NEBULIZACIÓN

CAMPO TECNICO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con el campo técnico de la química, alimenticia, farmacéutica y cosmetolóqíca, preferentemente, ya que proporciona un procedimiento para obtener mezclas de sustancias, mediante nebulización presurizada o ultrasónica; asi también proporciona a las mezclas obtenidas con dicho procedimiento y los productos que comprenden a dichas mezclas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Se han desarroilado numerosas técnicas para la preparación de productos en forma de micro gránulos. En ellas, la mezcla de principios activos y excipientes puede someterse a un proceso de mezclado, amasado, esferonización, recubrimiento, etc, de tal manera que existen equipos de peí1etización, pailas de recubrimiento, equipos de lecho fluídizado, extrusionadores, esferonizadores y equipos centrífugos, entre otros. En los documentos de patentes EP247983 EP244380, el principio activo se amasa por vía húmeda con una mezcla de excipientes que permite crear un microambiente alcalino. La mezcla se extrusiona y después se esferoníza. Los mícrogránulos esfaronizados se recubren con una o más capas intermedias de excipientes solubles en agua, alcalinos, tamponantes, políméricos, etc., y posteriormente se aplica una capa externa gastro™ resistente. La patente ES2052697, muestra un ejemplo de recubrimiento con polvo esparcido mediante roto-granulados. Se describen gránulos esféricos que tienen un núcleo revestido con polvo que contiene un compuesto de bencimidazolio anti- ulceroso e hidroxipropiicelulosa de bajo grado de sustitución. También se describe un procedimiento para producir los mencionados gránulos esféricos» caracterizado porque los núcleos se humectan por nebulización con una solución aglutinante y se les espolvorea con un polvo que contiene el principio activo. Las preparaciones farmacéuticas y suplementos alimenticios, preparados con estas técnicas, presentan la dificultad de liberación del principio activo. En la publicación WO1999006032 se describe una preparación farmacéutica que comprende un núcleo inerte, una capa activa soluble o de desintegración rápida en agua que se obtuvo a partir de una solución acuosa o hidroalcohólica» Asi también describe un procedimiento que se lleva a cabo mediante el recubrimiento de los núcleos inertes mediante la nebulización de la suspensión acuosa o hidroalcohólica, el secado de la capa activa formada durante la nebulización de la etapa anterior, el recubrimiento de los núcleos cargados mediante una capa externa gastro- resistente.

En la publicación US5585050 se mencionan micro cápsulas que contienen, al menos, un ingrediente activo constituido por un núcleo interno hidrofílico esencialmente no acuoso, formado a partir de una disolución de, al menos, un ingrediente activo que es soluble en agua y anfótero, en al menos, un disolvente no acuoso hi rilico, y por una pared que engloba el núcleo interior, en base a al menos, un polímero o copolímero. Estas micro cápsulas tienen aplicación en sistemas de liberación instantánea del ingrediente activo, tales como artículos para higiene, guantes y materiales para cirugía,

El documento ES2080703 describe métodos de estabilización de sustancias medicamentosas incorporadas a pastillas de chicle, el cual consiste en la micro-encapsulacíón del o los principios activos medicamentosos, medíante un producto de micro-encapsuiado, cuyo componente fundamental es la albúmina de huevo y en el que participan también glícirricínato amónico, aspartamo, ísooctano, agua desíonizada y span. Los principios activos se disuelven por separado, conj ntamente con la albúmina, glicirricinato amónico y el aspartamo, en agua desionizada, añadiéndose seguidamente el ísooctano y el span; y agitándose para formar una emulsión que se calienta a 60 °C y se pasa por un tamiz de abertura cuadrada, quedando en condiciones de ser aportado, por métodos convencionales, a la masa de chicle.

El documento ES2209973 se refiere a una combinación que comprende glucosamína y huevo hiper-ínmunizado, donde la combinación puede ser concomitante o una mezcla _* Los métodos para su mezclado son convencionales, no hacen alusión de que se puede usar un aparato nebuiizador ultrasónico para el mezclado.

