Vernebler zur Aufbringung von Flüssigkeiten auf die Augenhornhaut Die vorliegende Erfindung betrifft Vernebler zur Applikation von Flüssigkeiten auf die Augenhornhaut oder das Augenbindegewebe, spezielle Augenaufsätze für Vernebler und die Verwendung von Vernebler für die ophthalmologische Applikation. Die erfindungsgemäßen Vernebler sind treibgasfrei und besitzen einen Energiespeicher zum Bereitstellen der notwendigen Energie für den Vernebelungsprozess.

Stand der Technik Zur Behandlungen von trockenen Augen, zur Befeuchtung der Augenoberfläche bei Kontaktlinsenträgern, vielen Augenerkrankungen oder Untersuchungsmethoden am Auge werden üblicherweise Medikamente über eine wässrige Formulierung als Augentropfen verabreicht. Für diese Applikationsform wurden Flüssigkeitsspender entwickelt, bei denen die Formulierung z. B. über eine Tülle aus einer Vorratsflasche entlassen wird (Tropfflaschen oder EDO-Ophthiolen). Die wässrige Formulierung fließt dabei meist bedingt durch Ausübung manuellen Drucks auf die zusammendrückbare Vorratsflasche aus der Tüllenöffnung. An dieser bildet sich dann zunächst ein Tropfen, der erst bei einem bestimmten Verhältnis zwischen Größe der Tüllenöffnung, Oberflächenspannung und Gewicht des Tropfens von der Tülle abreißt und dann in das Auge tropft. Üblicherweise haben wässrige Augentropfen ein Volumen von ca. 0,05 ml.

Diese Methode, Flüssigkeiten auf ein Auge aufzutropfen, weist verschiedene Nachteile auf. Zum einen fällt es nicht allen Patienten leicht, sich selbst einen Flüssigkeitstropfen ins Auge zu applizieren. Das liegt zum Teil daran, dass er dafür den Kopf zurückgelegen (reklinieren) und dann den Tropfen von oben her in das Auge fallen lassen muss. Insbesondere fällt dies Kindern und älteren Menschen sehr schwer.

Auch kommt es immer wieder vor, dass sich ein Patient die Tülle der Tropfflasche aus Versehen ins Auge stößt.

Ein anderer Nachteil besteht darin, dass die applizierte Formulierung zunächst nur auf eine Stelle der Hornhaut des Auges aufgetragen wird, was nicht nur wegen des

lokalen auf der Augenoberfläche erzeugten Drucks als unangenehm empfunden wird.

Oft kann der Patient auch nicht selbst wahrnehmen, ob er erfolgreich die vorgeschriebene Menge an Augentropfen genommen hat oder nicht. In der Regel merkt ein Patient erst dann, ob überhaupt Flüssigkeit am Zielorgan angekommen ist, wenn eine überschüssige Menge der Applikationsformulierung aus dem Auge austritt und z. B. entweder als Geschmack oder als Flüssigkeit auf den Wangen wahrgenommen wird. Ist es jedoch erst einmal so weit gekommen, hat bereits eine Überdosierung stattgefunden, die zu unerwünschten systemischen Nebenwirkungen führen kann.

In diesem Zusammenhang ist von Bedeutung, dass die Augenoberfläche mit einem Flüssigkeitsfilm von ca. 7 Mikrolitern beschichtet ist. Jedes Auftragen einer zusätzlichen Flüssigkeit führt demzufolge dazu, das ein Teil der Gesamtflüssigkeit auf dem Auge über den Tränenkanal abfließt. Dies ist naturgemäß insbesondere dann der Fall, wenn größere Flüssigkeitsmengen, wie z. B. Augentropfen von 40 Mikrolitern und mehr aufgetragen werden. Gelangt nun eine pharmakologisch wirksame Flüssigkeit in den Tränenkanal kann sie vom Körper systemisch aufgenommen werden, d. h. die pharmakologisch wirksamen Bestandteile werden direkt vom Körper aufgenommen. Hierdurch kann es zu allergischen oder toxikologischen Effekten kommen. Bei herkömmlichen Applikationen werden ca. 80% der applizierten Flüssigkeitsmenge aus dem Auge verdrängt und gelangen damit teilweise in den Tränenkanal.

