Die Erfindung betrifft neue Carbacyclin-Derivate , Verfah¬ ren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arz¬ neimittel. In der US-Patentschrift 4 , 420 , 632. werden 9- alkylierte Carbacyclin-Derivate beschrieben, die a ^' nti- thrombotische , aπtisekretorische und bronchiodilatieren- de Eigenscha ten besitzen. Sie wirken außerdem thrombozy- te a gregationshemmend.

Es wurde gefunden, daß sich in 9-Stellung kettenverlängerte Carbacyclin-Analoga mit einer reaktiven Gruppe in tc-Stellung bei nur geringem Verlust an biologischer Aktivität an polymere Träger binden lassen. Die erfindungssgemä- ßen Verbindungen sind zur Inhibierung der Thrombozyten- aggregation, zur Blutdrucksenkung. über eine Vasodilation, zur Hemmung der Magensäuresekretion sowie nach chemischer Verknüpfung mit Proteinen zur Darstellung von Antikörpern zu Carbacyclinen geeignet.

Die Erfindung betrifft Carbacyclinderivate der allgemeinen Formel I

-D-E-R4

worin

Y. den Rest -CH- £.-X-(CH--i )n-R.i. oder den Res n 1i oodαeerr 3J ,, ^• -O ^" . ^R 1 den Rest , den Rest

-COCH,, COOR ₂ , wobei R ₂ Wasserstoff oder gegebenen¬ falls durch Halogen, Phenyl, C. -C.-Alkoxy oder C. -C ₄ -Dialkyl-amino substituiertes Alkyl mit 1-J0 C-Atomen, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest CONHR- mit R~ in der Bedeutung Wasserstoff oder eines Alkanoyl- oder Alkansulfonylrestes mit je 1-10 C-Atomen darstellt,

R _a _* de.n Rest -(CH___.) -R _c b oder den_Rest -' ^•

m = 2-20 o,p und q - 19- '.x, y = 0,1 oder 2,

Z. eine eis-CH=CH-Gruppe, eine trans-CH=CH-Gruppe oder eine -C=C-Gruppe darstellt, wobei jede dieser Gruppen mindestens durch eine Methylengruppe vom C-9 Kohlenstoffatom des Carbacyclinbicyclus getrennt sein muß,

Z- Sauerstoff, Schwefel, eine NH- oder eine N-Methyl- gruppe bedeutet,

Rg Amino, Methylamino, Hydroxy, Carboxy oder Merkapto bedeutet,

X ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe,

Y _j Wasserstoff oder Fluor.

A eine -CH -CH -, trans-CH=CH- oder -C≡C-Gruppe .

W eine freie oder ftinktionell abgewandelte Hydroxytπethy- lengruppe oder eine freie oder ftinktionell abgewandel¬ te

- fC ³ - Gruppe, wobei die OH-Gruppe <<- oder ß-ständig OH sein/ ann,

, eine geradkettige , gesättig-

te Alky engruppe mit 1-5 C-Atomen, eine verzweigte ge¬ sättigte oder eine g ^' eradkettige oder verzweigte -unge¬ sättigte Alkylengruppe mit 2-5 C-Atomen, die gegebenen¬ falls durch Fluoratome substituiert sein können, o 1,2 oder bedeutet,'

E eine Direktbindung, eine -C=C-Gruppe oder eine -CH=CR • Gruppe darstellt, wobei R_ ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen oder Halogen bedeuten,

B _Λ eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen, eine Cycloalkyl- gruppe mit 3-10 C-Atomen oder eine gegebenenfalls substituierte Ar ^' ylgruppe mit 6-10 C-Atomeπ oder eine heterocyclische Gruppe^ . i, Sc eine freie oder funktioneil abgewandelte Sydroxygrup e , und, falls R die Bedeutung eines Vasssrstoffatoπs hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten _«

Als Alkylgruppen R_ sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgrup- pen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Xthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, He__yl, Decyl.

Die Alkylgruppen R- können gegebenenfalls 1 bis mehrfach sub¬ stituiert sein durch Halogenatome, C -C^-Alkoxygruppen , Phe- nyl und Di-C -C.-alkylamine . Bevorzugt sind solche Alkylgrup¬ pen, die einfach substituiert sind.

Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor¬ oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamirq Diäthylamirb, Methoxy, Itho y.

Als bevorzugte Alkylgruppen B_ sind solche mit !-•*. C-Atomen, wie z.B. Methyl , Äthyl , Propyl , Dimethylaminopropyl , Isobutyl , Butyl zu nennen.

Als Arylgruppen R- kommen sowohl substituierte wie auch unsub- stituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein kön¬ nen durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe , 1-3 Alkylgrup¬ pen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl- , Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen.

Bevorzugt sind die Substituenten in ^" 3- und --.-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl ^' oder in '.-Stellung durch Hydroxy.

Die Cycloalkylgruppe R kann im Ring ^< -_-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit l-*-t Kohlenstoffato en substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Me¬ thylcyclohexyl und Adamantyl.

Als heterocyclische Gruppen R_ kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vor¬ zugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl , 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl u.a.

Als Säurerest R- kommen physiologisch verträgliche Säu¬ rereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Car¬ bonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-10 C-Atomen, die der alipha- t ^' ischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch- aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Die¬ se Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehr¬ basisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C. -C. -Alkyl, Hydroxy-, C- _^ -C^-Alkoxy-, Oxo- oder A inogruppen oder Halogenatpme (F, Cl, Br) erwähnt.

Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valerian- säure, Isovaleriansäure, Capronsäure, önahthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylaäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessig- säure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsaure, Cyclopentyl- essigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsätire, Cyclo- hexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxy- essigsäure, Äthoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigs ure, Diäthylaminoessigsaure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsaure, Milchsäure, Bernstβinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen- _» Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäu e, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure, Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis z ⁴ Kohlenstof tomen betrachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispiels¬ weise Methansul onsäure, Äthansulfonsäure, Isopropansul onsäure, ß-Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsaure, Cyclopentansul onsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsul onsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Di__ethylaminosulfonsäure, N,N- Diäthylaainosulfonsäure, N,N-Bis-(ß-chloräthyl)-a__inosulfonsäure, N,N-Diisobutyla__inosulfonsäure, N,N-Dibutylaπtinosulfonsäure, Pyr- rolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpi erazino- und Horpholinόsulfonsäure in Frage, wobei Sulfonsäuren mit bis zu 4 C-Atomen besonders bevorzugt sind.

Die Hydroxygruppen R- und in V können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Ver therung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in V α- oder ß- ständig sein können, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.

Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt 3ind leicht ab3paltbare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, α- Äthαxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butyl-silyl- und Tri-p-benzyl-silylrest. Als Acylreste kommen die gleichen wie für R_ genannt in Frage; namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl.

Als Alkylgruppe R. kommen gerad- und verzweigtkettige , gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere l- ² * C-Atomen, in Frage,

Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Propyl- , Butyl-, Isobutyl-, tert. -Butyl-, Pentyl-, .Hexyl- , Heptyl-, Octyl-, Buten- yl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-,-

Die Cycloalkylgruppe E. kann im Hing 3.-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Hinge können durch Alkylgruppen mit 1-4* Kohlenstoffätomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Ädamantyl.

Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen E. kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe , 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-k C-Atomen, eine- Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, ^c -ι- ^c i-.- Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und --St eilung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, C^C. -.Alkoxyoder Trifluormethyl oder in ^Stellung durch Hy¬ droxy»

Als heterocyclische Gruppen B.-, kommen 5- und δ-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugs¬ weise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Bei¬ spielsweise seien genannt 2-Furyl , 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Furyl, 3-Thienyl u.a.

Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigtketti¬ ge, gesättigte und ungesättigte Alkylenreste , vorzugsweise gesättigte mit bis zu 5 C-Atomen, in Frage, die gegebenen¬ falls durch Fluoratome, 1 , 2-Methylen , 1 , 1 -Trimethylen , 1,1- Tetramethylen oder 1 , 1 -Pentamethylen substituiert sein kön¬ nen. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen, Äthylen, 1,2-Propylen, Äthyläthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1- Methyltetramethylen-,.1-Methyl-trimethylen, 1,1-Trimethylenäthylen, 1 , 1 -Tetramethylenäthylen .

Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind sol¬ che mit E als -C=C- oder -CH=CR-, worin R_ eine Alkylgruppe mit 1 - 5 C-Atomen darstellt.

Als Alkylgruppe R ₇ mit 1-5 C-Atomen kommen die für die Alkylgruppe R. bereits genannten Gruppe in Frage.

Mit R ₇ als Halogen sind Fluor, Chlor und Brom gemeint.

Für R„ als -(CH-) -R _g kommen Alkylengruppen mit 2-20 C-Atomen in Betracht, die noch eine oder mehrere Gruppen Z. oder Z- enthalten können wie -(CH 2,,)m-o _Λ -*--.1-(CH2 m--p-7- x-/TZ2--CH,2,)m- 7y-R _c 6 wobei m = 2-20 und o, p und q zusammen -16 ist, wie z.B. -(CH ₂ ) ₅ -NH ₂ , -(CH ₂ )g-NHCH ₃ , -(CH ₂ ) ₂ -0-(CH ₂ ) ₂ -COOH, -(CH ₂ ) ₂ -0-(CH ₂ ) ₃ - H ₂ , -(CH ₂ ) ₃ -0-(CH ₂ ) ₃ - H ₂ , -(CH-, ) ₂ ~0-(CH-, ) ₂ ~ 0-(CH ₂ ) ₂ -OH, -(CH ₂ ) ₃ -N-(CH ₂ ) ₃ - H ₂ ,

CH.

-CH ₂ -C=C-(CH ₂ ) ₂ -NH ₂ (CH ₂ ) ₂ -C3C-(CH ₂ ) ₂ -NH ₂

-(CH ₂ ) ₂ -C≡C-(CH ₂ ) ₂ -0-(CH ₂ ) ₂ -SH USW.

Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R ₂ =H) sind anorga¬ nische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanol- amin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)- methylamin usw.

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Carbacycline der allgemeinen Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

worin A,W,D,E _f R ,R_ und R~ die bereits angegebenen Bedeutungen haben, und mit einem ftittigreagenz der allgemei nen Formeln V und VI bzw. einem Dianion der Formel VII

worin

R ₂ die genannte Bedeutung und R _g die Reste -C'r_ ₂ -CH ₂ -X-

(C3 Δ-)n -R.1 oder mit den bereits erwähnten

Bedeutungen für X, n und R- und R ^" Brom - oder Chlor bedeuten, in Gegenwart von K..-tert.-Butylat umsetzt oder b)- eine Verbindung der allgemeinen Formel Vffl, die man aus dem entsprechenden 4-Ester durch DIBAH-Reduk- tion erhält.

^R 5

worin A, W, D, E, R ₄ , R^ , R _g und Y ₂ die bereits angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxy- oder Aminogruppen mit einem Halogenalkan- säurederivat der allgemeinen Formel IX,

wobei n 1 oder 3, Hai ein Chlor- oder Bromatom und Ro _Q einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen oder ein Alkalimetall bedeuten, in Gegenwart einer Base veräthert und gegebenen¬ falls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt und/oder geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, veräthert und/oder eine freie Carboxylgruppe verestert und/oder eine verester- te Carboxylgruppe verseift oder eine Carboxylgruppe in ein Amid oder mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VIII it einem Halogenalkansäurederivat der allgemeinen Formel IX wird bei Temperaturen von 0 C bis 100 C, vorzugsweise 10 bis 80°C, in einem aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmit* telgemisch, beispielsweise Di ethylsulfoxid , Dimethyl orm-* amid, Tetrahydrofuran usw., vorgenommen. Als Basen kommen die dem Fachmann für Verätherungen bekannten Basen in Frage , beispielsweise Natriumhydrid, Kalium -tert.-butylat, Butyl- lithium, usw.

