HANKOVSZKY OLGA H (HU)
FRANK LASZLO (HU)
BODI ILONA (HU)
CSAK JOZSEF (HU)
| US3624081A | 1971-11-30 | |||
| GB1160527A | 1969-08-06 | |||
| GB1057290A | 1967-02-01 | |||
| US3299097A | 1967-01-17 | |||
| CH336068A | 1959-02-15 |
| 1. | Verbindungen der allgemeinen Pormel I und ihre Salze wo A einen Valenzstrich eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 15 Kohlenstoff atomen bedeutet, welche mit einer Hydroxyl oder AminoCarbonylGruppe substituiert .sein kann, B einen Valenzstrich oder eine Doppelbindung bedeutet, . |
| 2. | ?. eine aromatische, heteroaromatische oder Aryloir ruppe bedeutet, die mit ein oder e reren 14 Kohlenstoffatome e altenden Alkyl oder Alkoxygruppen oder mit Halogen atomen substituiert sein kδnnen oder eine A inoGruppe oder eine Diphenyiπ.ethyl£ruppe, oder eine R NHCOGruppe bedeutet, in wel cher *7 eine gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe substituierte aromatische Gruppe, vorteil¬ haft eine Phenylgruppe bedeutet, R^ V/asserstoff oder eine 14 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeutet. 2. 2/2,2,5,5Tetramethyl3pirrolin3carbonyl ^ amino/N/2,6dim3thylphenyl/acetamid und ihre mit Sauren gebildeten Salze. |
| 3. | II/2,6Dimethylphenyl/2,2,5,5tetramethyl3 pirrolin3carboxamid und ihre mit Sauren gebildeten' Salze. |
| 4. | 2/2,2, , .Tetramethyl3pirrolin3carbonyl amino/N2,6diraethylphenyl/propionamid und ihre mit Saurengebildeten Salze. |
| 5. | Verbindungen der allgemeinen Pormel V wo A einen Valenzstrich oder eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 14 Kohlen stoffatoπen bedeutet welche mit einer Hydro:sylgrup e substituiert sein kann und 3 sine inz?1 oder sine Doppelbindung be . |
| 6. | Pharmazeutische Prapar e d a d u r c G e e n n z e i c h i e t , dass sie als t.ir stoff Verbin¬ dungen der Pormel I und/oder ihre pharmazeutisch a sep tablen Salze en halten wo 1 2 3 4 A~, B, R , und R die obige Bedeutung haben und eine antiarrhyth isc e V/irkung aufv:ei?en. |
| 7. | Pharmazeutische I.Iittel d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass sie als ' irkstoff Verbin¬ dungen der allgemeinen Pormel V und/oder ihre phar azeu tisch akzeptablen Salze enthalten, wo A und B die obige Bedeutung haben — und eine antiarrhythmische 7irkung auf we is en. V rf h Herst llun u n der A, B, R2, ? und R^" die obige .Bedeutung haben d a d u c h g e k e n n z e i c h n e't, dass man das Piperidinonderivat der Pormel II oder ein Salz des selben mit einem Amin der allgemeinen Pormel III wo 5 A 1, R2 und die obige Bedeutung haben umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Carboxamid der allgemeinen Pormel IV wo " A1, R2 und R3 das o bige und B eine Binzel oder eine Doppelbindung bedeutet ° durch Reduktion im Pirrolinring sattigt und/oder durch Umsetzen rait einer Saure in ein Salz iiberfuhrt. |
| 8. | Verfahrer. nach Λnspruch 7« d u r c g e k e n n z e i c n e t , dass die Reaktion in Anwesen heit eines saurebindenden l.Iittels vorteilhaft eines Al 5 kalicarbonats oder Alkalihydrocarbonats durchgefuhrt wird. |
| 9. | Verfahren nach Anspruch 73 d a d u c h g e k e n n z e i c h n e t , dass die Verbindung der Pormel III in Porm des EydrogenbromidSalzes umgesetzt wird. |
| 10. | 0 10. |
| 11. | Verfahren nach Anspruch 79 d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass der Pirrolinring in Anwe senheit von Palladium durch Ξinfϋhren von V/asserstoff gesattigt wird. |
| 12. | Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der 5 allgemeinen Pormel V wo OMPI A einen Valenzstrich oder eine Alkylengruppe mit 14 Kohlenstoffatomen die gerade oder verzweigt sein kann bedeutet, welche gege¬ benenfalls mit einer Hydroxylgruppe substi tuiert ist und 3 das obige bedeutet d d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man die Ver¬ bindung der Pormel II in Porm der Base oder , eines Salzes mit einem Diaminoalkan der all gemeinen Pormel VI wo A die obige Bedeutung hat umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls reduziert. |
Die Erfindung .batrifft neue cheαisc e Verbin- aung n , Yerf r.ren zu iiirer Herst ellung und pharnc seu- tische Mitt el , we 1 die diese Verbindungen enti alten .
