L'invention concerne de nouveaux composés chimiques constitués par des dérivés substitués-2 du naphtalène ainsi qu'un procédé de préparation permettant d'obtenir ces nouveaux composés. L'invention concerne aussi l'utilisation de ces nouveaux composés, soit en cosmétique, soit comme préparations pharmaceutiques dans le traitement des affec- tions dermatologiques liées à un désordre de la ératinisa- tion (différenciation-prolifération), dans le traitement des affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, et dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire, ainsi . que comme préparations pharmaceutiques pour le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des corneopathies.

L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa forme acide, aldéhyde ou alcool, est bien connue en dermato¬ logie (voir à cet égard là publication "EXPERIENTIA", volume 3 _ _j _ pages 1105-1119 (1978)) ; cette action dans le traitement des proliférations cutanées, de l'acné, du psoriasis et des affections analogues sera désignée ci-après par l'expression générique "action de type rétinoïde". On a constaté que des produits ayant une structure analogue à la vitamine A présentaient éga ment une action de type rétinoïde, mais que l'effet secondaire d'hypervitaminose toxique pouvait, pour certains composés, être multiplié par un facteur plus petit que le facteur multiplicatif de l'effet de type rétinoïde recherché (voir à cet égard "EUR. J. MED. CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA, Janvier- Février 1980, 15, n° 1, pages 9-15) ; P. LOELIGER ET COLL. ont décrit, dans cette dernière publication, un dérivé de formule (I) :

La chaîne latérale insaturée de ce composé de formule (I) est identique à celle de l'acide rétinoïque naturel de formule (II) :

On connaît également, par la demande de brevet allemand 2 437 607, une famille de composés à action de type rétinoïde correspondant à la formule générale (III) :

formule dans laquelle les substituants R 3 et R4, entre autres, forment ensemble un noyau benzénique accolé au premier, le composé de formule (III) correspondant alors à un dérivé du naphtalène substitué en position 2 par une chaîne diméthyl-3,7 tétraénique, qui est la même que celle des composés (I) et (II) précités.

On connaît également, par le brevet allemand

n° 3 121 091, un composé à action antiséborrhéique, corres¬ pondant à la formule générale (IV) :

formule dans laquelle n est égal à 0 ou 1 , ce qui signifie que la chaîne latérale comporte au maximum deux doubles liaisons, et dans laquelle R' et R' peuvent former ensem¬ ble un noyau benzenique accolé au premier, de sorte que le composé résultant soit un dérivé du naphtalène substitué en position 2.

On connaît également, par le brevet américain n° 3 755 604, un procédé pour diminuer la production de sébum à l'aide d'un acide 2-trans-4-trans-pentanediénoïque de formule :

R pouvant signifier l'hydrogène.

Enfin, M. AKHTAR et COLL. ont décrit, dans la publication "J. CHEM. SOC, CHEM. COMMUN., 1982, page 44" l'aldéhyde de formule (V) :

(S)

Cette publication ne donne aucune indication sur le fait que l'aldéhyde de formule (V) pourrait présenter une quelconque action médicamenteuse ou cosmétique.

On a constaté, selon l'invention, que l'aldéhyde de formule (V) présente une action rétinoïque et que l'on pouvait synthétiser des composés de formule (V) modifiés par la présence de substituants sur le noyau naphtalénique et/ou par le remplacement de la fonction aldéhyde par d'au¬ tres fonctions, ces composés bénéficiant toujours de l'action rétinoïque.

L'invention a donc pour objet le produit industriel nouveau que constitue un nouveau composé chimique corres¬ pondant à la formule générale (VI) :

formule dans laquelle :

- R-, R , R-, et R,, pouvant être répartis sur l'un ou l'autre des noyaux ou sur ^' les deux à l ^' a fois , ^" représén- tent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alky¬ le, linéaire ou ramifié, en C..-C,-, un groupement hydroxyle ou un radical alkoxy en C--C _fi ; et

- A représente un groupement -COR-, dans lequel R-. est :

_> a) un atome d'hydrogène lorsqu'au moins un des substituants R ₁ à R, est différent de l'hydrogène ; un radical alkyle en C..-C,- ; un radical amino ; un radical alkylamino ou un radical dialkylamino, le reste alkyle de ces radicaux monoalkylamino ou dialkylamino renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et pouvant être substitué par un ou plusieurs hydroxyle et/ou pouvant être interrompu par un

ou plusieurs hétéroatome( s ) , tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre ; un radical arylamino ; un radical benzylamino ; ou un radical amino dérivant d'une aminé cyclique ou hétéro- cyclique ; le groupement -COR _r - pouvant, en outre, lorsqu'il est une fonction amide, être la fonction amide d'un amino-acide ou d'une glucosamine ; b) un groupement -OR,- dans lequel R _fi est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C.-Cg, un radical mon ou polyhydroxyalkyle en C--C ₆ , un radical aryle éventuellemen substitué ou un radical benzyle éventuellement substitué, le groupement -OR,, pouvant également être dérivé d'un sucre ; et les sels et isomères de ce composé chimique.

Parmi les radicaux alkyle en C--C _fi particulièrement utilisables dans les significations des radicaux R. à R, ci-dessus mentionnés, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, isobutyle et hexyle.

^' Lorsque A repr sente un groupement -C00R,, le grou pement -O-Rg étant dérivé d'un sucre, ce dernier est pris no¬ tamment dans le groupe formé par le glucose, le mannitol et 1 'érythritol .

Les composés de formule (VI) ou leurs isomères, lorsqu'ils se présentent sous forme de leurs sels, sont avan¬ tageusement les sels de zinc, d'un métal alcalin ou alcalino- terreux ou d'une aminé organique, les composés de formule ⁽ VI ⁾ comportant alors au moins une fonction acide libre.