Die Ausgangsverbindungen der Formel IV erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II

R-

mit Grignard-Reagenzien der Formel III

^R 10^ ^OT 2 ⁾ rπ^ _y ^ ⁽ 2 ⁾ _ra -p-Vχ- ^(ffl 2 ⁾ _ra -o^- ^Hal ^ ^{n ( IIX} > ^<

worin R ₄ , R ₅ , A, W, D, E, Z . , Z _∑ , m, o, p, q die angege¬ benen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Kupfer(II)s,alzen und durch anschließende Einführung der oberen Seitenkette durch Wittig-Reaktion der 5-Ring-earbonylgruppe und Umwand¬ lung der Gruppe .R. _Q in die Gruppe R _g . Für die Gruppe R. _Q kommen geschützte Aminogruppen wie z.B. durch 1 ,1 ,4,4- Tetramethyl-1 ,4-dichlordisilyläthan oder durch Phthalsäurean- hydrid bzw. durch andere typische Aminoschutzgruppen geschütz¬ te Aminogruppen sowie durch ter .-Butyldiphenylsilyl- oder THP-Gruppen geschützte Hydroxylgruppen sowie durch Umwand¬ lung in Orthoester oder Oxazoline-geschützte Carboxylgrup- pen in Betracht.

Nach Abspaltung der Schutzgruppen vom Stickstoff bzw. nach chemischer Umwandlung der Hydroxy- oder Amidgruppen in Aminogruppen erhält man die gewünschten Substituenten R _c =NH_,.Für diese b 2

Umwandlung einer Hydroxygruppe in eine Aminogruppe kann man die Mitsunobu-Reaktion (vergl .Synthesis 1 , 1981 ) bzw. die Reduktion des Azids zum Amin verwanden.

Die Verseifung der Carbacyclinester wird nach den dem Fach¬ mann bekannten Methoden durchgeführt, beispielsweise mit basischen Katalysatoren.

Die Einführung der EstergruppeCOOR für I , bei welcher B_ eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen werden bei¬ spielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch, daß man eine Lösung des Diazokoh- lenwasserstof es in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise ■ in Diäthyläther mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methy¬ lenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden /Örg.Seactions Bd. 8, Seiten 389-39*+ (195-+)/.

Die Einführung des EstergruppeCOOR für E. , bei welcher R_ eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxy erbin¬ dungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als L sungsmit el kommen Methylenchlo¬ rid, Äthyler.chlαrid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform, in Frage, Die Reaktion wird bei Tempe¬ rraattuurreenn :zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei +10°C, durch- geführt.

Die Carbacyclin-Derivate der allgemeinen Formel I mit R. in der Bedeutung einer Carboxygruppe können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die stöchiome- trische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels,zum Bei¬ spiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu wird die PG-Säure zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Aceton, Diäthyläther oder Benzol gelöst und min¬ destens die stöchiometrische Menge des A ins dieser Lösung zuge¬ setzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmi tels in üblicher Weise iso¬ liert.

Die funktioήelle Abwandlung der freien QH-Gruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Äther¬ schutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran in Hethylen- chlorid oder Chloroform unter Verwendung eines sauren Kondensa¬ tionsmittels, wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Das Dihydropyran wird im Überschuß angewandt, vorzugsweise in der •+- bis 10-fachen Menge des theoretischen Bedarfs. Die Um¬ setzung ist normalerweise bei 0 C - 30 C nach 15 - 30 Minuten beendet.

Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man. eine Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie zum Beispiel Säurechlorid, Säureanhydrid u.a., umsetzt.

Die Freisetzung einer funktionell abgewandelten OH-Gruppe zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Ätherschutz¬ gruppen in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie

zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßiger¬ weise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydro uran wird bevorzugt ange¬ wendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 8θ°C durchgeführt.

Die Abspaltung der Silylätherschutzgruppen -erfolgt beispiels¬ weise mit Tetrabutylammoniumfluorid. Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Methylenchlorid usw. Die Abspaltung ^' wird vorzugsweise bei Tempe¬ raturen zwischen 0 C und 80 C durchgeführt.

Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali¬ oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen alipha- tische Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Butanol usw. , vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind jedoch die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbona , Calciumhydroxyd und Bariuπcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10°C bis 70°C, vorzugsweise bei 25 C.