Ein weiterer Nachteil besteht auch darin, dass der Patient beim Tropfen gegen seinen Blinzelreflex bewusst ankämpfen muss. Gelingt ihm das nicht, tropft er die Applikationsformulierung nicht auf das Auge, sondern an das Augenlid und er muss noch einmal nachtropfen, was wiederum zu einer Überdosierung mit den oben geschilderten Folgen führt und unerwünschte systemische Nebenwirkungen verursachen kann.

Ein weiterer Nachteil dieser Methode besteht darin, dass es an der Eintropfsteile zu einer kurzzeitigen Reizungen der Augen kommt.

Die herkömmlichen Applikationsgeräte sind auch nicht gegen das Eindringen von Keimen in die Applikationsformulierung geschützt, so dass den Formulierungen Konservierungsstoffe zugesetzt werden müssen. Konservierungsstoffe können bei Langzeitanwendung oder chronischer Anwendung zur chronischen Entzündung des Bindegewebes des Auges oder der darunter liegendem Tenon führen. Dabei kann es zu morphologischen Veränderungen dieser Gewebe kommen, die besonders bei Operationen von großem Nachteil sind, da der Wundheilungsprozess behindert wird und/oder es zur Narbenbildung kommen kann.

Die US 5588564 offenbart ein Pumpspray, welches mit einem Aufsatz versehen ist, um einen Sprühstrahls auf ein Auge aufzubringen. Da die Sprühdauer dieses Systems kurz ist, besteht die Gefahr, dass die Lösung nicht auf das Auge, sondern wegen des Blinzelreflexes auf das Augenlid gesprüht wird. Weder der Pumpspray noch der Aufsatz weisen Einrichtungen auf, die das Auge vor möglichen Verletzungen vor dem vergleichsweise harten Sprühstrahl schützen können.

Die US 5921444 offenbart eine Sprayvorrichtung mit einem Aufsatz zum Applizieren einer Flüssigkeit auf ein Auge. Die Nachteile dieses Systems sind ähnlich den oben beschriebenen.

Die WO 96/00050 offenbart einen Applikator für Flüssigkeiten auf ein Auge, bei welchem die Sprühvorrichtung innerhalb eines Gehäuses liegt, dessen eine Seite so ausgebildet ist, dass sie ein Auge umfassen kann. Die mit dem Gerät erzeugten Aerosoltröpfchen haben einen Durchmesser von mindestens 20 Mikrometern. Die Sprühdauer dieses Systems beträgt weniger als 1/20 Sekunde (Seite 13), was mit den zuvor geschilderten Nachteilen behaftet ist.

Die EP 0911056 offenbart einen Vernebler zum Aufsetzen auf ein Auge mit einem Aufsatz, der eine Blende bzw. Ablenkplatte aufweist, die so positioniert ist, dass der Sprühstrahl nicht direkt auf die Hornhaut auftrifft. Ein solcher Schutz verschmutzt

jedoch zum einen sehr schnell und kann nur schlecht gereinigt werden, zum anderen verhindert er eine exakte und reproduzierbare Dosierung.

Beschreibung der Erfindung Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, wässrige Lösungen oder ophthalmologisch wirksame Formulierungen durch eine einmalige Applikationsform so auf die Augenoberfläche aufzubringen, dass die lokale Reizung einer Stelle der Augenhornhaut gegenüber den üblichen Auftragungsmethoden für Augentropfen verringert wird.

Eine weitere Aufgabe besteht darin, ein Verfahren zu entwickeln, mit dem Augentropfen in für den Benutzer angenehmerer Weise als aus dem Stand der Technik bekannt appliziert werden können.

. Eine weitere Aufgabe besteht darin, ein Verfahren zu entwickeln, bei dem die zu applizierende Flüssigkeit gleichmäßig auf das Auge aufgebracht werden kann.

Ein weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, Überdosierungen zu minimieren.

Wiederum eine Aufgabe besteht darin, die Verletzungsgefahr für das Auge beim Auftragen der Augentropfen zu minimieren.

Die vorliegende Erfindung löst dieses Problem, indem Vernebler geschaffen werden, welche eine kleine Menge der zu applizierenden, vergleichsweise hochkonzentrierten Formulierung über eine Düse in eine weiche Sprühwolke mit kleinen Teilchengrößen und langsamer Geschwindigkeit überführen und diese Sprühwolke mit der Augenoberfläche in Kontakt bringt.

Die erfindungsgemäßen Vernebler weisen in der Nähe der Düse, aus der die Sprühwolke austritt, einen Adapter auf, der den Abstand Düse Auge fixiert und ein Wegblasen der Sprühwolke durch Wind verhindert.

