| EP0295109A1 | 1988-12-14 | |||
| EP0385733A2 | 1990-09-05 |
'CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, REGISTRY HANDBOOK, 1965-1971' , THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY , COLUMBUS, OHIO,US RN=10495-17-7,"Succinaldehydic acid,3-hydroxy-,ethyl ester,diethyl acetal C10H20O5
| 1. | Un βhydroxyester optiquement actif de formule générale dans laquelle les symboles R, représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par un radi¬ cal aryle tel que phényle, ou un radical aryle tel que phényle ou bien les symboles R., forment ensemble un radical alcoylène contenant 1 à 2 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de car¬ bone éventuellement substitué par un radical aryle tel que phényle, ou un radical aryle tel que phényle. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on réduit énantiosélectivement un βcétoester de formule générale : dans laquelle R, et R2 sont définis comme dans la revendication 1, au moyen d'hy drogene en présence d'un catalyseur constitué d'un dérivé du ruthénium associé au bisdiphénylphosphino2,2'binaphtyll,l' ou à un de ses dérivés substitués sous forme chirale en opérant dans un solvant organique. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que la réduction est effectuée sous une pression comprise entre 10 et 100 bars. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que la réduction est effectuée à une température comprise entre 20 et 100°C. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le catalyseur est choisi parmi RuχH C12(RBINAP)2(S) et [RuXt(L)m (RBINAP)]Yn étant entendu que RBINAP représente le bisdiphénylphosphino2,2'binaphtyll,l' dans lequel les noyaux phényles sont éventuellement substitués par un radical méthyle ou tbutyle, S représente une aminé tertiaire, X représente un atome d'halogène, L représente du benzène éventuellement substitué ou de l'acétonitrile, Y représente un atome d'halo¬ gène, ClO4, PF6, B(C6H5)4 ou BF4, y est égal à 0 ou 1, x étant égal à 2, z étant égal à 4 et p étant égal à 1 lorsque y est égal à 0 et x étant égal à 1, z étant égal à 1 et p étant égal à 0 lorsque y est égal à 1, t est égal à 1, m est égal à 1 et n est égal à 1 lorsque L représente du benzène éventuellement substitué et t est égal à 0, m est égal à 4 et n est égal à 2 lorsque L représente de l'acétonitrile. Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le catalyseur est choisi parmi Ru2Cl4(RBINAP)2.S et RuX(L) (RBINAP) Y, RBESJAP étant défini comme dans la revendication 5, S représentant la triéthylamine, L étant du benzène éventuellement substitué et X et Y représentant chacun un atome d'halogène. Procédé selon l'une des revendications 2 à 6 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les alcools tels que le méthanol ou l'éthanol. Procédé selon l' une des revendications 2 à 6 caractérisé en ce que le catalyseur est recyclé après élimination du solvant et du produit obtenu tel que défini dans la revendication 1. Utilisation d'un produit selon la revendication 1 pour la préparation d'un produit de formule générale : dans laquelle Ar représente un radical alicyclique, aromatique ou heteroaromatique, caractérisé en ce que a) on fait réagir un ester de formule générale : dans laquelle R"2 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle, préalablement anionisé sur un produit selon la revendication 1, pour obtenir un produit de formule générale : dans laquelle R, et R"2 sont définis comme précédemment, b) on réduit diastéréosélec tivement le produit obtenu pour donner le produit de for¬ mule générale : dans laquelle R, et R"2 sont définis comme précédemment, c) on protège les fonctions hydroxy par des groupements protecteurs choisis parmi les radicaux trialkylsilyle, dialkylphenylsilyle ou diphénylalkylsilyle pour donner le pro¬ duit de formule générale : dans laquelle R, et R"2 sont définis comme précédemment et P, représente un grou¬ pement protecteur, d) on transforme l'acétal ainsi obtenu en aldéhyde de formule générale: dans laquelle R"2 et P, sont définis comme précédemment, e) on fait réagir selon les méthodes connues un sel de phosphonium de formule générale : CH © Ar /CH\ P(Ph)3 , Br O sur l'aldéhyde ainsi obtenu, pour obtenir un produit de formule générale : XPlXPlX dans laquelle Ar, P, et R"2 sont définis comme précédemment, f) puis on hydrolyse l'ester ainsi obtenu et remplace les groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène pour obtenir le produit de f ormule : dans laquelle Ar est défini comme précédemment. |
La présente invention concerne de nouveaux β-hydroxyesters optiquement actifs de formule générale :
leur préparation et leur emploi.
