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Patent Searching and Data


Title:
NEW BENZOCYCLOALKENE CARBOXYLIC ACID AND PROCESS FOR PRODUCING IT
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1991/014671
Kind Code:
A1
Abstract:
The new (S)-4-(2-bromobenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobutene-1-carboxylic acid, i.e., the compound of formula (I), in free or salt form, can be used as the active substance in pharmaceutical preparations and can be made by a new process which is characterized in that racemic 4-(2-bromobenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobutene-1-carboxylic acid in an alcoholic solvent is reacted for approximately 6 to approximately 48 hours at high temperature with at least the equimolar amount of quinine, the immediate reaction product in the form of the crystalline quinine salt of the (S)-4-(2-bromobenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobutene-1-carboxylic acid is separated from the reaction mixture, the (S)-4-(2-bromobenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobutene-1-carboxylic acid is released from this salt by acid treatment in the usual manner and this free acid is converted to a salt, if desired.

Inventors:
Von, Sprecher
Andreas, Wetter
Hansj�rg
Application Number:
PCT/CH1991/000064
Publication Date:
October 03, 1991
Filing Date:
March 19, 1991
Export Citation:
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Assignee:
CIBA-GEIGY AG VON SPRECHER
Andreas, Wetter
Hansj�rg
International Classes:
A61K31/19; A61P29/00; A61P43/00; C07B57/00; C07C51/487; C07C62/38; (IPC1-7): A61K31/19; C07B57/00; C07C51/64; C07C62/38
Foreign References:
EP0132566A2
Other References:
Ullmanns EncyclopÛdie der technischen Chemie, 4. Auf- lage, Band 17, ver!ffentlicht von Verlag Chemie (Weinheim, New York), Seiten
Attorney, Agent or Firm:
CIBA-GEIGY AG (Patentabteilung Klybeckstrasse 141 CH-4002 Basel, CH)
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Claims:
Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von (S)4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobuten 1 carbonsäure, d. h. der Verbindung der Formel in freier Form oder in Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass man racemische 4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenlcarbonsäure in einem alkoholischen Lösungsmittel etwa 6 bis etwa 48 Stunden bei erhöhter Temperatur mit mindestens der äquimolaren Menge Chinin umsetzt, das als unmittelbares Umsetzungsprodukt kristallin ausgefallene Chininsalz der (S)4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobuten 1 carbonsäure aus dem Reaktionsgemisch abtrennt und aus diesem Salz durch Säurebehandlung in üblicher Weise die (S)4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclo buten1 carbonsäure freisetzt und diese freie Säure gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als alkoholisches Lösungsmittel ein C^Alkanol verwendet.
3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als alkoholisches Lösungsmittel ein Cj Alkanol verwendet.
4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als alkoholisches Lösungsmittel Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol verwendet.
5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als alkoholisches Lösungsmittel Ethanol verwendet.
6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man pro g der racemischen 4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenlcarbonsäure etwa 8 bis etwa 50 ml des alkoholischen Lösungsmittels verwendet.
7. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man pro g der racemischen 4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenl carbonsäure etwa 20 bis etwa 30 ml des alkoholischen Lösungsmittels verwendet.
8. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische 4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenl carbonsäure etwa 12 bis etwa 24 Stunden mit Chinin umsetzt.
9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische 4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenl carbonsäure in einem Temperaturbereich von etwa 50° bis etwa 120° C mit Chinin umsetzt.
10. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische 4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenlcarbonsäure in einem Temperaturbereich von etwa 60° bis etwa 90° C mit Chinin umsetzt!.
11. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische 4 (2Brombenzoyl)5hydroxybenzocycIobutenl carbonsäure bei der Siedetemperatur des verwendeten alkoholischen Lösungsmittels mit Chinin umsetzt.
12. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische 4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenlcarbonsäure mit der 1,0fachen bis etwa 1,5fachen molaren Menge Chinin umsetzt.
13. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische 4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenl carbonsäure mit der etwa 1,05fachen bis etwa 1,3fachen molaren Menge Chinin umsetzt.
14. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische 4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenlcarbonsäure mit der etwa 1,15fachen bis etwa 1,25fachen molaren Menge Chinin umsetzt.
15. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man das als unmittelbares Umsetzungsprodukt kristallin ausgefallene Chininsalz der (S)4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenlcarbonsäure durch Filtration aus dern Reaktion sgemisch abtrennt.
16. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man das als unmittelbares Umsetzungsprodukt kristallin ausgefallene Chininsalz der (S)4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenlcarbonsäure durch Saugfϊltration (Abnutschen) aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.
17. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man das als unmittelbares Umsetzungsprodukt kristallin ausgefallene Chininsalz der (S)4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenlcarbonsäure durch Zentrifugation aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.
18. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Freisetzung der (S)4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenlcarbonsäure aus ihrem verfahrensgemäss erhaltenen Chininsalz durch Behandlung mit einer Mineralsäure erfol 'Bgt'.
19. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Freisetzung der (S)4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenlcarbonsäure aus ihrem verfahrensgemäss erhaltenen Chininsalz durch Behandlung mit einer Halogen wasserstoffsäure erfolgt.
20. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Freisetzung der (S)4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenlcarbonsäure aus ihrem verfahrensgemäss erhaltenen Chininsalz durch Behandlung mit Salzsäure erfolgt.
21. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Freisetzung der (S)4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenlcarbonsäure aus ihrem verfahrensgemäss erhaltenen Chininsalz die zur Freisetzung verwendete Säure mindestens in der äquimolaren Menge eingesetzt wird.
22. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Freisetzung der (S)4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenlcarbonsäure aus ihrem verfahrensgemäss erhaltenen Chininsalz die zur Freisetzung verwendete Säure mindestens in der etwa 2fachen bis etwa 10fachen molaren Menge eingesetzt wird.
23. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Freisetzung der (S)4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenlcarbonsäure aus ihrem verfahrensgemäss erhaltenen Chininsalz die zur Freisetzung verwendete Säure mindestens in der etwa 2fachen bis etwa 5fachen molaren Menge eingesetzt wird.
24. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Freisetzung der (S)4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenl carbonsäure aus ihrem verfahrensgemäss erhaltenen Chininsalz in einem Zweiphasensystem gearbeitet wird.
25. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Freisetzung der (S)4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenlcarbonsäure aus ihrem verfahrensgemäss erhaltenen Chininsalz in einem Zweiphasensystem, gebildet aus Wasser und einem mit Wasser nichtmischbaren oder nur teilweise mischbaren organischen Lösungsmittel, gearbeitet wird.
26. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Freisetzung der (S)4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenlcarbonsäure aus ihrem verfahrensgemäss erhaltenen Chininsalz in einem Zweiphasensystem, gebildet aus Wasser und einem aliphatischen Alkohol, einem niederen Fettsäureester, einem aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff, einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff oder einem aliphatischen Ether, gearbeitet wird.
27. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Freisetzung der (S)4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenlcarbonsäure aus ihrem verfahrensgemäss erhaltenen Chininsalz in einem Zweiphasensystem, gebildet aus Wasser und einem einem CγAlkanol, einem C2C7AlkansäureCιC4alkylester, Benzol oder einem Alkylderivat davon, einem HalogenCrC4alkan oder einem DiCrC4alkylether, gearbeitet wird.
28. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Freisetzung der (S)4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenlcarbonsäure aus ihrem verfahrensgemäss erhaltenen Chininsalz in einem Zweiphasensystem, gebildet aus Wasser und tert.Butylmethylether, gearbeitet wird.
29. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von racemischer 4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenlcarbonsäure und der 1,0fachen bis etwa 1,5fachen molaren Menge, d. h. pro kg Säure 0,94 bis etwa 1,41 kg, Chinin in der etwa 8fachen bis etwa 50fachen Volumenmenge, d. h. pro kg Säure etwa 8 bis etwa 501, eines CrC4Alkanols etwa 6 bis etwa 48 Stunden auf etwa 60° bis etwa 90° C erwärmt, das als unmittelbares Umsetzungsprodukt kristallin ausgefallene Chininsalz der (S)4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenl carbonsäure in üblicher weise aus dem Reaktionsgemisch abtrennt und die (S)4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzo cyclobuten1 carbonsäure in üblicher Weise durch Säurebehandlung ihres verfahrensgemäss erhaltenen Chininsalzes freisetzt.
30. Verfahren gemäss Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von racemischer 4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenlcarbonsäure und der etwa 1,05fachen bis etwa 1,3fachen molaren Menge, d. h. pro kg Säure etwa 0,99 bis etwa 1,22 kg, Chinin in der etwa 20fachen bis etwa 30fachen Volumenmenge, d. h. pro kg Säure etwa 20 bis etwa 30 1, Ethanol etwa 12 bis etwa 24 Stunden auf die Siedetemperatur des Ethanols erwärmt, das als unmittelbares Umsetzungsprodukt kristallin ausgefallene Chininsalz der (S)4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenlcarbonsäure in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch abtrennt und die (S)4(2Brombenzoyl) 5hydroxybenzocyclobutenlcarbonsäure durch Behandlung ihres verfahrensgemäss erhaltenen Chininsalzes mit der etwa 2fachen bis etwa 5fachen molaren Menge Salzsäure in einem Zweiphasensystem, gebildet aus Wasser und tertButylmethylether, freisetzt.
31. (lS)4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenlcarbonsäure, in freier Form oder in Salzform, hergestellt nach dem Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 30 oder nach einer naheliegenden Abwandlung davon.
32. Die neue (S)4(2Brombenzoyl)5hydroxybenzocyclobutenlcarbonsäure, d. h. die Verbindung der Formel (I), in freier Form oder in Salzform.
33. Die Verbindung gemäss Anspruch 32, in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
34. Eine Verbindung gemäss Anspruch 32 oder 33, in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, zur Anwendung als An inociceptivum, Antiinflam matorikum oder Prostaglandinsynthesehemmer.
35. Ein pharmazeutisches Präparat, als Wirkstoff enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 32 bis 34, in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, gegebenenfalls neben üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.
36. Ein antinociceptiv, antiinflammatorisch oder als Prostaglandinsynthesehemmer wirksames pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass man einen antinociceptiv, antiinflammatorisch oder als Prostaglandinsynthesehemmer wirksamen Wirkstoff wählt.
37. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats gemäss Anspruch 35 oder 36, dadurch gekennzeichnet, dass man den Wirkstoff, gegebenenfalls unter Beimischung von üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, zu einem pharmazeutischen Präparat verarbeitet.
38. Verfahren gemäss Anspruch 37 zur Herstellung eines antinociceptiv, antiinflam¬ matorisch oder als Prostaglandinsynthesehemmer wirksamen pharmazeutischen Präparats gemäss Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass man einen antinociceptiv, antiinflam¬ matorisch oder als Prostaglandinsynthesehemmer wirksamen Wirkstoff wählt.
39. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 32 bis 34, in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats.
40. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 32 bis 34, in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats auf nichtchemischem Wege.
41. Verwendung einer Verbindung gemäss Anspruch 39 oder 40 zur Herstellung eines Antinociceptivums, Antiinflammatorikums oder Prostaglandinsynthesehemmers.
42. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 32 bis 34, in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, oder eines pharmazeutischen Präparats gemäss Anspruch 35 oder 36 zur Behandlung von Entzündungen, wie entzündlichen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, z. B. der chronischen Arthritis.
43. Verfahren zur Behandlung von Entzündungen, wie entzündlichen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, z. B. der chronischen Arthritis, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 32 bis 34, in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, oder ein pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 35 oder 36 verabreicht.
44. Das Verfahren des Ausführungsbeispiels.
45. Die nach dem Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 30 und 44 verfahrensgemäss gebildeten neuen Zwischenprodukte und erhältlichen neuen Endstoffe.
Description:
Neue Benzocvcloalkencarbonsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft die neue (S)-4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten- 1 -carbonsäure, d. h. die Verbindung der Formel