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Pormel I wo
A einen Valenzstrich, eine gerade oder ver- zweigte Alk3 r lengruppe mit 1-5 Kohlenstoff- atomen bedeutet, welche rait einer Hydroxyl- oder Amino-ca bonylgruppe substituiert sein kann,
3 eine Ξinzel- oder eine Doppelbindung bedeutet
2 H eine aroraatische, iieteroaroraatische oder
Aryloxygruppe bedeutet, die mit einer oder ehreren Alkyl- oder Alkoxygruppen
OMPI
WO 84/02906 ' PCT/HU84/OOθ04
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die 1-4 Kohlen3toffatomen enthalten oder mit Halogenatomen substituiert sein kδnnen oder eine Aminogruppe oder eine Diphenyl- -methyl-Gruppe, oder eine R -NH-CO-Gruppe bedeutet, in.welcher
R eine gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe substituierte aromatische Gruppe, vorteil- haft eine Phenylgruppe bedeutet,
^ T.asserstoff oder eine 1-4 Kohlenstof atome enthaltende Alkylgruppe bedeutet.
In dieser Beschreibung ist die Bedeutung von in den allgemeinen Pormeln enthaltenen Substituenten no i- die folgende:
3 eine Einzel- oder eine Doppelbindung
A eine Alkylengruppe mit 1-4 Kohlenstoff- atomen welche gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann.
Da sich die obigen Bedeutungen nicht andern, sehen wir von ihrer V7iederholung ab. Die neuen Verbindungen der Erfindung kδnnen als Wirkstoffe von pharmazeutischen Mitteln verwendet werden.
Sie kδnnen auch als Intermediare bei der chemischen Her- stellung vcn Arzneimittelwirkstoffen dienen, besonders fur Ani'iaϊ-ϊ'iiyfei-iBie-.Mittel. Unsere Versuche auf verschiedenen Modellen haben bewiesen, dass die Verbindungen der allgemeinen Pormel I
- .5 - und ihre Salze bedeutende antiarrhythmische Ξigenschaf- ten besitzen, sodass die Verbindungen unter biologischen Bedingungen Rhybtøuss run en des Herzes stillen. Die Effektivitat kann mit bekannten, in der Therapie allge- mein akzeptierten Hitteln (Chinidin, lydocain, Procaina- mid) vorteilhaft verglichen werden und xibertrifft in vie- len Pallen ihre ϊ-'irkung.
Ξin weiterer Vorteil der Verbindungen nach der Erfindung besteht darin, dass in dem effektiven Gebiet der antiarr ythmisch wirkenden Dosis eine Arrhythmie der Herzkanmer nicht hervorgerufen wird, keine BradΛ'car- die erfolgt und der 31utdruck der Versuchstiere nicht oder nur in ei em geringen Masse vermindert wird.
Sowohl ei parenteraler als auch bei enteraler Verεbreic ur.g kδr.nen die Verbindungen der allgemeinen Pcrr.ol I bzv.'. ihre ≤alze vorteilhaft gegen 3tδrungen des Ilerzrhy mus verwendet werden sowohl in ilirer Vorbeu- g ng als auch in ihrer Behandlung.
In: untenstehenden wird die pharmakologische Vir ung der Verbindungen er allgemeinen Pormel I auf einem Aconitin Arrhyt mie-Modell bei Ratten demonstriert /Ze÷lεr and Stru elt Arzneim-Porsch. (Drug-Res. ) 30» 1497. 1980./.
