Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft feste, nanoporose, geschäumte wirkstoffhaltige Zubereitungen auf Basis pharmazeutisch akzeptabler thermoplastisch verarbeitbarer Polymere. Weiterhin betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung solcher Zubereitungen. Es ist allgemein bekannt, dass geschäumte Kunststoffe, durch Extrusion von flüchtigen Treibmitteln enthaltenden Schmelzen hergestellt werden können.

So beschreiben M. Lee et al. In„Polymer Engineering and Science, Vol. 38, No. 7, 1998, die Extrusion von geschäumten Polyethylen/Polystyrol-Blends mit superkriti- schem Kohlendioxid.

Insbesondere im Bereich Wärmedämmung werden Schaumstoffe als Isoliermaterial eingesetzt. Da die mittlere freie Wegstrecke von Luft ungefähr 60 bis 100 Nanometer beträgt (abhängig von Druck und Temperatur), kann daraus geschlossen werden, dass in einem Polymerschaumstoff mit Luft als Zellgas bei einer mittleren Zellgröße von kleiner oder gleich 60 bis 100 Nanometer der Beitrag des Zellgases zur Gesamtwärmeleitung des Schaumstoffs bedeutend reduziert oder sogar völlig eliminiert wird. Daher wären Schaumstoffe mit möglichst kleinzelliger Struktur besonders wünschenswert. Allerdings gilt es zu beachten, dass nicht nur das Erreichen einer derartigen kleinen Zelldimension wichtig ist, sondern dass auch die Schaumdichte möglichst weit reduziert werden muss, um nicht den über das Zellgas gewonnenen Vorteil durch einen erhöhten Beitrag der polymeren Matrix zur Gesamtwärmeleitung zu verlieren. Dies bedeutet, dass ein nanoporöser Schaumstoff auch eine möglichst geringe Dichte auf- weisen muss um eine gegenüber Standard-Polymerschaumstoffen verbesserte thermische Isolierwirkung aufzuweisen.

Hinzu kommt das Problem, dass zwar unmittelbar nach der Schäumung häufig sehr kleine Zellgrößen vorliegen können, dann aber eine Reifung mit der Bildung größerer Zellen eintritt.

In US00595551 1 und in EP1424124 werden beispielhaft Verfahren zur Herstellung mikro- und nanoporöser Polymerschaumstoffe beschrieben, bei denen ein Polymer in einem ersten Schritt bei niedrigen Temperaturen unterhalb der Glasübergangstemperatur des Polymers mit einem Treibmittel unter Druck beladen wird. Dieses beladene Polymer wird anschließend nach Druckentspannung ohne Aufschäumen durch Temperaturerhöhung in einem separaten Schritt geschäumt. In der WO2008/087559 werden kontinuierliche Extrusionsverfahren zur Herstellung nanoporoser Polymerschaumstoffe beschrieben, bei dem ein Polymer zwar bei unterschiedlichen Temperaturen unter Druck mit dem Treibmittel beaufschlagt wird, der an- schließende Schaumprozess durch Druckentspannung aber bei sehr tiefen Temperaturen weit unterhalb der Glasübergangstemperatur des reinen Polymers aber oberhalb der Glasübergangstemperatur des gasbeladenen Systems durchgeführt wird.

In der US2009/0130420 wird ein kontinuierliches Extrusionsverfahren zur Herstellung nanoporoser Polymerschaumstoffe beschrieben, bei dem eine Polymerschmelze unter Druck mit Treibmittel beladen wird und durch anschließende Druckentspannung ebenfalls im Bereich der Glasübergangstemperatur der gasbeladenen Schmelze geschäumt wird. Zwar werden hohe hier Prozessdrücke bis zu 1000 MPa für die Beladung angegeben, allerdings führt die angegebene Druckentspannungsrate von 10 bis 1000 MPa/s in Verbindung mit den tiefen Temperaturen wiederum zu einer vergleichsweise hohen Schaumstoffdichte.

Aber auch für pharmazeutische Anwendungen sind Schaumstoffe von Interesse. Aus der EP-A 0 932 393 ist bekannt, feste geschäumte Arzneiformen durch Extrusion und Schäumung wirkstoffhaltiger Polymerschmelzen, enthaltend Wirkstoffe und thermoplastische Polymere wie Homo- und Copolymere von N-Vinylpyrrolidon, herzustellen. Diese geschäumten Arzneiformen sollen gegenüber den nicht geschäumten Extrudaten eine deutlich verbesserte Freisetzung des Wirkstoffs aufweisen.

Aus der WO 2007/051743 ist die Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdisper- gierbaren Copolymerisaten aus N-Vinyllactam, Vinylacetat und Polyethern als Solubili- satoren für pharmazeutische, kosmetische, lebensmitteltechnische, agrotechnische oder sonstige technische Anwendungen bekannt. Darin wird ganz allgemein beschrie- ben, dass die entsprechenden Pfropfpolymerisate auch in der Schmelze mit den Wirkstoffen verarbeitet werden können.

Aus der WO 2009/013202 ist bekannt, dass solche Pfropfpolymerisate aus N- Vinyllactam, Vinylacetat und Polyethern im Extruder aufgeschmolzen und mit pulver- förmigen oder flüssigen Wirkstoffen vermischt werden können, wobei die Extrusion bei Temperaturen deutlich unter dem Schmelzpunkt des Wirkstoffs beschrieben ist.

Aus der WO 2005/023215 sind plättchenförmige geschäumte Partikel bekannt, die durch Beladen einer wirkstoffhaltigen Polymerschmelze mit einem überkritischen Treibmittel und Expansion der Masse hergestellt werden. Als Polymere werden Copolymere aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat sowie ein Acrylatpolymer (Eudragit E100 PO) beschrieben. Die geschäumten plättchenförmigen Partikel sollen eine schnellere Freisetzung des Wirkstoffs in wässrigem Milieu ermöglichen.

Allerdings weisen die geschilderten Prozesse nicht nur verfahrenstechnische Nachteile auf, auch die Produkteigenschaften zeigen weiteren Bedarf zur Optimierung.

Häufig sind die entstehenden Systeme mikroporös oder makroporös und auch inhomogen. Dabei bedeutet„mikroporös", dass die Porengrößen im Bereich von 1 bis 1000 Mikrometer liegen. Der Begriff„makroporös" bezeichnet Dimensionen größer als 1000 Mikrometer.

Auch die mechanischen Eigenschaften der Schäume, die für die Weiterverarbeitung zu Darreichungsformen nicht unbeachtlich sind, zeigen weiteren Bedarf zur Optimierung. Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung von nanoporösen geschäumten Polymeren mit verbesserten anwendungstechnischen Eigenschaften zu finden, wobei mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens sowohl offen- als auch geschlossenzellige Schaummorphologien mit Zellgrößen im Nanome- terbereich erzeugt werden sollen, vorzugsweise jedoch offenzellige Systeme. Weiterhin soll auch eine gezielte Einstellung der Zellgröße und der Schaumdichte mit großer und gewünschter Genauigkeit möglich sein und die Verfahren gegenüber den bekannten Verfahren einfacher durchzuführen sein.

Gelöst wird die Aufgabe gemäß der Erfindung derart, dass der Prozess zur Herstellung nanoporöser geschäumter Zubereitungen mit geringer Schaumdichte in mindestens 3 Stufen eingeteilt wird, welche allerdings alle in direktem Anschluss aneinander ohne Entnahme der polymeren Formmasse bis zum Druckentspannungsschritt erfolgen.

Demgemäß wurden nanoporöse geschäumte wirkstoffhaltige Zubereitungen gefunden, in denen die Wirkstoffe in mindestens einem thermoplastisch verarbeitbaren pharmazeutisch akzeptablen Polymer eingebettet vorliegen.

Weiterhin wurde ein Verfahren zur Herstellung der Zubereitungen gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass in Stufe a) eine Beladung einer Polymerformmasse oder einer Polymerschmelze, enthaltend mindestens ein pharmazeutisch akzeptables Polymer, mit einem Treibmittel unter einem Druck und bei einer Temperatur, bei dem sich das Treibmittel im überkritischen Zustand befindet, in Stufe b) ein Temperieren der in Stufe a) beladenen Polymerformmasse oder Polymerschmelze unter Druck auf eine Temperatur welche im Bereich von - 40 bis + 60 °C unter bzw. über der Glasübergangstemperatur der Mischung aus Polymer und Wirkstoff liegt, und in Stufe c) eine Druckentspannung der in Stufe a) beladenen Polymerformmasse oder Polymerschmelze, die mindestens einen Wirkstoff enthält, mit einer Druckentspannungsrate im Bereich von 15.000 bis 2.000.000 MPa/s erfolgt.