in freier Form oder in Salzform, die Verwendung dieser Verbindung, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und pharmazeutische Präparate, enthaltend die Verbindung I in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes.

Die Verbindung I kann als, insbesondere pharmazeutisch verwendbares, Salz vorliegen. Entsprechende Salze sind Salze mit Basen. Geeignete Salze mit Basen sind z. B. Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze, oder wie Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze, oder Salze mit Ammoniak, mit einem organischen Amin, wie Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Pyrrolidin oder einem gegebenenfalls C-hydroxylieπen aliphatischen Amin, z. B. einem Mono-, Di- oder Triniederalkylamin, wie Methyl-, Ethyl- oder Diethylamin, einem Mono-, Di- oder Trihydroxyniederalkylamin, wie Ethanol-, Diethanol- oder Triethanolamin, Tris(hydroxy- methyl)methylamin oder 2-Hydroxy-tert.-butylamin, einem N-(Hydroxyniederalkyl)- N,N-diniederalkyl-amin, wie 2-(Dimethylamino)ethanol, oder einem N-(Polyhydroxy- niederalkyl)-N-niederalkyl-amin, wie D-Glucamin, oder mit einer quaternären Ammoniumbase, wie einem quaternären aliphatischen Ammoniumhydroxid, z.B. Tetrabutylammoniumhydroxid. Umfasst sind ferner für pharmazeutische Verwendungen nicht geeignete Salze, die z. B. für die Isolierung bzw. Reinigung der Verbindung I, in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, eingesetzt werden.

Die racemische 4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l -carbonsäure, d. h. das

i .