Ein weiteres Kriterium für diese Vernebler ist, dass der Impuls der aus dem Adapter austretender Teilchen der Nebelwolke nicht so hoch ist, dass die Hornhaut des Auges verletzt werden kann. In anderen Worten, die Kraft, mit der die Aerosolwolke auf das Auge auftrifft, ist nicht so hoch, dass dies als unangenehm empfunden und deswegen das Lid geschlossen wird.

Im Zusammenhang mit dem Begriff"Kraft"ist zu beachten, dass wegen der vielen, nur in äußerst kurzem Abstand hintereinander auftreffenden Tröpfchen es nicht auf die Kraft der Einzeltröpfchen ankommt, sondern bevorzugt auf die Kraft, mit der die Tröpfchenwolke als Ganzes auf das Auge auftrifft.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung Um dies zu gewährleisten sollten die aus der Düse des Vernebler austretenden Tröpfchen eine bestimmte Masse und Geschwindigkeit nicht überschreiten oder aber der Vernebler und Adapter sind so ausgebildet, dass die Geschwindigkeit der aus der Düse austretenden Tröpfchen auf dem Weg von der Düse zum Auge entsprechend reduziert wird. Wichtig ist auch eine Sprühdauer von wenigstens 0, 5 Sekunden, bevorzugt wenigstens 1 Sekunde, weil dadurch einerseits die Kraft der auf das Auge auftreffenden Tröpfchen über einen längeren Zeitraum verteilt und dadurch geringer wird und andererseits ein eventueller Lidschlag während dieser Zeit nur einen verhältnismäßig geringen Teil der Tröpfchenwolke vom Auge fernhält.

Der obere Grenzwert der Kraft der auf das Auge auftreffenden Nebeltröpfchenwolke sollte 5 Millinewton, bevorzugt 2,5 Millinewton nicht überschreiten. Bevorzugt beträgt die Kraft im Mittel weniger als 0,5 Millinewton und besonders bevorzugt weniger als 0,05 Millinewton.

Im bevorzugtesten Fall wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ein Sprühnebel erzeugt, der einem Aerosol von Wassertröpfchen mit einem mittleren Durchmesser von ca. 2 bis 20 Mikrometer entspricht.

Die angegebenen Kraftwerte entsprechen einem Impuls der Teilchen mit einem oberen Grenzwert von weniger als 5 * 10 (A_4) Kilogramm * Meter pro Sekunde (im Rahmen der vorliegenden Erfindungsbeschreibung steht das Zeichen A für den <BR> <BR> mathematischen Ausdruck"hoch", d. h. beispielsweise 10 (A-2) steht für 0,01 usw. ).

Besonders bevorzugt liegt der Impuls im Mittel zwischen 10 (A_4) Kilogramm * Meter pro Sekunde und 10 (^-10) Kilogramm Meter pro Sekunde, stärker bevorzugt liegt er bei maximal 5 * 10 (A_5) Kilogramm * Meter pro Sekunde, bei 5 * 10 (A_7) Kilogramm * Meter pro Sekunde.

Im bevorzugtesten Fall wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ein weicher Sprühnebel erzeugt, der einem Aerosol von Wassertropfen mit einem mittleren Durchmesser von ca. 1-15 Mikrometer entspricht. Die bevorzugte Teilchengröße der Aerosols beträgt 1 bis 10 Mikrometer, stärker bevorzugt 3 bis 8 Mikrometer. Alle Angaben zur Teilchengröße beziehen sich auf die mittlere Teilchengröße in Form des mittleren aerodynamischen Durchmessers.

Unter aerodynamischen Durchmesser wird dabei der kinetische Durchmesser eines Gaspartikels oder wie hier Aerosoltropfens verstanden, der dem Durchmesser einer Kugel von der Dichte 1 g cm' entspricht, die bei Einwirkung äußerer mechanischer Kräfte im Kräftegleichgewicht die gleiche Wanderungsgeschwindigkeit gegenüber dem Dispersionsmittel (hier Gas oder Luft) aufweist wie die untersuchten Partikel.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung trifft die Aerosolwolke in einen Abstand von der Düse von 1 bis 5 cm, bevorzugt 1 bis 3 cm, besonders bevorzugt 1,5 bis 2,5 cm auf die Augenoberfläche.