De acuerdo a ios resultados del estudio de la técnica, diversas empresas y centros de investigación dedicados a la producción de proteínas aisladas a partir de fracciones de huevo, están interesados en incrementar y diversificar los usos de algunos componentes, como la ovoalbúmina y la ovotransferina « Particularmente las industrias dedicadas a la producción de lísozima, utilizada como agente antimicrobiano, que obtienen como subproductos otras fracciones nitrogenadas de bajo costo, destinadas generalmente a la alimentación animal o para un uso como emulgentes y gelificantes en diversos alimentos.

Por otra parte, a los Fiavonoides {Plavonas, Flavenóles, Flavonones, Flavonol, Antoganinas e Isoflavinas) se les na descubierto muchas propiedades tales como; antioxidantes, antialergéticos, antiinflamatorios, antibióticos y antiviraies. Los estudios científicos han indicado que tales acciones las realizan mediante el mecanismo de acción de modulación de actividad enzimática, inhibición de prolif ración de células malignas, inhibición de la enzima Iipoxígenasa que convierte el ácido araquidónico en leucotríends, que son mediadores de procesos alérgicos e inflamatorios, asi como tambié inhibición de la enzima ATPasa, dependiente del calcio y la AMPfosfodiesterasa, que actúan en conjunto para la liberación de histamina, con lo cual la reacción alérgica se lleva a cabo.

El potencial protector de los fiavonoides se ha mostrado sobre dos mecanismos principales, que con el estrés oxidativo y la inflamación medíante la inhibición de la interieucína, el factor de necrosis tumoral alfa y la sintasa del óxido inducible.

Estudios recientes indican que la ingesta de fiavonoides mejora los procesos cognitivos, particularmente el aprendizaje y la memoria, asociado a la activación de cascadas de señalización molecular que promueven la plasticidad sináptica y la neurogénesis en regiones de interés cognitivo, como el hipocampo y la corteza cerebral .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Los detalles característicos de la presente invención se muestran claramente en la siguiente descripción, figuras y ejemplos, que se acompañan, los cuales son meramente ilustrativos de una de las modalidades preferentes de la realización de la invención; por lo tanto, no deben ser considerados como una limitante para la misma.

Breve descripción de las figuras: La figura 1 es un comparativo de la coloración normal, entre tres métodos de mezclado, de una mésela de albúmina de huevo de gallina con riboflavina. La figura 2 es un comparativo de la coloración entre tres métodos de mezclado, de una mezcla de albúmina de huevo de gallina con riboflavina, previamente sometida a condiciones de ozono.

La figura 3 es un comparativo de la coloración bajo luz ultravioleta, entre tres métodos de mezclado, de una mezcla de albúmina de huevo de gallina con riboflavina.

La presente invención provee un procedimiento para mezclar sustancias, mediante la técnica de nebulización. Un ejemplo de esas sustancias, son fracciones del huevo de aves con alguna otra sustancia, preferentemente una sustancia activa, por ejemplo un medicamento, alimento, suplemento alimenticio, cosmético, por citar algunas de ellas. Donde la fracción de huevo hace la función un vehículo transportador de la sustancia activa. Por lo que también se proveen las formulaciones o mezclas, obtenidas por dicho método; y los productos que contienen a dichas mezclas ,

Bajo este contexto, obtendremos formulaciones farmacéuticas, alimenticias, cosméticas, etc., lo cual depende de la sustancia considerada como activa que se mezcla con algún producto de huevo; de esta manera se logra una mejor absorción o aprovechamiento de la sustancia activa.

Como fracción o producto de huevo, se incluyen a los principales componentes de un huevo de aves, tales como la clara, yema, cascarón, y sus combinaciones posibles entre ellos; así como también las fracciones derivadas de la clara, yema y cascarón; las cuales son separadas, aisladas o purificadas por técnicas convencionales, de los componentes principales del huevo, como por ejemplo, proteínas, hormonas, vitaminas, lipídos, hidratos de carbono, sales, minerales, etc.

Los huevos de aves preferidos, son ios de gallina, aunque también se pueden emplear huevos de otras aves, como codorniz, guajolote, pato, faisán, oca, pintada, avestruz, entre otros.