Die Einführung der AmidgruppeCONHR, fürR.erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (S_=E) werden zunächst in Gegenwart eines tertiären A ins, wie beispielsweise Triäthylamin, mit Chlorameisensäure- isobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden A ids oder mit Ammoniak (S_=H) erfolgt in einem inerten Lösungs¬ mittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydro¬ furan, Dimethoxyäthan, Dicethylformamid, Eexamethylphosphorsäu-

retriamid, bei Temperaturen zwischen -30°C und +6θ°C, vorzugs¬ weise bei 0°C bis 30°C.

Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe CONHR für R. besteht in der Umsetzung einer 1-Carbonsäure der allgemei¬ nen Formel I (R =H) , in der -freie Hydroxygruppen intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der allgemeinen For- • mel X

0 = C = N - H_ CX ⁾ ,

worin E, die obenangegebene Bedeutung hat.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I (B_=COOH) m einem Isocyanat der allgemeinen Formel VTEIerfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z.B. Triäthylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diäthyläther, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80 C bis 100 C, vorzugsweise bei 0°C bis ^' 30°C, vorgenommen werden.

Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Prostanrest, so werden diese OE-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen im Prostanrest enthalten, geht man zweckmäßigerweise von Ausgangsproduk en aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Äther- oder Acylreste intermediär geschützt sind.

Alle übrigen Verbindungen der Formel I können nach Verfah¬ ren hergestellt werden, wie sie in den Offenlegungsschrif- ten DE-OS 28 45 770, 3237 200, 33 22 893 und 34 05 181 be¬ schrieben werden.

Die Carbacycline der Formel I, in denen R den Rest

-(CH, 2 ⁾ m-R6.. bzw. -(CH2,)m-o-Z ^* " ^' Z1.-tCH2,)m-p ]x- _.2_-CH, 2)m-q/ ⁴⁴ y-R _Ä 6 mit R _g als NH ₂ -, NHCH ₃ -, OH-, COOH-, oder SH-Gruppe bedeu¬ tet, lassen sich sehr gut ohne größeren Verlust an biolo¬ gischer Aktivität an polymere Träger binden. Durch die neuen Carbacycline wird verhindert, daß sich an der Oberfläche dieser polymeren Träger wie z.B. Gefäßprothesen oder künstlichen Herzklappen Thrombozytenaggregate bilden. Nach chemischer Verknüpfung mit Proteinen eignen sich die Ver¬ bindungen der Formal I zur Darstellung von Antikörpern zu Prostacyclinen der allgemeinen Formel I.

Die Verbindungen dieser Erfindung eignen sich ferner

• zur Therapie von Erkrankungen des car iovaskulären Systems, des Magens, des Pankreas , der Leber und der Niere. Sie wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung der Thrombozyten- Aggregation. Folglich stellen die neuen Carbacyclin-Deriva¬ te der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum, verglichen mit entsprechenden Prostaglandinen und Prosta¬ cyclinen, eine höhere Spezifität und vor allem eine we¬ sentlich längere Wirksamkeit auf. Im Vergleich zu PGI- zeichnen sie sich durch größere Stabilität aus. Die hohe Gewebsspezifität der neuen Carbacycline zeigt sich bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen, wie z.B. am Meerschweinchenileum oder an der isolierten Kaninchen¬ trachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beob¬ achten ist als bei der Applikation natürlicher Prosta- glandine vom E- , A- oder F-Typ.

Die neuen Carbacyclin-Analoga besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie ^" z.~B. Senkung des peripheren arte¬ riellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion, Senkung des ^" systemischen*-*- Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblu¬ tung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkr nkungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen, Arterioβklerose und Thrombose, Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des ZNS-Systems, Therapie des Schocks, Inhibierung der Broncho- konstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion und Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut; Zyto¬ protektion in der Leber, im Pankreas und in der Niere, antiallergische Eigenscha ten, Senkung des pulmonalen vaskulären Widerstandes und des pulmonalen Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung anstelle t*on Heparin oder als Ad uvans bei -der Dialyse oder Hä- mofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerscha tstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung, Behandlung von Asthma, etc. Außerdem besitzen die neuen Carbaeyclin«- analoga antiproliferative Eigenschaften. Die neuen Carbacycline können außerdem in Kombination z.B. mit ß-Blockern oder Diuretika Verwendung finden.

