-CH=CH S I-41 COOH Phenyl (3-MeO4Me2NCH2CH20-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S I-42 COOH 4-F-Phenyl (3-MeO+Me2NCH2CH20-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S I-43 COOH 4-CI-Phenyl (3-MeO4Me2NCH2CH20-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S I-44 COOH Phenyl (3-MeO4Me2NCH2CH20-Phenyl) CH2CH20 CMe Me O I-45 COOH Phenyl (3-Me0-4-Me2NCH2CH20-Phenyl) CH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S I-46 COOH Phenyl (3-MeO4Me2NCH2CH20-Phenyl) CH2CH20 C-CH=CH-CH-CH S I-47 COOH Phenyl (4-H02C-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S 1-48 COOH Phenyl (4-HO2C-Phenyl) CH2CH20 CMe Me O 1-49 COOH Phenyl (4-HO2C-Phenyl) CH2CH20 C-CHz-CHZ-CH2 S O-50 COOH Phenyl (4-HO2C-Phenyl)CH2CH2O C-CH=CH-CH=CH S 1-51 COOH Phenyl (4-HO2C-Phenyl) CH20 CMe Me S 1-52 COOH Phenyl (4-H02C-Phenyl) CH20 CMe Me 0 I-53 COOH 4-F-Phenyl (4-H02C-Phenyl) CH20 C-CH2-CH2-CH2 S I-54 COOH Phenyl (4-H-2C-Phenyl) CH20 C-CH2-CHZ-CH2 S I-55 COOH Phenyl (4-H02C-Phenyl) CH20 C-CH=CH-CH=CH S 1-56 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl) O CMe Me S 1-57 COOH 4-F-Phenyl (4-Me-Phenyl) O CMe Me S 1-58 COOH 4-Cl-Phenyl (4-Me-Phenyl) O CMe Me S I-59 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl) O CMe Me O 1-60 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl) O C-CH2-CH2-CH2 S I-61 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl) O C-CH=CH-CH=CH S I-62 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl) cH20 CMe | Me S I-63 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl)CH2O CMe Me O I-64 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl)CH2O C-CH2-CH2-CH2 S Nr. R1 R2, R3 A X R4 Y I-65 COOH 4-F-Phenyl (4-Me-Phenyl) CH20 C-CH2-CH2-CH2 S I-66 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl)CH2O C-CH=CH-CH=CH S I-67 COOH Phenyl (4-Cl-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S I-68 COOH Phenyl (4-Cl-Phenyl) CH2CH20 CMe Me O I-69 COOH Phenyl (4-Cl-Phenyl)CH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S I-70 COOH Phenyl (4-Cl-Phenyl)CH2CH2O C-CH=CH-CH=CHS I-71 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl)CH2CH2O CMe Me S I-72 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl) CH2CH20 CMe Me O I-73 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl) CH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S I-74 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl) CH2CH2O C-CH=CHH=CH S I-75 COOH Phenyl (3-HO2CCH20-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S I-76 COOH 4-Cl-Phenyl (3-HO2CCH2O-Phenyl)CH2CH2O CMe Me S I-77 COOH 4-F-Phenyl (3-HO2CCH20-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S I-78 COOH Phenyl (3-HO2CCH20-Phenyl) CH2CH20 CMe Me O I-79 COOH Phenyl (3-HO2CCH2O-Phenyl)CH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S I-80 COOH Phenyl (3-HO2CCH20-Phenyl) CH2CH20 C-CH=CH-CH=CH S I-81 COOH Phenyl (3-Me2NOCCH20-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S I-82 COOH 4-F-Phenyl (3-Me2NOCCH20-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S 1-83 COOH 4-Cl-Phenyl (3-Me2NOCCH20-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S I-84 COOH Phenyl (3-Me2NOCCH20-Phenyl) CH2CH20 CMe Me O I-85 COOH Phenyl | (3-Me2NOCCH20-Phenyl) CH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S 1-86 COOH Phenyl (3-Me2NOCCH20-Phenyl) CH2CH20 C-CH=CH-CH=CH S I-87 COOH Phenyl (3-Me2NCH2CH20-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S I-88 COOH Phenyl (3-Me2NCH2CH2O-Phenyl)CH2CH2O CMe Me O I-89 COOH Phenyl (3-Me2NCH2CH2O-Phenyl)CH2CH2O C-CH2-CH2-CH2 S Nr. Rl R2, R3 A X R4 Y I-90 COOH Phenyl (3-Me2NCH2CH2O-Phenyl)CH2CH2O C-CH=CH-CH=CHS 1-91COOH'Phenyl N-Me-N-Phenyl-NOCCH20 CMe Me S I-92 COOH 4-F-Phenyl