Dentro de las formulaciones farmacéuticas, tenemos aquellas relacionadas con la Oftalmología, por citar algunas, soluciones oftalmológicas que sean lubricantes, antiinflamatorios, analgésicos y antibióticos, preferentemente . Se parte de las investigaciones realizadas en referencia al hecho de que la ciara de huevo guarda una relación muy estrecha con elementos contenidos en una lágrima de un ser humano, ya que esta última también contiene lisozimas, lactoalbumina, colágeno, minerales, vitaminas y principalmente un pH similar.

La clara o albúmina, de huevo tiene un pfí de 8, supone un 60 % aproximado del peso total de un huevo; y alrededor de un 12 % de la clara son sólidos, de los cuales, un 85 % son proteínas, que después de separadas pueden tener numerosas aplicaciones. Entre estas proteínas se pueden aprovechar las siguientes: La ovoalbü ina, que es una fosfoglicoproteína que supone cerca del 60 % de la proteína total de la clara de huevo, la ovotransferrina con dos formas electroforáticas en proporción 4:1, supone el 12 % de la proteína, el ovomucoide que es una glícoproteíana que supone el 11 % de la proteína, la lisozima que tiene 3 formas electrofcréticas y supone 3.4 % de la proteína, la ovomueina que es una glícoproteína fibrosa y gelíficante y tiene 3 formas electroforáticas, las ovoglobulínas son dos formas que suponen un 8 % y el ovoinhibidor que supone el 1.5 % de la proteína. Específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de productos farmacéuticos, alimenticios, suplementos alimenticios, y cosméticos, preferentemente, mediante la absorción de, al menos, una sustancia de interés en, al menos, un producto de huevo, a través de un eficiente mezclado e incorporación, mediante la tecnología de nebulización, ya sea presurizada y/o ultrasónica, etc. El procedimiento de la presente invención es ventajoso porque los productos obtenidos son fácilmente absorbidos por el tejido receptor, por ejemplo, el tracto intestinal, piel, tejidos oculares, etc. y se tienen nulos efectos secundarios y buena tolerancia. El procedimiento abarata el costo de su obtención si se compara con otros métodos químicos o en imáticos»

El procedimiento de la invención comprende los pasos siguientes:

Este procedimiento se puede llevar acabo utilizando, al menos, un producto recién obtenido (hidratado) de un huevo o deshidratado de los que ya son comercializados de manera común, como es el caso de la albúmina comercial. En caso de utilizar productos de huevos comerciales, se debe verificar que su calidad, para obtener los resultados esperados . Cuando el producto de huevo está deshidratado, primero se procede a hidratarlo, con un líquido hidratante, tales como agua, mezcla lipídica, extracto acuoso o hidro- alcohólico, según el tipo de producto de huevo, en una proporción de 6 partes del liquido hidratante por una 1 de producto de huevo deshidratado, durante alrededor de 5 mín, con una agitación lenta de 50 rpm, en promedio.

Cuando se utiliza la ciara y/o yema de huevo recién obtenidas del huevo, no se requiere de hidratación.

Una vez hidratado totalmente el producto de huevo, se procede a batirlo, iniciando con una agitación en 1000 rpm hasta convertirlo en un estado espumoso, lo cual por lo general ocurre entre 1 a 2 min.

Por otra parte, la sustancia activa o de Interés para ser mezclada con el producto de huevo, se coloca en el depósito de un aparato nebulizador ya sea presurizado o ultrasónico convencional _/ para ser agregada al producto de huevo, en forma de niebla presurizada para hacer esto, se incrementan la velocidad de mezclado a 3000-4000 rpm, durante 3 a 4 min hasta lograr una mezcla emulsificada en forma de espuma.

La sustancia de interés puede estar como partículas sólidas finamente tamizadas o disueltas en extractos acuosos y/o hidro-alcohólico .