Die neuen Carbacycline zeichnen sich außerdem noch durch Unterdrückung von Abstoßungsreaktionen und durch ihre antimetastatische Wirkung aus. Durch sie wird der Ductus Botalli (vor-Operationen) o fengehalten. Sie eignen sich ferner zur Durchfallbehandlung und zur Ver¬ besserung des Stuhlganges.

Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500 μg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 0,01-100 mg.

Bei intravenöser Injektion an wachen, hypertonen Eatten in Dosen von 5, 20 und 100 μg/kg Körpergewicht zeigen die erfindungsge¬ mäßen Verbindungen eine stärkere blutdrucksenkende und länger an¬ haltende Wirkung als PGE_ und PGA , ohne wie PGE- Durchfälle oder PGA_ kardiale Arrhythmien auszulösen.

Bei intravenöser Injektion an narkotisierten Kaninchen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen in Vergleich zu PGE und PGA_ eine stärkere und erheblich länger anhaltende BlutdruckSenkung, ohne daß andere glattmuskuläre Organe oder Organfunktionen beein¬ flußt werden.

Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.

Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z.B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen.

Der Einheitsdosisbereich für die Ampulle ist 0,1 - 0,5 mg, für die Tablette 0,1 - 1 mg.

Beispiel 1

5-(E)-{ 7-Hydroxy-6-^ ^* (E )-3-hydroxy-4-methyl-oct-1 -en-

6-inyl ^r -9- ^' 6-amino-hexyl_7-bicyclo/^ ^" 3.3.0_7Octan-3-yliden pentansäure

221 mg ( 0 , 5 mmol ) 7ot-Tetrahydropyran-2 -yl-oxy ) -6ß- ^" ( E ) -

4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-oct-1 -en-6-inylJ- bicyclo- 3.3.0./-oct-1 -en-3-on und 12 mg Cu(0Ac) ₂ . H~0 in 6 ml abs . Tetrahydroduran wurden langsam bei -15° mit einem Grignard-Reagenz , bereitet aus 670 mg (2 mmol) 2,2,5, 5-Tetramethyl-1 -aza-2 , 5-disilacyclopentan-1 -hexyl- bromid und 103 mg Magnesiumspänen in 2 ml abs. Äther, versetzt, bis über verschiedene Farbänderungen eine pechschwarze Farbe erreicht wurde.

Nach Aufarbeitung mit NH.C1 wurde das Rohprodukt entsprechend der folgenden Vorschrift für das Ausgangsmaterial nachsily- liert und das Rohprodukt, das nach D.C. noch 13 % Ausgangs¬ material enthielt, eine Wittig-Reaktion mit 10 Äquivalenten 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid/Kaliurn tert.- butylat in Dimethylsulfoxyd-Tetrahydrofuran = 2 : 1 unterworfen. Nach 3 Stunden Rühren bei 30° wurde mit Eiswasser versetzt, mit Citronensäure vorsichtig neutrali¬ siert und mit Äther extrahiert. Nach Chromatograhpie an Silicagel erhielt man reines 5-E-Isomeres, das nach Abspaltung der Schutzgruppen mit AcOH-H_0-THF das gewünschte 5-E-Endprodukt ergab.

IR (Ölfilm) 3400-3000 cm ^"1 (NH und OH) 1710-1600 cm ^-1 (Säurecarbonyl und Carboxylat)

2,2,5, 5-Tetramethyl-aza-2 , 5-disilacyclopentan-1 -hexylbromid wurde wie folgt dargestellt:

10 g (38,3 mmol ⁾ 6-Brom-1 -hexylamin-hydrobromid und 8,25 g (38,3 mmol) 1 , 2-Bischlordimethylsilyläthan wurden in Gegenwart von 15,9 ml (115 mmol) Triäthylamin in 115 ml Methylenchlorid 3 Stunden bei 24° gerührt, wobei

Triethylamin-hydrochlorid ausfiel. Nach Absaugen des Triäthyla in-hydrochlorids und Nachwaschen mit Methylen¬ chlorid wurde abgedampft und der Rückstand in 50 ml trockenem Hexan aufgenommen, wobei restliches Triäthyl- aminhydrochlorid ausfiel, das abfiltriert wurde. Nach Abdampfen wurden so 11 ,52 g (93,3 % ) erhalten, die bei 92 - 102 ^β /0,05 mm destillierten. Das Destillat ist wie das Rohprodukt leicht trübe.