Der erfindungsgemäße Applikator stellt einen Vernebler dar, bei dem um dessen Düse eine Adapter zum Aufsetzen auf ein Auge ausgebildet ist.

Der Adapter stellt einen von einer Wand umgebenen Hohlraum mit zwei Öffnungen dar. Die eine Öffnung umgibt die Düse des Vernebler derart, dass ein daraus austretender Sprühstrahl ausschließlich in den Hohlraum geleitet wird. Bevorzugt wird die Düse mittig von der Öffnung umgeben. Durch die zweite Öffnung, die in der Regel gegenüber der ersten Öffnung liegt, verlässt der Sprühstrahl den Hohlraum, um auf das Auge zu treffen.

Die Außenkontur der zweiten Öffnung ist bevorzugt so ausgebildet, dass sie den sichtbaren Teil des menschlichen Auges umschließt, bevorzugt ohne Druck auf die Augenoberfläche auszuüben.

Um dieses Kriterium zu erfüllen ist diese zweite Öffnung bevorzugt von folgender Gestalt, wenn der Adapter mit dem Vernebler verbunden ist : In Draufsicht haben die Öffnungen des Adapters eine runde bis ovale Form.

Die dem Auge zugewandte Öffnung ist dabei so geformt, dass sie das Auge ganz umschließt, d. h. ein Teil der Öffnung ist länger gezogen, als das andere.

Im Querschnitt stellt sich die Öffnung damit als konkave Linie dar, deren eines Ende einen größeren Abstand von der Düse aufweist als das andere Ende.

In seiner einfachsten Ausführungsform ist der Adapter ein trichterförmiges Rohr mit zwei gegenüberliegenden Öffnungen, wobei die Öffnung auf der sich verjüngenden Seite die Düse des Vernebler umgibt und dadurch durch die Düsenöffnung von dem Adapter ummantelt wird. Die Öffnung. der anderen Seite des Adapters ist so groß, dass sie die Außenkonturen eines Auges umschließt.

Der Adapter kann über die erste Öffnung permanent mit dem Vernebler verbunden sein, z. B. in dem der Rand dieser Öffnung auf einen Teil des Vernebler aufgeschweißt ist oder indem der Mantel des Vernebler und der Adapter ein einziges Element darstellen. Der Adapter ist dann integraler Bestandteil des.

Vernebler und diese erste Öffnung stellt faktisch nur noch einen nicht offenen Teilbereich des Vernebler dar.

Der Adapter kann auch als abnehmbares Element ausgebildet sein. Im diesem Fall sind in der Nähe der Düse beim Vernebler ein oder mehrere Vorsprünge ausgebildet, auf die der Adapter über die erste Öffnung aufgesteckt werden kann. Ein solcher Vorsprung kann z. B. ein um die Düse verlaufender Ring mit einer Höhe von einigen mm bis einigen cm sein (bis zu 5 cm), bevorzugt mit einer Höhe von 1-2,5 cm.

Die mit dem Vernebler verbundene Seite des Adapters kann so ausgebildet sein, dass sie direkt auf die Düsenhalterung aufgesetzt werden kann oder an einem anderen Element in der Umgebung der Düse befestigt wird.

Das andere Ende des Adapter ist so ausgebildet, dass es so auf das Gesicht eines Menschen aufgesetzt werden kann, dass es den sichtbaren Bereich des im Gesicht liegenden Auges vollständig umschließt und dabei möglichst wenig Gesichtshaut verdeckt. Auf diese Weise wird gewährleistet, dass der größte Teil des Sprühnebels die Augenoberfläche erreicht, ohne dass die Gesichtshaut wesentlich davon befeuchtet wird. Bevorzugt ist die Öffnung dieser Seite des Adapters oval.

An der Austrittsseite des Adapters können optional Öffnungen in der Seitenwand ausgebildet sein, durch die überschüssiger Sprühnebel austreten kann. Diese Öffnungen haben bevorzugt einen Durchmesser von bis zu 1 cm, besonders bevorzugt von bis zu 0,5 cm.

Der Adapter ist ferner dergestalt, dass er weder die Gesichtshaut noch das Auge verletzen kann.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 Mikroliter, bevorzugt weniger als 50 Mikroliter, ganz bevorzugt weniger als 20 Mikroliter Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20 Mikrometern, bevorzugt weniger als 10 Mikrometern, vernebelt werden können.

Bevorzugt werden als Vernebler solche der Marke Respimat0 eingesetzt.