Parmi les composés de formule (VI), on préfère ceux répondant à la formule (VI ¹ ) suivante :

formule dans laquelle :

- R _{1 ?} R ₂ , R- et R, pouvant être répartis sur l'un ou l'autre des deux noyaux ou sur les deux à la fois, repré¬ sentent H, un radical alkyle en C,-C _fi ou alkoxy, deux au moins étant différents de H ; et

- A désigne : a) -COR.., R-. étant un radical amino, mono-ou dialkylamino, b ⁾ -COORg, Rg ayant les valeurs indiquées ci- dessus.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation de nouveaux composés de formule (VI). Selon ce procédé, on réalise la synthèse par réaction de Wittig ; le procédé consiste donc, à la dernière étape, à faire réagir, en milieu basique, sur un aldéhyde RCHO, un sel de (triphényl≈ phosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalène substitué ou non, selon la réaction :

R., R„ , R-, et R,. ayant les significations indi¬ quées plus haut, X représentant un atome d'halogène et

R représentant la chaîne substituante de formule (VII) :

dans laquelle A a la signification indiquée précédemment.

Les sels de (triphénylphosphonium- 1 ' éthyl)-2 naphta- lène sont des composés connus que l'on peut avantageusement obtenir de la façon suivante : a) dans une première étape, on acyle le noyau naph- talène par une réaction de Friedel et Craft ; b) dans une deuxième étape, on réduit 1 'acyl-naphta - lène obtenu au moyen de borohydrure de sodium pour obtenir l'alcool correspondant ; c) dans une troisième étape, on fait agir sur ledit alcool, un trihalogénure de phosphore PX-, pour obtenir un (halogeno-1' éthyl)-2 naphtalène ; d) dans une quatrième étape, on fait agir environ un équivalent de triphenylphosphine pour obtenir le sel désiré L'ensemble de cette préparation peut être représenté par le schéma opératoire ci-dessous :

Parmi les aldéhydes RCHO que l'on peut utiliser, on peut citer le formyl-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 oate d'éthyle, qui est synthétisé en deux étapes, comme indiqué dans la publi cation précitée EXPERIENTIA 1978, 34., pages 1105-1119 (voir également CHEMICAL ABSTRACTS 57, 2056b et 58, 10066e) ; dans ce procédé, on fait réagir, en présence d'hydrure de sodium, dans le tetrahydrofuranne, l'aldéhyde pyruvique-diméthylacétal et le triéthylphosphonoacétate, qui sont tous les deux des produits commerciaux. On obtient ainsi un ester insaturé sur lequel on condense le vinyléther éthylique en présence de trifluoroéthérate de bore ; le produit de condensation est

alors hydrolyse par l'acide phosphorique et l'aldéhyde obtenu est purifié par recristallisation.

Le composé de formule (VI) obtenu par le procédé de préparation selon l'invention peut subir des modifications fonctionnelles du substituant A. Parmi les modifications fonc tionnelles de ce substituant A, on citera, par exemple, la préparation d'alcools, d'acides et de leurs seis, et d'amides, à partir des esters correspondants. Toutes ces modifications fonctionnelles peuvent être réalisées par des modes opératoir connus en soi.

Les composés de formule (VI) sont obtenus à l'état de mélanges cis/trans qu'on peut séparer, si on le désire, de manière connue en soi, en composés purs cis et trans.

Selon l'invention, on a constaté que les comoosés de formule :

formule dans laquelle :

- R-, R», R.- et R,, pouvant être répartis sur l'un ou l'autre des noyaux ou sur les deux à la fois, reoré- sentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C.-Cg, un groupement hydro¬ xyle ou un radical alkoxy en C--C, ; et

- A représente un groupement -COR-., dans lequel R_. est : 5 a) un atome d'hydrogène ; un radical alkyle en C--C ₆ ; un radical amino ; un radical alkylamino dont le reste alkyle renferme de 1 à 6 atomes de carbone et peut être substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle et/ou être interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre ; un radical dial-

kylamino dont chaque reste alkyle renferme de 1 à 6 atomes de carbone et peut être substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle et/ou être interrompu par un ou plusieurs hété- roatomes, tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre ; un ra _¬ dical arylamino ; un radical benzylamino ; ou un radical amin dérivant d'une aminé cyclique ou hétérocyclique ; le groupement -COR-, pouvant, en outre, lorsqu'il est une fonction amide, être la fonction amide d'un amino-acide ou d'une glucosamine ; b ⁾ un groupement -ORg dans lequel R _g est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C.-Cg, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C -C ₆ , un radical aryle éventuel lement substitué ou un radical benzyle éventuellement substi _¬ tué, le groupement -O g pouvant également être dérivé d'un sucre ; et les sels et les isomères de ces composés ont une action rétinoïque et conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération), ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires et les acnés médicamenteuses ou profession¬ nelles, les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et, notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les keratodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen-plan, toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues ; ils sont également actifs pour certaines affections rhuma¬ tismales, notamment le psoriasis rhumatoïde ; ils peuvent aussi être utilisés dans le traitement de l'atopie cutanée comme l'eczéma ou de l'atopie respiratoire ; i-l-s peuvent être préconisés dans les épidermolyses huileuses dystrophi- ques et dans la pathologie moléculaire du collagène ; ils

trouvent aussi une indication dans les carcinomes induits par les ultra-violets (carcinogenese solaire), dans l'épider modysplasie verruciforme et formes apparentées ; enfin, ils trouvent une application dans le domaine ophtalmologique, notamment peur le traitement des corneopathies.

La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par l fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutique ent acceptable, comme substance(s) active(s), au moins un compo-

se de formule (VIA) ^" et/ou au moins un de ses isomères et/ou au moins un de ses sels.

On observe une bonne activité des composés de formule (VIA) sur une très grande gamme de dilution ; on peut utiliser, notamment, des concentrations en substance(s) active(s) allant de 0,0005 % à 2 % en poids. Il est bien entendu possible d'utiliser des concentrations supérieures, lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application thérapeutique particulière ; toutefois, les concentrations préférées en principe actif sont comprises entre 0,01 % et

1 % en poids.