Optional kann sich eine Stufe d) anschliessen, in der eine Zerkleinerung der erhalten- tenen nanoporös geschäumten Zubereitungen erfolgt.

Vorzugsweise wird die beladene Polymerformmasse oder Polymerschmelze so temperiert, dass die Temperatur im Moment des Schäumens im Bereich von - 40 bis + 55 °C um die Glasübergangstemperatur der nicht Gas-beladenen Polymermasse liegt. Besonders bevorzugt ist ein Temperaturbereich, der um 0 bis + 40 °C von der Glasüber- gangstemperatur der Mischung aus Polymer und Wirkstoff abweicht.

Als Glasübergangstemperatur wird die ermittelbare Glasübergangstemperatur bezeichnet. Die Glasübergangstemperatur kann mittels DSC nach DIN-ISO 1 1357-2 bei einer Aufheizrate von 20 K/min ermittelt werden.

Die Zugabe eines oder mehrerer Wirkstoffe kann zu unterschiedlichen Zeitpunkten erfolgen. Gemäß einer Ausführungsform können Wirkstoff und Polymerkomponente vor dem Aufschmelzen vermischt werden. Die Zugabe des Wirkstoffs kann auch in Stufe b) erfolgen. Bei besonders temperaturempfindlichen Wirkstoffen empfiehlt sich die Zugabe zur Schmelze nach der Treibmittelzumischung und erfolgtem Temperieren, also zwischen Stufe b) und Stufe c).

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden nanoporose wirkstoffhaltige Polymerschaumstoffe mit einer mittleren Zellzahl im Bereich von 1 .000 bis 100.000 Zellen/mm, bevorzugt von 2.000 bis 50.000 und besonders bevorzugt von 5.000 bis 50.000 Zellen/mm, und einer Schaumdichte im Bereich von 10 bis 700 kg/m ³ , bevorzugt im Bereich von 10 bis 300 kg/m ³ , besonders bevorzugt im Bereich von 10 bis 500 kg/m ³ , hergestellt.

Erfindungsgemäß umfasst der Begriff„nanoporös" mittlere Zellgrößen im Bereich von 10 bis 1000 Nanometern, bevorzugt von 20 bis 500 nm und besonders bevorzugt von 20 bis 200 nm.

Erfindungsgemäß beschreibt der Begriff„mittlere Zellgröße" den mittleren Durchmesser von kreisrunden Schaumzellen mit zu den realen Zellen äquivalenten Querschnitts- flächen in typischen Häufigkeits/Größenkurven, wie sie aus Auswertung von mindestens 10 realen Zellflächen von repräsentativen elektronenmikroskopischen Aufnahmen bestimmt werden können. Erfindungsgemäß beschreibt der Begriff„Schaumdichte" oder auch„Dichte" das Masse zu Volumenverhältnis der geschäumten nanoporösen Formmasse, welche nach der Auftriebsmethode bestimmt werden kann oder sich rechnerisch aus dem Quotient Masse zu Volumen eines Formteils ergibt.

Erfindungsgemäß umfasst der Begriff„Formmasse" oder auch„Schmelze" sowohl reine Homo- als auch Copolymere sowie Mischungen von Polymeren. Des Weiteren beinhaltet der Begriff auch Formulierungen, die auf Polymeren und den unterschiedlichs- ten Additiven beruhen. Beispielhaft sei hier nur auf Prozessadditive wie zum Beispiel Stabilisatoren, Fließhilfsmittel, Farbadditive, Antioxidantien und ähnliche, dem Fachmann bekannte Additive verwiesen.

Die Schäume können geschlossenzellig sein, sind aber vorzugsweise offenzellig. "Geschlossenzellig" bedeutet, dass eine diskontinuierliche Gasphase und eine kontinuierliche Polymerphase vorliegen.

„Offenzellig" bedeutet, dass es sich um ein bikontinuierliches System handelt, in dem die Gasphase und die Polymerphase jeweils kontinuierliche Phasen darstellen, wobei die beiden Phasen interpenetrierende Phasen darstellen.

Die nanoporösen Systeme weisen eine Offenzeiligkeit von mehr als 40%, bevorzugt mehr als 50%, besonders bevorzugt mehr als 75% auf. Im Idealfall sind mindestens 90% der Zellen, bis zu 100% der Zellen, geöffnet, d.h. dass der Schaum nur aus Stegen besteht. Die Offenzeiligkeit kann nach DIN-ISO 4590 bestimmt werden.

In der ersten Stufe wird eine polymere Formmasse oder eine Schmelze mit einem Gas oder einem Fluid als Treibmittel unter einem Druck und einer Temperatur, bei denen sich das Treibmittel im überkritischen Zustand befindet, beladen. Als flüchtige, physiologisch akzeptable Treibmittel eignen sich gasförmige Treibmittel wie Kohlendioxid, Stickstoff, Luft, Edelgase wie beispielsweise Helium oder Argon, weiterhin Ethan, Propan, Butan, n-Pentan, flüchtige aliphatische Alkohole wie Ethanol oder Isopropanol, Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Difluorethan Trifluormethan, Dimethyl- ether oder Distickstoffoxid (Lachgas), wobei Kohlendioxid, Lachgas und/oder Stickstoff bevorzugt werden. Ganz besonders bevorzugt ist Kohlendioxid. Die Parameter bei denen sich diese Treibmittel im überkritischen Zustand befinden, sind dem Fachmann bekannt.

Erfindungsgemäß bedeutet dies, dass das Treibmittel direkt überkritisch dosiert und/oder eingespritzt werden kann, oder die Prozessparameter des zu injizierenden Polymers zum Zeitpunkt der Injektion in einem Bereich liegen, so dass das Treibmittel unter diesen Bedingungen überkritisch wird. Für CO2 beispielhaft liegt der kritische Punkt im Bereich von 31 °C und 7,375 MPa, für N2O beispielhaft liegt der kritische Punkt im Bereich von 36,4°C und 7,245 MPa. Die Treibmittelbeladung der polymeren Formmasse oder Polymerschmelze kann erfindungsgemäß in einer Druckkammer, z.B. einem Autoklav, oder in einer Werkzeugkavi- tät oder in einem Extruder erfolgen. Erfindungsgemäß unbedeutend ist die genaue Temperatur der Polymerformmasse in dieser Stufe, wobei eine Temperatur über der kritischen Temperatur des Treibmittels und oberhalb der Glasübergangstemperatur der polymeren Formmasse für diesen ersten Beladungsschritt vorteilhaft ist, da die Aufnahme des Treibmittels über Diffusionsprozesse bei Temperaturen oberhalb der Glasübergangstemperatur der polymeren Formmasse beschleunigt ist und somit kürzere Beladungszeiten möglich sind. Erfindungsgemäß wird für die Beladung ein Druck oberhalb des kritischen Drucks des Treibmittels eingestellt, bevorzugt größer als 10 MPa, besonders bevorzugt größer als 20 MPa. Dieser Beladungsdruck ist für die Generierung einer möglichst hohen Gaskonzentration in der polymeren Formmasse oder der Polymerschmelze wichtig, und kann im Rahmen der technischen Möglichkeiten heutiger Druckbehälter bis auf 200 MPa eingestellt werden.

Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform erfolgt die Beladung in einem Extruder. Bei einer vorteilhaft ausgestalteten Variante ist die Temperatur der polymeren Formmasse im Bereich der Treibmittelinjektion oberhalb der Glasübergangstempe- ratur der Formmasse, so dass sich das Treibmittel sehr gut und schnell in der Polymerschmelze verteilen und lösen kann. Der Beladungsdruck wird hierbei generell höher eingestellt als der Schmelzedruck in diesem Bereich. In einer besonders vorteilhaften Ausführung wird der Beladungsdruck über ein Druckhalteventil auf einen konstanten hohen Wert eingestellt. Hierbei wird erfindungsgemäß ein Treibmittelmassestrom eingestellt, welcher bezogen auf den Massestrom der polymeren Formmasse 1 bis 50 Gew.% betragen kann. Die Obergrenze stellt hierbei die bei den Parametern Druck und Temperatur der beladenen Schmelze vor der Düse erreichbare Sättigungskonzentration dar, welche entweder empirisch im Prozess oder mittels gravimetrischer Methoden ermittelt werden kann.