l:l-Enantiomerengemisch von (R)- und (S)-4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclo- buten-1 -carbonsäure, ist bekannt und wird, beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 132 566, als antinociceptiver und antiinflammatorischer Arzneimittelwirkstoff mit die Prostaglandinsynthese hemmenden Eigenschaften vorgeschlagen. Die neue (S)-4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l-carbon- säure, in freier Form oder in pharmazeutisch verwendbarer Salzform, weist ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, z. B. antinociceptive, antiinflammatorische und die Prostaglandinsynthese hemmende Wirkungen, welche in ihrem Ausmass mit den Wirkungen des bekannten Racemats vergleichbar sind. So zeigt die (S)-4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l-carbonsäu re z. B. entsprechende erwünschte Wirkungen in dem Writhing-Testmodell (Induktion durch Phenyl-p-benzochinon) an der Maus [nach J. Pharmacol. exp. Therap. 125, 237 (1959)], wobei die ED 50 5 mg kg p. o. beträgt, sowie in dem Adjuvans-Arthritis-Test an der Ratte, in welchem eine ED 40 von 0,5 mg kg p. o. ermittelt wird. Zusätzlich weist dem bekannten Racemat gegenüber das erfindungsgemäss bereitgestellte (S)-Enantiomere jedoch überraschende therapeutische Vorteile auf. Insbesondere wird das (S)-Enantiomere in geringerem Ausmass im Fettgewebe akkumuliert. So ergeben Vergleichsversuche mit 14 C-markierter (S)-4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l-carbonsäu re und 14 C-markierter racemischer 4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten- 1 -carbon¬ säure an der Ratte, dass bei täglicher Applikation von je 5 mg kg p.o. über einen Zeitraum von 10 Tagen bei Verabreichung des (S)-Enantiomeren radioaktives Material in niedrigerer Konzentration in das Fettgewebe eingelagert wird als bei Verabreichung des Racemats. Dies ist vor allem im Hinblick auf eine chronische Verabreichung des Wirkstoffs als erheblicher therapeutischer Vorteil des (S)-Enantiomeren gegenüber dem Racemat zu werten.

Dementsprechend kann die Verbindung I, in freier Form oder in pharmazeutisch verwendbarer Salzform, z.B. als Wirkstoff in Antinociceptiva, Antiinflammatorika und Prostaglandinsythesehemmem verwendet werden, welche z.B. zur Behandlung von Entzündungen, wie entzündlichen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, z. B. der chronischen Arthritis, eingesetzt werden. Ein Erfindungsgegenstand ist somit die Verwendung der Verbindung I, in freier Form oder in pharmazeutisch verwendbarer Salzform, zur Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln und zur therapeutischen Behandlung von Entzündungen, wie entzündlichen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, z. B. der chronischen Arthritis. Bei der Herstellung der Arzneimittel ist auch die gewerbsmässige Herrichtung der Wirksubstanzen eingeschlossen.

In der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 132566 ist angegeben, dass die racemische 4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l -carbonsäure nach bekannten Methoden in die Enantiomeren aufgetrennt werden kann, beispielsweise durch Umsetzung "mit einer mit der racemischen Säure Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden" können. Über die Art der zu verwendenden optisch aktiven Base fehlen in der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 132 566 jedoch nähere Angaben. Verwendet man z. B. Chinin als optisch aktive Base und arbeitet man nach üblichen Verfahren der fraktionierten Kristallisation, erhält man nur massige Ausbeuten an (S)-4-(2-Brom- benzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l -carbonsäure (siehe Vergleichsbeispiel 1). Auch durch Erhöhung der Kristallisationsstufenzahl kann die Ausbeute an dem gewünschten (S)-Enantiomeren nicht verbessert werden (siehe Vergleichsbeispiel 2).

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass man (S)-4-(2-Brombenzoyl)- 5-hydroxy-benzocyclobuten-l -carbonsäure von hoher bis vollständiger, beispielsweise mindestens 85 %-iger, d. h. 85 %-iger bis 100 %-iger, wie etwa 90 %-iger bis etwa 99 %-iger, beispielsweise mindestens 92 %-iger, optischer Reinheit in Ausbeuten von über 90 % der Theorie erhält, wenn man racemische 4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclo- buten-1 -carbonsäure in einem alkoholischen Lösungsmittel etwa 6 bis etwa 48 Stunden bei erhöhter Temperatur mit mindestens der äquimolaren Menge Chinin umsetzt, das als unmittelbares Umsetzungsprodukt kristallin ausgefallene Chininsalz der (S)-4-(2-Brom- benzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l -carbonsäure aus dem Reaktionsgemisch abtrennt und aus diesem Salz durch Säurebehandlung in üblicherweise die (S)-4-(2-Brom- benzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten- 1 -carbonsäure freisetzt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindung I, in freier Form oder in Salzfor , dadurch gekennzeichnet, dass man racemische 4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l-carbonsäure in einem alkoholischen Lösungsmittel etwa 6 bis etwa 48 Stunden bei erhöhter Temperatur mit mindestens der äquimolaren Menge Chinin umsetzt, das als unmittelbares Umsetzungsprodukt kristallin ausgefallene Chininsalz der (S)-4-(2-Brombenzoyl)- 5-hydroxy-benzocyclobuten-l-carbonsäure aus dem Reaktionsgemisch abtrennt und aus diesem Salz durch Säurebehandlung in üblicher Weise die (S)-4-(2-Brombenzoyl)- 5-hydroxy-benzocyclobuten-l -carbonsäure freisetzt und diese freie Säure

gewünschtenfalls in ein Salz überführt.

