Login| Sign Up| Help| Contact|

Patent Searching and Data


Title:
NEW ANDROSTANE DERIVATIVES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1990/000559
Kind Code:
A1
Abstract:
Androstane derivatives of general formula (I) wherein R1 denotes a hydrogen atom or a methyl group, X and Y each denote a hydrogen atom or together denote a carbon-carbon bond, R2 denotes a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, are pharmacologically active substances which, when applied topically, possess outstanding antiandrogenic activity.

Inventors:
BITTLER DIETER (DE)
LAURENT HENRY (DE)
RACH PETRA (DE)
TOEPERT MICHAEL (DE)
Application Number:
PCT/DE1989/000430
Publication Date:
January 25, 1990
Filing Date:
June 27, 1989
Export Citation:
Click for automatic bibliography generation   Help
Assignee:
SCHERING AG (DE)
International Classes:
A61P17/00; C07J1/00; A61K31/57; C07J5/00; C07J21/00; (IPC1-7): C07J1/00; A61K31/565
Foreign References:
EP0099854A21984-02-01
US3917829A1975-11-04
Download PDF:
Claims:
Patentansprüche
1. AndrostanDerivate der allgemeinen Formel I worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, X und Y jeweils Wasserstof atome oder gemeinsam eine KohlenstoffKohlenstσf binduπg bedeuten und 2 ein Wassestoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sym bolisiert. 17αEthoxycarbonylmethyl17ßhydroxy1αmethyl5αandrostan3on. 17αCarbσxymethyl17ßhydroxy1αmethyl5αaπdrostan3on. 17ßHydroxy1 αmethoxycarbonylmethyl1αmethyl5αandrostan3on, 5 170Hydroxy1αmethyl17αpropoκycarbonylmethyl5αandrostan3on .
2. 6 17αButoxycarbonylmethyl17f3hydroxy1αmethyl5αaπdrostan3on.
3. 7 17αEthoxycarbonylmethyl17ßhydroxy tandrosten3on.
4. 8 17αCarboxymethyl17ßhydroxy'.androsten3on.
5. 9 1 ßHydroxy17αmethoxycarbonylmethyl4androsten3on. TO. 17ßHydroxy17αpropoxycarbonylmethyl Vandrosten3on.
6. 11 Pharmazeutische Präparate enthaltend ein oder zwei AndrostanDerivate gemäß Patentanspruch 1 bis 10 als Wirkstoff.
7. 12 Verfahren zur Herstellung von AndrostanDerivaten der allgemeinen Formel Ia worin R1 und R« die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß man ein SteroidKetal der allgemeinen Formel II worin R und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen und Z eine Alkylen¬ gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, hydrolytisch spaltet und gewünschtenfalls die 17αAlkoxycarbonylverbiπdungen der allgemeinen Formel Ia verseift und/oder die Carboπsäuren der allgemeinen Formel Ia verestert.
8. 13 Verfahren zur Herstellung von AndrostanDerivaten der allgemeinen Formel I (Ib) worin R und R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Enolether der allgemeinen Formel III worin R und R? die oben genannte Bedeutung besitzen und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlensto fatomen darstellt, oder ein Ketal der allgemeinen Formel IV worin R und R„ die oben genannte Bedeutung besitzen und V eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohleπstoffatomeπ darstellt hydrolytisch spaltet und gewüπschtenfalls die 17αAlkoxycarbonylverbindungen der allgemeinen Formel Ib verseift und/oder die Carbonsäuren der allgemeinen Formel Ib verestert.
Description:
Neue Androstan-Derivate

Die Erfindung betrifft neue Androstan-Derivate der allgemeinen Formel I

worin . ein Wasserstof atom oder eine Methylgruppe darstellt,

X und Y jeweils Wasserstoffatome oder gemeinsam eine Kohleπstoff-Kohlenstoff- binduπg bedeuten und f? 2 ein Wassestoffato oder eine Al ylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sym¬ bolisiert und pharmazeutische Präparate, die ein oder zwei dieser Androstan-Derivate als Wirkstoff enthalten.