In einer zweiten Stufe der erfindungsgemäßen Verfahren wird nun die beladene poly- mere Formmasse oder polymere Schmelze unter Aufrechterhaltung des Beladungsdrucks größer 10 MPa, bevorzugt größer 20 MPa, auf eine Temperatur abgekühlt, welche im Bereich von 40 °C unter bis 55°C über der mittels DSC nach DIN-ISO 1 1357-2 bei einer Aufheizrate von 20 K/min ermittelbaren Glasübergangstemperatur (Tg) der Mischung aus Polymer und Wirkstoff liegt, bevorzugt im Bereich von 20 °C unter bis +50°C über der Tg , besonders bevorzugt im Bereich von 0 °C unter bis 40°C über der Tg,

Gemäß einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei der die Bela- dung im Autoklav erfolgt, kann diese Anpassung der Temperatur der polymeren Formmasse nach Aufbringen des Beladungsdrucks erfolgen. Alternativ kann diese Temperatur auch bereits vor Aufbringen des Beladungsdruckes eingestellt sein. In beiden Verfahrensvarianten ist auf eine ausreichende Zeit zur Homogenisierung der Temperatur zu achten, insbesondere nach Injektion des kalten Treibmittels in die Kavität. Des Weiteren muss bei diesen Verfahrensvarianten auf eine ausreichende Zeit zum Erreichen der Sättigungskonzentration über Diffusion geachtet werden, insbesondere bei größeren Volumina der polymeren Formmasse.

Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform erfolgt die Beladung in einem Extruder, wobei die beladene Formmasse oder Polymerschmelzekontinuierlich abgekühlt wird. Hierbei können alle dem Fachmann bekannten Apparate von einem Kühlextruder bis hin zu Mischern und Kühlern in beliebiger Anzahl und Kombination eingesetzt werden. Um den Druck in der beladenen Formmasse aufrecht zu erhalten, kann der Einsatz von Schmelzepumpen zur Druckerhöhung angebracht sein, welche ebenfalls in beliebiger Anzahl und Position in den Prozess eingebracht werden können. Hierin liegt auch ein Vorteil der erfindungsgemäßen Ausführung begründet, dass nämlich ein segmenthafter Aufbau der Verfahrensstrecke eine große Kontrolle über die lokalen Parameter Druck und Temperatur bietet und eine schnelle und homogene Abkühlung der beladenen Formmasse unter Druck erfolgen kann. Bedingung ist jedoch, dass durch eine ausreichende Verweilzeit und Durchmischung eine homogene Verteilung der Treibmittelmoleküle erfolgt und das Treibmittel vollständig in der polymeren Formmasse gelöst werden kann.

Überraschenderweise haben experimentelle Arbeiten gezeigt, dass, entgegen allge- meiner Fachmeinungen, eine rapide Druckentspannung einer erfindungsgemäß beladenen und temperierten polymeren Formmasse oder Polymerschmelze in der dritten Stufe (Stufe c)) zu stabilen nanoporösen Polymerschaumstoffen mit geringer Dichte führt. Durch Einstellen einer Druckentspannungsrate im Bereich von 15.000 bis 2.000.000 MPa/s kann eine polymere Formmasse mit sehr hoher Treibmittelkonzentration und dementsprechend geringer Viskosität auch bei homogenen Schäumtemperaturen o- berhalb der Glasübergangstemperatur der nicht Gas-beladenen Formmasse zu einer nanoporösen Schaummorphologie mit gleichzeitig deutlich geringerer Schaumdichte hergestellt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden Druckentspannungsraten von 30.000 bis 1 .000.000 MPa/s, besonders bevorzugt 40.000 bis 500.000 MPa/s eingestellt. Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können auch Druckentspannungsraten von 15.000 bis 200.000 MPa/s ausreichend sein. In einer dritten Stufe (Stufe c) erfolgt wie gesagt eine Druckentspannung der in Stufe a) mit Treibmittel beladenen und in Stufe b) temperierten Polymerschmelze mit einer Druckentspannungsrate im Bereich von 15.000 bis 2.000.000 MPa/sec.

Die Druckentspannungsrate bezieht sich auf den Drucksprung, der innerhalb eines Zeitraums von einer Sekunde vor dem Aufschäumen stattfindet. Dabei beträgt der Druckabfall mindestens 10 MPa.

Der Druck vor der Entspannung kann über einen Drucksensor bestimmt werden. Üblicherweise wird auf Atmosphärendruck entspannt. Es kann aber auch ein leichter Über- druck oder Unterdruck angelegt werden. In der Regel erfolgt der Druckabfall sprunghaft innerhalb von 0,1 bis 10 ms. Die Druckentspannungsrate kann beispielsweise durch Anlegen einer Tangente im Bereich des stärksten Druckabfalls im Druck-Weg- Diagramm ermittelt werden. In der kontinuierlichen Ausführungsform mittels Extruder wird die Druckentspannungsrate üblicherweise über die Form der Düse eingestellt. In der Regel wird hierzu eine Düse mit mindestens einem Düsenabschnitt, welcher vorzugsweise Längen von 1 bis 5 mm und einen Querschnitt von 0,1 - 25 mm2 aufweist, verwendet.

Erfindungsgemäß kann diese dritte Stufe in den unterschiedlichen Verfahrensvarianten auf unterschiedliche Art und Weise realisiert werden. In einer Variante im Autoklav kann die erfindungsgemäße Druckentspannungsrate wahlweise über schnell schaltende Ventile oder über das kontrollierte Ansprechen von Druckentspannungsvorrichtun- gen wie zum Beispiel einer Berstscheibe gewährleistet werden. In einer erfindungsgemäßen Variante, wobei das Verfahren in einer Werkzeugkavität geführt wird, kann die Einstellung der Druckentspannungsrate über schnelle Vergrößerung der Kavität erfolgen. In der bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführung in einem Extruder wird die Druckentspannungsrate durch die Förderleistung des Extruders sowie die Düsengeometrie gewährleistet.

Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung andere, dem sachkundigen Fachmann ge- läufige technisch umsetzbare Apparate und Methoden zur Herstellung derartiger nano- poröser Polymerschaumstoffe durch die oben beschriebene erfindungsgemäße rapide Druckentspannung einer erfindungsgemäß temperierten polymeren Formmasse. Je nach verwendeter Düsengeometrie können besonders im Extrusionsprozess Schaumstrukturen und letztlich Polymerschaumstoffe in verschiedener Gestalt hergestellt werden. In bevorzugten Ausführungen des erfindungsgemäßen Verfahrens wer- den Vollprofile oder Hohlprofile hergestellt. In einer ebenfalls bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Polymerschaumstoff in einem weiteren Verfahrensschritt zu Formkörpern in Gestalt von geschäumten Polymerpartikeln, - granulaten, oder -pulvern zerkleinert, z.B. mittels einer Trennscheibe, eines Granulators, einer Klinge, eines Schlagmessers oder einer Mühle. Der Zerkleinerungsschritt kann dabei bevorzugt im direkten Anschluss an die Druckentspannung angeschlossen sein, kann aber auch getrennt zu einem späteren Zeitpunkt durchgeführt werden. Hierbei kann es vorteilhaft sein, den Polymerschaumstoff abzukühlen, beispielsweise mittels Eiswasser, Trockeneis oder flüssigem Stickstoff.

Als thermoplastisch verarbeitbare Polymere für die Polymermatrix kommen erfindungsgemäß amorphe, thermoplastische Polymere in Betracht

Geeignete Polymere sind alle die pharmazeutisch akzeptabel sind. Vorzugsweise werden wasserlösliche oder wasserdispergierbare Polymere eingesetzt. Es kann sich aber auch empfehlen, die wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Polymere mit in Wasser schwerlöslichen Polymeren zu mischen.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung eignen sich insbesonder amphiphile Co- polymere als Matrixmaterial für die geschäumten Formmassen. Als amphiphile Copo- lymere eignen sich vor allem polyetherhaltige Pfropfpolymere. Diese werden erhalten durch radikalische Polymerisation von Vinylmonomeren in Gegenwart einer Polyether- komponente, die als Pfropfgrundlage dient.