Vistar-Ratten /200-220 g/ werden mit Urethan narkotisiert. Die Vena iugularis wird mit einem Poli- athylenkanϋl verbunden. 3ei standarder 3KG-II Ablei- tung wird eine Kontroll-EKG Aufnahme gemacht. Die lest- substanzen und die als Kontrolle gebrauchte physiologi- sc e Salzlδsung wird 5 Minuten vor der Aconitin Infusion, intravenδs verabreicht. Die Aconitin-Lδsung wird kontinu- ierlich in einer Dosis von 5.μg/kg bei einer Geschwin-
84 20 — ' — CT /HU84/00<rør
- 4 - digkeit von 0,1 ml (100 g/Minute) als Infusion in die Vena iugularis eingefϋhrt. Der Vorgang wird bis zum Erscheinen der EKG isoelektrischen Linie fortgesetzt. Bei dem Va such wurden die Zeitpunkte der Er- scheinung der ventricular en Ξxtrasystole, ventricula- ren ϊach cardie und Fibrilloflattern bestimmt. Ξinige Ergebnisse wurden - jeweils auf die verscliede en Ver- cindungstypen - in der Tabelle II zusammengefasst. Auf Basis des versp teten Eintreffens der ventricularen Extrasystolε wurden SD- j " un< ^ ^" l " " O ' • ' 'cr ~ te bestimmt. Die akuten Toxizitaten wurden auf Mέiu^en (CPLP taraπ) bestimmt und die •ϊ r-r. " . r erte wurden nr-.cii einer ..- ' oc e mit der litchfield-ϊ/iicoxon Methode berech-
-i-= L- • a iarr ythmiscli wirker:deii e: Do on z'.v. die J^D J - Q '..'erte von einigen Verbindungen der ver- εc iedenen Verbindungstypen sind in der Tabelle III an efuiir .
Die Verbindungen der Erfindung kδnnεn mit be- kannten Methoden fur den unmittelbaren Verbrauch al? Arzneiπittel verarbeitet we.rden, wobei bekannte Metho¬ den der pharmazeutischen Industrie verwendet werden kδnnen. Hiezu werden Verdunnungsnittel, rager und an- dere Hilfsrnittel zugesetzt. Das Arzneimittel kann in Porm von abletten, Drsgees, Kapsulen oder ahnlichen peroralen Pormen erscheinen. Die Mittel kδnnen auch in parenteraler Porm hauptsachlich als i.v. Injektio- nen verabreicht werden. Die Gewebe werden von den ' ./irk- s offen nicht angegri fen.
Die Verbindungen der Pormel I kδnnen vorteilhaft auch in Porm von physiologisch neutralen oder vorteilhaf- ten Salzen angewandt werden. Pur diesen Zweck ist es vor¬ teilhaft die εalzsauren, schwefelsauren oder sulphonsau- ren-Salze oder Salze mit 3romwasserstoff zu verwenden.
Von biologischer Sicht sind diejenigen Verbindun- gen hervorzuhe en, in welchen der 3ubstituent-A 1-R2 mit einer substituierten Amino-Carbonylgruppe vertreten ist. Auch unter diesen Verbindungen zeigen sich Verbindungen aus, welche in der Ajninogruppe mit einem verschiedenartig substituierten aromatischen Ring substituiert sind. Sie weisen eine hervorragende antiarrhythmische Y/irkung und auch andere vorteilhafte Herzwirkungen auf. Jolche sin zB orto- und/oder para-substituierte Alkyl- phenyl-Deri- va e. Man ann jedoc auc Derivate mit Alko y-, oder
Halogensubstitutionen vervenden. Vorteilhafte ubstitu- enten sind z3 Methyl, Aet yl, Isopropyl, Methoxy, Aethoxjr, Chlor, Brom usw.
Verbindungen der allgemeinen Pormel V stellen eine Untergruppe der allgemeinen Pormel I dar; sie sind in erster Linie als Intermediare bei der Herstellung von anderen Arzneimittelwirkstoffen wertvoll. So kδnnen aus ihnen zB vorteilhaft auf der primaren Amino-Gruppe ver¬ schiedenartig substituierte Derivate hergestellt werden wenn man sie bei vorheriger oder nachtraglicher Reduktion der Pyrrolin-Ringes mit Oxo-Verbindungen umsetzt.