Unter einem Alkylrest R soll ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter alicyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Als geeignete Alkylreste seien beispielsweise genannt: Der Methylrest, der Ethylrest, der Propylrest, der Isopropylrest, der Butylrest, der 2-Butylrest, der 2-Methylpropylrest, der tert.-Butylrest, der Pentylrest oder der Hexylrest.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Androstan-Deri- vaten der allgemeinen Formel Ia

worin R und R„ die oben genannte Bedeutung besitzen, welches dadurch gekenn¬ zeichnet ist, daß man man ein Steroid-Ketal der allgemeinen Formel II

worin R und R„ die oben genannte Bedeutung besitzen und Z eine Alkylen- gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, hydrolytisch spaltet und gewünschtenfalls die 17α-Alkoxycarbonylverbindungeπ der allgemeinen Formel Ia verseift und/oder die Carbonsäuren der allgemeinen Formel Ia verestert.

Letztlich betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Androstan-Derivaten der allgemeinen Formel Ib

(Ib),

worin R und R. die oben genannte Bedeutung besitzen, welches dadurch gekenn¬ zeichnet ist, daß man einen Enolether der allgemeinen Formel III

worin und R- die oben genannte Bedeutung besitzen und R_ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffato en darstellt, oder ein Ketal der allgemeinen Formel IV

worin R und R ? die oben genannte Bedeutung besitzen und V eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohleπεtoffato en darstellt hydrolytisch spaltet

und gewünschtenfalls die 17α-Alkoκycarbonylverbindungen der allgemeinen Formel Ib vers.eift und/oder die Carbonsäuren der allgemeinen Formel Ib verestert.

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt unter Bedingungen, die dem Fachmann wohlbekannt sind. So kann man beispielsweise die Spaltung de Ketale und Enolether unter den Bedingungen durchführen, die in dem Buch von Carl Djerassi "Steroid Reactions"; Holden-Day Inc.; San Francisco 1963 be¬ schrieben werden. Die Verseifung der Alkoxycarbonylverbindungen und die Ver¬ esterung der Carbonsäuren läßt sich beispielsweise unter den im US-Patent 3,824,260 beschriebenen Bedingungen durchführen.

Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren können aus den en sprechenden 17-Ketoverbindungen hergestellt werden, indem man diese beispiels weise unter den Bedingungen, wie sie in den nachfolgenden Ausfuhrungsbeispiel erwähnt sind mit Bromessigsäurealkylestern alkyliert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia und diejenigen der allgemeinen Formel I b (von denen bislang allerdings nur solche Verbindungen näher unter¬ sucht wurden, die als Substituenten * R ein Wasserstoffatom tragen) zeigen bei topischer Applikation eine ausgeprägte antiandrogene Wirksamkeit sind aber be systemischer Applikation nur gering wirksam.

Zur topischen Anwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit den üb¬ lichen Trägersubstanzen zu Lösungen, Gels, Salben, Pudern oder anderen Präparaten verarbeitet werden. Geeignete Tägersubstanzen sind zum Beispiel Wasser, Ethanol, Propanol, Glycerin, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethyleπ usw.. Das Antiandrogen liegt vorzugsweise in einer Konzentra¬ tion von 0,05 bis 5,0 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates, vor. Die Präparate können zur topischen Behandlung von Erkrankung wie Akne, Seborrhoe, Alopezie und Hirsutismus verwendet werden.

Die nachstehenden Ausfύhruπgsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des er¬ findungsgemäßen Verfahrens.

BEISPIEL 1

a) Eine Lösung von 450 mg Kupfer ( I I )-aββtat In 111 ml Ethylenglykoldimethylether wi rd mi t 22.5 g Zinkstaub und 2.15 ml Ess igsäure versetzt und bis zur Entfärbung der Lösung be i Raumtemperatur gerührt . Zur Reakt ions¬ mischung werden 0.75 ml Tr iethylamin und 15 g 3,3- Ethylendioxy- 1β-methyl -5o-androstan-17-on (hergestel I t gemäß EP-A 71153) zugegeben und innerhalb 90 min 50.25 ml Ethy I bromacatat zugβtropft . Ansch l ießend wi rd 2 h be i Raumtem e atur gerühr t und das ü erschüss i e Reagenz mit gesättigter Ammon I umc lor Idl öaung zersetzt Nach Zugabe von Oiethylether wi rd die *.*,äß r i gβ Phase abgetrennt und die organische Phase mi t Ammoπium- h 1 o r i d I ös un und Wasser gewaschen. Nach dem Trockenen und Eindampfen wi rd der Rückstand an Kieselgel chroma- tographiert , und man erhäl t 12.5 g 3,3-Ethylendioxy- 17α-ethoxycarbonylmethyl -1α-mβthy I -5α-androstan- l7ß-ol