Insbesondere eignen sich zur Herstellung der geschäumten Zubereitungen Polyether- Pfropfpolymere, die erhalten werden durch radikalisch initiierte Polymerisation einer Mischung aus i) 30 bis 80 Gew.-% N-Vinyllactam, ii) 10 bis 50 Gew.-% Vinylacetat und iii) 10 bis 50 Gew.-% eines Polyethers, mit der Maßgabe, dass die Summe von i), ii) und iii) gleich 100 Gew.-% ist. Die Polyether-Copolymere sind in Wasser leicht löslich, was bedeutet, dass sich bei 20°C 1 Teil Copolymer in 1 bis 10 Teilen Wasser löst.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden bevorzugte Polyether- Copolymere, erhalten aus: i) 30 bis 70 Gew.-% N-Vinyllactam

ii) 15 bis 35 Gew.-% Vinylacetat, und iii) 10 bis 35 Gew.-% eines Polyethers, verwendet.

Besonders bevorzugt verwendete Polyether-Copolymere sind erhältlich aus: i) 40 bis 60 Gew.-% N-Vinyllactam

ii) 15 bis 35 Gew.-% Vinylacetat

iii) 10 bis 30 Gew.-% eines Polyethers

Ganz besonders bevorzugt verwendete Polyether-Copolymere sind erhältlich aus i) 50 bis 60 Gew.-% N-Vinyllactam

ii) 25 bis 35 Gew.-% Vinylacetat, und

iii) 10 bis 20 Gew.-% eines Polyethers, Auch für die bevorzugten und besonders bevorzugten Zusammensetzungen gilt die Maßgabe, dass die Summe der Komponenten i), ii), und iii) gleich 100 Gew.-% beträgt.

Als N-Vinyllactam kommen N-Vinylcaprolactam oder N-Vinylpyrrolidon oder deren Mischungen in Betracht. Bevorzugt wird N-Vinylcaprolactam verwendet.

Als Pfropfgrundlage dienen Polyether. Als Polyether kommen vorzugsweise Polyalky- lenglykole in Betracht. Die Polyalkylenglykole können Molekulargewichte von 1000 bis 100000 D [Dalton], vorzugsweise 1500 bis 35000 D, besonders bevorzugt 1500 bis 10000 D, aufweisen. Die Molekulargewichte werden ausgehend von der gemäß DIN 53240 gemessenen OH-Zahl bestimmt.

Als besonders bevorzugte Polyalkylenglykole kommen Polyethylenglykole in Betracht. Weiterhin eignen sich auch Polypropylenglykole, Polytetrahydrofurane oder Polybuty- lenglykole, die aus 2-Ethyloxiran oder 2,3-Dimethyloxiran erhalten werden.

Geeignete Polyether sind auch statistische oder blockartige Copolymere von aus Ethy- lenoxid, Propylenoxid und Butylenoxiden gewonnenen Polyalkylenglykolen wie beispielsweise Polyethylenglykol-Polypropylenglykol-Blockcopolymere. Die Blockcopoly- mere können vom AB- oder vom ABA-Typ sein.

Zu den bevorzugten Polyalkylenglykolen gehören auch solche, die an einer oder an beiden OH-Endgruppen alkyliert sind. Als Alkylreste kommen verzeigte oder unverzweigte C bis C22-Alkylreste in Betracht, bevorzugt Ci-Cis-Alkylreste, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Octadecyl-Reste. Allgemeine Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Polyether-Copolymere sind an sich bekannt. Die Herstellung erfolgt durch radikalisch initiierte Polymerisation, bevorzugt in Lösung, in nichtwässrigen, organischen Lösungsmitteln oder in gemischt nichtwässrigen/wässrigen Lösungsmitteln. Geeignete Herstellverfahren sind beispiels- weise in der WO 2007/051743 und der WO 2009/013202 beschrieben, auf deren Offenbarung hinsichtlich des Herstellungsverfahrens ausdrücklich Bezug genommen wird.

Bevorzugt eignet sich als amphiphiles Copolymer ein unter dem Markennamen So- luplus®, Fa. BASF SE, kommerziell verfügbares Copolymer.

Weiterhin eigen sich auch Pfropfpolymere, die aus Polyethern als Pfropfgrundlage und darauf aufgepfropften Polyvinylalkoholeinheiten bestehen. Als Polymere eigenen sich weiterhin beispielsweise wasserlösliche, thermoplastisch verarbeitbare Homopolymere oder statistische Copolymere des N-Vinylpyrrolidons o- der Gemische solcher

Polymere. Die Polymere weisen üblicherweise Glasübergangstemperaturen im Bereich von 80 bis 190, bevorzugt 90 bis 175°C auf. Geeignete Homopolymere

sind beispielsweise Polymere mit K-Werten nach Fikentscher im Bereich von 10 bis 30. Geeignete Copolymere können als Comonomere ungesättigte Carbonsäuren, z.B. Methacrylsäure, Crotonsäure, Maleinsäure, Itaconsäure, sowie deren Ester mit Alkoholen mit 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,

Hydroxyethyl- oder Hydroxypropylacrylat und -methacrylat, (Meth)acrylamid, die An- hydride und Halbester der Maleinsäure- und Itaconsäure (wobei der Halbester vorzugsweise erst nach der Polymerisation gebildet wird), oder Vinylmonomere wie N- Vinylcaprolactam, Vinylacetat, Vinylbutyrat und Vinylpropionat, enthalten

oder auch Mischungen der genannten Comonomere. So eignen sich z.B. Terpolymere aus N-Vinylpyrrolidon, Vinylacetat und Vinylpropionat.

Bevorzugte Comonomere sind Acrylsäure und, besonders bevorzugt, Vinylacetat. Die Comonomere können in Mengen von 20 bis zu 70 Gew.-% enthalten

sein. Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß Copolymere, welche aus 60 Gew.-% N-Vinylpyrrolidon und 40 Gew.-% Vinylacetat erhalten werden.

Geeignete Polymere sind beispielsweise auch Homo- oder Copolymere des Vinylchlo- rids, Polyvinylalkohole, Polystyrol, Polyhydroxybutyrate oder Copolymere aus Ethylen und Vinylacetat.

Weiterhin eigen sich auch wasserlösliche oder wasserdispergierbare Blockcopolymere, beispielsweise solche mit Vinyllactamblöcken. Die Polymermatrix kann wie erwähnt auch in Wasser schwerlösliche Polymere enthalten. In Wasser schwerlösliche Polymere im Sinne der Erfindung sind entweder neutrale schwerlösliche Polymere (Retardpolymere), anionische schwerlösliche Polymere (magensaftresistente Polymere) oder basische schwerlösliche Polymere zu verstehen.

Unter schwerlöslichen Polymeren werden solche Polymere verstanden, die über den gesamten pH-Bereich von 1 bis 14 wasserschwerlöslich bzw. lediglich in Wasser quellbar sind. In der Regel ist in der pharmazeutischen Zusammensetzung nur ein wasserunlösliches Polymer enthalten. Es können jedoch gegebenenfalls auch zwei oder mehr wasserunlösliche Polymere nebeneinander oder in Mischung vorliegen. Geeignete schwerlösliche Polymere sind beispielsweise:

Neutrale schwerlösliche Polymere

Neutrale oder im Wesentlichen neutrale Methacrylat-Copolymere. Diese können insbesondere aus mindestens 95, insbesondere mindestens 98, bevorzugt mindestens 99, insbesondere zu mindestens 99, besonders bevorzugt zu 100 Gew.-

% aus radikalisch polymerisierten (Meth)acrylat-Monomeren mit neutralen Resten, insbesondere C1 - bis C4-Alkylresten, bestehen.

Geeignete (Meth)acrylat-Monomere mit neutralen Resten sind z. B.

Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat. Bevorzugt sind Methylmethacrylat, Ethylacrylat und Methylacrylat.

In geringen Anteilen, zu weniger als 5, bevorzugt höchstens 2, besonders bevorzugt höchstens 1 oder 0,05 bis 1 Gew.-% können Methacrylatmonomere mit anionischen

Resten, z. B. Acrylsäure und/oder Methacrylsäure, enthalten sein.

Geeignet sind z. B. neutrale oder nahezu neutrale (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat, 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat und 0 bis weniger als 5, bevorzugt 0 bis 2 oder 0,05 bis 1 Gew.-% (Typ Eudragit® NE).

Eudragit NE ist ein Copolymer aus 30 Gew.-% Ethylacrylat und 70 Gew.-%

Methylmethacrylat.

Weitere geeignete schwerlösliche (Meth)acrylat-Copolymere sind beispielsweise unabhängig vom pH-Wert lösliche oder quellbare Polymerisate, die für Arzneimittelüberzüge geeignet sind. Das schwerlösliche Polymer kann ein Polymerisat aus 98 bis 85 Gew.-% C1 - bis

C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 2 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe oder eine Mischung

mehrerer Polymer dieser Substanzklasse sein.