N-Me-N-Phenyl-NOCCH20 CMe Me S I-93 COOH 4-Cl-Phenyl N-Me-N-Phenyl-NOCCH20 CMe Me S 1-94 COOH Phenyl N-Me-N-Phenyl-NOCCH20 CMe Me O I-95 COOH Phenyl N-Me-N-Phenyl-NOCCH20 C-CH2-CH2-CH2 S 1-96COOH'Phenyl N-Me-N-Phenyl-NOCCH20 C-CH=CH-CH=CH S 1-97 COOH Phenyl N-Bu-N-Phenyl-NOCCH20 CMe Me S 1-98 COOH 4-F-Phenyl N-Bu-N-Phenyl-NOCCH20 CMe Me S 1-99 COOH 4-Cl-Phenyl N-Bu-N-Phenyl-NOCCH20 CMe Me S 1-100 1 COOH Phenyl 0 I-101 COOH Phenyl N-Bu-N-Phenyl-NOCCH20 C-CH2-CH2-CH2 S I-102 COOH Phenyl N-Bu-N-Phenyl-NOCCH2O C-CH=CH-CH=CHS I-103 COOH Phenyl Bu2NOCCH2O CMe Me S I-104 COOH Phenyl Bu2NOCCH20 CMe Me S I-105 COOH 4-F-Phenyl Bu2NOCCH20 CMe Me S I-106 COOH 4-Cl-Phenyl Bu2NOCCH2O CMe Me O 1-107 COOH Phenyl Bu2NOCCH20 C-CH2-CH2-CH2 S 1-108 COOH Phenyl Bu2NOCCH20 C-CH=CH-CH=CH S I-109 COOH Phenyl Phenyl-HNOCCH2O CMe Me S 1-110 COOH 4-Cl-Phenyl Phenyl-HNOCCH20 CMe Me S I-111 COOH 4-F-Phenyl Phenyl-HNOCCH20 CMe Me S I-112 COOH Phenyl Phenyl-HNOCCH2O CMe Me O I-113 COOH Phenyl Phenyl-HNOCCH20 C-CH2-CH2-CH2 S I-114 COOH Phenyl Phenyl-HNOCCH20 C-CH=CH-CH=CH S Nr.Rl R2, R3 A X R4 Y 1-115 COOH Phenyl (2, 6-Diethyl-Phenyl)-HNOCCH20 CMe Me S I-116 COOH 4-Cl-Phenyl(2,6-Diethyl-Phenyl)-HNOCCH20 CMe Me S I-117 COOH 4-F-Phenyl (2,6-Diethyl-Phenyl)-HNOCCH2O CMe Me S I-118 COOH Phenyl(2,6-Diethyl-Phenyl)-HNOCCH20 CMe Me O I-119 COOH Phenyl(2,6-Diethyl-Phenyl)-HNOCCH20 C-CH2-CH2-CH2 S 1-120 COOH Phenyl (2, 6-Diethyl-Phenyl)-HNOCCH20 C-CH=CH-CH=CH S I-121 COOH Phenyl (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) NOCCH20 CMe | Me S I-122 COOH Phenyl (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) NOCCH20 CMe Me O I-123 COOH Phenyl (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) NOCCH20 C-CH2-CH2-CH2 S I-124 COOH Phenyl (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)NOCCH2O C-CH=CH-CH=CH S I-125 COOH Phenyl (-CH2CH2CH2CH2-) NOCCH20 CMe Me S I-126 COOH Phenyl (-CH2CH2CH2CH2-) NOCCH2O CMe Me O I-127 COOH Phenyl (-CH2CH2CH2CH2-) NOCCH20 C-CH2-CH2-CH2 S I-128 COOH Phenyl (-CH2CH2CH2CH2-) NOCCH20 C-CH=CH-CH=CH S I-129 COOH Phenyl Me CMe Me S I-130 COOH 4-F-Phenyl Me CMe Me S I-131 COOH 4-CI-Phenyl Me CMe Me S I-132 COOH Phenyl Me CMe Me O I-133 COOH Phenyl Me C-CH2-CH2-CH2 S I-134 COOH Phenyl Me C-CH=CH-CH=CH S I-135 COOH Phenyl MeS CMe Me S I-136 COOH 4-F-Phenyl MeS CMe Me S I-137 COOH 4-Cl-Phenyl MeS CMe Me S I-138 COOH Phenyl MeS CMe Me O I-139 COOH 4-F-Phenyl MeS C-CH2-CH2-CH2 S Nr. Rl R2, R3 A X R4 Y I-140 COOH Phenyl MeS C-CH2-CH2-CH2 S I-141 COOH Phenyl MeS C-CH=CH-CH=CH S I-142 COOH Phenyl CH3CONH CMe Me S I-143 COOH 4-F-Phenyl CH3CONH CMe Me S I-144 COOH 4-Cl-Phenyl CH3CONH CMe Me S I-145 COOH Phenyl CH3 CONH CMe Me O I-146 COOH Phenyl CH3CONH C-CH2-CH2-CH2 S I-147 COOH Phenyl CH3CONH C-CH=CH-CH=CH S I-148 COOH Phenyl (CH3) 3CCONH CMe Me S 1-149 COOH 4-F-Phenyl (CH3) 3CCONH CMe Me S 1-150 COOH 4-Cl-Phenyl (CH3) 3CCONH CMe Me S I-151 COOH Phenyl (CH3) 3CCONH CMe Me O 1-152 COOH Phenyl (CH3) 3CCONH C-CH2-CH2-CH2 S I-153 COOH Phenyl (CH3) 3CCONH C-CH=CH-CH=CH S I-154 COOH Phenyl (-CH2CH2-) CHCONH CMe Me S 1-155 COOH Phenyl (-CH2CH2-) CHCONH CMe Me O I-156 COOH Phenyl (-CH2CH2-)CHCONH C-CH2-CH2-CH2 S 1-157 COOH Phenyl (-CH2CH2-) CHCONH C-CH=CH-CH=CH S I-158 COOH Phenyl Et CMe Me S I-159 COOH Phenyl Et CMe Me O 1-160 COOH Phenyl Et C-CH2-CH2-CH2 S I-161 COOH Phenyl Et C-CH=CH-CH=CH S I-162 COOH Phenyl Phenyl-CH2CH2S CMe Me S I-163 COOH Phenyl Phenyl-CH2CH2S CMe Me O I-164 COOH Phenyl Phenyl-CH2CH2S C-CH2-CH2-CHz S Nr. Rl R2, R3 A X R4 Y I-165 COOH Phenyl Phenyl-CH2CH2S C-CH=CH-CH=CH S I-166 COOH Phenyl (4-MeS-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S I-167 COOH 4-Cl-Phenyl (4-MeS-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S I-168 COOH 