b) Eine Lösung von 4.2 g 3 , 3 - Et hy l end i oxy - 17α - e t oxy - ca r bony Ime t hy I - 1 α -me t hy I - 5αs - and ros tan - 17ß - o I in 42 ml Methanol und 21 ml Te t r ahyd r o f u r oπ wi rd mi t 4.2 ml 8%iger Schwefelsäure versetzt und 90 min be i Raumtem¬ peratur stehengelassen. Das Rea t loπsgernisch wird mi t Diethylether verdünnt , mi t Wasser neutral gewaschen , getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wi rd an Kieselgel Chromatograp Iβr t . Man iso l ier t 3.2 g 17α-Ethoxycarbonylmethyl -17ß-hydroxy-1o-methyl -Sä¬ end r os tan - 3 - oπ als zähes Öl .

BEI SP I EL 2

Eine Lösung von 3.9 g 1 α - Et hox ca r bon Ime t h y I - 17ß - hydroxy-1c -methyl -5αs-aπdrostan-3-on in 88 ml Methano l un 58 ml .Wasser wi rd mi t 9.7 ml 2N Natronlauge ver-

setzt und 2.5 h be i Raumtemperatur gerühr t . Di e Reak ¬ t i ons l ösung i rd mi t Wa sser verdünn t , zwe ima l mi t Di e thy l ether ex t rah i er t und mi t 12 ml 2N Schwefe l säu r e angesäuer t . Di e f re igesetzte Carbonsäur e wi rd i n Di ch l ormβthan au fgenommen , d i e organ i sche Phase mi t Wasser gewaschen , get rockne t und e ingedampf t . Man erhä l t 3.3 g 17a*-Carboxymβthy l - 17ß-hydroxy- 1α-methy l - 5 -andros tan-3-on a l s ö l i ges Produk t .

BEI SP I EL 3

Ei ne e i sgeküh l te Lösung von 700 mg 17o - Ca r b o x yme t h y I - 17ß- hydroxy- 1αs-methy l -5αs-androstan-3-on i n 15 ml Tet r a hydrofuran wi rd mi t 10 ml e i ner äther i schen D i azo- methan l ösung (herges te l l t aus 700 mg Ni t rosome thy l harn S to f f ) verse tzt und 30 mi n be i E i sküh l ung s tehenge l as ¬ sen . Di e Lösung wi rd im Vakuum zur Trockne e i ngedamp f t und der Rücks tand an K i ese l ge l Chromatograph I er t . Nach dem Umk r i s ta l l i s i eren aus Di i sopropy l e ther werden 340 mg l 7ß-Hydroxy- 17α-mθthoxycarbony lmethy l - 1α-me thy l - 5<_ - o andros tan -3-on vom Schme l zpunk t 119.5 C erha l ten .

BEISP I EL 4

E i ne Lösung von 750 mg 17α - Ca r b o x yme t h y I - 17ß - h yd o y - 1o-methy l -5α-andros tan-3-on i n 7.5 ml Dimethy l formami d wi rd nach Zugabe von 0.52 ml 1 -Brompropan und 520 mg o S i l berox id I .5 h be i 60 C ger ühr t . Ansch l i eßend wi rd mi t Di ethy l ether verdünnt , mi t Wasser gewaschen , get rocknet und ei ngedampf t . Der Rückstand wi rd an

K i ese l ge l Chromatograph i er t , und es werden 710 mg

17ß-Hydroxy- 1o-methy l - 17β-pr opoxycarbony lmethy l - 5 a - and r o s t an - 3 - o π a l s Öl erha l ten .