Das schwerlösliche Polymer kann auch ein Polymerisat aus 97 bis mehr als 93 Gew.- % C1 - bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 3 bis weniger als 7 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären

Ammoniumgruppe sein (Typ Eudragit® RS). Bevorzugte C1 - bis C4-Alkylester der Acryl- oder der Methacrylsäure sind

Methylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat. Als (Meth)acrylat Monomer mit quaternären Aminogruppen wird

2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid besonders bevorzugt.

Ein beispielhaft geeignetes Copolymer enthält 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.- % Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2-Trimethylammonium-ethylmethacrylat Chlorid (Eudragit RS).

Das schwerlösliche Polymer kann ein Polymerisat aus 93 bis 88 Gew.-% C1 - bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 7 bis 12 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe sein (Typ Eudragit RL).

Ein konkret geeignetes Copolymer enthält z. B. 60 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-%

2-Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid (Eudragit® RL).

Das wasserunlösliche Polymer kann eine Mischung der Polymere vom Typ

Eudragit RS und vom Typ Eudragit RL im Verhältnis 20 zu 1 bis 1 zu 20 sein.

Insbesondere geeignet sind auch Mischungen aus EUDRAGIT RS und

Eudragit RL z. B. im Verhältnis von 20 : 1 bis 1 : 20 Gewichtsteilen.

Die pharmazeutische Zusammensetzung kann als schwerlösliches Polymer auch ein Polyvinylacetat enthalten. Als Polyvinylacetate eignen sich beispielsweise die Homopo- lymerisate des Vinylacetats. Weiterhin eignen sich schwerlösliche Polyvinylacetat- Copolymere, beispielsweise wasserunlösliche Copolymere aus Vinylacetat und N- Vinylpyrrolidon. Kommerziell erhältliche geeignete Polyvinylacetate sind beispielsweise Kollicoat® SR 30D oder Kollidon® SR.

Als schwerlösliche Polymere eignen sich auch Alkylcellulosen wie beispielsweise E- thylcellulose. Weiterhin eignen sich Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatphtalat.

Anionische schwerlösliche Polymere

Weiterhin können auch anionische schwerlösliche Polymere verwendet werden. Unter anionischen Polymeren werden bevorzugt Polymere mit mindestens 5 %,

besonders bevorzugt 5 bis 75 % Monomerresten mit anionischen Gruppen

verstanden. Bevorzugt sind anionische (Meth)acrylat-Copolymere.

Geeignete kommerziell erhältiche (Meth)acrylatcopolymere mit anionischen Gruppen sind beispielsweise die Eudragit®-Typen L, L100-55, S und FS.

Geeignete anionische (Meth)acrylatcopolymere sind z. B. Polymerisate aus 25 bis 95, Gew.-% C1 - bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 75 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe. Entsprechende Polymere sind je nach Gehalt an anionischen Gruppen und dem Charakter der weiteren Monomere bei pH-Werten oberhalb von pH 5,0 wasserlöslich und somit auch darmsaftlöslich. In der Regel addieren sich die genannten Anteile zu 100 Gew.- %.

Ein (Meth)acrylat-Monomer mit einer anionischen Gruppe kann z. B. Acrylsäure, bevorzugt jedoch Methacrylsäure sein.

Weiterhin geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat . (Typen Eudragit L oder Eudragit L1 00-55).

EUDRAGIT L ist ein Copolymer aus 50 Gew.-% Methylmethacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure.

Eudragit L1 00-55 ist ein Copolymer aus 50 Gew.-% Ethylacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure. Eudragit L 30D-55 ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-%

Eudragit L 100-55.

Ebenso geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Methacrylsäure und 80 bis 60 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ Eudragit® S).

Geeignet sind weiterhin z. B. anionische (Meth)acrylat Copolymere, bestehend aus 10 bis 30 Gew.-%, Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure (Typ Eudragit® FS).

Eudragit FS ist ein Copolymer aus 25 Gew.-%, Methylmethacrylat, 65 Gew.-% Methy- lacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure. Eudragit FS 30 D ist eine

Dispersion enthaltend 30 Gew.-% Eudragit® FS.

Die Copolymere bestehen bevorzugt im Wesentlichen bis ausschließlich aus den Monomeren Methacrylsäure, Methylacrylat und Ethylacrylat in den oben

angegebenen Mengenanteilen.

Es können jedoch zusätzlich, ohne das dies zu einer Beeinträchtigung der wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B.

Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, Butylacrylat oder Hydroxyethylmethacrylat enthalten sein.

Die Copolymerisate können nach gängigen Verfahren der radikalischen

Polymerisation kontinuierlich oder diskontinuierlich (Batch-Verfahren) in Gegenwart radikalbildender Initiatoren und gegebenenfalls Reglern zur Einstellung des

Molekulargewicht in Substanz, in Lösung, durch Perlpolymerisation oder in Emulsion hergestellt werden. Das mittlere Molekulargewicht Mw (Gewichtsmittel, bestimmt z. B. durch Messung der Lösungsviskosität) kann z. B. im Bereich von 80.000 bis 1 .000.000 (g/mol) liegen. Bevorzugt ist die Emulsionspolymerisation in wässriger Phase in Gegenwart wassergelöster Initiatoren und (vorzugsweise anionischer) Emulgatoren. Im Falle der Substanzpolymerisation kann das Copolymer in fester Form durch Brechen, Extrusion, Granulieren oder Heißabschlag verarbeitet werden.

Basische schwerlösliche Polymere Es können auch basische Polymere wie basische Meth(acrylate) oder Chitosan eingesetzt werden. Ein Beispielfür ein entsprechendes kommerziell erhältliches Polymer ist Eudragit® E oder EPO, das ein Copolymer aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat und Dimethylaminoethylmethacrylat darstellt.

Die erfindungsgemäßen nanoporösen geschäumten Wirkstoffzubereitungen können als Wirkstoffe alle biologisch aktiven Substanzen enthalten, die sich unter den Verarbeitungsbedingungen unzersetzt in die Polymerschmelze einarbeiten lassen. Geeignete Wirkstoffe sind beispielsweise:

Acebutolol, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Aciclovir, Alprazolam, Albumin, Alfacalci- dol, Allantoin, Allopurinol, Ambroxol, Amikacin, Amiloride, Aminoessigsäure, Amiodarone, Amitriptyline, Amlodipine, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam, Astemizole, Atenolol, Azemetacin, Beclometason, Benscerazid,Benzalkonium Hydro- xid, Benzocain, Benzoesäure, Betametason, Bezafibrate, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Bromazepam, Bromhexin, Bromocriptine, Budesonide, Bufexamac, Buflomedil, Buspi- ron, Coffein, Campher, Captopril, Carbamazepine, Carbidopa, Carboplatin, Cefachlor, Cefalexin, Cefadroxil, Cefazolin, Cefixime, Cefotaxime, Ceftazidine, Ceftriaxone, Cefu- roxime, Chloramphenicol, Chlorhexidine, Chlorpheniramine, Chlortalidone, Choline, Ciclosporin, Cilastatin, Cimetidine, Ciprofloxacin, Cisapride, Cisplatin, Clarithromycin, Clavulanic Acid, Clomibramine, Clonazepam, Clonidine, Clotrimazole, Clozapin, Codeine, Colestyramine, Cromoglicinsäure, Cyanocobalamin, Cyproterone, Desogestrel, Dexamethasone, Dexpanthenol, Dexthromethorphan, Dextropropoxiphene, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Dihydrocodeine, Dihydroergotamine, Dilthiazem, Diphenhydrami- ne, Dipyridamole, Dipyrone, Disopyramide, Domperidone, Dopamine, Doxocyclin, Enalapril, Enrofloxacin, Ephedrine, Epinephrine, Ergocalciferol, Ergotamine, Erythromycin, Estradiol, Ethinylestradiol, Etoposide, Eucalyptus Globulus, Famotidine, Felodipine, Fenofibrate, Fenoterol, Fentanyl, Flavin Mononucleotide, Fluconazole, Flunarizine, Fluorouracil, Fluoxetine, Flurbiprofen, Flutamid, Furosemide, Gemfibrozil, Gentamicin, Ginkgo Biloba, Glibenclamine, Glipizide, Glycyrrhiza Glabra, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyaluronsäure, Hydrochlorothiazid, Hydrocodon, Hydrocortisone, Hydro- morphon, Hydroxytetracyclin, Ipratropium Hydroxide, Ibuprofen, Imipenem, Indometha- cin, lohexol, lopamidol, Isosorbide Dinitrate, Isosorbide Mononitrate, Isotredinoin, Kethotifen, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketorolac, Labetalon, Lactulose, Lecithin, Levo- carnitine, Levodopa, Levoglutamide, Levonorgestrel,