Dicha sustancia activa de interés puede ser cualquier sustancia que proporcione un beneficio para un animal, incluyendo al humano, y que sea compatible para ser transportada por un producto de huevo» Por ejemplo puede ser una sustancia química, tal como un ingrediente activo medicinal que prevenga, controle y/o cure alguna alteración fisiológica, física, etc. Entre los ingredientes activos farmacéuticamente aceptables, están los Acidificantes Urinarios;

Analgésicos; Andrógenos; Anestésicos; Anorexígenos;

Antiácidos; Antiacnéicos; Antiadrenales; Antianginosos;

Antiarrítmicos; Antiartriticos; Antíartrósícos; Antiasmáticos; Antibacterianos; Anticoagulantes;

Anticolé111iásicos; Anticonceptivos; Anticon uisivantes ;

Antidiarréicos; Anti.disquinéticos; Antidiuréticos

Antídotos; Antieméticos; Antiespasmódicos; Antiespástlcos; Antifíbróticos; Antiflatulentos; Antifüngícos;

Antíglauco atosos; Antigotosos; Antigripales;

Antíhelminticos; Antihemorrágicos ; Anti emorroida1es ;

Antihipercalcémicos; Antihipercolesterolémicos; Antihiperlipémícos; Antihiperoxalú icos ;

Antihiperpotasémicos; Antihiperprolactémicos;

Antihípertensivos; Antihipertiroidales;

Antihiperuricémicos Antihípocalcémicos;

Antihipocolesterolemiantes; Antihipotensivos ; Antíhistamínicos; Ant i inflamatorios; Antijaquecosos;

Antileprosos; Antilítiásicos; Antimaláricos;

Antimiasténicos; Antimicóticos; Antineoplásícos;

Antirreumáticos; Antisárnicos; Antiseborréicos;

Antisépticos; Antitiroideos; Antituberculosos; Antitusivos; Antiulcerosos; Antiurolitiásicos;

Antivaricosos; Antivertiginosos; Anti irales; Bloqueadores

Neuromusculares; Broneodilatadores; Capilaroprotectores;

Cardiotónícos; Ciclopléjicos Citotóxicos;

Colelitoliticos; Descongestionantes; Diuréticos; Eméticos; Escabicidas; Esteroides; Estimulantes de la Motil idad

Gástrica; Estimulantes S.N.C.; Germicidas;

Hipocolesterolemiantes; Bipoglicemiantes; Hipolipemiantes;

Hormonas; Inhibidores Dopaminérgicos; Inhibidores

Gonadotróficos; Inhibidores de Parto; Inhibidores de Secreciones Gástricas; Inmunosupresores; Laxantes;

Midriáticos; ielodepresores Mióticos; Mucoliticos;

Orexígenos; Oxitócicos; Pediculicidas; Placebos;

Profilácticos; y todas sus posibles combinaciones entre ellos .

Entre los analgésico puede ser el ácido acetílsalicílico; entre los antíinflamatorios pueden incluirse al diclofenaco, naproxeno sódico, ketorolaco y su combinación entre ellos.

También puede se un suplemento alimenticio, como vitaminas; antioxidantes; hormonas; edulcorantes, como la estevia, entre otros.

Es aquí donde se logra un mezclado fino (nano-mezclado) de la sustancia de interés con el producto de huevo, donde la integración es más eficiente, que mediante un mezclado sin un aparato nebulizador ultrasónico _*

La mezcla emulsifícada en forma espuma es aspirada mediante sistema de bombeo hacia un recipiente deshidratador adecuado que cumpla con las normas para deshidratar alimentos, deshidratándola durante 50 min, a 68-70 °C, posteriormente pasa a molienda en un molino pulverizador para obtener la granulometría deseada. El producto final obtenido se somete a radiación ultravioleta, con una lámpara ü¥, durante 30 min e caja cerrada,, preferentemente,

Opcionalmente, el producto obtenido puede ser envasado, tableteado, encapsulado, ^sachet", etc.

Del peso total de la mezcla (producto de huevo + sustancia activa de interés) hidratada, se obtiene aproximadamente un 14 % de dicha mezcla pero ya deshidratada.