BEISPIEL 5

Eine Lösung von 630 mg 17s - Ca r box yme t h y I - 17ß - h y r ox - 1 a -me t h y I - 5o - and r os t an - 3 -o π in 5.8 ml 'Dirnβthy I f ormamid wi rd mi t 0.488 ml 1-Brombutan und 438 mg Si lbβrox id o versetzt und 1.5 h bei 60 C gerühr t . Es wird, wie in

Beispiel 4 beschr ieben , aufgearbei tet und Chromatogra¬ ph iβr t . Man erhäl t 430 mg öl iges 17α - Bu t oxyca r bony I - methyl -17ß-hydroxy-1α-methyl -5 -androstan-3-on.

BEISPIEL 6

10 g 3-Methoxy-3,5-androstadien-17-on (hergeste l l t gemäß J. Org. Chem. 26 ( 1961 ) 3925) werden , wie im Bei ¬ spiel 1 beschr ieben, in Ethylenglykoldimethylefher mi t Zink-Kupfer und Ethy Ibromaeatat umgesetzt und aufge¬ arbei tet . Nach Chromatographie an Kieselgel werden' 9 g ethylbromacetathal t Iges 17α-Ethoxycarbonylmethyl - 1 ß - hyd r oxy- 3 -me t hox - 3 , 5 - and r os t ad i en erhal ten , das i n 90 ml Methanol und 45 ml Tat rahydrof uran gelöst wi rd. Die Lösung wi rd nach Zugabe von 9 ml 8% i g e r Schwefe l ¬ säure bei Raumtemperatur stehen elassen, mi t Diethyl ¬ ether verdünnt und mi t Wasser neutral gewaschen und getrocknet . Das Lösungsmi ttel wi rd i . Vak . ver ampf t und der Rückstand an Kieselgel Chromatograph I er t . Nach dem Um r istal l is ieren aus Di i sopropy lether erhäl t man

1.6 g 17α - E t hoxyca r ony 1me t hy I - 17ß - h d r oxy - 4 - and r o s t en - o 3-on vom Schmelzpunkt 88 C.

BE I S I EL 7

Eine Lösung von 1.1 g 17_- E t hoxyca r bony I e t hy I - 17ß - hyd r oxy - 4 - and r os t en - 3 - on in 30 ml Methanol und 16.3 ml

Wasser wird mi t 3.73 ml 2N Natronlauge versetzt und 2 h

be i Raumtemperatur s tehenge l assen . Di e Reak t I ons l ösung wi rd mi t Wasser verdünn t , zwe ima l mi t D i e t hy l e ther ext r ah i er t und mi t 4.5 ml 2N Schwef e l säur e angesäuer t . D i e en ts tandene Carboπsäur e wi rd mi t Di ch l orme t han a fgenommen , d i e organ i sche Phase wi rd mi t Wasse r gewaschen , get rocknet und e i ngedampf t . Es werden 920 mg 17t_ -Carboxymethy l - 17ß-hydroxy-4-andros ten -3-on a I s Rohprodukt erha l ten .

BE IS I EL 8

400 mg 17o - Ca r b o x yme t h y I - 17ß - h yd r o x y - 4 - a n d r o s t e n - 3 - o n werden mi t e-ther i scher D i a z ome t ha n I ö s u n g i n Te t r ahydr o * fu ran , wi e im Be i sp i e l 3 beschr i eben , umgese t z t und au fgearbe i te t . Man erhä l t nach Chromatograph i e und Kr i s ta l l i sat i on aus Di i sopropy l ether 225 mg 17 ß - Hydroxy- 17o-methoxycarbony lmethy l -4-andros t en - 3- on vom Schme I zpunk t 114 C.

BE I SP IEL 9

300 mg 17α - Ca r b o x yme t h y I - 17ß - h yd r ox y - 4 - a π d r o s t e n - 3 - o n i werden , wi e ιim Be i sp i e l 4 beschr i eben , mi t S i l be rox i d i und 1 -B r omp rdpa π umgesetzt und aufgearbe i te t . Nach Chromatograph i e an K i ese lge l werden 180 mg 17ß-Hydroxy

17<_-propoxycarbony !methy l -4-andros ten-3-oπ vom o Schme l zpunk t 130 C erha l ten .