Levothyroxine, Lidocaine, Lipase, Lisinopril, Loperamide, Lorazepam, Lovastatin, Medroxyprogesterone, Menthol, Methotrexate, Methyldopa, Methylprednisolone, Metoclopramide, Metoprolol, Miconazole, Midazolam, Minocycline, Minoxidil, Misobrostol, Morphine, Multivitamine und Mineralien, Nystatin, N-Methylephedrine, Naftidrofuril, Naproxen, Neomycin, Nicardipine, Nicergoline, Nicotinamide, Nicotin, Nicotinsäure, Nifedipine, Nimodipine, Nitrendipine, Nizatidine, Norethisterone, Norfloxacin, Nor- gestrel, Nortriptyline, Ofloxacin, Omeprazole, Ondansetron, Pancreatin, Panthenol, Pantoprazol, Pantothensäure, Paracetamol, Penicillin G, Penicillin V, Phenobarbital, Phenoxifylline, Phenylephrine, Phenylpropanolamin, Phenytoim, Piroxicam, Polymyxin B, Povidone-lod, Pravastatin, Prazepam, Prazosin, Prednisolone, Prednison, Proglumetacin, Propafenone, Propranolol, Pseudoephedrine, Pyridoxine, Quinidine, Ramipril, Ranitidine, Reserpine, Retinol, Riboflavin, Rifampicin, Rionavir, Rutoside, Saccharin, Salbutamol, Salcatonin, Salicylsäure, Sildenafil, Simvastatin, Somatropin, Sotalol, Spironolactone, Sucralfate, Sulbactam, Sulfamethoxazole, Sulpiride, Tamoxifen, Tegafur, Tenoxicam, Teprenone, Terazosin, Terbutaline, Terfenadine, Theophylline, Thiamine, Thiaprofensäure, Ticlopidine, Timolol, Tranexamsäure, Tretinoin, Triamcinolone, Ace- tonide, Triamterene, Trimethoprim, Troxerutin, Uracil, Valproinsäure, Vancomycin, Verapamil, Vitamin E, Volinic Acid, Zidovudine, Zotepin.

Auch Vitamine lassen sich erfindungsgemäß formulieren. Dazu gehören die Vitamine der A-Gruppe, der B-Gruppe, wobei neben B1 , B2, B6 und B12 sowie Nicotinsäure und Nicotinamid darunter auch Verbindungen mit Vitamin B-Eigenschaften verstanden werden, wie z. B. Adenin, Cholin, Pantothensäure, Biotin, Adenylsäure,

Folsäure, Orotsäure, Pangamsäure, Carnitin, p-Aminobenzoesäure, myo-lnosit und alpha-Liponsäure, weiterhin Vitamine der C-Gruppe, D-Gruppe, E-Gruppe, F-Gruppe, H-Gruppe,l- und J-Gruppe, K-Gruppe und P-Gruppe.

Als Wirkstoffe kommen auch Pflanzenschutzmittel, andere Biocide oder veterinärmedizinische Substanzen in Betracht.

Bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Zubereitungen für die Einbettung von in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffen. Der Begriff„in Wasser schwerlöslich" ist erfindungsgemäß wie folgt zu verstehen: Der Begriff„in Wasser schwerlöslich" umfasst erfindungsgemäß schwerlösliche bis hin zu praktisch unlöslichen Substanzen und bedeutet, dass für eine Lösung der zu lösenden Substanz in Wasser bei 20 °C mindestens 100 g Wasser pro g Substanz benötigt wird. Bei praktisch unlöslichen Substanzen werden mindestens 10.000 g Wasser pro g Substanz benötigt.

Weiterhin können die Wirkstoffzubereitungen auch Stärken, abgebaute Stärken, Ca- sein, Pektin, Chitin, Chitosan, Gelatine oder Schellack als Matrixkomponenten enthalten, welche unter Zusatz von üblichen Weichmachern in der Schmelze verarbei- tet werden können.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Zubereitungen die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe wie Füllstoffe, Schmiermittel, Formentrennmittel,

Fließregulierungsmittel, Weichmacher, Farbstoffe und Stabilisatoren in Mengen bis zu 50 Gew.-% enthalten. Diese und die im folgenden angegebenen Mengen

sind jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung (= 100 %). Als Füllstoffe seien z.B. die Oxide von Magnesium, Aluminium, Silicium und Titan sowie Lactose, Mannit, Sorbit, Xylit, Pentaerythrit und seine Derivate genannt, wobei die Menge an Füllstoff im Bereich von 0,02 bis 50, vorzugsweise 0,2 bis 20 Gew.-% liegt.

Als Fließregulierungsmittel seien z.B. die Mono-, Di- und Triglyceride der langkettigen Fettsäuren wie C12-, C14-, C16- und C18-Fettsäuren, Wachse wie Carnaubawachs sowie die Lecithine genannt, wobei die Menge im Bereich von 0,1 bis 30, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.% liegt.

Als Weichmacher seien z.B. neben niedermolekularen Polyalkylenoxiden wie Polyethy- lenglykol, Polypropylenglykol und Polyethylenpropylenglykol auch

mehrwertige Alkohole wie Propylenglykol, Glycerin, Pentaerythrit und Sorbit sowie Natriumdiethylsulfosuccinat, Mono-, Di- und Triacetat des Glycerin und Polyethylengly- kolstearinsäureester genannt. Dabei liegt die Menge an Weichmacher bei ca. 0,5 bis 15, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%.

Als Schmiermittel seien z.B. Stearate von Aluminium oder Calcium sowie Talkum und Silikone genannt, wobei ihre Menge im Bereich von 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-% liegt.

Als Stabilisatoren seien beispielsweise Lichtstabilisatoren, Antioxidantien, Radikalfänger und Stabilisatoren gegen mikrobiellen Befall genannt, wobei

ihre Menge vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 0,05 Gew.-% liegt.

Um die erfindungsgemäßen Zubereitungen herzustellen, kann die Wirkstoffkomponente entweder vorab mit dem Polymeren vermischt und anschließend extrudiert werden, oder aber im Laufe der Extrusion der treibmittelhaltigen Polymerschmelze zudosiert werden.

Die Mengenverhältnisse der einzelnen Komponente in der Zubereitung sind in weiten Grenzen variierbar. Je nach Wirkdosis und Freisetzungsgeschwindigkeit

des Wirkstoffs kann dessen Menge 0,1 bis 90 Gew.-% der Wirkstoffzubereitung betragen. Die Menge des Polymeren kann 10 bis 99,9 Gew.-% betragen. Zusätzlich können 0 bis 50 Gew.-% eines oder mehrerer Hilfsstoffe enthalten sein.

Die geschäumten Formen können auch mit einem üblichen wirkstoffdurchlässigen Ü- berzug versehen werden, sodass auf einfache Weise flotierende

Schwimmformen erhalten werden können. Solche Schwimmformen können für phar- mazeutische Zwecke oder auch für die veterinärmedizinische oder agrartechnische

Produkte genutzt werden, beispielsweise für die Herstellung langsam sinkenden Fischfutters. Die erfindungsgemäß erhaltenen, festen, geschäumten Wirkstoffzubereitungen, die den Wirkstoff homogen dispergiert in der polymeren Matrix enthalten, lösen sich sehr schnell auf und ermöglichen so die schnelle Freisetzung des Wirkstoffs. Durch das erfindungsgemäße Verfahren können die geschäumten

Wirkstoffzubereitungen auf einfache und wirtschaftliche Art erhalten werden. Vorteilhaft ist auch, dass durch die Viskositätsreduzierende Wirkung des Treibmittels bei deutlich niedrigeren Temperaturen als ohne Treibmittel extrudiert werden kann, sodass die Wirkstoffe thermisch weniger belastet werden.

In den erfindungsgemäßen Zubereitungen ist der Wirkstoff in amorpher Form eingebettet. Amorph bedeutet, dass nicht mehr als 3 Gew.-% des Wirkstoffs, gemessen mit DSC, in kristalliner Form vorliegen. Die DSC-Messung erfolgt bei einer Aufheizrate von 20 K/min.

Die geschäumte Wirkstoffzubereitung wird anschließend zu den jeweils gewünschten Wirkstoff-Formen verformt, beispielsweise durch Pelletierung, Granulierung oder Tablettierung nach bekannten Verfahren. Die geschäumten Zubereitungen können beispielsweise durch Mahlung zerkleinert und dann in Kapseln abgefüllt werden.