Lorsque les composés de forr.ule (VIA) sont utili¬ sés par voie topique, ils sont présentés, avantageusement, sous la forme d'onguents, de gels, de crèmes, de pommades, de poudres, de teintures, de solutions, de suspensions, d'emulsions, de lotions, de sprays, de timbres ou de tampons imbibés. Les composés en cause sont mélangés à des supports inertes non toxiques, généralement liquides ou pâteux, appropriés au traitement par voie topique. On peut, avantageusement, utiliser des solutions à environ 0,01 %- 0,3 % en poids de substance(s) active(s) et des crèmes à environ 0,02%-0,5% en poids de substance(s) active(s).

Les substances pharmaceutiquement actives précitées peuvent être utilisées par voie entérale. Par voie orale, on administre lesdites substances actives à raison d'environ

2 Mg jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel ; uneposologie excessive peut se manifester sous la forme d'une hypervitaminose A reconnaissable à ses symptômes et pouvant faire craindre une toxicité hépatique nécessitant un contrôle biologique de la fonction hépatique. La dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises. Pour l'administration par voie orale, les formes appropriées sont, par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les émulsions, les solutions, les poudres, les granulés ; un mode d'administration préféré

consiste à utiliser des gélules contenant de 0,1 mg à envi¬ ron 1 mg de substance active.

Les substances pharmaceutiquement actives peuvent également être administrées par voie parenterale, sous forme de solutions ou suspensions pour perfusions ou injections intraveineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on adminis¬ tre lesdites substances actives à raison d'environ 2 ug jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel ; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des solutions ou suspensions contenant de 0,01 mg à 1 mg environ de substance(s) active(s) par ml.

Lorsque les substances pharmaceutiquement actives sont utilisées par voie oculaire, elles se présentent, avantageusement, ^' sous forme de solutions ou de poudres à diluer pour collyres.

Le support pharmaceutiquement acceptable peut comporter de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des polyal- coylène-glycols, du stéarate de magnésium. Les comprimés, poudres, dragées, granulés ou gélules peuvent contenir des liants, des charges, des supports pulvérulents. Les solutions, crèmes, suspensions, émulsions ou sirops peuvent contenir des diluants, des solvants, des épaississants.

Les composés de formule (VIA), ainsi que les sels et les isomères de ces composés, trouvent également une appli¬ cation dans le domaine cosmétique, en particulier, dans l'hy¬ giène corporelle et capillaire et, notamment dans le traite¬ ment des peaux à tendance acneique, des peaux sèches, des sé¬ borrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des che- veux, pour le traitement contre les effets néfastes du so¬ leil.

La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support cosmétiquement acceptable, comme substance ⁽ s ⁾ active(s) au moins un composé de formule ⁽ VIA ⁾ et/ou au moins un de ses isomères et/ou au moins

un de ses sels ; cette composition peut se présenter sous forme de lotions, gels, crèmes, savons, shampooings ou analogues.

La concentration en substance(s) cosmétiquement active(s) est comprise entre 0,0005 et 2 % en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1 % en poids par rapport au poids total de la composition.

Dans le traitement des désordres susmentionnés, les composés selon l'invention, utilisés dans les compositions ci-dessus définies, agissent en accroissant la production épi≈ théliale folliculaire des cellules non-adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon acneique. Ces composés réduisent la taille des glandes sébacées et inhibent partiellement la sécrétion du sébum. Les compositions selon l'invention peuvent conte¬ nir des additifs inertes, ou bien pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et, notamment, des agents hydratants, comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée ; des agents anti-séborrhéiques ou anti-acnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, le S-benzyl-cystéamine et leurs déri¬ vés, le tioxolone et le peroxyde de benzoyle ; des antibio¬ tiques, comme 1'érythromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines ou les isothiazolinones ; des agents favorisant la repousse des cheveux comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, l'anthraline et ses dérivés, le Diazoxide, le Phénytoïn et' l'iodure d'oxa- propanium ; l'acide nicotinique et ses esters ; des agents anti-inflammatoires (stéroïdiens ou non-stéroïdiens) ; des caroténoïdes et, notamment le o-carotène ; des agents anti- psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés, les acides éicosatétraynoïque 5,8,11,14 et -triynoïque 5,8,11, leurs esters et leurs amides.

Les compositions selon l'invention peuvent égale¬ ment contenir des agents de sapidité, des agents conserva- teurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modifi-

cateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-B et UV-A et des anti-oxydants tels que 1 θC -tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxy- toluène. Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va en décrire maintenant plusieurs exemples de réalisation.

L'exemple A, qui est ci-après décrit, ne fait pas partie de l'invention et correspond à la préparation du bromure de diméthyl-6,7 (triphénylphosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalene.

On prépare de la même façon, le bromure de (triphénylphosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalene, le bromure de diméthyl-1,4 (triphénylphosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalene, le bromure de diméthyl-3,7 (triphénylphosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalene et le bromure de diméthyl-5,8 méthoxy-6 (triphényl- phosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalene, en partant, au lieu de l'acétyl-2 diméthyl-6,7 naphtalene, respectivement de l'acétyl-2 naphtalene, de l'acétyl-2 diméthyl-1,4 naphtalene, de l'acétyl-2 diméthyl-3,7 naphtalene et de l'acétyl-2 diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtalene, ce dernier étant préparé suivant une méthode décrite par M. FETIZON et coll., Bull. Soc. Chim. Fr., 30 28, 1975 en traitant le diméthyl-1,4 époxy-1,4 dihydro-1,4 naphtalene dans le methanol en présence d'acide chlorhydrique concentré. Ce diméthyl-1,4 époxy-1,4 dihydro-1,4 naphtalene est lui-même préparé par réaction de cycloaddition du benzyne sur le diméthyl-2,5 furanne suivant la méthode de M.S. Newmann et coll. J.O.C., 40(2) , 262-4 (1975).