4-F-Phenyl (4-MeS-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S I-169 COOH Phenyl (4-MeS-Phenyl) CH2CH20 CMe Me O I-170 COOH Phenyl (4-MeS-Phenyl) CH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S I-171 COOH Phenyl (4-MeS-Phenyl) CH2CH20 C-CH=CH-CH=CH S I-172 CONHS02Me Phenyl Me CMe Me S I-173 CONHSO2Me 4-F-Phenyl Me CMe Me S I-174 CONHSO2Me 4-Cl-Phenyl Me CMe Me S 1-175 CONHS02Me Phenyl Me CMe Me O I-176 CONHSO2Me Phenyl Me C-CH2-CH2-CH2 S I-177 CONHSO2Me Phenyl Me C-CH=CH-CH=CHS I-178 CONHS02Me Phenyl(3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S I-179 CONHSO2Me 4-Cl-Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl)CH2CH2O CMe Me S 1-180 CONHS02Me 4-F-Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl)CH2CH2O CMe Me S I-181 CONHSO2Me Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 CMe Me O I-182 CONHSO2Me Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S 1-183 CONHS02Me 4-F-Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl)CH2CH2O C-CH2-CH2-CH2 S 1-184 CONHS02Me Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 C-CH=CH-CH=CH S I-185 COOH Phenyl (4-HO-3-MeO-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S 1-186 COOH Phenyl (4-HO-3-MeO-Phenyl) CH2CH20 CMe Me O I-187 COOH Phenyl (4-HO-3-MeO-Phenyl) CH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S I-188 COOH Phenyl (4-HO-3-MeO-Phenyl) CH2CH20 C-CH=CH-CH=CH S I-189 COOH Phenyl HOCH2(HOCH)CH2O CMe Me S Nr. R¹ R2, R3 A X R4 1-190 COOH 4-F-Phenyl HOCH2 (HOCH) CH20 CMe Me S I-191 COOH 4-Cl-Phenyl HOCH2 (HOCH) CH20 CMe Me S 1-192 COOH Phenyl HOCH2 (HOCH) CH20 CMe Me O I-193 COOH Phenyl HOCH2(HOCH)CH2O C-CH2-CH2-CH2 S I-194 COOH Phenyl HOCH2(HOCH)CH2O C-CH=CH-CH=CHS I-195 COOH Phenyl HOOCCH20 CMe Me S 1-196 COOH Phenyl HOOCCH2O CMe Me O I-197 COOH Phenyl HOOCCH2O C-CH2-CH2-CH2 S I-198 COOH Phenyl HOOCCH20 C-CH=CH-CH=CH S 1-199 CONHS02Me Phenyl MeO CMe Me S 1-200 CONHSO2Me 4-F-Phenyl MeO CMe Me S 1-201 CONHSO2Me 4-Cl-Phenyl Me0 CMe Me S I-202 CONHSO2Me Phenyl MeO CMe Me O I-203 CONHS02Me Phenyl MeO C-CH2-CH2-CH2 S 1-204 CONHSO2Me Phenyl MeO C-CH=CH-CH=CH S 1-205 COOH Phenyl (4-EtO-3-MeO-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S 1-206 COOH Phenyl (4-EtO-3-MeO-Phenyl) CH2CH20 CMe Me O 1-207 COOH Phenyl (4-EtO-3-MeO-Phenyl) CH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S 1-208 COOH Phenyl (4-EtO-3-MeO-Phenyl) CH2CH20 C-CH=CH-CH=CH S 1-209 COOH Phenyl EtOOCCH20 CMe Me S 1-210 COOH Phenyl EtOOCCH20 CMe Me O 1-211 COOH Phenyl EtOOCCH2O C-CH2-CH2-CH2 S I-212 COOH Phenyl EtOOCCH2O C-CH=CH-CH=CH S I-213 COOH Phenyl (3-MeO-4-EtO2CCH2O-Phenyl)CH2CH2O CMe Me S 1-214 COOH Phenyl (3-Me0-4-EtO2CCH20-Phenyl) CH2CH20 CMe Me O Nr.R1 R2, R3 A X R4 Y 1-215 COOH Phenyl (3-Me0-4-EtO2CCH20-Phenyl) CH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S 1-216 COOH Phenyl (3-MeO-4-EtO2CCH20-Phenyl) CH2CH20 C-CH=CH-CH=CH S 1-217 COOMe Phenyl MeO CMe Me S 1-218 COOMe Phenyl MeO CMe Me O 1-219 COOMe Phenyl MeO C-CH2-CH2-CH2 S 1-220 COOMe Phenyl MeO C-CH-CH-CH=CH S 1-221 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl) CH2CH2CH20 CMe Me S I-222 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl)CH2CH2CH2O CMe Me O 1-223 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl) CH2CH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S I-224 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl) CH2CH2cH2O C-CH-CH-CH=CH S 1-225 COOH Phenyl (4-MeO-Phenyl) CH2CH2CH20 CMe Me S I-226 COOH 4-Cl-Phenyl (4-MeO-Phenyl) CH2CH2CH20 CMe Me S 1-227 COOH 4-F-Phenyl (4-MeO-Phenyl) CH2CH2CH20 CMe Me S I-228 COOH Phenyl (4-MeO-Phenyl)CH2CH2CH2O CMe Me O 1-229 COOH Phenyl (4-MeO-Phenyl) CH2CH2CH20 C-CH2-CH2-CHZ S 1-230 COOH Phenyl (4-MeO-Phenyl) CH2CH2CH20 