Beispiele

Die geschäumte Probe wurde nach Erkalten mit einer Analysenmühle (IKA A10) für 30 s vermählen. Für die weiteren Versuche wurde die Siebfraktion verwendet, die nach Mahlung kleiner war als 250 μηη.

Die hergestellten Polymerschäume wurden mittels XRD (Röntgendiffraktometrie) und DSC (Differential Scanning Calorimetry) auf Kristallinität bzw. Amorphizität unter Ver- wendung folgender Geräte und Bedingungen untersucht:

XRD

Messgerät: Diffraktometer D 8 Advance mit 9-fach Probenwechsler (Fa.Bruker/AXS)

Messart: θ- Θ Geometrie in Reflexion

Winkelbereich 2 Theta: 2-80°

Schrittweite: 0,02°

Messzeit pro Winkelschritt: 4,8s

Divergence Slit: Göbelspiegel mit 0,4 mm Steckblende

Antiscattering Slit: Sollerspalt

Detektor: Sol-X Detektor

Temperatur: Raumtemperatur

Generatoreinstellung: 40kV/50mA DSC

DSC Q 2000 der Fa. TA -Instruments

Parameter:

Einwaage ca. 8,5 mg

Heizrate: 20 K/min

Die gemahlenen Schäume wurden in Hartgelatinekapseln gefüllt. Die Wirkstofffreiset- zung erfolgte nach USP. Apparatur (Paddle Methode) 2, 37 °C, 50 UpM (BTWS 600, Pharmatest) in 0,1 molarer Salzsäure für 2 h. Die Detektion des freigesetzten Wirkstoffes erfolgte per UV Spektroskopie (Lamda-2, Perkin Elmer). Die gezogenen Proben wurden direkt nach der Filtration mit Methanol verdünnt, um ein Auskristallisieren des schwerlöslichen Wirkstoffes zu verhindern.

Polymer 1

Als Polymer 1 wurde eine Pfropfcopolymer aus Polyethylenglykol 6000/ N- Vinylcapro- lactam und Vinylacetat im Gewichtsverhältnis 13/57/30 (Soluplus®, BASF) verwendet. Der K-Wert betrug 31 -41 , gemessen 1 gew.-%ig in Ethanol. Die Glasübergangstempe- ratur des Polymers betrug 75 °C, ermittelt durch DSC. Das Polymer lag in Form eines Granulats vor.

Polymer 2

Als Polymer 2 wurde ein statistisches Copolymer aus Methacrylsäure/Ethylacrylat im Gewichtsverhältnis 1 :1 mit einem mittleren Molekulargewicht M w im Bereich von

250,000 D (kommerziell erhältlich als Kollicoat® MAE 100 P, Firma BASF) verwendet. Das Polymer lag in Form eines Granulats vor.

Beispiel 1 (erfindungsgemäß):

Für das folgende erfindungsgemäße Beispiel 1 wurde Polymer 1 , eingesetzt. 200 mg Polymer in Form einer bei 180°C gepressten Probe (Durchmesser von 4,5 mm in einer Messingpressform für 5 Minuten bei 180°C und einer Presskraft von 50 kN) wurden in einem temperierbaren vertikalen Stahlautoklaven mit einem Innenvolumen von 2,5 ml auf die unten aufgeführte Schäumtemperatur gebracht. Dieser Autoklav war am oberen Ende mit einem Drucksensor ausgestattet, welcher den Innendruck mit einer Rate von 1/ms misst. Über einen Rechner wurden Druck und Temperatur kontinuierlich aufgezeichnet.

Hierbei ist zu beachten, dass die Schäumtemperatur als die direkt gemessene Temperatur der an der Unterseite des Autoklaven angebrachten Berstscheibe bestimmt wur- de, wobei das Polymer auf der Berstscheibe lag. Mittels einer automatischen Spindelpressenpumpe (SITEC Modell C) wurde dann das angegebene Treibmittel im überkritischen Zustand eingepumpt und der jeweilige Beladungsdruck aufgebracht. Zum Ausgleich von Temperaturschwankungen wurde der Druck innerhalb der ersten Stunde nachjustiert bis sich ein stabiler Gleichgewichtszustand und eine stabile Temperatur der Berstscheibe eingestellt hatte.

Um eine ausreichende Zeit für die Aufnahme des Treibmittels über Diffusionsprozesse zu gewährleisten, wurde die Probe für 22 h unter konstanten Bedingungen gesättigt, auch wenn ein Gleichgewichtszustand schon nach kürzerer Zeit erricht wird.

Für das Schäumen der erfindungsgemäß beladenen und temperierten polymeren Formmasse wurde dann über die Spindelpressenpumpe über einen Zeitraum von wenigen Sekunden der Druck des überkritischen Treibmittels in der Kammer bis zum Erreichen des Versagensdrucks der Berstscheibe erhöht. Die erfindungsgemäße Druck- entspannungsrate wurde im Anschluss durch Auswertung der Druckdaten des Sensors ermittelt. Hierbei wurde ein linearer Druckabfall angenommen. Das Schäumexperiment zeigte einen nahezu vollständigen Druckabfall im Bereich von 2 ms, wobei die für die Zellnukleierung bestimmende Unterschreitung des Sättigungsdrucks noch schneller erfolgte.

Die geschäumte Probe wurde nach dem Austreten aus der Druckkammer durch das sich bildende Loch in der Berstscheibe in einem Schwamm aufgefangen und konnte direkt nach dem Schäumprozess stabil gehandhabt und untersucht werden.

Die Dichte der geschäumten Formkörper wurde rechnerisch aus dem Masse zu Volu- men-Verhältnis bestimmt, während die zellulären Parameter wie der mittlere Zelldurchmesser durch Auswertung von rasterelektronenmikroskopischen Aufnahmen an mindestens 2 Stellen im Schaum bestimmt wurden. Für die statistische Auswertung wurden Bilder mit mindestens 10 ganzen Zellen im Bildausschnitt herangezogen.

Es wurde ein optisch homogener, offenzelliger nanoporöser Schaumstoff mit einer mittleren Dichte von 200 kg/m ³ und einem mittleren Zelldurchmesser von 150 nm erhalten. Beispiel 2 (erfindungsgemäß):

Für das folgende erfindungsgemäße Beispiel 2 wurde ebenfalls Polymer 1 eingesetzt. 30 g Polymer wurden mit 4,5 g Itraconazol (Schmelzpunkt von 166°C ) (entspricht einer Beladung von 15 Gew.% bezogen auf die Masse Polymer) vorgemischt und in einem Hochdruck-Kapillarrheometer (Rheograph 2003) aufgeschmolzen und mittels eines Stempels durch einen statischer Mischer (Sulzer SMXS mit einer Länge von 18 mm) und einer Runddüse bei einer Temperatur von 150°C extrudiert. 200 mg der polymeren Formmasse enthaltend 15 Gew.% Itraconazol wurde in Form einer bei 180°C gepressten (Durchmesser von 4,5 mm in einer Messingpressform für 5 Minuten bei 180°C und einer Presskraft von 50 kN) .und wiederum für 20 h bei 50 °C im Vakuumtrockenschrank getrockneten Probe in einem eigens gefertigten, temperierbaren vertikalen Stahlautoklav mit einem Innenvolumen von 2,5 ml auf die unten auf- geführte Schäumtemperatur gebracht. Dieser Autoklav ist am oberen Ende mit einem Drucksensor ausgestattet, weicher den Innendruck mit einer Rate von 1/ms misst. Ü- ber einen Rechner wurden Druck und Temperatur kontinuierlich aufgezeichnet und konnten anschließend ausgewertet werden. Hierbei ist zu beachten, dass die Schäumtemperatur als die direkt gemessene Temperatur der unten liegenden Berstscheibe genommen wurde, auf welcher das Polymer lag. Mittels einer automatischen Spindelpressenpumpe (SITEC Modell C) wurde dann das angegebene Treibmittel im überkritischen Zustand eingepumpt und der jeweilige Beladungsdruck aufgebracht. Zum Ausgleich von Temperaturschwankungen wurde der Druck innerhalb der ersten Stunde nachjustiert bis sich ein stabiler Gleichgewichtszustand und eine stabile Temperatur der Berstscheibe eingestellt hatte.

Um eine ausreichende Zeit für die Aufnahme des Treibmittels über Diffusionsprozesse zu gewährleisten, wurde die Probe für 22 h unter konstanten Bedingungen gesättigt, auch wenn ein Gleichgewichtszustand schon nach kürzerer Zeit erricht wird.