Gegenstand der Erfindung ist auch die chemische Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Pormel I. Pur diesen Zweck verfahrt man indem man 2,2,6,6-Tetra-
WO 84702906 PCf USiTOOOM
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methyl-3,5-dibrompiperidin-4-on der Pormel II in Porm der Base oder eines Salzes mit einem Amin der allgemei¬ nen Pormel III umsetzt. Anschliessend kann gegebenen¬ falls das erhaltene Carboxamid der allgemeinen Pormel IV zwecks Sattigung des Pyrrolinringes reduziert werden, und/oder die Verbindung mit einer anorganischen oder or- ganischen Sa ' ure in ein Salz uberfuhrt werden.
Eε ist aus der iteratur bekannt, dass man ver- schiedene aminoalkylsubstituierte Carboxamide aus dem Dibromderivat der Pormel II herstellen kann (Golding, ' loannou, O'Brien; Synthesis, 1975, 462).
Die Verbindungen der Pormel II werden vorteil¬ haft den w ssrigen Lδsungen von Verbindungen der allge¬ meinen Pormel III zugesetzt. Es ist ∑weckmassig, das ent; tander.e Prod kt durch Extraction nit einem wasεer- unlδslich r. Lϋεungsmittel zu iεolie en.
Die Reaktion verl uft allgemein bei Raumtempera- tur, es kcnnen ~: c-doch auch hδhere lemperaturen verwen¬ det werden. ls Ausgangsstoff kann man auch ein Salz der
?iperidin-3ase vc-rwenden. Hiezu ist die Vorwendung des Bromwaεsers offsalzes vorteilhaft.
Als was≤erunlδsliches Lδsungsmit el ist es zweck- massig, liεlogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform zu verwenάen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer or- ganischen oder anorganischen Base durchgefϋhrt werden.
Die Aufarbeitung des Reaktionεgεmisches erfolgt zweckmassig wie folgt.
Diε Lδsung in einem wasserunlδslichem δsungs- mit el wird ϋber Uatriumsulphat oder Magnesiumsulphat getrocknet worauf das Lδsungsmittel und etwaiges uber- schϋssiges Diamin abgetrieben wird. Das Produkt wird aus dem Rest durch Kristallisation erhalten. Die Kriε- tallisation kann durch Zusetzen eines Lδsungsmittels wie Chloroform und/oder Aether beschleunigt werden.
Zweckε Herstellung von Verbindungen der allgemei¬ nen Formel VII werden die Pyrrolin-Derivatε - wiε oben hεrgεεtellt - einer Reduktion unterwor en.
Die Reduktion kann vorteilhaft mit einer kata- l3 r tiεchen Hydrierung zwεckmassig in Gegenwart eines Palla¬ dium-Kohle Katal sators durchgefϋhrt werden. Die Hydrie¬ rung erfolgt zweckmέissig bei Atmospharendruck in Gegcn- wart eines organischen Lδsungsmittels. Als Lϋsungami - tel kε.nr. man vorteilhaft wasserunlδsliche or'ganisclie Lδsungsmittel wie Chloroform verwenden.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt nach Ξntfemen des Katalysators durch Extraction und Si engen des Extrats.
Die Verbindungen der allgemeinen Forr.el I werden auch als Intermediare flir weitere Synthesen angewendet.
Pur diesen Zweck ist die Isolierung der Produkte aus den
Reaktionsgemischen in vielen Pallen nicht nδtig. Es liegt an der Hand, dass diejenigen Verbindungen der allgemeinen Pormel I in welchen B flir eine Ξinzel- bindung steht, optisch aktiv sind und sowohl in der rechts- als auch in der linksd ehenden Porm erscheinen kδnnen. Es sei betont, dass sich der Patentschutz sowohl auf b
4 2906 - .- • —PCT/HU84700004
- 8 - eitere Einzelheiten des Verfahrens sind in den Bei- spielen zu finden»
Beispiel 1. 4,31 g 2-Amino-3-/2,6-dimethyl-phenoxy/-propan Hydro- chlorid werden in 60 ml Aethanol gelδst und mit 20 ml 'Jasser verdϋnnt. ITach Zusetzen von 8,3 g Kaliumcarbo¬ nat werden bei Raumtemperatur portio enweise 7,88 g 3,5-Dibroιn-2,2,6,6-tetr.amethyl-4-piperidon-hybrobromid zugegeben. Hacli 3 Stunden wird die Lδsung mit etwa 120 g Kaliumcarbonat gesattigt und 4-mal mit j ' e 20 ml Chloro¬ form extrahiert. Der Ξxtrakt wird mit " .7asser gewaschen, liber Magnesiumsulphat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wird bis zur Erockne eingedampft, worauf der Rϋckstand in 30 ml Aether gelδst und mit 40 ml n-Hexan verdiinnt wird. Der ausgeschiedene rTiederschlag wird kalt filtriert und getrocknet. Es werden 5,24 g (S2',j) 2-^H-/2,2,5,5 Tetramethyl-2, -dihydro-3-pyrrol^-carbonyl -3-/2,6-dimethyl-phenoxy/-aminopropan erhaltεn, ( iehe Verbindung Wr.9 in Tabelle I.) Die Verbindungen ϊTr.1-10 der Tabelle I. wurden aus den entsprechenden Aminen wie oben hergestellt. Die Daten sind in der Tabelle angefϋhrt.