C-CH=CH-CH=CH S I-231 COOH Phenyl (4-HOOC-Phenyl) CH2CH2cH2O CMe T Me S I-232 COOH 4-F-Phenyl (4-HOOC-Phenyl)CH2CH2CH2O CMe Me S I-233 COOH 4-Cl-Phenyl (4-HOOC-Phenyl) CH2CH2CH20 CMe Me S I-234 COOH Phenyl (4-HOOC-Phenyl)CH2CH2CH2O CMe Me O I-235 COOH Phenyl (4-HOOC-Phenyl) CH2CH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S I-236 COOH Phenyl (4-HOOC-Phenyl)CH2CH2CH2O C-CH=CH-CH=CH S I-237 COOH Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH2CH20 CMe Me S I-238 COOH 4-F-Phenyl (3, 4-DiMeO-Phenyl) CH2CH2CH20 CMe Me S I-239 COOH 4-Cl-Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH2CH20 CMe MeS Nr. R¹ R², R3 A X R4 Y 1-240 COOH Phenyl(3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH2CH20 CMe Me O I-241 COOH 4-F-Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S I-242 COOH Phenyl (3, 4-DiMeO-Phenyl) CHzCH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S I-243 COOH Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH2CH20 C-CH=CH-CH=CH S I-244 COOH Phenyl (4-Cl-Phenyl) CH2CH2CH20 CMe Me S I-245 COOH Phenyl (4-Cl-Phenyl)CH2CH2CH2O CMe Me O I-246 COOH Phenyl (4-Cl-Phenyl) CH2CH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S I-247 COOH Phenyl (4-Cl-Phenyl) CH2CH2CH20 C-CH=CH-CH=CH S I-248 CONHS02Phenyl Phenyl MeO CMe Me S I-249 CONHSO2Phenyl 4-F-Phenyl MeO CMe Me S I-250 CONHS02Phenyl 4-Cl-Phenyl MeO CMe Me S 1-251 CONHS02Phenyl Phenyl MeO CMe Me 0 1-252 CONHSO2Phenyl 4-F-Phenyl MeO C-CH2-CH2-CH2 S I-253 CONHS02Phenyl 4-Cl-Phenyl Me0 C-CH2-CH2-CH2 S I-254 CONHSO2Phenyl Phenyl MeO C-CH2-CH2-CH2 S I-255 CONHSO2Phenyl Phenyl MeO C-CH=CH-CH=CH S I-256 CONHSO2Phenyl Phenyl Me CMe Me S I-257 CONHS02Phenyl 4-F-Phenyl Me CMe Me S 1-258 CONHSO2Phenyl 4-CI-Phenyl Me CMe Me S I-259 CONHS02Phenyl Phenyl Me CMe Me O I-260 CONHSO2Phenyl Phenyl Me C-CH2-CH2-CH2 S 1-261 CONHS02Phenyl Phenyl Me C-CH=CH-CH=CH S 1-262 CONHS02Phenyl Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S I-263 CONHSO2Phenyl 4-F-Phenyl (3, 4-DiMeO-PhenyljCH2CH20 CMe Me S 1-264 CONHSO2Phenyl 4-Cl-Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl)CH2CH20 CMe Me S Nr.R1 R2 R3 A X R4 Y 1-265 CONHSO2Phenyl Phenyl(3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 CMe Me 0 1-266 CONHSO2Phenyl Phenyl(3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S 1-267 CONHSO2Phenyl Phenyl(3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH2O C-CH=CH-CH=CH S 1-268 CONHSO2Phenyl Phenyl N-Me-N-Phenyl-NOCCH2O CMe | Me S I-269 CONHSO2Phenyl Phenyl N-Me-N-Phenyl-NOCCH2O CMe Me O 1-270 CONHS02Phenyl Phenyl N-Me-N-Phenyl-NOCCH20 C-CH2-CH2-CH2 S 1-271 CONHS02Phenyl Phenyl N-Me-N-Phenyl-NOCCH2O C-CH=CH-CH=CH S 1-272 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl) O CMe Me S 1-273 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl) O CMe Me O 1-274 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl) O C-CH2-CH2-CH2 S 1-275 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl) O C-CH=CH-CH=CH S 1-276 COOH 4-F-Phenyl MeO S Me CH I-277 COOH 4-Cl-Phenyl MeO S Me CH 1-278 COOH Phenyl MeO O Me CMe 1-279 COOH Phenyl MeO Me CH I-280 COOH Phenyl MeO O Me CH 1-281 COOH 4-F-Phenyl (4-MeO-Phenyl) CH2CH20 S Me CH 1-282 COOH 4-CI-Phenyl (4-MeO-Phenyl) CH2CH2O Me CMe I-283 COOH 4-Cl-Phenyl (4-MeO-Phenyl) CH2CH20 S Me CH I-284 COOH Phenyl (4-MeO-Phenyl) CH2CH20 S Me CH I-285 COOH Phenyl (4-MeO-Phenyl)CH2CH2O O Me CH I-286 COOH Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 S Me CH I-287 COOH 4-Cl-Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 S Me CH I-288 COOH 4-F-Phenyl (3, 4-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 S Me CH I-289 COOH Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl)CH2CH20 O Me CMe Nr. R¹R², R³ A X R4 Y I-290 