Cuando se utiliza la yema deshidratada de huevo, ésta se hidrata con una mezcla lípídica. Cabe señalar que todo el procedimiento se lleva a cabo bajo condiciones de inocuidad, de acuerdo a las buenas prácticas de manufactura. En el caso de la albúmina, la estabilidad de la espuma formada se debe a la ovomucína, la cual forma una película de material ínsoluble. La formación de espuma se presenta cuando existe un desdoblamiento de las moléculas proteicas, de tal manera que las cadenas polipeptídicas existen con el eje longitudinal paralelo a la superficie. Dicho cambio de configuración molecular resulta en la perdida de solubilidad de una parte de la albúmina, la cual se congrega en la interfase líquido-aire. Otras propiedades de la clara de huevo, son su capacidad anticristalizante y su capacidad aglutinante.

En el proceso de formación de espuma a partir de una dispersión proteica, la proteína tiene que ser rápidamente absorbida en la interfase para ejercer acción tensoactiva. Por ello es indispensable que sea soluble y flexible, que tenga un reactivo de bajo peso molecular y que posea un adecuado balance lípo-hidrofílico .

La estabilidad de la espuma de huevo es determinada por las propiedades de la película, la distribución del tamaño de burbuja, la temperatura, el movimiento al que se somete y a la naturaleza de la fase gaseosa dispersa. Los tres primeros factores tienen relación directa con la naturaleza de los solutos presentes en la fase acuosa (proteínas, azúcares, polisacáridos y sales) .

La presencia de partículas en la espuma provoca un incremento de tamaño de las burbujas, pero conduce a la disminución de volumen de espuma. Las burbujas grandes crecen a expensas de las pequeñas por difusión de gas por la lámela debido a la diferencia de presión entre ellas. La sustancia activa de interés al ser nebulizada y agregada a la albúmina en forma de espum , ésta se disuelve rápidamente y se incorpora en la totalidad de la espuma. En esta situación aparece el efecto de las fuerzas intermoleculares atractivas de Van Der Waals, que actúan a corta distancia y tienden a atraer los activos presente en el gas nebulizado.

Los aparato o instrumentos para llevar acabo el método antes descritos, pueden se de los aparatos o instrumentos ya conocidos por un experto en la materia. Como se puede ver se requiere de un aparato mezclador, un recipiente para batir el producto de huevo, un nebuiizador presurizado y/o ultrasónico, un sistema de secado, un aparato aspirador mediante sistema de bombeo, un deshidratados una cámara de luz UV, Obviamente, la secuencia de uso de estos aparato, es según lo va requiriendo el procedimiento; incluso se pueden hacer adaptaciones entre dichos aparatos para hacer más rápido y eficiente el procedimiento.

Es ampliamente conocido el efecto destructivo de la luz UV sobre bacterias, hongos, virus y otros organismos unicelulares, particularmente la luz UV de 260 nanómet os, pero en la presente invención se propone solo para ciertos producto que no son sensibles al efecto de luz UV.

Finalmente, de acuerdo al, procedimiento de la invención, el producto seco, humedad máxima de 5 %, pasa a un proceso de pulverización y encapsulado, o en forma alternativa a ser tableteado.

De esta manera obtenemos una mezcla que contiene, al menos, un producto de huevo; y al menos, una sustancia activa de interés, donde dichos ingredientes fueron mezclados con nebulización, mediante el procedimiento antes descrito. Por lo que esta mezcla está comprendida en el alcance de la presente invención.

Esta mezcla obtenida puede ser utilizada como materia prima para generar productos farmacéuticos, alimenticios, suplementos alimenticios, cosméticos, etc. Donde las administraciones puede ser muy variada, como por ejemplo: soluciones ingerifoles, soluciones oftálmicas, nasales, dérmicas, alimentos, suplementos alimenticios, nutracéuticos, bebidas energizantes, etc.

Ejemplos

Ejemplo 1, Proceso para la obtención de una mezcla de estevia Estevía rebaudiana Bertoni y albúmina deshidratada de huevo de gallina. El proceso inicia con la hidratación de la albúmina en un recipiente de acero, en una proporción de 6 partes de agua por una 1 de albúmina deshidratada, durante 5 min, con una agitación lenta de 50 rpm. Una vez hidratada totalmente la albúmina, se procede a iniciar con el batido de la albúmina, iniciando con una agitación en 1000 rpm durante 1 a 2 min; posteriormente se agrega el extracto acuoso de estevia filtrada al depósito de una válvula nebulizadora por presión, e inicia la adición del extracto acuoso de estevia, mediante niebla presurizada a la albúmina hidratada y se incrementan las revoluciones a 3000-4000 rp , durante 3 a 4 min hasta lograr una mezcla emulsificada en forma de espuma.