Dans la formule générale (I), les symboles R, représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuelle¬ ment substitué par un radical aryle tel que phényle, ou un radical aryle tel que phé- nyle ou bien les symboles R * forment ensemble un radical alcoylène contenant 1 à 2 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical aryle tel que phényle, ou un radical aryle tel que phényle.
Il est connu de réduire sélectivement des β-cétoesters non substitués en β-hydroxyesters optiquement actifs au moyen d'hydrogène en présence d'un cataly¬ seur tel que le nickel de Raney dopé par de l'acide tartrique [Y. Izumi, Advances in Catalysis, 22, 215 (1983) ou des catalyseurs à base de ruthénium associé à un ligand chiral tel que (-)-BINAP, BINAP représentant le bis-diphénylphosphino- 2,2'-binaphtyl-l,l' (EP 0 366 .390). Selon ce dernier procédé, la réduction enantioselective nécessite l'utilisation de pressions d'hydrogène élevées voisines de 100 bars.
Pour préparer des β-hydroxycétoesters optiquement actifs substitués, par exemple par un atome de chlore, à partir des β-cétoesters correspondants, il est néces¬ saire pour obtenir des excès énantiomériques satisfaisants, d'opérer non seulement sous pression élevée mais aussi à température élevée en utilisant un catalyseur de même nature [M. Kitamura et coll., Tetrahedron Letters, 1555 (1988)].
Les β-cétoesters substitués par un groupement acétal qui présente des pro¬ priétés chélatantes ne devraient conduire par réduction qu'à des produits dont les excès énantiomériques seraient faibles. II a maintenant été trouvé, et c'est un autre objet de la présente invention que les β-cétoesters de formule générale :
dans laquelle R, et IL-, sont définis comme précédemment peuvent être réduits énan- tiosélectivement en β-hydroxyester de formule générale (I) au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur constitué d'un dérivé du ruthénium associé au BINAP ou un de ses dérivés substitués sous forme chirale.
Généralement la réduction enantioselective est réalisée sous une pression d'hydrogène comprise entre 10 et 100 bars environ et à une température comprise entre 20 et 100°C. Il est particulièrement avantageux pour obtenir des β-hydroxyesters pour lesquels les excès énantiomériques sont supérieurs à 90 % d'opérer sous une pression relativement basse voisine de 20 bars et à une température voisine de 100°C.
Les catalyseurs qui conviennent particulièrement bien sont ceux qui sont décrits dans le brevet européen EP-B-174057 qui a pour équivalent le brevet améri¬ cain US 4691037 ou dans la demande de brevet européen EP-A-366390. Ces catalyseurs peuvent être représentés, soit par la formule :
Ru χ H y Cl_ (R-BINAP) 2 (S) (m) dans laquelle R-BINAP représente le bis-diphénylphosphino-2,2'-binaphryI-l,l' dans lequel les noyaux phényles sont éventuellement substitués par un radical méthyle ou t-butyle, S représente une aminé tertiaire, y est égal à 0 ou 1 étant entendu que lorsque y est égal à 0, x est égal à 2, z est égal à 4 et p est égal à 1 et lorsque y est égal à 1, x est égal à 1, z est égal à 1 et p est égal à 0, soit par la formule :
[Ru X t (L) m (R-BINAP)] Y n (IV) dans laquelle R-BINAP est défini comme ci-dessus, X représente un atome d'halo¬ gène, L représente du benzène éventuellement substitué ou de l'acétonitrile, Y repré¬ sente un atome d'halogène, ClO 4 , PFg, B(C 6 H ς ) 4 ou BF 4 étant entendu que, quand L représente du benzène éventuellement substitué, t est égal à 1, m est égal à 1 et n est égal à 1 et que, quand L représente de l'acétonitrile et que t est égal à 1, m est égal à 2 et n est égal à 1, et que, quand L représente de l'acétonitrile et que t est égal à 0, m est égal à 4 et n est égal à 2.