COOH Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl)CH2CH2O O Me CH I-291 COOH Phenyl (4-MeO-PhenyDcH2O S Me CH I-292 COOH Phenyl (4-MeO-Phenyl) CH20 0 Me CH 1-293 COOH Phenyl (4-MeO-Phenyl) O S Me CH I-294 COOH Phenyl (4-MeO-Phenyl)O O Me CH I-295 COOH Phenyl (3-MeO-4-H02CCH20-Phenyl) CH2CH20 S Me CH I-296 COOH Phenyl (3-Me0-4-HO2CCH20-Phenyl) CH2CH20 O Me CMe I-297 COOH 4-F-Phenyl (3-Me0-4-HO2CCH20-Phenyl) CH2CH2O S Me CH I-298 COOH 4-Cl-Phenyl (3-MeO-4-HO2CCH2O-Phenyl) CH2CH20 S Me CH I-299 COOH Phenyl (3-MeO-4-HO2CCH2O-Phenyl)CH2CH2O O Me CH I-300 COOH Phenyl (3-MeO+Me2NOCCH2O-Phenyl) CH2CH2O S Me CH 1-301 COOH Phenyl (3-MeO-4-Me2NOCCH20-Phenyl) CH2CH20 S Me CMe 1-302 COOH 4-F-Phenyl (3-MeO-4-Me2NOCCH20-Phenyl) CH2CH20 S Me CH 1-303 COOH 4-CI-Phenyl (3-MeO-4-Me2NOCCH20-Phenyl) CH2CH20 S Me CH I-304 COOH Phenyl (3-MeO-4-Me2NOCCH20-Phenyl) CH2CH20 O Me CH 1-305 COOH Phenyl (3-MeO-4-Me2NCH2CH20-Phenyl) CH2CH20 S Me CH 1-306 COOH Phenyl (4-HO2C-Phenyl) CH2CH20 S Me CH 1-307 COOH Phenyl (4-HO2C-Phenyl) CH2CH20 O Me CH 1-308 COOH Phenyl (4-H02C-Phenyl) CH2O S Me CH I-309 COOH Phenyl (4-HO2C-Phenyl)CH2O O Me CH 1-310COOH Phenyl (4-Me-Phenyl) O S Me CH I-311 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl) O O Me CH I-312 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl) CH20 S Me CH I-313 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl)CH2O O Me CH I-314 COOH Phenyl (4-Cl-Phenyl)CH2CH2O S MeCH Nr. R1 R2, R3 A X R4 Y I-315 COOH Phenyl (4-Cl-Phenyl) CH2CH20 O Me CH I-316 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl) CH2CH20 S Me CH 1-317 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl) CH2cH2O Me CH 1-318 COOH 4-F-Phenyl (3-HO2CCH2O-Phenyl) CH2CH20 S Me CH 1-319 COOH 4-Cl-Phenyl (3-HO2CCH20-Phenyl) CH2CH20 S Me CH 1-320 COOH Phenyl (3-HO2CCH20-Phenyl) CH2CH20 O Me CMe 1-321 COOH Phenyl (3-H02CCH20-Phenyl) CH2CH20 S Me CH 1-322 COOH Phenyl (3-H02CCH20-Phenyl) CH2CH20 O Me CH I-323 COOH Phenyl (3-Me2NOCCH2O-Phenyl)CH2CH2O S MeCH 1-324 COOH 4-F-Phenyl (3-Me2NOCCH2O-Phenyl) CH2CH20 S Me CH 1-325 COOH 4-Cl-Phenyl (3-Me2NOCCH20-Phenyl) CH2CH20 S Me CH 1-326 COOH Phenyl (3-Me2NOCCH20-Phenyl) CH2CH20 O Me CMe I-327 COOH Phenyl (3-Me2NOCCH2O-Phenyl)CH2CH2O O MeCH 1-328 COOH Phenyl (3-Me2NCH2CH20-Phenyl) CH2CH20 S Me CH 1-329 COOH Phenyl (3-Me2NCH2CH20-Phenyl) CH2CH20 O Me CH I-330 COOH Phenyl N-Me-N-Phenyl-NOCCH2O S MeCH 1-331 COOH 4-F-Phenyl N-Me-N-Phenyl-NOCCH20 S Me CH 1-332 COOH 4-Cl-Phenyl N-Me-N-Phenyl-NOCCH20 S Me CH 1-333 COOH Phenyl N-Me-N-Phenyl-NOCCH20 O Me CMe 1-334 COOH Phenyl N-Me-N-Phenyl-NOCcH2O Me CH 1-335 COOH Phenyl N-Bu-N-Phenyl-NOCCH20 S Me CH I-336 COOH Phenyl N-Bu-N-Phenyl-NOCCH2O O Me CH 1-337 COOH Phenyl Bu2NOCCH20 S Me CH I-338 COOH 4-F-Phenyl Bu2NOCCH2O S MeCH 1-339 COOH 4-Cl-Phenyl BU2NOCCH20 S Me CH Nr.Rl R2, R3 A X R4 Y 1-340 COOH Phenyl BU2NoCCH2O O Me CMe I-341 COOH Phenyl Bu2NOCCH2O O Me CH 1-342 COOH Phenyl Phenyl-HNOCCH20 S Me CH I-343 COOH Phenyl Phenyl-HNOCCH20 O Me CH 1-344 COOH Phenyl(2,6-Diethyl-Phenyl)-HNOCCH20 S Me CH I-345 COOH 4-F-Phenyl (2,6-Diethyl-Phenyl)-HNOCCH2O S MeCH 1-346 COOH 4-Cl-Phenyl (2, 6-Diethyl-Phenyl)-HNOCCH20 S Me CH 1-347 COOH Phenyl (2>6-Diethyl-Phenyl)-HNOCCH20 O Me CMe I-348 COOH Phenyl (2,6-Diethyl-Phenyl)-HNOCCH2O O MeCH 1-349 COOH Phenyl (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) NOCCH2O S Me CH 1-350 COOH Phenyl (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) NOCCH2O Me CH 1-351 COOH Phenyl (-CH2CH2CH2CH2-) NOCCH20 S Me CH 1-352 COOH Phenyl (-CH2CH2CH2CH2-) NOCCH2O Me CH I-353 COOH Phenyl Me S Me CH 1-354 COOH 4-F-Phenyl Me S Me CH I-355 COOH 4-Cl-Phenyl Me Me CH 1-356 COOH Phenyl Me 0 Me CMe 1-357 COOH Phenyl Me 0 Me CH I-358 COOH Phenyl MeS