La mezcla emulsificada en forma espuma, es aspirada mediante un sistema de bombeo hacia un recipiente deshidratador adecuado que cumple con las normas para deshidratar alimentos, deshidratándola durante 50 min, a 69 °C, posteriormente pasó a molienda en un molino pulverizador para obtener la granulometria deseada.

Desde que inició este procedimiento, se mantuvieron las condiciones de inocuidad, de acuerdo a las buenas prácticas de manufacturas convencionales, y el producto final obtenido se sometió a radiación ultravioleta, con una lámpara ÜV de mercurio de 265 nm durante 30 min en caja cerrada,

Por cada 100 g de mezcla {albúmina + estevia) hidratada, se obtuvieron 14 g de dicha mezcla ya deshidratada. Dicha m zcla obtenida se puede usar como un endulzante natural enriquecido con los aminoácidos que fueron aportados por la albúmina y con índice glicémico de cero.

Ejemplo 2. Pruebas de mezclado entre el método de la presente invención, contra los métodos convencionales de mezclado, utilizando 3 mezclas de albúmina y riboflavina.

Materiales y método üna primera mezcla de 100 g de albúmina de huevo de gallina y 50 g de riboflavina, se mezcló en seco, utilizando un método de molienda (MI), mediante un molino pulverizador de 200 malla convencional tipo. Donde la albúmina y la riboflavina se agregaron al molino para se pulverizadas y molidas, al mismo tiempo.

Una segunda mezcla, que contenía 100 mL de albúmina líquida y 50 mL de riboflabina liquida, se homogenizó por medio de un mezclado medíante brazo ultrasónico (M2) . Donde el brazo ultrasónico se sumergió en la solución para hacer el mezclado.

Mientras que la tercera mezcla que contenia también, 100 mL de albúmina liquida y 50 mL de riboflabina líquida, se homogenizó por agitación y nebulización a presión, como lo propone el método de la presente invención (M3) . üna vez mezcladas las tres muestras, se sometieron a pruebas de oxidación utilizando un ozonizador marca ADELO® cuya fuente de oxígeno es un generador de oxigeno marca PUL O AID® a un flujo de 1 L/min y una dosificación de 02ono de 200 mg/h, los resultados encontrados se explican a continuación.

Resultados

La mezcla homogenizada por molienda mostró una hiper- pigmentación a los 15 mín de iniciado el procedimiento de mezclado (MI) . Lo cual indicó que la mezcla se oxidó rápidamente, lo que resulta en un inconveniente para dicha mezcla (ver figuras) , La mezcla que se hizo mediante el brazo ultrasónico (M3) mostró cambio de coloración a amarillo marrón a los mismos 15 min de exposición a O3, con raccionamiento muy irregular de la fluorescencia de la riboflavina a la exposición con ÜV. Se detectó un aumento la temperatura, lo cual no fue conveniente ya que degradó a la albúmina, También se observó que no hubo una buena combinación o mezclado de los activos (ver figuras) , En cambio, la mezcla que se hizo con el método propuesto por la presente invención (M3) , mostró cambios hasta los 37 min de exposición con O3 y a la exposición con UV mostró una luminiscencia distribuida homogéneamente en toda ia superficie de la mezcla (ver imagen en la figura 3} , Lo que nos indicó que La oxidación fue tardía y hubo una buena combinación entre la albúmina de huevo y la riboflavina, por lo que hay una garantía de que se pueda digerir en el sitio de interés. Conclusión

Esto nos lleva a concluir que nuestro proceso es una ultra-homogení ación de sustancias activas de interés con un vehículo transportador, como las fracciones o productos de huevos de aves, tan así que parece que es un solo producto .