Dadurch zeichnet sich die erfindungsgemäße Methode u. a. dadurch aus, dass die Menge der zu applizierenden Formulierung auf wenige Mikroliter begrenzt werden kann.

Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Vernebelung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels, wird beispielsweise in der internationalen

Patentanmeldung WO 91/14468"Atomizing Device and Methods"als auch in der WO 97/12687, dort Figuren 6a und 6b und der dazugehörigen Beschreibung, ausführlich beschrieben. In einem solchen Vernebler wird eine Arzneimittellösung mittels hohen Drucks von bis zu 500 bar in ein Aerosol mit einer mittleren Teilchengrößen (mittlerer aerodynamische Durchmesser) von weniger als 20 Mikrometern überführt und versprüht. Auf die genannten Referenzen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindungsbeschreibung ausdrücklich in Gänze Bezug genommen.

In solchen Vernebler werden die Lösungsformulierungen in einem Reservoir gelagert. Dabei ist es notwendig, dass die verwendeten Wirkstoffformulierungen eine ausreichende Lagerstabilität aufweisen und gleichzeitig so beschaffen sind, dass sie dem medizinischen Zweck entsprechend möglichst ohne weitere Manipulation, direkt appliziert werden können. Ferner dürfen sie keine Bestandteile aufweisen, die so mit dem Vernebler wechselwirken können, dass der Vernebler oder die pharmazeutische Qualität der Lösung, respektive des erzeugten Aerosols, Schaden nehmen könnte.

Zur Vernebelung der Lösung wird eine spezielle Düse verwendet, wie sie beispielsweise die WO 94/07607 oder die WO 99/16530 beschreiben, auf die beide hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird.

Im wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteil, einem Pumpengehäuse, einer Düse, einem Adapter, einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem Vorratsbehälter, wobei die hervorstechenden Merkmale des Vernebler sind : - ein Pumpengehäuse, das im Gehäuseoberteil befestigt ist und das an seinem einen Ende einen Düsenkörper mit der Düse bzw.

Düsenanordnung trägt, - einen Hohlkolben mit Ventilkörper, - einen Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im Gehäuseoberteil befindet, - ein Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil befindet,

- ein Federgehäuse mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist, -ein Gehäuseunterteil, das auf das Federgehäuse in axialer Richtung aufgesteckt ist und einem Adapter in Form einen Hohlraums mit zwei gegenüberliegenden Öffnungen, wobei die kleinere Öffnung wenigstens die Austrittstelle des Aerosols aus der Düse schlüssig umgibt und die größere Öffnung eine Kontur aufweist, die es ermöglicht diese Öffnung über ein Auge zu stülpen.

Der Hohlkolben mit Ventilkörper entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtungen. Er ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder axial verschiebbar angeordnet. Insbesondere wird auf die Figuren 1-4- insbesondere Figur 3-und die dazugehörigen Beschreibungsteile Bezug genommen. Der Hohlkolben mit Ventilkörper übt auf seiner Hochdruckseite zum Zeitpunkt des Auslösens der Feder einen Druck von 5 bis 60 MPa (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt 10 bis 60 MPa (etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid, die abgemessene Wirkstofflösung aus. Dabei werden Volumina von 10 bis 50 Mikroliter bevorzugt, besonders bevorzugt sind Volumina von 5 bis 20 Mikroliter, ganz besonders bevorzugt ist ein Volumen von 15 Mikroliter pro Hub.

Der Ventilkörper ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt ist.

Die Düse im Düsenkörper ist bevorzugt mikrostrukturiert, d. h. durch Mikrotechnik hergestellt. Mikrostrukturierte Düsenkörper sind beispielsweise in der WO-94/07607 offenbart ; auf diese Schrift wird hiermit inhaltlich Bezug genommen, insbesondere auf Figur 1 und deren Beschreibung.

Der Düsenkörper besteht z. B. aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus Glas und/oder Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte Kanäle aufweist, die die Düseneinlaßseite mit der Düsenauslaßseite verbinden. Auf der Düsenauslaßseite ist mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2 bis 10 Mikrometer Tiefe und 5 bis 15 Mikrometern

Breite, wobei die Tiefe bevorzugt bei 4,5 bis 6,5 Mikrometern und die Breite bei 7 bis 9 Mikrometern beträgt.