S Me CH 1-359 COOH Phenyl MeS 0 Me CH 1-360COOH Phenyl CH3CONH S Me CH 1-361 COOH 4-F-Phenyl CH3 CONH Me CH I-362 COOH X 4-Cl-Phenyl CH3CONH S Me CH 1-363 COOH Phenyl CH3 CONH Me CMe 1-364 COOH Phenyl CH3 CONH O Me CH Nr. Rl R2, R3 A X R4 Y I-365 COOH Phenyl (CH3) 3CCONH S Me CH I-366 COOH Phenyl (CH3) 3CCONH O Me CH I-367 COOH Phenyl (-CH2CH2-)CHCONH S Me CH 1-368 COOH Phenyl (-CH2CH2-) CHCONH Me CH I-369 COOH Phenyl Et S Me CH I-370 COOH Phenyl Et O Me CH 1-371 COOH Phenyl Phenyl-CH2CH2S S Me CH 1-372 COOH Phenyl Phenyl-CH2CH2S 0 Me CH 1-373 COOH Phenyl (4-MeS-Phenyl) CH2CH2O S Me CH 1-374 COOH 4-F-Phenyl (4-MeS-Phenyl) CH2CH20 S Me CH I-375 COOH Phenyl (4-MeS-Phenyl) CH2CH20 O Me CMe 1-376 COOH Phenyl (4-MeS-Phenyl)CH2CH2O O Me CH I-377 CONHSO2Me Phenyl Me S Me CH 1-378 CONHSO2Me 4-F-Phenyl Me S Me CH 1-379 CONHS02Me 4-Cl-Phenyl Me S Me CH 1-380 CONHS02Me Phenyl Me 0 Me CMe 1-381 CONHS02Me Phenyl Me O Me CH I-382 CONHS02Me Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 O Me CH I-383 CONHS02Me 4-F-Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl)CH2CH2O S Me CH I-384 CONHSO2Me 4-Cl-Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 S Me CH 1-385 CONHSO2Me Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 O Me CMe I-386 CONHS02Me Phenyl (3, 4-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 S Me CH I-387 COOH Phenyl (4-HO-3-MeO-Phenyl)CH2CH2O O MeCH I-388 COOH 4-F-Phenyl (4-HO-3-MeO-Phenyl) CH2CH20 O MeCHz I-389 COOH 4-Cl-Phenyl (4-HO-3-MeO-Phenyl)CH2CH2O S Me CH Nr. Rl R2, R3 A X R4 Y 1390 COOH Phenyl (4-HO-3-MeO-Phenyl) CH2CH20 O Me CMe I-391 COOH Phenyl (4-HO-3-MeO-Phenyl)CH2CH2O S Me CH I-392 COOH Phenyl HOCH2 (HOCH) CH2O Me CH I-393 COOH _ Phenyl HOCH2 (HOCH) CH2O S Me CH 1-394 COOH Phenyl HOOCCH2O Me CH I-395 COOH Phenyl HOOCCH20 S Me CH I-396 CONHSO2Me Phenyl MeO O Me CH I-397 CONHSO2Me 4-F-Phenyl MeO S Me CH I-398 CONHSO2Me 4-Cl-Phenyl MeO S MeCH I-399 CONHS02Me Phenyl Me0 O Me CMe I-400 CONHS02Me Phenyl Me0 S Me CH I-401 COOH Phenyl (4-EtO-3-MeO-Phenyl) CH2CH20 O Me CH I-402 COOH Phenyl (4-EtO-3-MeO-Phenyl)CH2CH2O S Me CH I-403 COOH Phenyl EtOOCCH2O O MeCH I-404 COOH Phenyl EtOOCCH2O S Me CH I-405 COOH Phenyl (3-MeO-4-Et02CCH20-Phenyl) CH2CHzO O Me CH I-406 COOH Phenyl (3-MeO-4-EtO2CCH20-Phenyl) CH2CH20 S Me CH I-407 COOMe Phenyl MeO O Me CH I-408 COOMe 4-CI-Phenyl MeO S Me CH I-409 COOMe 4-F-Phenyl MeO S Me CH I 410 COOMe Phenyl MeO O Me CMe I-411 COOMe Phenyl Met S Me CH 1-412 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl) CH2cH2cH2O Me CH I-413 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl) CH2CH2CH20 S Me CH I-414COOH Phenyl (4-MeO-Phenyl)CH2CH2CH20 0 Me CH Nr.R1 R2, R3 A X R4 1-415 COOH Phenyl (4-MeO-Phenyl) CH2CH2CH20 S Me CH 1-416 COOH Phenyl (4-HOOC-Phenyl) CH2CH2CH20 O Me CH I-417 COOH Phenyl (4-HOOC-Phenyl) CH2CH2CH20 S Me CH I-418 COOH Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl)CH2CH2CH2O O Me CH I-419 COOH 4-F-Phenyl(3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH2CH20 S Me CH I-420 COOH 4-Cl-Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH2CH20 S Me CH I-421 COOH Phenyl (3, 4-DiMeO-Phenyl) CH2CH2cH2O Me CMe I-422 COOH Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl)CH2CH2CH2O O Me CH I-423 COOH Phenyl (4-Cl-Phenyl)CH2CH2CH2O S Me CH 1-424 COOH Phenyl (4-Cl-Phenyl) CH2CH2CH20 0 Me CH I-425 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl) O S Me CH 1-426 COOH Phenyl (4-Me-Phenyl) O O Me CH 1-427 CONHSO2Phenyl Phenyl MeO Me CH I-428 CONHSO2Phenyl 4-F-Phenyl MeO S Me CH 1-429 CONHSO2Phenyl 4-Cl-Phenyl Me0 S Me CH I-430 CONHSO2Phenyl Phenyl MeO O MeCMe I-431 CONHSO2Phenyl Phenyl MeO S Me CH 1-432 CONHS02Phenyl Phenyl Me S Me CH I-433 CONHS02Phenyl 4-F-Phenyl