D'un intérêt tout particulier sont les catalyseurs de formule (HI) dans
laquelle x est égal à 2, y est égal à 0, z est égal à 4 et p est égal à 1, l'aminé tertiaire S étant de préférence la triéthylamine et les catalyseurs de formule (IV) dans laquelle X représente un atome d'halogène, t est égal à 1, m est égal à 1 et n est égal à 1, L repré¬ sente du benzène éventuellement substitué et Y représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore.
Pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, il est particulièrement important que le rapport molaire entre le substrat et le catalyseur soit compris entre 20 et 2000. De préférence, le rapport est compris entre 50 et 1000.
Généralement, le procédé est mis en oeuvre dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol.
La durée de la réaction peut être comprise entre 20 minutes et 4 heures et elle est essentiellement fonction de la température et de la pression utilisées au cours de la réduction.
Les β-cétoesters de formule générale (II) peuvent être obtenus dans les conditions décrites par R. Bloch, Ann. Chim., lu, 583-612 (1965).
Le catalyseur mis en oeuvre dans le procédé selon l'invention peut être recyclé sans perte d'activité et d'énantiosélectivité. A cet effet, il peut être avantageux d'éliminer le solvant par évaporation puis de séparer le β-hydroxyester obtenu par exemple par distillation et de renouveler une opération de réduction sur le catalyseur qui se trouve dans le culot de distillation.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule générale (I) dans la synthèse d'inhibiteurs de HMG CoA reductase qui sont décrits par exemple dans les brevets américains US 4 375 475, US 4 474 971, US 4 613 610 et US 4 863 957, dans les demandes internationales PCT WO 84/02903, WO 84/02131, WO 86/07054, WO 86/03488, WO 86/00307 et WO 86/00598 et dans les demandes de brevets européens EP-A-0303446 et EP-A-0326386 et qui peuvent être représentés par la formule générale :
dans laquelle Ar représente un radical aromatique, hétérocyclique ou alicyclique tel que défini dans les brevets précités.
Selon l'invention, les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) en passant intermédiairement par les produits de formule générale :
dans laquelle P., représente un groupement protecteur de la fonction alcool et R'« représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle.
Le produit de formule générale (I), par action sur un produit de formule générale :
dans laquelle R' 2 est défini comme précédemment, préalablement anionisé, fournit le produit de formule générale :
dans laquelle R-, et R" 2 sont définis comme précédemment qui est réduit diastéréosé- lectivement pour donner le produit de formule générale :
dans laquelle R.. et R" 2 sont définis comme précédemment, dont les fonctions hydroxy sont protégées par des groupements protecteurs convenables choisis parmi, par exemple; les radicaux trialkylsilyle ou dialkylphénylsilyle ou diphénylalkylsilyle, pour donner le produit de formule générale :
dans laquelle R, et R" 2 sont définis comme précédemment et P.. représente un grou- pement protecteur de la fonction hydroxy, qui, par traitement approprié conduit à
l'aldéhyde de formule générale :
dans laquelle R" 2 et P, sont définis comme précédemment.
Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus par action d'u produit de formule générale :
CH ©
Ar ' ^ P(Ph) 3 , Br O (χ X „ II ) ) dans laquelle Ar est défini comme précédemment sur l'aldéhyde de formule général (XI) suivie de l'hydrolyse de l'ester obtenu et du remplacement des groupements pro tecteurs par des atomes d'hydrogène en opérant selon les méthodes connues. Le produit de formule générale (VU) est généralement anionisé au moyen d diisopropylamidure de lithium éventuellement préparé in situ par action de la diiso propylamine sur le butyllithium en opérant dans un solvant organique inerte tel que l tétrahydrofuranne à une température inférieure à -50°C.