Im Fall von mehreren Düsenöffnungen, bevorzugt sind zwei, können die Strahlrichtungen der Düsen im Düsenkörper parallel zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt. Bei einem Düsenkörper mit mindestens zwei Düsenöffnungen auf der Auslaßseite können die Strahlrichtungen mit einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sein, bevorzugt wird ein Winkel von 60 bis 150 Grad, insbesondere bevorzugt 80 bis 100°.

Die Düsenöffnungen sind bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 200 Mikrometern angeordnet, stärker bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 100 Mikrometer, besonders bevorzugt 20 bis 50 Mikrometer. Am stärksten bevorzugt sind 22 bis 28 Mikrometer.

Die Strahlen treffen einander dementsprechend unmittelbar vor der Düsenöffnungen.

Die flüssige Arzneimittelzubereitung steht wie bereits erwähnt unter einem Eingangsdruck von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar am Eingang des Düsenkörpers und wird über die Düsenöffnungen in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchengrößen des Aerosols liegen bei bis zu 20 Mikrometern, bevorzugt 3 bis 10 Mikrometern.

Das Sperrspannwerk enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als Speicher für die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Abtriebsflansch als Sprungstück, dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird. Der Weg des Abtriebsflansches wird durch zwei Anschläge präzise begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes Getriebe, z. B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch ein ein-oder mehrgängiges Keilgetriebe.

Das Sperrglied mit einrückenden Sperrflächen ist ringförmig um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z. B. aus einem verschiebbaren Ring aus Kunststoff oder aus Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse angeordnet. Nach

dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das Entspannen der Feder. Das Sperrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die Auslösetaste ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein, verschoben ; dabei wird der Ring in der Ringebene verschoben. Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20590 beschrieben.

Das Gehäuseunterteil wird in axialer Richtung über das Federgehäuse geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und den Vorratsbehälter für das Fluid.

Beim Betätigen des Zerstäubers wird das Gehäuseoberteil gegen das Gehäuseunterteil gedreht, wobei das Gehäuseunterteil das Federgehäuse mitnimmt.

Dabei wird die Feder über das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk rastet selbsttätig ein. Der Drehwinkel ist bevorzugt ein ganz zahliger Bruchteil von 360 Grad, z. B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb des Zylinders im Pumpengehäuse zurückgezogen, wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den Hochdruckraum vor der Düse eingesaugt wird.

In den Zerstäuber können gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare Vorratsbehälter eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäße wässerige Aerosolzubereitung.

Der Zerstäubungsvorgang wird durch leichtes Eindrücken der Auslösetaste eingeleitet. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Die gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein.

Das Fluid tritt aus der Düse des Zerstäubers in zerstäubter Form aus.

Gegebenenfalls kann ein Teil der Elemente des Verneblers, die mit der zu applizierenden Flüssigkeit auf ihrem Weg vom Vorratsbehälter zur Düse in Kontakt kommen, aus oligodynamisch aktiven Bestandteilen gefertigt werden oder mit keimtötenden Materialien beschichtet sein. Alternativ dazu oder in Ergänzung kann in diesen Weg ein keimabweisender Filter ausgebildet sein. Solche Ausführungsformen haben den Vorteil, dass keine Keime von Außen in das Vorrastgefäß eindringen können und dadurch auf den Zusatz von Konservierungsmitteln verzichtet werden kann. Dies ist insbesondere für Langzeitanwendungen vorteilhaft, wie eingangs geschildert.

Weitere konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.

Die Bauteile des Zerstäubers (Verneblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem Material. Das Gehäuse des Zerstäubers und-so weit es die Funktion erlaubt-auch andere Teile-sind bevorzugt aus Kunststoff, z. B. im Spritzgießverfahren, hergestellt. Für medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien verwendet.

Beschreibung der Figuren In Figur 1 ist schematisch ein Adapter (1) dargestellt, dessen unterer Bereich (2) auf einen oder mehrere kreisförmig bis elliptisch angeordnete Vorsprünge in der Umgebung der Düse aufgesetzt wird oder mit der diesem (diesen) fest verbunden ist.

Das andere Ende des Adapters (3) ist derart ausgebildet, dass es wie ein Negativ auf die Augenhöhle aufgesetzt werden kann.

Wie bereits angedeutet, kann der Adapter dergestalt sein, dass in ihm der Impuls der Teilchen des Sprühnebels reduziert wird, insbesondere indem die Geschwindigkeit der Teilchen reduziert wird.

Im einfachsten Fall wird dies erreicht, indem der Abstand zwischen den beiden Öffnungen des Adapters vergrößert wird.