Als alkoholische Lösungsmittel kommen insbesondere Niederalkanole, d. h. C r C 7 -Alkanole, wie C r C 4 -Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, insbesondere Ethanol, in Betracht. Die Menge des alkoholischen Lösungsmittels ist nicht kritisch; es wird jedoch mindestens die zur vollständigen Auflösung der Komponenten erforderliche Alkoholmenge benötigt. Pro g der racemischen 4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l-carbonsäure werden beispielsweise etwa 8 bis etwa 50 ml, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 30 ml, des alkoholischen Lösungsmittels veranschlagt.

Die Reaktionszeit beträgt etwa 6 bis etwa 48 Stunden, in den meisten Fällen vorteilhaft etwa 12 bis etwa 24 Stunden.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, sofern sie gegenüber der Raumtemperatur deutlich erhöht ist. Vorteilhaft arbeitet man beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa 50° bis etwa 120° C, insbesondere zwischen etwa 60° und etwa 90° C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten alkoholischen Lösungsmittels.

Die Chininmenge ist nicht kritisch, sofern mindestens die äquimolare Menge Chinin eingesetzt wird. Als günstig erweist sich beispielsweise die 1,0-fache bis etwa 1,5-fache, vorzugsweise die etwa 1,05-fache bis etwa 1,3-fache, insbesondere die etwa 1,15-fache bis etwa 1,25-fache, molare Menge Chinin.

Die Abtrennung des verfahrensgemäss als unmittelbares Umsetzungsprodukt kristallin ausgefallenen Chininsalzes der (S)-4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten- 1 -carbonsäure aus dem Reaktionsgemisch erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Filtration, Saugfiltration (Abnutschen) oder Zentrifugation.

Die Freisetzung der (S)-4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l -carbonsäure durch Säurebehandlung ihres verfahrensgemäss erhaltenen Chininsalzes erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure. Dabei verwendet man mindestens die äquimolare, d. h. mindestens die 1-fache, beispielsweise die etwa 2-fache bis etwa 10-fache, insbesondere die etwa 2-fache bis etwa 5-fache, molare Säuremenge und arbeitet vorteilhaft in einem Zweiphasensystem, gebildet aus Wasser und einem mit Wasser

nicht-mischbaren oder nur teilweise mischbaren organischen Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Alkohol, wie einem C 4 -C 7 -Alkanol, z. B. Butanol, Isobutanol, sek.-Butanol, tert.-Butanol oder einem Pentanol, Hexanol oder Heptanol, einem niederen Fettsäureester, wie einem C 2 -C 7 -Alkansäure-Cι-C 4 -alkylester, z. B. Essigsäureethylester, einem aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol oder einem Alkylderivat davon, wie Toluol oder Xylol, einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie einem Halogen-Cι-C 4 -alkan, z. B. Di- oder Trichlormethan, oder einem aliphatischen Ether, wie einem Di-C j -Q-alkylether, z. B. tert.-Butylmethy lether.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens erwärmt man eine Lösung von racemischer 4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l-carbon- säure und der 1,0-fachen bis etwa 1,5-fachen molaren Menge, d. h. pro kg Säure 0,94 bis etwa 1,41 kg, Chinin in der etwa 8-fachen bis etwa 50-fachen Volumenmenge, d. h. pro kg Säure etwa 8 bis etwa 501, eines C C 4 -Alkanols etwa 6 bis etwa 48 Stunden auf etwa 60° bis etwa 90° C, trennt das als unmittelbares Umsetzungsprodukt kristallin ausgefallene Chininsalz der (S)-4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l-carbonsäu re in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch ab und setzt die (S)-4-(2-Brombenzoyl)- 5-hydroxy-benzocyclobuten-l-carbonsäure in üblicher Weise durch Säurebehandlung ihres verfahrensgemäss erhaltenen Chininsalzes frei.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens erwärmt man eine Lösung von racemischer 4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclo- buten-1 -carbonsäure und der etwa 1,05-fachen bis etwa 1,3-fachen molaren Menge, d. h. pro kg Säure etwa 0,99 bis etwa 1,22 kg, Chinin in der etwa 20-fachen bis etwa 30-fachen Volumenmenge, d. h. pro kg Säure etwa 20 bis etwa 301, Ethanol etwa 12 bis etwa 24 Stunden auf die Siedetemperatur des Ethanols, trennt das als unmittelbares Umsetzungsprodukt kristallin ausgefallene Chininsalz der (S)-4-(2-Brombenzoyl)- 5-hydroxy-benzocyclobuten-l-carbonsäure in üblicherweise aus dem Reaktionsgemisch ab und setzt die (S)-4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l -carbonsäure durch Behandlung ihres verfahrensgemäss erhaltenen Chininsalzes mit der etwa 2-fachen bis etwa 5-fachen molaren Menge Salzsäure in einem Zweiphasensystem, gebildet aus Wasser und tert.-Butylmethylether, frei.