Für das Schäumen der erfindungsgemäß beladenen und temperierten polymeren Formmasse enthaltend 15 Gew.% Itraconazol wurde dann über die Spindelpressenpumpe über einen Zeitraum von wenigen Sekunden der Druck des überkritischen Treibmittels in der Kammer bis zum Erreichen des Versagensdrucks der Berstscheibe erhöht. Die- erfindungsgemäße Druckentspannungsrate wurde im Anschluss durch Auswertung der Druckdaten des Sensors ermittelt. Hierbei wurde ein linearer Druckabfall angenommen. Das Schäumexperiment zeigte einen nahezu vollständigen Druckabfall im Bereich von 2 ms, wobei die für die Zellnukleierung bestimmende Unterschrei- tung des Sättigungsdrucks noch schneller erfolgte. Die geschäumte Probe wurde nach dem Austreten aus der Druckkammer durch das sich bildende Loch in der Berstscheibe ca. 50 cm unterhalb der ursprünglichen Position in einem Schwamm aufgefangen und konnte direkt nach dem Schäumprozess stabil gehandhabt und untersucht werden.

Die Dichte der geschäumten Formkörper wurde rechnerisch aus dem Masse zu Volumen-Verhältnis bestimmt, während die zellulären Parameter wie der mittlere Zelldurchmesser durch Auswertung von Rasterelektronenmikroskopischen Aufnahmen an mindestens 2 Stellen im Schaum bestimmt wurden. Für die statistische Auswertung wurden Bilder mit mindestens 10 ganzen Zellen im Bildausschnitt herangezogen.

Es wurde in diesem erfindungsgemäßen Experiment ein optisch homogener, offenzel- liger nanoporöser Schaumstoff mit einer mittleren Dichte von 220 kg/m ³ und einem mittleren Zelldurchmesser von 140 nm erhalten.

In Figur 1 ist eine repräsentative rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der geschäumten Zubereitung dargestellt, aus der die bikontinuierliche offenzellige Struktur hervorgeht.

Die geschäumte Probe wurde mittels XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden.

Beispiel 3 (erfindungsgemäß):

30 g Polymer 1 wurden mit 6 g Itraconazol (Schmelzpunkt 166°C) (Beladung von 20 Gew.%, bezogen auf die Masse an Polymer) mit einem vorgemischt und in einem Hochdruck-Kapillarrheometer (Rheograph 2003) aufgeschmolzen und analog Beispiel 2 extrudiert.

200 mg der polymeren Formmasse wurden analog Beispiel 2 verarbeitet und geschäumt. Die Charakterisierung erfolgte wie in Beispiel 2 beschrieben. Polymer TreibSättiTemperaSättiVersagensDruckabfallrate mittel gungs- tur gungszeit druck [GPa/s] druck Berstschei [h] [MPa]

[MPa] be

[°C]

Polymer 1 C0 ₂ 35,4 86 22 65,7 32

+ 20

Gew.%

Itraconazol

Es wurde ein optisch homogener, offenzelliger nanoporöser Schaumstoff mit einer mittleren Dichte von 320 kg/m ³ und einem mittleren Zelldurchmesser von 120 nm erhal- ten.

Die geschäumte Probe wurde mittels XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden.

Beispiel 4 (erfindungsgemäß):

30 g Polymer 1 wurden mit 6 g Fenofibrat (entspricht einer Beladung von 20 Gew.% bezogen auf die Masse Polymer) vorgemischt und analog Beispiel 2 extrudiert.

200 mg der Fenofibrat-haltigen polymeren Formmasse wurden analog Beispiel 2 verarbeitet und geschäumt. Die Charakterisierung erfolgte wie in Beispiel 2 beschrieben.

Polymer TreibSättiTemperaSättiVersagensDruckabfallrate mittel gungs- tur gungszeit druck [GPa/s] druck Berstschei [h] [MPa]

[MPa] be

[°C]

Polymer 1 C0 ₂ 35,2 72 22 67,2 33

+ 20

Gew.%

Fenofibrat

Es wurde in diesem erfindungsgemäßen Experiment ein optisch homogener, offenzel- liger nanoporoser Schaumstoff mit einer mittleren Dichte von 320 kg/m ³ und einem mittleren Zelldurchmesser von 130 nm erhalten.

Die geschäumte Probe wurde mittels XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden.

Beispiel 5 (erfindungsgemäß):

Für das folgende erfindungsgemäße Beispiel 5 wurde Polymer 2 eingesetzt. 30 g Polymer wurden mit 6 g Itraconazol (entspricht einer Beladung von 20 Gew.% bezogen auf die Masse Polymer) und analog Beispiel 2 bei einer Temperatur von 180°C extru- diert.

200 mg der polymeren Formmasse enthaltend 20 Gew.% Itraconazol wurde in Form einer bei 180°C gepressten und wiederum für 20 h bei 50 °C im Vakuumtrocken- schrank getrockneten Probe analog Beispiel 2 geschäumt und charakterisiert. Polymer TreibSättiTemperaSättiVersagensDruckabfallrate mittel gungs- tur gungszeit druck [GPa/s] druck Berstschei [h] [MPa]

[MPa] be

[°C]

Polymer 2 C0 ₂ 35,2 1 16 22 43,1 22

+ 20

Gew.%

Itraconazol

Es wurde in diesem erfindungsgemäßen Experiment ein optisch homogener, offenzel- liger nanoporoser Schaumstoff mit einer mittleren Dichte von 280 kg/m ³ und einem mittleren Zelldurchmesser von 100 nm erhalten.

Die geschäumte Probe wurde mittels XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden. In Figur 2 ist eine repräsentative rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der geschäumten Zubereitung dargestellt, aus der die bikontinuierliche offenzellige Struktur hervorgeht.

Beispiel 6 (erfindungsgemäß)

Hierbei wurde eine feste geschäumte Wirkstoffzubereitung, die den Wirkstoff homogen dispergiert in der polymeren Matrix enthielt, in einem kontinuierlichen Extrusionsverfah- ren hergestellt.

Zur Herstellung der polymeren Formmasse wurden 200 kg Polymer 1 , in einem Standard-Doppelschneckenextruder mit 20 Gew.% Itraconazol (bezogen auf die Masse

Polymer) bei 180°C vorcompoundiert. Im Anschluss wurde die wirkstoffbeladene Zubereitung für 20 h bei 50 °C im Vakuumtrockenschrank getrocknet und im anschließen- den Schäumverfahren eingesetzt.

In Stufe 1 des Schäumverfahrens wurde die polymere wirkstoffbeladene Formmasse in einem Extruder (Leistritz 18 mm) bei einem Durchsatz von 2,5 kg/h aufgeschmolzen und homogenisiert. Im direkten Anschluss an die Plastifizierung der polymeren Form- masse wurde überkritisches CO2 mit einem Druck im Bereich von 42 MPa in die Formmasse bei einer Schmelzetemperatur von 160°C injiziert. Hierfür wurde ein Massestrom im Bereich von 0,800 kg/h CO2 eingestellt, woraus sich eine Beladung im Bereich von 32 Gew.-%, bezogen auf die Masse Polymer und Wirkstoff, ergab. (800 g/h C02 / 2500 g/h Polymer + Wirkstoff).

Die beladene Formmasse wurde dann über Misch- und Kühlelemente auf eine Temperatur im Bereich von 50°C vor der Düse abgesenkt. Der Druck entlang der Prozessstrecke nach der Treibmittelinjektion wurde durch Einsatz von Schmelzepumpen über einem Mindestwert von 35,0 MPa gehalten.

Durch Extrusion der beladenen Formmasse unter diesem Druck und diesem Gesamtmassestrom durch eine Runddüse mit 0,3 mm Durchmesser und einer Länge von 1 ,5 mm konnte eine Druckentspannungsrate im Bereich von 320.000 MPa/s der erfin- dungsgemäß temperierten polymeren Formmasse eingestellt werden.

Es ergab sich in diesem erfindungsgemäßen Verfahren ein kontinuierlich extrudierter optisch homogener nanoporoser Schaumstoff mit einer mittleren Dichte von 380 kg/m ³ und einem mittleren Zelldurchmesser von 270 nm.

Die geschäumte Probe wurde mittels XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden.

In Figur 3 ist eine repräsentative rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der ge- schäumten Zubereitung dargestellt, aus der die bikontinuierliche offenzellige Struktur hervorgeht.