Me S Me CH I-434 CONHSO2Phenyl 4-Cl-Phenyl Me S Me CH 1-435 CONHS02Phenyl Phenyl Me 0 Me CMe I-436 CONHSO2Phenyl Phenyl Me O Me CH I-437 CONHSO2Phenyl Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 O Me CH I-438 CONHSO2Phenyl 4-F-Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 S Me CH I-439 CONHSO2Phenyl 4-Cl-Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 S Me CH Nr.Rl R2, R3 A X R4 Y 1-440 CONHS02Phenyl Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl)CH2CH2O O Me CMe 1-441 CONHSO2Phenyl Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl) CH2cH2O S Me CH I-442 COOH Phenyl (2, 3, 4-TriMeO-Phenyl) CH2CH20 S Me CH I-443 COOH 4-F-Phenyl (2,3,4-TriMeo-Phenyl)CH2CH2O S MeCH I-444 COOH 4-CI-Phenyl (2,3,4-TriMeO-Phenyl)CH2CH2O S Me CH I-445 COOH Phenyl (2, 3, 4-TriMeO-Phenyl) CH2CH20 O Me CMe I-446 COOH Phenyl (2,3,4-TriMeO-Phenyl)CH2CH2O O MeCH 1-447 COOH Phenyl (iPrO-Phenyl) CH2CH20 S Me CH I-448 COOH 4-F-Phenyl (iPrO-Phenyl)CH2CH2O S MeCH 1-449 COOH 4-Cl-Phenyl (iPrO-Phenyl) CH2CH20 S Me CH 1-450 COOH Phenyl (iPrO-Phenyl) CH2CH20 0 Me CMe I-451 COOH Phenyl (iPrO-Phenyl)CH2CH2O O MeCH 1-452 COOH Phenyl nButyl S Me CH 1-453 COOH 4-F-Phenyl nButyl S Me CH 1-454 COOH 4-CI-Phenyl nButyl S Me CH I-455 COOH Phenyl nButyl O Me CMe I-456 COOH Phenyl nButyl O MeCH 1-457 COOH Phenyl (cycloHexyl) CH2CH20 S Me CH 1-458 COOH 4-F-Phenyl (cycloHexyl) CH2CH2O S Me CH I-459 COOH 4-Cl-Phenyl (cycloHexyl) CH2CH20 S Me CH I-460 COOH Phenyl (cycloHexyl) CH2CH20 O Me CMe 1-461 COOH Phenyl (cycloHexyl) CH2CH20 O Me CH 1-462 COOH Phenyl (cycloPentyl) CH2CH20 S Me CH 1-463 COOH 4-F-Phenyl (cycloPentyl) CH2CH20 S Me CH I-464 COOH 4-Cl-Phenyl (cycloPentyl) CH2CH2O S Me CH Nr. RI R2, R3 A X R4 Y 1-465 COOH Phenyl (cycloPentyl) CH2CH20 O Me CMe 1-466 COOH Phenyl (cycloPentyl) CH2CH20 O Me CH 1-467 COOH Phenyl CH2CH2-Z-CH=CHCH2CH2O S Me CH I-468 COOH 4-F-Phenyl CH3CH2-Z-CH=CHCH2CH20 S Me CH I-469 COOH 4-Cl-Phenyl CH3CH2-Z-CH=CHCH2CH2O S Me CH 1-470 COOH Phenyl CH3CH2-Z-CH=CHCH2CH20 O Me CMe 1-471 COOH Phenyi CH3 CH2-Z-CH=CHCH2CH2O Me CH 1-472 COOH Phenyl (3,4-Dioxomethylenphenyl) CH2CH20 S Me CH I-473 COOH 4-F-Phenyl (3,4-Dioxomethylenphenyl) CH2CH20 S Me CH I-474 COOH 4-Cl-Phenyl (3,4-Dioxomethylenphenyl)CH2CH2O S Me CH I-475 COOH Phenyl (3,4-Dioxomethylenphenyl)CH2CH2O O Me CMe I-476 COOH Phenyl (3,4-Dioxomethylenphenyl) CH2CH20 O Me CH I-477 COOH Phenyl HOCH2CH2 S Me CH I-478 COOH 4-F-Phenyl HOCH2CH2 S Me CH 1-479 COOH 4-CI-Phenyl HOCH2CH2 S Me CH I-480 COOH Phenyl HOCH2CH2 O MeCMe I-481 COOH Phenyl HOCH2CH2 O Me CH 1-482 COOH Phenyl (3,5-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 S Me CH 1-483 COOH 4-F-Phenyl (3,5-DiMeO-Phenyl) CH2CH2O S Me CH I-484 COOH 4-Cl-Phenyl(3,5-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 S Me CH 1-485 COOH Phenyl (3,5-DiMeO-Phenyl)CH2CH2O O Me CMe 1-486 COOH Phenyl (3,5-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 O Me CH 1-487 COOH Phenyl (3, 5-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S 1-488 COOH 4-CI-Phenyl (3,5-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S 1-489 COOH 4-F-Phenyl (3,5-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S Nr. R1 R2, R3 A X R4 Y 1-490 COOH Phenyl (3,5-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 CMe Me O I-491 COOH Phenyl (3,5-DiMeO-Phenyl)CH2-CH2O C-CH2-CH2-CH2 S 1-492 COOH Phenyl HOCH2CH2 CMe Me S I-493 COOH Phenyl HOCH2CH2 CMe Me O 1-494 COOH 4-F-Phenyl HOCH2CH2 CMe Me S 1-495 COOH 4-Cl-Phenyl HOCH2CH2 CMe Me O 1-496 COOH Phenyl HOCH2CH2 C-CH2-CH2-CH2 S 1-497 COOH Phenyl (3,4-Dioxomethylenphenyl)CH2CH2O CMe Me S 1 498 COOH 4-F-Phenyl (3,4-Dioxomethylenphenyl) CH2CH20 CMe Me S I-499 COOH Phenyl (3,4-Dioxomethylenphenyl) CH2CH20 CMe Me