Die verfahrensgemäss erhältliche freie (S)-4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclo- buten-1 -carbonsäure kann in an sich bekannter Weise in eines ihrer Salze überführt werden, z. B. durch Umsetzung einer Lösung der freien Säure in einem geeigneten

Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer Base, wie einem Alkalimetallhvdroxid, einem Metallcarbonat oder -hvdrosencarbonat, Ammoniak oder einer anderen der vorstehend genannten salzbildenden Basen, oder mit einem geeigneten Ionenaustauscherreagens.

Je nach Verfahrensweise bzw. Reaktionsbedingungen kann die Verbindung I in freier Form oder in Salzform erhalten werden. Infolge der engen Beziehung zwischen der Verbindung I in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung I bzw. ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung I zu verstehen.

Die Verbindung I einschliesslich ihrer Salze kann auch in Form von Hydraten erhalten werden und/oder andere, z. B. zur Kristallisation verwendete, Lösungsmittel einschliessen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt.

Neue Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindung I, ihre Verwendung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.

Die Verbindung I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze können, vorzugsweise in Form von pharmazeutisch verwendbaren Zubereitungen, in einem Verfahren zur prophy¬ laktischen und oder therapeutischen Behandlung des tierischen oder menschlichen Körpers, insbesondere als Antinociceptiva, Antiinflammatorika und Prostaglandin- synthesehemmer verwendet werden.

Die Erfindung betrifft daher gleichfalls pharmazeutische Präparate, die die Verbindung I in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes als Wirkstoff enthalten, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Bei diesen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, ferner rektalen, oder parenteralen Verabreichung an Warmblüter, wobei der pharmakologische Wirkstoff allein oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen enthalten ist. Die pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. von etwa 0,1 % bis 100 %, vorzugsweise von etwa 1 % bis etwa 50 %, des Wirkstoffs. Pharmazeutische Präparate zur enteralen bzw.

parenteralen Verabreichung sind z.B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen. Diese werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, femer Bindemittel, wie Stärke¬ kleister, unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragantgummi, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, femer Carboxymethylstärke, quervemetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol. Dragee- Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft- resistenten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee- Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoff dosen, beigefügt werden.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulates, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole und höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine- Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einem Grundmassenstoff enthalten. Als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole und Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wässerlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Ethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natriumcarboxymethyl- cellulose, Sorbit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.

Die Dosierung des Wirkstoffes kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Warmblüter-Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand, abhängen. Im Normalfall ist für einen etwa 75 kg schweren Patienten bei oraler Applikation eine ungefähre Tagesdosis von etwa 10 mg bis etwa 250 mg zu veranschlagen.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Ausführungsbeispiel: a) 3,47 g (10 mmol) racemische 4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-

1 -carbonsäure werden in 40 ml absolutem Ethanol gelöst. Man erwärmt auf 70° und gibt eine Lösung von 3,89 g (12 mmol) Chinin in 40 ml absolutem Ethanol zu. Die Temperatur des Gemisches sinkt auf 58°. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren zum Rückfluss

(Innentemperatur: 77°) erhitzt. Nach etwa 30 Minuten beginnt an der Gefässwand die

Abscheidung von Kristallen. Man erhitzt das Gemisch weitere 20,5 Stunden unter Rühren zum Rückfluss, lässt es auf Raumtemperatur abkühlen, saugt es ab, wäscht den

Filterriickstand zweimal mit je 5 ml absolutem Ethanol und trocknet ihn bis zur

Gewichtskonstanz. Man erhält so 6,31 g des Chininsalzes der (S)-4-(2-Brombenzoyl)-

5-hydroxy-benzocyclobuten-l -carbonsäure [Ausbeute: 94,1 % der Theorie; (S):(R)-Verhälmis gemäss HPLC-Analyse: > 96:4].

b) Eine Suspension von 61,5 g (91,7 mmol) des gemäss Stufe a) erhaltenen Chininsalzes der (S)-4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l-carbonsäu re in 200 ml tert.-Butylmethylether wird unter Rühren bei 0° mit 100 ml 2 N-Salzsäure versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 20 ml tert.-Butylmethylether ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus 35,2 g eines hochviskosen gelblichen Öles, welches noch etwas Lösungsmittel enthält und aus Hexan zur Kristallisation gebracht wird. Man erhält so 31,4 g (S)-4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l-carbonsäu re [Smp.: 104 bis 105°; [α]^. : -24,8° (1 % in CHC1 3 ); (S):(R)- Verhältnis gemäss HPLC-Analyse: > 96:4]. Die Gesamtausbeute über beide Stufen beträgt 93,1 % der Theorie.