In den Figuren 2 und 3 ist der Vernebler beschrieben, mit dem die wäßrigen ophthalmologischen Aerosolzubereitungen vorteilhaft am Auge appliziert werden können.

Figur 2 zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei gespannter Feder, Figur 3 zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei entspannter Feder.

Das Gehäuseoberteil (9) enthält das Pumpengehäuse (10), an dessen Ende der Halter (11) für die Zerstäuberdüse angebracht ist. In dem Halter befindet sich der Düsenkörper (12) und ein Filter (13). Der im Abtriebsflansch (14) des Sperrspannwerkes befestigte Hohlkolben (15) ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. An seinem Ende trägt der Hohlkolben den Ventilkörper (16). Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung (17) abgedichtet. Innerhalb des Gehäuseoberteils befindet sich der Anschlag (18), an dem der Abtriebsflansch bei entspannter Feder anliegt. Am Abtriebsflansch befindet sich der Anschlag (19), an dem der Abtriebsflansch bei gespannter Feder anliegt. Nach dem Spannen der Feder schiebt sich das Sperrglied (20) zwischen den Anschlag (19) und eine Abstützung (21) im Gehäuseoberteil. Die Auslösetaste (22) steht mit dem Sperrglied in Verbindung. Das Gehäuseoberteil endet in der Austrittsöffnung (23), auf die der Adapter (1) mit seiner kleinen Öffnung (2) aufgesteckt ist. In der Nähe der bei Gebrauch dem Auge zugewandten Öffnung (3) sind Luftaustrittsöffnungen (24) ausgebildet. Die offene Seite des Adapters kann mit einer Kappe verschlossen werden, die wahlweise die Öffnungen (3) und (24) vollständig von Außen oder Innen umgibt (nicht dargestellt).

Das Federgehäuse (25) mit Druckfeder (26) ist mittels der Schnappnasen (27) und Drehlager am Gehäuseoberteil drehbar gelagert. Ober das Federgehäuse ist das Gehäuseunterteil (28) geschoben. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare Vorratsbehälter (29) für das zu zerstäubende Fluid (30). Der Vorratsbehälter ist mit dem Stopfen (31) verschlossen, durch den der Hohlkolben in den Vorratsbehälter hineinragt und mit seinem Ende in das Fluid (Vorrat an Wirkstofflösung) eintaucht.

In der Mantelfläche des Federgehäuses ist die Spindel (32) für das mechanische Zählwerk angebracht. An dem Ende der Spindel, das dem Gehäuseoberteil zugewandt ist, befindet das Antriebsritzel (33). Auf der Spindel sitzt der Reiter (34).

Der oben beschriebene Vernebler ist geeignet, die ophthalmologischen Aerosolzubereitungen zu einem für die Applikation am Auge geeignetem Aerosol zu vernebeln.

Als Formulierung, die durch die erfindungsgemäßen Vernebler appliziert werden können, eignen sich alle bekannten opthalmologisch wirksamen Formulierungen.

Derartige Formulierungen können sich vom Stand der Technik auch dahingehend unterscheiden, dass die Wirkstoffe gegebenenfalls höher konzentriert vorliegen. Wie eingangs geschildert, kann durch das erfindungsgemäße Verfahren die Menge der zu applizierenden Formulierung von ca. 50 Mikroliter im Fall der aus dem Stand der Technik bekannten Geräte auf ca. 10-20 Mikroliter und weniger gesenkt werden.

Das bedeutet, dass die Wirkstoffformulierungen durch das erfindungsgemäße Verfahren um das ca. fünffache höher konzentriert sein können.

Im einfachsten Fall handelt es sich bei der Formulierung lediglich um Wasser (Wasser für Injektionszwecke), bzw. isotonisches Wasser oder andere das Auge befeuchtende Mittel. D. h. ein pharmakologisch aktiver Wirkstoff liegt nicht vor.

Als Co-Solventien kommen unter anderem Ethanol, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Ethylenglykole, Propylenglykole in Betracht.

Als Wirkstoffe kommen z. B. Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika und Antiinfektiva, Anticholinergika, Antiglaukomatosa, Antimykotika, Antiseptika, Anästhetika, Augentonika, Corticoide und Steroide, Filmbildner, Gefäßaktive Substanzen, Homöopathika, Mydriatika, NSAID (Antiphlogistika), Prostaglandine, Tränenersatzmittel, Vitamine und/oder Virusstatika in Frage.