Les exemples de préparation 1 à 8 conduisent à des composés selon l'invention ayant tous la structure trans.

EXEMPLE A Préparation du bromure de diméthyl-6,7 (triphényl- phosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalene

Première étape : talène.

A un mélange de 94 g de chlorure d'aluminium (10,70 mole) et de 50 cm 3 de chlorure d'acétyle (0,70 mole) agité sous atmosphère inerte dans un litre de dichloromethane, on ajoute, en environ une heure, par petites portions, 100g de diméthyl-2,3 naphtalene. L'agitation est maintenue pendant 5 heures après la fin de l'addition. Le mélange réactionnel est alors versé sous agitation dans l'eau.

La phase organique est décantée, lavée jusqu'à neutralité des eaux de lavage et séchée sur sulfate de magné¬ sium.

Pa évaporation, à 1'évaporateur rotatif, du chlorure de méthylène, on obtient, après séchage et recristallisation dans l'hexane, 65 g d'acétyl-2 diméthyl-6,7 naphtalene.

Deuxième étape : ^• éthyl)-2 naphtal ne.

A une solution de 50 g d'acétyl-2 diméthyl-6,7 naphtalene (0,26 mole) dans 500 cm de methanol agité à la température ordinaire et sous atmosphère inerte, on ajoute, par petites fractions, deux équivalents de borohydrure de so- dium. A l'aide d'un bain de glace, la température est mainte¬ nue inférieure à 50°C. Une heure après la fin de l'addition, la totalité du produit de départ est transformée. On ajoute alors au mélange 400 cm 3 d'eau. Le metha¬ nol est évaporé sous pression réduite. La phase aqueuse est alors neutralisée par addition d'acide chlorhydrique, puis extraite à l'éther. La phase organique est lavée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 45 g d'un li¬ quide visqueux dont le spectre de résonance magnétique nucléa re correspond à la structure attendue. Troisième étape : préparation du (bromo-1' éthyl)-2 diméthyl-ô^T^naphtalène A la température ordinaire, sous atmosphère inerte, on ajoute, goutte à goutte, 36 cm de tribromure de phosphore à une solution, dans 500 cm 3 de dichloromethane, de 50g de l'alcool préparé à la deuxième étape.

Après trois heures d'agitation à la température ordinaire, le mélange réactionnel est abandonné pendant une nuit. Le réactif en excès est détruit par addition de 200cm 3 d'eau. La phase organique est décantée, lavée plusieurs fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée sou pression réduite. On obtient, après séchage prolongé, 60 g de (bromo-1' éthyl)-2 diméthyl-6,7 naphtalene.

Quatrième étape : préparation du bromure de diméthyl-6^7

(triphénylphosphonium-1 'éthyl)-2_naphtalène A une solution de 50 g du composé préparé à la

troisième étape dans 300 cm de toluène, on ajoute, à la tem¬ pérature ordinaire, 1,1 équivalent de triphenylphosphine. Le mélange est alors porté sous agitation à la température d'ébullition du toluène pendant 48 heures. Le bromure de triphenylphosphonium précipite au fur et à mesure de sa for¬ mation. A la fin de la réaction, il est essoré puis séché. On obtient ainsi 90g de bromure de diméthyl-6,7 ⁽ triphénylphosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalene.

EXEMPLE 1

Préparation du tout-trans(naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oate d'éthyl-e

On met en suspension 30 g (0,06 mole) de bromure de

(triphenylphosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalene,

3 et 30 g de carbonate de potassium dans 750 cm d'isopropanol . On chauffe le mélange réactionnel à 60°C et on additionne, sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumiè- re, 10 g (0,06 mole) de formyl-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 oate d'éthyle. Après addition,on chauffe, pendant 5 heures au reflux de 1'isopropanol, jusqu'à disparition de l'aldéhyde. Le milieu réactionnel est filtré à chaud. Le filtrat est concentré de moitié sous pression réduite et refroidi dans un bain de glace. Le produit attendu cristallise et on récupère 9,5 g d'ester

1 dont le spectre de résonance magnétique nucléaire H est con¬ forme à la structure attendue. Le point de fusion dudit ester est de 99-101°C.

EXEMPLE 2

Préparation de l'acide tout-trans(naphtyl-2 ⁾ -7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oïque.

tout-trans pur, après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/acide acétique. Le point de fusion du produit est de 208-210°C.

ANALYSE ELEMENTAIRE :

EXEMPLE 3 Préparation du tout-trans (diméthyl-1,4 naphtyl-2)- méthyl-3 octatriène-2,4,6 oate d'éthyle

On met en suspension 39 g (0,0743 mole) de bromure de diméthyl-1 ,4(triphénylphosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalene, dans 250 cm 3 de tetrahydrofuranne anhydre. On refroidit à

0°C et on ajoute, sous atmosphère inerte, 40 cm de n-butyllithium 2,5 M, jusqu'à solubilisation totale du sel de départ. On agite pendant 1 heure, puis on ajoute goutte à goutte, à l'abri de la lumière, 10 cm de dichloromethane pour détruire l'excès de n-butyllithium, puis -15 g de formyl-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 oate d'éthyle en solution dans le minimum de dichloromethane. On laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante pendant une nuit, puis on acidifie avec 15 cm 3 d'acide acétique dans 75 cm de tetrahydrofuranne. Le solvant est évaporé sous pression

3 réduite et le résidu est repris avec 500 cm d'eau. Après extraction à l'acétate d'éthyle et purification par chroma- tographie sur gel de silice, on récupère 9,5 g de l'ester attendu.dont le spectre de résonance magnétique nucléaire