O 1-500 COOH 4-F-Phenyl (3, 4-Dioxomethylenphenyl) CH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S 1-501 COOH Phenyl (3,4-Dioxomethylenphenyl) CH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S 1-502 COOH Phenyl CH3CH2-Z-CH=CHCH2CH20 CMe Me S I-503 COOH 4-F-Phenyl CH3CH2-Z-CH-CHCH2CH2O CMe Me S 1-504 COOH 4-Cl-Phenyl CH3CH2-ZCH=CHCH2CH20 CMe Me S 1-505 COOH Phenyl CH3CH2-Z-CH=CHCH2CH20 CMe Me O I-506 COOH Phenyl CH3CH2-Z-CH=CHCH2CH2O C-CH2-CH2-CH2 S 1-507 COOH Phenyl (cycloPentyl) CH2CH20 CMe | Me S 1-508 COOH Phenyl (cycloPentyl) CH2CH20 CMe Me O 1-509 COOH Phenyl (cycloPentyl)CH2CH2O C-CH2-CH2-CH2 S 1-510 COOH Phenyl (cycloPentyl) CH2CH20 C-CH=CH-CH=CH S 1-511 COOH Phenyl (cycloHexyl) CH2CH20 CMe Me S 1-512 COOH 4-Cl-Phenyl (cycloHexyl) CH2CH20 CMe Me S 1-513 COOH Phenyl (cycloHexyl) CH2CH20 CMe Me O 1-514 COOH 4-F-Phenyl (cycloHexyl) CH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S Nr. R¹ R2, R3 A X R4 Y I-S15 COOH Phenyl (cycloHexyl) CH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S I-516 COOH 4-F-Phenyl nButyl CMe Me S 1-517 COOH Phenyl nButyl CMe Me S 1-518 COOH Phenyl nButyl CMe Me O I-519 COOH 4-Cl-Phenyl nButyl C-CH2-CH2-CH2 S I-520 COOH Phenyl nButyl C-CH2-CH2-CH2 S 1-521 COOH Phenyl (2, 3, 4-TriMeO-Phenyl) CH2CH20 C-CH=CH-CH=CH S 1-522 COOH Phenyl (2, 3, 4-TiiMeO-Phenyl) CH2CH20 CMe Me s I-523 COOH 4-F-Phenyl (2,3,4-TriMeO-Phenyl)CH2CH2O CMe Me S I-524 COOH 4-Cl-Phenyl (2,3,4-TriMeO-Phenyl)CH2CH2O CMe Me S I-525 COOH Phenyl (2,3,4-TriMeO-Phenyl)CH2CH2O CMe Me O 1-526 COOH Phenyl (iPrO Phenyl) CH2CH2O C-CH2-CH2-CH2 S I-527 COOH Phenyl (iPrO-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S I-528 COOH Phenyl (iPrO-Phenyl) CH2CH20 CMe Me O I-529 COOH Phenyl (iPrO-Phenyl) CH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S I-530 COOH Phenyl (iPrO-Phenyl)CH2CH2O C-CH=CH-CH=CHS I-531 CONHSO2-Phenyl Phenyl MeO CMe Me S I-532 CONHSO2Phenyl 4-Cl-Phenyl MeO CMe Me S 1-533 CONHSO2Phenyl 4-F-Phenyl MeO CMe Me S I-534 CONHS02Phenyl Phenyl MeO CMe Me O I-535 CONHSO2Phenyl Phenyl MeO C-CH2-CH2-CH2 S 1-536 CONHS02Phenyl Phenyl Me CMe Me S I-537 CONHSO2Phenyl Phenyl Me CMe Me O 1-538 CONHSO2Phenyl 4-F-Phenyl Me CMe Me S 1-539 CONHSO2Phenyl 4-CI-Phenyl Me CMe Me O Nr. RI R2, R3 A X R4 Y 1-540 CONHS02Phenyl Phenyl Me C-CH2-CH2-CH2 S 1-541 CONHSO2Phenyl Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S I-542 CONHSO2Phenyl 4-F-Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S 1-543 CONHSO2Phenyl Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl)CH2CH2O CMe Me O 1-544 CONHSO2Phenyl 4-F-Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl) CH2CH20 C-CH2-CH2-CH2 S I-545 CONHSO2Phenyl Phenyl (3,4-DiMeO-Phenyl)CH2CH2O C-CH2-CH2-CH2 S I-546 COOH Phenyl, 4 Cl Phenyl MeO CMe Me S 1-547 COOH 4-Cl-Phenyl, 4-F-Phe-MeO CMe Me S nyl 1-548 COOH 4-F-Phenyl, Phenyl MeO CMe Me S 1-549 COOH 4-Me Phenyl, MeO CMe Me O Naphthyl 1-550 COOH 2-F-Phenyl, Phenyl MeO C-CH2-CH2-CH2 S 1-551 COOH 2-F-Phenyl, 4-Me-MeO C-CH=CH-CH=CH S Phenyl 1-552 COOH Naphthyl, Phenyl (4-MeO-Phenyl) CH2CH20 CMe Me S 1-553 COOH Phenyl, 4 C1 Phenyl CH3CH20 CMe Me S 1-554COOH 4-Cl-Phenyl, 4-F-Phe-CH3CH20 CMe Me S nyl I-555 COOH 4-F-Phenyl, Phenyl iPropylO CMe Me S I-556 COOH Naphthyl, Naphthyl Met CMe Me S 1-557 COOH Naphthyl, Naphthyl MeO C-CH2-CH2-CH2 S 1-558 COOH 4-F-Phenyl, 4-Cl- (4-MeO-Phenyl) CH2CH20 CMe Me O Phenyl
Beispiel 7 : Gemäß dem oben beschriebenen Bindungstest wurden für die nachfol- gend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungsdaten gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2 Rezeptorbindungsdaten (Ki-Werte) Verbindung ETA [nM/1] ETB [nM/1] I-1 13 650 I-15 215 485 I-6 900 >7100 I-5 50 >700 I-4 29 3100 I-13 145 210