Beispiel 2. 3,29 g des nach Beispiel 1. hergestellten Produktes 7erden in 20 ml Chloroform gelδst worauf in Gegenwart eines Pd/Kohle Katalysators von holier Aktivitat solange asserstoff eingefiihrt wird bis eine Aufnahme erfolgt. Die erhaltene Lδsung wird filtriert und eingeengt und - wie in Beispiel 1. beschrieben wurdo - aufgearbeitet.
Das Produkt ist 2-/JY-/2 ,2,5, -Tetramethyl-3-pirrolid n- -3-carbonyI/7-3-/2, -dimethyl-p enoxy/-amino-propan. (Verbindung Nr.ll in Tabelle I.) Beisniel 3-4-5. 31,30 g 2,2,6,β-Tetramethyl-3,5-dibrom-piperid-4-on werden binnen einer Stunde zu folgenden Lδsungen gegeben die jev/eils auf 0 C abgekuhlt worden sind: a.) einε _' . . ' . Lδsung von 27,04 g l,3-Diamino-2-pro- panol in 500 ml V/asεer,
b.) eine Lδsung von 9,01 g l,3-Diamino-2-propanol und 20,20 g Triathylamin in 500 ml 7/asser, und
c.) eine Lδsung von 9,01 g l,3-Diamino-2-propanol. und 13,62 g Kaliumcarbonat in 500 ml ' .Vasser.
Dεs Reaktionsgemiεch wird eine wεi ere Stunde lang bei 'J ° umg≤ru rt. Hierauf wird so v el Kalium¬ carbonat /.igefahr 200 g/ z gesetzt, bis das Produkt als obere Phase auf der Oberflache der wassrigen Phase er- scheint. " ach Extraktion mit Chloroform (3:100 ml) wird die Chloroformlcsung uber Magnesiumsulphat getrocknet. D a3 Lδsungsmittel und der gegebenenfalls anwesende ϋber- schuss an Amin *.vird bei veminder em Druck abgetrieben. Der Rϋckεtand wird in 150 ml Aether gelδst. Das ausge- schiedene I7-/2-H droxy-3-amino-propyl/-2,2,5,5-tetra- methyl-3-pirrolin-3-carboxamid wird in kristalliner Porm filtriert, .gewaschen und getrocknet. (Verbindung Ir. 15. in Tabelle I.)
Beisniel 6-7-8. 39,39 g des bronwasserstoffsau en Salzes von 2,2,6,6-Tet- ramethyl-3,5-dibron-piperid-4-on werden zu f°lgenden Lδ¬ sungen gegeben die jev/eils auf 0 C abgekϋhlt worden sind:
ffO 84 02906 ' — PCT/HU8WI0004
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a.) Eine Lδsung von 36,05 g l,3-Liamino-2-propanol in 500 ml asser, oder
b.) eine Lδsung von 9,01 g 1,3 Diamino-2-propanol und 3,03 g Triathylamin in 500 ml V/asser, und
c.) eine Lδsung von 9,01 g l,3-Diamino-2-propanol und 20,73 g Kaliumcarbonat in 500 ml V/asser. Man verfahrt v/ie in den Beispielen 3-4-5. Das erhaltene Produkt entspricht dem Produkt von Beispielen 3-4-5. (Verbindung ϊ-ϊr. 15 in Tabelle I.)