H est conforme à la structure attendue. Le point de fusion dudit ester est de ^* 72°C. EXEMPLE 4

Préparation de l'acide tout-trans (diméthyl-1,4 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oïque

On met 9 g de l'ester obtenu à l'exemple 3 en sus¬ pension dans un mélange de 100 cm d'éthanol et 100 cm ³ de potasse aqueuse 6N. On porte le milieu réactionnel à 50°C, à l'abri de la lumière, jusqu'à disparition totale de l'ester

de départ. On évapore l'ethanol sous pression réduite, on verse le résidu sur 250 cm d'eau, on acidifie avec de l'acid chlorhydrique 5N. Le produit attendu cristallise. On récupère 5 g d'acide tout-trans pur après recristallisation dans le methanol. Le point de fusion du produit est de 218-220°C. ANALYSE ELEMENTAIRE :

EXEMPLE 5 Préparation du tout-trans(diméthyl-6,7 naphtyl-2)- méthyl-3 octatriène-2,4,6 oate d'éthyle

A une suspension de 10,5 g (0,02 mole) de bromure de diméthyl- 6,7 (triphénylphosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalene, préparé à l'exemple A, dans 60 cm de tetrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère inerte et à 0°C, 15 cm 3 de n-butyllithium (1,6 M), jusqu'à solubi- lisation totale du sel de départ. On agite pendant 30 minutes, puis on ajoute 1 cm de dichloromethane pour détruire l'excès de n-butyllithium et 3,3 g de formyl-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 oate d'éthyle en solution dans le minimum de dichloromethane. On laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante et, après 2 heures d'agitation, on acidi

fie avec de l'acide acétique. Le mélange est versé sur 300 cm ³ d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle et purifié par chroma- tographie sur gel de silice. On récupère 3 g du produit atten _¬ du après recristallisation dans le methanol. Le spectre de résonance magnétique nucléaire H est .conforme à la structure attendue. Le produit fond à 104°C.

EXEMPLE 6 Préparation de l'acide tout-trans (diméthyl-6,7 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oïque

On chauffe, à 50°C,2,5 g de l'ester de l'exemple 5 en suspension dans 75 cm 3 d'un mélange éthanol/potasse aqueuse

6 N (50/50), jusqu'à disparition totale de l'ester de départ.

On évapore l'ethanol sous pression réduite, on verse le rési- du dans 100 cm d'eau et on effectue une première extraction à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 5N et le produit attendu est extrait à l'éther. On récupère 1,1 g d'acide tout-trans pur, après recristallisa¬ tion dans le methanol. Le point de fusion de cet acide est de 202-203°C. ANALYSE ELEMENTAIRE :

EXEMPLE 7

Préparation du tout-trans (diméthyl-3,7 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2,4 ,6 oate d'éthyle

A une suspension de 5,2 g (0,01 mole) de bromure de diméthyl-3,7 (triphénylphosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalene, dans 30 cm de tetrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte a goutte, sous atmosphère inerte et à 0°C,

3 7 cm de n-butyllithium 1,6 M, jusqu'à solubilisation totale du sel de départ. On agite pendant 30 minutes, puis on ajoute, à l'abri de la lumière, 1 cm de dichloromethane, puis 1,7 g de formyl-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 oate d'éthyle e solution dans le minimum de dichloromethane. On laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante et, après 3 heure d'agitation, on acidifie avec de l'acide acétique. On verse le mélange sur 150 cm d'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle et on purifie par chromatographie sur gel de silice. On récupère 1,2 g de produit pur après recristallisation dans le methanol. Le spectre de résonance magnétique nuclaire H est conforme à la structure attendue. Le produit fond à 131-133°C.

EXEMPLE 8 Préparation de l'acide tout-trans (diméthyl-3,7 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène- ,4,6 oïque

On porte à 50°C, 1,1 g de l'ester de l'exemple 7 en suspension dans 35 cm 3 d'un mélange éthanol/potasse aqueuse

6N (50/50) et on chauffe jusqu'à disparition de l'ester de départ. On évapore l'ethanol sous pression réduite, on verse le résidu dans 100 cm d'eau et on extrait une première fois à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 5N et le produit attendu cristallise. On récupè re 540 mg d'acide tout-trans pur après recristallisation dans le methanol. Le point de fusion du produit est de 226°C •

ANALYSE ELEMENTAIRE :

EXEMPLE 9 Préparation du tout-trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoate-2,4,6 d'éthyle

et du tout-trans (diméthyl-5,8 hydroxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl- octatriènoate-2,4,6 d'éthyle

(b)

A une suspension de bromure de diméthyl-5,8 méthoxy-

3 (triphényl phosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalene dans 70cm de tetrahydrofuranne agitée sous atmosphère d'argon à -30°C, on ajoute lentement 5cm de butyllithium (2,5 M dans l'hexane). Après 30 minutes, l'excès de butyllithium est détruit par ajou de 2 cm de dichloromethane. Puis à une température de -10°C, on ajoute, en environ 30 minutes, une solution de 1,91 g (11,3 mmoles) de formyl-5 méthyl-3 pentadiènoate-2,4 d'éthyle dans 20 cm de T.H.F.. Après 3 heures d'agitation à 0°C, la réaction est terminée. Au mélange à -30°C, on ajoute alors

100 cm d'acide chlorhydrique N. La phase organique est décan tée, lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium.

Après évaporation et séchage, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice. En éluant au mélan hexane/éther (80/20), le tout-trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoate-2,4,6 d'éthyle est entraî

Après évaporation de l'éluant, on obtient 1 ,4 g de produit qu est recristallisé dans 40 cm 3 de methanol. On isole ainsi

1 g de cristaux jaunes dont le point de fusion est de 101 °C. En utilisant un éluant plus polaire toluène-dichloro méthane-acétate d'éthyle (5-3-2), le tout-trans (diméthyl-5,8 hydroxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoate-2,4,6 d'éthyle est entraîné. Après évaporation du solvant, on obtient 0,5 g de produit que l'on recristallise dans un mélange toluène/ hexane. On isole ainsi 0,35 g de cristaux jaunes dont le poin de fusion est de 139 °C.