La condensation du produit de formule générale (I) sur le produit anionis est effectuée dans le même solvant et à la même température.
La réduction diastéréosélective du produit de formule générale (VIII) peu être réalisée au moyen de borohydrure de sodium en présence d'un borinate tel que l diéthylborinate de méthyle en opérant dans un solvant organique choisi parmi le éthers et les alcools et leurs mélanges à une température inférieure à -50°C. La réduction diastéréosélective peut aussi être effectuée au moyen de boro¬ hydrure ou de cyanoborohydrure de sodium ou de potassium associé à un dérivé du titane choisi, de préférence, parmi les dérivés de formule Ti(Rg) 4 dans laquelle les symboles Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'halogène (chlore) ou un radical OR' ou OCOR' dans lesquels R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers et leurs mélanges à une température comprise entre -30 et +30°C.
Le produit de formule générale (XI) peut être obtenu par action d'un silane de formule générale :
(R ) 3 Si Hal (Xffl)
dans laquelle les radicaux R,, identiques ou différents, représentent un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle et Haï représente un atome d'halogène (chlore, brome, iode) sur un produit de formule générale (IX) en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamide en présence d'un agent de condensation tel que l'imidazole, suivie de l'hydrolyse in situ de l'acétal de formule générale (X) au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique en milieu aqueux.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'in¬ vention peut être mise en pratique.
EXEMPLE 1 Dans un autoclave de 125 cm3, on introduit, sous atmosphère d'argon,
800 mg de diméthoxy-4,4 oxo-3 butanoate de méthyle (4,54 mmoles) dans 10 cm3 de méthanol. On ajoute 21 mg de catalyseur Ru 2 Cl 4 [(-)BINAP]. (C 2 H 5 ) 3 N (1,24 x
10 mole) (préparé dans les conditions du brevet européen EP-O174057). L'hydro¬ génation est effectuée au moyen d'hydrogène sous une pression de 20 bars à une température de 100°C pendant 1 heure. Après dégazage, le mélange réactionnel rouge orangé, après élimination du méthanol, est distillé sous pression réduite. On obtient ainsi 0,6 g de diméthoxy-4,4 hydroxy-3 butanoate de méthyle dont le point d'ébulli- tion est de 88°C sous 1 mm de mercure (0,13 kPa). Le rendement est de 74 %.
Le produit obtenu est transformé en esters de Mosher diastéréoisomériques selon la méthode décrite par H.S. Mosher, J. Org. Chem., , 2543 (1969). L'analyse de ces esters par chromatographie liquide à haute performance montre que l'alcool obtenu est tin mélange contenant 95,5 % de (+)-diméthoxy-4,4 hydroxy-3 butanoate de méthyle et 4,5 % de (-)-diméthoxy-4,4 hydroxy-3 butanoate de méthyle.
L'excès énantiomérique (ee) est de 91 %.
EXEMPTEES 2 A 6
En opérant comme dans l'exemple 1, mais en modifiant les paramètres de la réaction, les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant :
EXEMPLE 7
On opère comme dans l'exemple 1, puis, après distillation du méthanol et de l'hydroxyester, on introduit à nouveau du produit de départ et du méthanol recyclé sur le culot de catalyseur. On effectue ainsi 3 cycles. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant:
Produit de Poids récupéré Poids Culot TT * ee ** départ (après élimination distillé (g) (%)
(g) partielle du (g) méthanol) (g)
1er cycle 1,59 1,68 1,08 0,17 100 90 2ème cycle 1,60 1,1 0,89 0,16 100 90 3ème cycle 1,1 1,32 0,99 0,29 100 91
* déterminé par RMN du proton ** déterminé après transformation en ester de Mosher