Den Formulierungen können ferner alle pharmakologisch und ophthalmologisch verträglichen pharmazeutische Hilfsstoffe zugesetzt werden. Darunter fallen u. a.

Arufil, Benzalkoniumchlorid, Borsäure, Calciumchlorid, Carbomer, Chlorhexidindigluconat, Citronensäure, EDTA, Editinsäuresalze ; Glucose, Glutathiondisulfid, Hydroxyethylcellulose, Hypromellose, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat, Magrocol, Mannitol, Natriumacetat, Natriumchlorid, Natriumdihydrogenphosphat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Natriummonohydrogenphosphat, Natriumtetraborat, Natriumthiosulfat, Phenylmercuriborat, Polyethylenoxid, Polyoxyethylen- Polyoxypropylen-Blockpolymer, Polysorbat, Polyvinylalkohol, Povidon, Salzsäure, Sorbitol, Thiomersal, Tyloxapol.

Im Fall von konservierungsmittelhaltigen Formulierungen wird Benzalkoniumchlorid gegenüber EDTA und seinen Salzen bevorzugt.

Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens liegen unter anderem darin, dass - die Gefahr einer Reizung oder Verletzung der Augenhornhaut oder des Augenbindegewebes bei auf diese Art und Weise dem Auge applizierte Formulierungen verringert wird ; - ophthalmologische Formulierungen gleichmäßig auf der Augenoberfläche aufgetragen werden und so die Aufnahme durch die Hornhaut oder das Bindegewebe des Auges verbessern ; - die ophthalmologische Formulierungen höher konzentriert werden können als herkömmliche Augentropfen, so dass die Augenhornhaut bzw. das- bindegewebe mit weniger Fremdmaterie konfrontiert wird, die als unangenehm empfunden wird ; - die Dosierung reproduzierbar sehr genau durchgeführt werden kann ; - die ausgebrachte Menge vergleichsweise gering ist ; - eine Überdosierung vermieden wird ; - durch die geringe Applikationsmenge systemische Nebenwirkungen reduziert werden ;

- es zur Auslösung des Sprühstrahls keiner Pumpbewegung in Richtung Auge bedarf oder die Vorratsflasche mit manuellem Kraftaufwand gedrückt werden muss, d. h. es besteht keine Gefahr, dass der Applikator versehentlich in das Auge hinein gedrückt wird ; - es kein zusätzlicher Kraftaufwand zum Auslösen des Hubs notwendig ist, da der Vorgang des Spannens des Geräts und die Applikation zeitlich und funktionell voneinander getrennt sind ; - jeder Sprühstoß bewusst durchgeführt wird, so dass der Patient weiß, wie viele Hübe er ausgeführt hat ; - die Aerosolteilchen einen niedrigen Impuls haben und mit wenig Kraft auf die Augenoberfläche treffen ; - die Sprühdauer lange anhält und damit der Verlust an aufzubringender Menge durch Lidschlag gering ist ; -eine Reklination des Kopfes zum Applizieren nicht notwendig ist ; - ggf. auf Konservierungsstoffe verzichtet werden kann.

Beispiel Das ausgebrachte Volumen eines Sprühstoßes mit dem zuvor beschriebenen Vernebler der Marke Respimat beträgt z. B. 12 Mikroliter und die Masse somit 0,000012 kg. In 2 cm Entfernung von der Düse beträgt die Geschwindigkeit der Tröpfchenwolke als Ganzes 3,3 m/s und der Impuls ungefähr 0,0004 kg * m/s. Bei einer Sprühdauer von 1,2 s ergibt sich damit eine Kraft K von 0,033 Millinewton entsprechend dem Gewicht von etwa 3,3 mg.

Im Vergleich hierzu würde eine Vernebler, der eine Masse 0,0001 kg oder 0,1 ml ausbringt und eine mittlere Sprühdauer von 0, 12 Sekunden aufweist, eine Teilchenwolke mit einer Kraft von 7,5 Millinewton entsprechend dem Gewicht von etwa 750 mg generieren. Dabei ist vorausgesetzt, dass der Düsendurchmesser 0,344 mm beträgt und die erzeugten Tröpfchen eine Grösse von 100 Mikrometeren aufweisen. So ergibt sich eine Geschwindigkeit der Teilchenwolke von ca. 9 m/s. Die großen Tröpfchen werden bis zum Auftreffen auf das Auge kaum abgebremst.