EXEMPLE 10 Préparation de l'acide tout-trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoïque-2,4,6

Une suspension de 0,7 g (2 mmoles) de tout-trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatrienoate d'éthyle est agitée 2 heures à 70°C dans un mélange de 10 cm d' thanol et 10 cm de potasse aqueuse 6N. On ajoute au mélange 50 cm d'eau et l'alcool est évaporé sous pression réduite. La phase aqueuse est diluée par addition de 60 cm 3 d'eau,

3 puis à 5°C acidifiée par ajout de 10 cm d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité est essoré, lavé à l'eau, puis séché et recristallisé dans un mélange de 30 cm 3 d'acétonitrile et - ^* j 90 cm d'acétone. On isole ainsi 0,5 g d'acide tout-trans

(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatrienoïque-2,4,6 sous forme de cristaux jaunes dont le point de fusion est de 256°C.

ANALYSE ELEMENTAIRE :

EXEMPLE 11

Préparation du tout-trans(diméthyl- ,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoate-2, ,6 d'éthyle et de son isomère-2(E) , 4(E), 6(Z) On réalise une suspension de 17,6 g (0,032 mole) de bromure de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-1 éthyl triphe¬ nylphosphonium et de 8,8 g (0,064 mole) de carbonate de potas- sium dans 250 cm d'isopropanol. On porte cette suspension à 70°C et on ajoute, sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière, 5,4 g (0,032 mole) de formyl-5 méthyl-3 pentadiènoa- te-2,4 d'éthyle et on chauffe pendant environ 4 heures au reflux de 1'isopropanol jusqu'à disparition de l'aldéhyde. Puis on filtre à chaud sur silice : le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans le mini- inum de methanol chaud. On obtient par cristallisation

5,4 g d'ester αui est .en fait un mélange des deux isomères.

En réalisant une recristallisation dans environ 160cm 3 de methanol, on obtient une première fraction de 4,1 g du tout-trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoate-2,4,6 d'éthyle dont les caractéristiques physi¬ ques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 9- En concentrant les filtrats, on obtient une seconde fraction de 1,2 g d'un ester dont le point de fusion est de 118-119°C et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H corres pond à la structure (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3- octatriènoate-2(E) , 4(E), 6(Z) d'éthyle.

EXEMPLE 12 Préparation de l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naph- tyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoïque-2(E) , 4(E), 6(Z) .

On réalise une suspension de 1 g de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoate-2(E) , 4(E), 6 ⁽ Z ⁾ d'éthyle obtenu à l'exemple 11 dans un mélange de 50cm

"2 d ' ethanol et de 50 cm de potasse aqueuse 6N ; puis on chauffe

cette suspension à 50°C, à l'abri de la lumière, jusqu'à disparition totale de l'ester de départ. On évapore alors l'ethanol sous pression réduite ; on dilue de moitié la phase aqueuse et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 5N et le produit attendu cristallise. On récupère 600 mg d'acide pur attendu, après recristallisation dans la méthyléthylcéto- ne. Le point de fusion de cet acide est de 248-249°C. ANALYSE ELEMENTAIRE :

EXEMPLE 13

Préparation _. du N-éthyl tout-trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènamide

A une solution de 2 g d'acide tout-trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoïque-2,4,6 obtenu

^• 3 à l'exemple 10 dans 150 cm de dimethylformamide anhydre, on ajoute 1,95 g de 1,1' paracarbonyl-diimidazole et on chauffe ce milieu réactionnel à 50°C pendant trois heures. Après re-

-3 froidissement à 0°C, on ajoute en large excès (5cm environ) d'éthylamine anhydre et on'agite pendant 12 heures à la tem¬ pérature ambiante. Puis, on verse le milieu réactionnel sur

3 500 cm d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec 100 cm d'eau, on sèche sur du sulfa≈ te de magnésium et on concentre sous pression réduite. On ré¬ cupère 750 mg du produit attendu par recristallisation dans le toluène. Ce produit fond à 194-195°C et le spectre de résonance magnétique nucléaire H correspond à la str ^' ucture attendue.

ANALYSE ELEMENTAIRE

EXEMPLE 14

On prépare la suspension suivante, à 0,05% de produit actif, destinée à être conditionnée dans une capsule :

- Composé de l'exemple 8 0,25 mg

- Huile de paraffine ...q.s . p 0,5 ml

Les capsules utilisées sont des capsules molles dont l'enveloppe présente la formulation suivante :

- Gélatine officinale 53 ^* ,0 S

- Glycérine 17,0 g

- Sorbitol à 70% 17,0 g

- Gomme arabique 13,0 g

- Edulcorant q.s

- Opacifiant (Ti0 ₂ ) ....q.s

- Conservateur q.s

Dans cette suspension, le composé de 1 '.exemple 8 peut être remplacé par celui de l'exemple 2 ou celui de l'exemple 10.

Les constituants sont mélangés à chaud. On effectue une concentration à chaud du mélange obtenu jusqu'à la consis- tance voulue. Le remplissage de chaque capsule par la suspen¬ sion su -indiquée est fait par injection du liquide actif en¬ tre deux parois d'enveloppe, puis soudure simultanée et découpage.

On administre à un individu adulte 2 capsules par jour pour le traitement du rhumatisme psoriasique et on constate une amélioration significative au bout de 30 jours environ.