BeisOiel 9.
22,53 £ I-/3-Amino-propyl/-2,2,5,5-tetrc.mεthyl-3-pirrolin- -3-carboxamid (Verbindung Mr. 13 in Tabelle I.) werden in 300 ml Chloroform gelδεt und in Gegenwart einec Pd/IIo l ; Katalysators von oher Aktivit t solange mit Vassersto f verεetzt, bis eine ϊ/aεεerstoffauf r.hme erfolgt. Das
Rεε.ktionsgemiεch wird - wie in Beispiel 1. beεchriεben wurde - aufgearbeitet. Das erhaltene δlartige Produkt kann unmittelbar flir wεitεrε Synt εεen gebraucht werden. Das Produkt ist ϊJ-/3-Amino-propyl/-2,2, ,5-tetramethyl- -pirrolidin-3-carboxamid (Verbindung ITr.18 in Tabelle I.)
TABELLE I. 1 1 2.
R -CON-Λ - P. 1/1 R 3
TABELLE I 1/2
TABELLE I 1/4
4
- 15 -
Ta'celle II.
Ver nderungen der 3rscϊιeinungszei en von ΞKGr-Aende u gen
(bei Ratten),;velciιe durch eine Aconitin Infusion liervorge- rufen wurden /min; X ± S.Ξ.H./ n=Zahl der Versuclistiere
Dosis Kammer- Kammer- ^ertoindung mg/ g n Ξlxtrasyεtole ϋjach^kar- ξibrillo- flat ern ϊTr. i.v. n UviJl.nil t — o. i_-<« ϊrϊi« ^ 2 - — e > fc T-" 3 .+ — min. +
S.E.I..:
0,93-ige
NaCl Lδsung 15 6,1- 0,27 8,3 ± 0,42 11,7 + 0,45
0,5 3 7,2 + 0,06 11,1 ± 0,68 14,6 + 0,43
9. 1,0 5 9,2 + 0,10 15,3 ± 0,29 20,9 + 0,50
2,0 5 13,2 + 1,21 18,9 + 0,13 24,6 + 0,79
11. 0,25 4 7,6 I + 0,24 11,3 ϊ 0,88 15,9 J 0,49
0,5 5 9,9 i 0,40 15,3 r 0,52 19,1 J 0,89
1,0 5 13,2 ^ 1,29 19,3 - 1,24 23,5 - 0,42
1,0 + +
4 7,1 0,49 12,3 0,42 +
15,5 0,59
20. 2,0 Δ 9,2 -r 0,65 15,1 +
-r 0,22 19,5 T 0,54
4,0 6 11,7 T 0,50 18,4 0,75 23,5 + 1,63
. 5,0 3 6,9 + 0,06 10,4 0,45 13,7 + 0,44
Chinidin 10,0 5 8,4 0,42 T
11,9 0,64 15,8 + 1,00
20,0 +
4 10,7 0,58 15,7 + 0,48 18,1 + 0,22
16 -
Tabelle III.
Effektive Dosen auf Aconitin Arrhythmie bei Ratten; akute Toxizit ' atswerte /Konfidenzgrenzen 95 /. Bei Kontrolltieren welche mit einer physiologischen Salzlδsung vorbehandelt wurden, verursacht die Aconitin-Infusion von 5 / Ug/kg nach
6,1 Llinuten eine Kammer-Extrasystole. Die ED- c r und
ED_ j .- erte entsprechen einer Infusionszeit von 7,6 und 9,
Verbindung ED 125 3D 150 LD 50 Nr. g/kg mg/kg mg/kg i.v. 1.' i.v.
9. 0,6 0,9 11 /0, -0,7/ /0, 8-1,0/ /9-13/
0,26
11. 0,39 1,96 /0, 23-0 ,31/ /0, 33-0, 45/ /l, 53-2,51/
1,53 2 L 53
19. ■ /I, 28-1, 82/ /2, 04-2, 91/ A6-62/
20. 1,21 1,91 15 /I, 01-1, 44/ /I, 61-2, 28/ ' /13-28/
Chinidin 6,75 11,9 - /5,4-8,3/ /9,6-14,8/
5,4 23 1 63
6. /3,l-9,4/ / 13-39,9/ 7 56-70/
*