Beispiel 2

5-(E)-- ⁴ f7-(Tetrahydropyran-2-yl-oxy)-6- (E) ^-methyl- S-Ctetrahydropyran-2-yl-oxy) -oct-1 -en-β-inyl/-9-/5- hydroxy-pentyl7-bycyclo-ZT3.3.0_7-octan-3-yliden -pentan- saure

Zu 740 mg (1 ,67 mmol) 7o-Tetrahydropyran-2-yl-oxy)-6ß- [ (E ) -4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy) -oct-1 -en- 6-inyl7-bicyclo 3.3.0.7oct-1 -en-3-on und 40,2 mg Cu(OAc)-. . H-0 in 20 ml abs. Tetrahydrofuran wurde langsam bei -15° eine Grignard-Lösung, die aus 3,949 g 5-tert.- Butyldimethylislyloxypentylbro id und 689 mg Magnesium- S ^' inen in 15 ml abs. Äther hergestellt worden war, innerhalb von 10 Minuten zugetropft, bis eine pechschwarze Färbung entstand. Nach Aufarbeitung wurde das Rohprodukt an einer Säule von ca. 150 g Si0_ in hexan-Äther chromatogra- phiert, wobei 932 mg = 86,4 % reines bicyclisches Keton erhalten wurden. Diese 932 mg (1 ,445 mmol) setzte man analog Beispiel 1 mit über schüssigem 4-Carboxybutyl- triphenylphosphoniumbromid um und trennte nach Aufarbeitung die isomeren Verbindungen durch Chromatographie in Hexan-Äther an 150 g feinem Silicagel, wobei reines (e)-Stereoisomeres erhatlen wurde. Durch Behandlung mit Tatrabutylammoniumfluoridlösung in THF verseifte die tert .-Butyl-di ethylsilyl-Schutzgruppe am C-9 des Bicyclooctangerüstes selektiv und es bildete sich die Titelverbindung. Die Umsetzung mit Essigsäure-H_θ-THF/80 ° führt dann zum freien Carbacyclinderivat 5 (E ) f 7-Hydroxy-

6 - ( E ) -4-methyl-3-hydroxy-oct-1 -en-6-inyl_7-9/5-hydroxyl- pentyJbicylco /~3 . 3 .0_ ^r -octan-3-yliden -pentansäure . I IRR ((ÖÖllffiillmm )) 333300(0-3000 cm~ ¹ ( OH ) . 1 740 -1 71 0 cm ^"1 ( Säure carbonyl /breit/

5-tert.-Butyldimethylsilyloxy-pentylbromid wurde wie folgt dargestellt:

10,45 g (50 mmol) 5-Bromvaleriansäureäthylester wurden bei 0 ^β mit 1 ,043 g LiAIH in 100 ml abs. Tetrahydrofuran reduziert, mit Eiswasser, 2 N H_S0, aufgearbeitet und mit pentan, 20 % Äther an einer Säule mit 275 g kieselgel chromatographier , wobei 5,88 g 5-Brom-pentylalkohol erhalten wurden.

7,01 g (42 mmol) 5-Brom-pentylalkohol rührte man in 20ml DMF mit 3,571 g Imidazol und 7,906 g (52,5 mmol) tert.-Butyl-dimethylsilylchlorid 2 Stunden bei 24°, setzte Eiswasser zu und extrahierte mit Hexan/Äther 1 :1 , wobei 12,58 g Rohprodukt erhalten wurden, das in Pentan nach Chromatographie an Silicagel 8,93 g (75%) der Titelverbindung ergab.