EXEMPLE 1 On prépare la formulation suivante, constituée par une poudre à 0,1% de produit actif, conditionnée dans une gélule :

- Composé de l'exemple 6 ou 9a 0,3 mg ^ - Stéarate de magnésium 3,0 mg

- Silice vendue sous la dénomination commer¬ ciale "AEROSOL 200" par la société "EEGUSSA"... 30 ,0 mg

- Lactose q.s.p . ^' 0,3 ml

Les gélules utilisées présentent une enveloppe standard calibre n° 3 opaque.

On administre à un individu adulte 1 à 3 gélules par jour pour le traitement du psoriasis et on constate une amélioration significative au bout de 30 jours environ. ^ EXEMPLE 16

On prépare la formulation suivante, constituée par unG solu¬ tion aqueuse k 0,3% de produit actif, destinée à être conditionnée dans une ampoule de soluté buvable de 10 ml.

- Composé de l'exemple 4 ou 9a 0,03 g 0 _ Monooléate de sorbitol polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous la dénomination commerciale "P0LYS0RBATE 80" 0,10 g

- Saccharinate de sodium 0,07 g

- Soluté isotonique de chlorure de

5 sodium....q . s . p 10,00 g

Les anooules teintées sont re olies sous gaz

inerte .

On administre à un individu adulte 1 à 3 ampoules par jour pour le traitement des cas graves d'acné ou de rhumatisme psoriasique et on constate une amé- lioration significative au bout de 30 jours environ.

EXEMPLE 17 On prépare un gel hydroalcoolique en réalisant la for mulation suivante :

- Composé de l'exemple 4 ou 13 0,10 g - Ethanol 50,00 g

- Eau 48,00 g

- Hydroxypropylcellulose 2,00 g

Ce gel est appliqué sur une peau du type acnei¬ que à raison de 1 à 3 fois par jour et on constate une amélio- ration significative dans un délai compris entre 6 et 12 se¬ maines selon la gravité du cas traité.

EXEMPLE 18 On prépare une lotion en réalisant la formulation suivante : - Composé de l'exemple 6 ou 4 0,01 g

- Polyéthylèneglycol de poids moléculaire

400 59,99 g

- Ethanol 40 , 00 g

Cette lotion anti-séborrhéique est appliquée 2 fois par j our sur l ' ensemble d ' une chevelure . On constate une amélioration significative après 3 semaines de trai tement . Cette lotion peut être appliquée également sur peaux grasses.

EXEMPLE 1 9 On prépare un onguent hydroéliminable en réal isant la formulation suivante :

- Composé de 1 ' exemple 2 0 , 50 g

- Polyéthylèneglycol de poids molécu¬ laire 400 59 , 50 g

- Polyéthylèneglycol de poids molécu- laire 4000 25 , 00 g

- Huile de vaseline 1 5 , 00 g

Cet onguent est appliqué 2 fois par jour sur une peau ichtyosique et on constate une amélioration si¬ gnificative dans un délai compris entre 3 et 4 semaines, suivant la gravité du cas traité. EXEMPLE 20

On prépare un onguent hydrophobe ayant la formulatio suivante :

- Composé de l'exemple 8 1,00 g

- Silice micronisée 10,00 g - Huile de vaseline 89,00 g

Cet onguent est appliqué 2 fois par jour sur une peau du type physiologiquement sèche et on cons¬ tate une amélioration significative dans un délai de 15 jours

EXEMPLE 21 On prépare une lotion anti-séborrhéique en réalisant la formulation suivante :

- Composé de l'exemple 4 0,025 g

- Propylèneglycol , 5,000 g

- Butylhydroxy toluène 0, 100 g - Ethanol (à 95°), q.s.p 100,000 g

Cette lotion est appliquée deux fois par jour et on constate une amélioration significative dans un délai compris entre 2 et 6 semaines.

EXEMPLE 22 On prépare une crème anti-séborrhéique en réalisant la formulation suivante :

- Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous la dénomina-- tion de "Myr 5.2" par la Société "Atlas" 4 g - Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthylène à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous la dénomi¬ nation de "Tween 20" par la Société

"Atlas" 1,8 g - Mélange de mono- et distéarate de glycé- rol vendu sous la dénomination de "GELE0L" par la Société "GATTEFOSSE" 4,2 g

- Propylèneglycol 10 g

- Butylhydroxyanisole 0,01 g

- Butylhydroxytoluène 0,02 g

- Alcool céto-stéarylique 6,2 g - Conservateurs q.s.

- Perhydrosqualène 18 g

- Mélange de triglycérides caprylique- caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" par la Société "Dynamit Nobel" 4 g

- S-carboxyméthyl cystéine 3 g

- Triéthanolamine 99% 2,5 g

- Composé de l'exemple 10 0,02 g

EXEMPLE 23 On prépare une crème anti-séborrhéique en réalisant la formulation suivante :

- Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde éthylène) vendu sous la dénomination de "Myrj 52" par la Société "Atlas" ^' .. 4 g

- Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthylène à 20 moles d'oxyde d'éthylène, vendu sous la dénomination de "Tween 20" par la Société "Atlas" 1,8 g

- Mélange de mono- et distearate de glycé- rol vendu sous la dénomination de "GELEOL" par la société "GATTEFOSSE" 4,2 g

- Propylèneglycol 10 g

- Butylhydroxyanisole 0,01 g

- Butylhydroxytoluène 0,02 g - Alcool céto-stéarylique 6,2 g

- Conservateurs q.s.p.