Vergleichsbeispiel 1: 17,35 g (50,1 mmol) racemische 4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy- benzocyclobuten-1-carbonsäure werden in 250 ml absolutem Ethanol suspendiert. Man erwärmt die Suspension auf 40°, gibt 8,5 g (26,2 mmol) Chinin zu und erhitzt das Gemisch zum Rückfluss. Bereits bei einer Temperatur von 60 bis 65° beginnt das Chininsalz der 4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten- 1-carbonsäure auszufallen. Man rührt das Reaktionsgemisch 5 Minuten unter Rückfluss, lässt es dann innerhalb von 1 Stunde auf Raumtemperatur abkühlen, saugt die weisse Suspension ab, wäscht den Filterkuchen zweimal mit je 30 ml absolutem Ethanol und saugt ihn trocken. Man erhält so das Chininsalz der 4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten- 1-carbonsäure (Kristallisationsstufe 1). Dieses Salz wird in 200 ml Essigsäureethylester gelöst und die Lösung mit 100 ml 2 N-Salzsäure ausgeschüttelt, zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die so erhaltene 4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l-carbon- säure (Kristallisationsstufe 1) wird in 100 ml absolutem Ethanol gelöst, die Lösung mit 8,1 g (25 mmol) Chinin versetzt und das Reaktionsgemisch zum Rückfluss erhitzt und 5 Minuten unter Rückfluss gerührt. Man lässt das Reaktionsgemisch innerhalb von 1 Stunde auf Raumtemperatur abkühlen, saugt es ab, wäscht den Filterkuchen zweimal mit je 20 ml absolutem Ethanol und saugt ihn trocken. Man erhält so das Chininsalz der (S)-4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l-carbonsäu re (Kristallisationsstufe 2). Dieses Salz wird in 200 ml Essigsäureethylester gelöst und die Lösung mit 100 ml 2 N-Salzsäure ausgeschüttelt, zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über

Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die so erhaltene rohe (S)-4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l-carbonsäu re (Kristallisationsstufe 2) wird in Diethylether gelöst und die Lösung bis zur beginnenden Trübung mit Petrolether versetzt. Man rührt das Gemisch einige Zeit, saugt es ab und trocknet den Filterkuchen über Nacht unter vermindertem Druck bei 40°. Man erhält so 4,7 g reine (S)-4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l-carbonsäu re [Smp.: 103 bis 104°; [α]^ : -24,1° ± 1,1°; (S):(R)-Verhältnis gemäss HPLC-Analyse: > 99:1; Gesamtausbeute: 27,1 % der Theorie].

Vergleichsbeispiel 2: 34,7 g (100 mmol) racemische 4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy- benzocyclobuten-1 -carbonsäure werden in 800 ml absolutem Ethanol gelöst. Man erwärmt die Lösung auf 40°, gibt 32,4 g (100 mmol) Chinin zu und erhitzt das Reaktionsgemisch zum Rückfluss. Bereits bei einer Temperatur von 70° beginnt das Chininsalz der 4- (2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l -carbonsäure auszufallen. Man rührt das Reaktionsgemisch 5 Minuten unter Rückfluss, lässt es dann innerhalb von 1 Stunde auf 35° abkühlen, saugt die weisse Suspension ab, wäscht den Filterkuchen zweimal mit je 100 ml absolutem Ethanol und saugt ihn trocken. Man erhält so das Chininsalz der 4- (2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten- 1 -carbonsäure (Kristallisationsstufe 1 ). Dieses Salz wird in 200 ml Essigsäureethylester gelöst und die Lösung mit 200 ml 2 N-Salzsäure ausgeschüttelt, zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so 24 g 4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l-carbonsäure (Kristallisationsstufe 1). Diese Säure wird in 800 ml absolutem Ethanol gelöst, die Lösung mit 22,4 g (69 mmol) Chinin versetzt und das Reaktionsgemisch zum Rückfluss erhitzt und 5 Minuten unter Rückfluss gerührt. Man lässt das Reaktionsgemisch innerhalb von 1 Stunde auf 35° abkühlen, saugt es ab, wäscht den Filterkuchen zweimal mit je 60 ml absolutem Ethanol und saugt ihn trocken. Man erhält so das Chininsalz der 4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy- benzocyclobuten-1 -carbonsäure (Kristallisationsstufe 2). Dieses Salz wird in 200 ml Essigsäureethylester gelöst und die Lösung mit 135 ml 2 N-Salzsäure ausgeschüttelt, zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so 17 g 4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy- benzocyclobuten-1 -carbonsäure (Kristallisationsstufe 2). Diese Säure wird in 800 ml absolutem Ethanol gelöst, die Lösung mit 15,9 g (49 mmol) Chinin versetzt und das Reaktionsgemisch zum Rückfluss erhitzt und 5 Minuten unter Rückfluss gerührt. Man lässt das Reaktionsgemisch innerhalb von 1 Stunde auf 35° abkühlen, saugt es ab, wäscht den Filterkuchen zweimal mit je 60 ml absolutem Ethanol und saugt ihn trocken. Man

erhält so das Chininsalz der 4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l-carbon- säure (Kristallisationsstufe 3). Dieses Salz wird in 200 ml Essigsäureethylester gelöst und die Lösung mit 98 ml 2 N-Salzsäure ausgeschüttelt, zweimal mit je 40 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so 14 g 4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten- 1 -carbonsäure (Kristallisationsstufe 3). Diese Säure wird in 800 ml absolutem Ethanol gelöst, die Lösung mit 13,1 g (40 mmol) Chinin versetzt und das Reaktionsgemisch zum Rückfluss erhitzt und 5 Minuten unter Rückfluss gerührt. Man lässt das Reaktionsgemisch innerhalb von 1 Stunde auf 35° abkühlen, saugt es ab, wäscht den Filterkuchen zweimal mit je 60 ml absolutem Ethanol und saugt ihn trocken. Man erhält so das Chininsalz der (S)-4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l-carbonsäu re (Kristallisationsstufe 4). Dieses Salz wird in 200 ml Essigsäureethylester gelöst und die Lösung mit 81 ml 2 N-Salzsäure ausgeschüttelt, zweimal mit je 40 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so 10,5 g rohe (S)-4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l -carbonsäure (Kristallisationsstufe 4). Diese Säure wird in Diethylether gelöst und die Lösung bis zur beginnenden Trübung mit Petrolether versetzt. Man rührt das Gemisch einige Zeit, saugt es ab und trocknet den Filterkuchen über Nacht unter vermindertem Druck bei 40°. Man erhält so 8,8 g reine (S)-4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l-carbonsäu re [Smp.: 103 bis 104°; [α]° 0 : -26,1° ± 1,0°; (S):(R)- Verhältnis gemäss HPLC-Analyse: > 99,5:0,5; Gesamtausbeute: 25,4 % der Theorie].

Präparatebeispiel 1: Tabletten, als Wirkstoff enthaltend je 50 mg der (S)-4-(2-Brom- benzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l -carbonsäure oder eines Salzes, z. B. des Natriumsalzes, davon, können wie folgt hergestellt werden:

Der Wirkstoff wird mit der Lactose und 292 g der Kartoffelstärke vermischt und die Mischung mit einer ethanolischen Lösung der Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man den Rest der Kartoffelstärke, das Magnesiumstearat, den Talk und das Siliciumdioxid zu und presst das Gemisch zu Tabletten von je 145 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

Präparatebeispiel 2: Lacktabletten, als Wirkstoff enthaltend je 100 mg der (S)-4-(2-Brom- benzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l -carbonsäure oder eines Salzes, z. B. des Narriumsalzes, davon, können wie folgt hergestellt werden:

Der Wirkstoff, die Lactose und 40 g der Maisstärke werden gemischt. Das Gemisch wird mit einem Kleister, hergestellt aus 15 g Maisstärke und Wasser (unter Erwärmen), befeuchtet und granuliert. Das Granulat wird getrocknet und der Rest der Maisstärke, der Talk und das Calciumstearat werden mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten (Gewicht: je 280 mg) verpresst und diese werden mit einer Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose und des Schellacks in Dichlormethan lackiert (Endgewicht der Lacktabletten: je 283 mg).

Präparatebeispiel 3: Gelatinesteckkapseln, als Wirkstoff enthaltend je 100 mg der (S)-4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l-carbonsäu re oder eines Salzes, z. B. des Natriumsalzes, davon, können folgendermassen hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 1000 Kapseln):

Wirkstoff 100,0 g

Lactose 250,0 g mikrokristalline Cellulose 30,0 g

Natriumlaurylsulfat 2,0 g

Magnesiumstearat 8,0 g

Das Natriumlaurylsulfat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,2 mm zu dem lyophilisierten Wirkstoff hinzugesiebt. Beide Komponenten werden innig gemischt. Dann wird zunächst die Lactose durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm und anschliessend die mikrokristalline Cellulose durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,9 mm hinzu gesiebt. Dann werden alle vier Komponenten 10 Minuten innig gemischt. Zuletzt wird das Magnesiumstearat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm hinzugesiebt. Nach weiterem Mischen (3 Minuten) werden je 390 mg der erhaltenen Formulierung in Gelatinesteckkapseln der Grosse 0 abgefüllt.

Präparatebeispiel 4: Eine Injektions- oder Infusionslösung, als Wirkstoff enthaltend die (S)-4-(2-Brombenzoyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-l-carbonsäu re oder ein Salz, z. B. das Natriumsalz, davon, kann folgendermassen hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 1000 Ampullen):

Wirkstoff 5,0 g

Natriumchlorid 22,5 g

Phosphatpufferlösung (pH: 7,4) 300,0 g entmineralisiertes Wasser ad 2500,0 ml

Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in 1000 ml entmineralisiertem Wasser gelöst. Die Lösung wird durch ein Mikrofilter filtriert. Man versetzt das Filtrat mit der Phosphatpufferlösung und füllt das Gemisch mit entmineralisiertem Wasser auf 2500 ml auf. Zur Herstellung von Dosiseinheitsformen werden je 2,5 ml des Gemisches in Glasampullen abgefüllt, die dann je 5 mg Wirkstoff enthalten.