- Perhydrosqualène 18 g

- Mélange de triglycérides caprylique-ca- prique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" par la Société "Dynamit Nobel" 4 g

- Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthio-2 éthylammonium 3 g

- Composé de l'exemple 13 0,05 g

- Eau q.s.p 100 g

EXEMPLE 24 On prépare une lotion anhydre en procédant au mélange des ingrédients suivants :

- Ethanol . 45 g - Propylèneglycol 44,85 g

- Diméthyléther du polytétrahydro.furanne... 10 g

- Composé de l'exemple 9 0,1- g

- Butylhydroxytoluène 0,05 g

EXEMPLE 25

On prépare un gel filtrant en procédant au mélange des ingrédients suivants :

- Alcool éthylique 44 g

- Propylèneglycol 4 ,07 g - Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination "CARBOPOL 940" par la Société "GOODRICH CHEMICAL Co" 1

- Triéthanolamine 99% _, Q,5_ g

- Butylhydroxyanisole 0,01 g - Butylhydroxytoluène 0,02 g

- Eau purifiée 10 g

- Composé de l'exemple 13 0,10 g

- Dihydrate de l'acide téréphtalyli ène-

3,3' dicamphosulfonique -10,10' 0,5 g

EXEMPLE 26 On prépare une crème anti-acnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants :

- Mélange de stéarates de glycérol et de polyéthylèneglycol (75 moles) vendu sous la dénomination de "GELOT 64" par la Société "GATTEFOSSE" 15

- Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d'oxyde d'éthylène vendue sous la déno- mination de "Labrafil M 2130 CS" par la

Société "GATTEFOSSE" 8

- Perhydrosqualène 10

- Colorant q.s.

- Conservateurs q.s. - Parfums q.s.

- Tioxolone 0,4

- Polyéthylèneglycol de masse moléculaire 400 8

- Eau purifiée 58,5

- Sel disodique de l'acide éthylènediamine tétracétique 0,05

- Composé de l'exemple 13 0,05

EXEMPLE 27 On prépare une lotion pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants :

- Propylèneglycol 20

- Ethanol 34,92

- Polyéthylèneglycol de masse moléculaire 400 40

- Eau 4 - Butylhydroxyanisole 0,01

- Butylhydroxytoluène 0,02

- Composé de l'exemple 10 0,05

- Minoxidil 1

EXEMPLE 28 On prépare une crème anti-acné en procédant au mélan¬ ge des ingrédients suivants :

- Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous la dénomination de "Myrj 52" par la

Société "Atlas" 4 g

- Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthylène à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous la dénomination de "Tween 20" par la Société "Atlas" 1,8 g

- Mélange de mono- et distearate de glycé- rol 4,2 g - Propylèneglycol : 10 g

- Butylhydroxyanisole. 0,01 g

- Butylhydroxytoluène 0,02 g

- Alcool céto-stéarylique _ 6,2 g

- Conservateurs q.s. - Diméthyléther du polytétrahydrofuranne... 18 g

- Mélange de triglycérides caprylique- caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" par la Société "Dynamit

Nobel" 4 g - Composé de l'exemple 10 0,02 g

- Eau q. ^' s.p 100 g

EXEMPLE 29 On prépare un gel anti-acné en réalisant la formu¬ lation suivante : - Composé de l'exemple 10 0,10 g

- Alcool isopropylique 40 g

- Polymère de l'acide acrylique' vendu sous la dénomination "CARBOPOL 940" par la

Société "GOODRICH CHEMICAL Co" 1 g

- Triéthanolamine 99% 0 , 6 g

- Butylhydroxyanisole 0 , 0 1 g

- Butylhydroxytoluène 0 , 02 g

- Tioxolone 0 , 5 g - Propylèneglycol 8 g

- Eau purifiée q.s.p... 100 g

EXEMPLE 30 On prépare une crème filtrante en réalisant la formu- lation suivante :

- Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous la dénomination de "Myrj 52" par la

Société "Atlas" 4,4 g - Alcool céto-stéarylique 6,2 g

- Mélange de mono-et distearate de gly- cérol vendu sous la dénomination de

' ^• ^GELEOL" par la Société "GATTEFOSSE"... 4,3 g

- Butylhydroxyanisole 0,05 g - Butylhydroxytoluène 0,05 g

- Gomme de xanthane 0,25 g

- Myristate d'isopropyle 4 g

- Composé de l'exemple 2 0,1 g - Dihydrate de l'acide térép talylidène-

3,3' dicamphosulfonique-10, 10' 2 g

- Triéthanolamine 99% 1 g

- Eau déminéralisée q.s.p. 100 g

EXEMPLE 31

On prépare une lotion pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants :

- Propylèneglycol 13,96 g

- Polyéthylèneglycol de masse moléculaire 300 40 g

- Polyéthylèneglycol de masse moléculaire

1500 32 g

- Isopropanol 12 g

- Butylhydroxyanisole 0,01 g

- Butylhydroxytoluène 0,02 g

- Composé de l'exemple 4 0,01 g - Minoxidil 2 g

EXEMPLE 32 Il s'agit d'un kit anti-acné comprenant deux parties: a) on prépare un gel en réalisant la formulation suivante : - Alcool éthylique ^' 48,4 g

- Propylèneglycol 50 g

- Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination de "CARBOPOL 940" par la Société "GOODRICH CHEMICAL Co". 1 g - Diisopropanolamine 99% 0,3 g

- Butylhydroxyanisole 0,05 g

- Butylhydroxytoluène 0,05 g

-βC-tocophérol 0,1 g

- Composé de l'exemple 10 0,1 g Dans cette partie, on peut remplacer le composé de l'exemple 10 par celui de l'exemple 2. b) on prépare un gel en réalisant la formulation sui¬ vante :

- Alcool éthylique 5 g - Propylèneglycol 5 g

- Sel disodique de l'acide éthylènedia- mine tétracétique 0,05 g

- Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination "CARBOPOL 940" par la Société "GOODRICH CHEMICAL

Co" 1 _g

- Triéthanolamine 99% 1 g

- Laurylsulfate de sodium 0,1 g

- Eau purifiée 75,05 g - Peroxyde de benzoyle hydraté à 25%.. 12,8 g

Le mélange des deux gels se fera extemporanément, poids pour poids.

Il est bien entendu que les exemples ci-dessus dé¬ crits ne sont aucunement limitatifs et pourront donner lieu à toutes modifications désirables, sans sortir pour cela du cadre de l'invention.