Die Behandlung von Nagel krankheiten ist schwierig, obwohl eine Vielzahl von Wirksubstanzen verfügbar ist. Sowohl die systemische wie auch im besonde- ren die topische Therapie verlangen eine lange Behandlungsdauer. Die Aus- sichten auf eine erfolgreiche Behandlung der Nagelerkrankung sind bei der systemischen Behandlung grösser, allerdings kommt es dabei öfters zu Unver- träglichkeiten und Nebenwirkungen, wie z. B. Hepatotoxizität, gastrointestinale Störungen, Nausea, Pruritus und andere (Martindale, 29 Ed., 416-35; Good- man and Gilman's, 8 Ed., 1165-1181).

Die topische Behandlung von Nagelerkrankungen verläuft praktisch nebenwir- kungsfrei, der Heilungserfolg ist jedoch im Vergleich zur systemischen Behand- lung gering, da die Wirksubstanz zwar teilweise den Nagel zu durchdringen vermag, aber nicht tief genug in das Nagelbett und die Nagelwurzel gelangt, wo sich die krankheitsbiidenden Keime befinden. Auf diese Weise klingen die Symptome der Erkrankung zwar nach etwa 6 Monaten ab, sie treten aber nach Abbruch der Behandlung von neuem hervor, da der Wirkstoff nicht in das Na- gelbett und die Nagelwurzel, wo sich die Keime entwickeln, eingedrungen ist.

(Clinical and Experimental Dermatology, 1992,17, Suppl. 1, 26-28).

Es besteht auch die Möglichkeit, den befallenen Nagel operativ zu enffernen und anschliessend die darunterliegenden Hautbezirke mit geeigneten Wirkstof- fen lokal zu behandeln. Diese Methode bringt allerdings verschiedene Nachtei- le mit sich, so z.B. eine Traumatisierung des gesamten akralen Gewebes, Anästhesierisiken, bakterielle Superinfektionen mit Wundheilungsstörungen, Beeinträchtigung des postoperativen Nagelwachstums, eine häufig mit sich

bringende Arbeitsunfähigkeit und Operationskosten (Dt. Derm., 1988, 36, 8, 848-849).

Um die operative Nagelenffernung zu umgehen, kann der befallene Nagel auch mit einem Keratinolytikum, wie z.B. Harnstoff, enffernt und anschliessend mit einem entsprechenden Wirkstoff behandelt werden. In diesem Fall muss mit einer langen Behandlungszeit (10 - 40 Tage bis zur Ablösung des befallenen Nagel materials und bis zu 49 Tagen lokale Behandlung) und einer Heilungsra- te von etwa 85 % gerechnet werden (Dt. Derm., 1988, 36,8, 846-849).

Das wesentliche Problem, das bei der topischen Behandlung von Nagel- und Periungualerkrankungen auftritt, besteht darin, die für die jeweilige Behandlung verwendete Wirksubstanz durch den Nagel in die darunterliegenden erkrankten Hautbezirke zu transportieren. Für diesen Zweck sind eine Reihe von penetra- tionsfördernden Stoffen (Carrier) vorgeschlagen worden.

Gemäss EP-B4,4'830 wird vorgeschlagen, die Penetration der Wirksubstanz durch Zugabe einer langkettigen Fettsäure, z.B. 10-Undecensäure zu fördern.

Mit der alleinigen Verwendung einer ungesättigten Fettsäure kann die Penetra- tion der Wirksubstanz durch den Nagel nicht in befriedigender Weise gewähr- leistet werden.

In der US-Patentschrift 5,519,059 wird eine antimykotische Formulierung be- schrieben, die als Carrier eine Mischung aus Isopropanol, Propylenglykol, lso- propylmyristat oder Polyethylenglykol und als Wirksubstanz Tolnaftat enthält.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Carrier-System bereitzustellen, das bei der topischen Behandlung von Nagelerkrankungen und periungualen Erkrankungen den Transport von Wirksubstanzen durch das Nagelgewebe in ausreichendem Masse bewirkt, um einen dauerhaften Heilungserfolg zu erzie- len.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Carrier-System für die Penetra- tion von Wirksubstanzen durch Nägel und Haut, enthaltend a) eine ungesättigte verzweigte oder unverzweigte Fettsäure mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen, b) einen verzweigten oder unverzweigten Alkohol mit 1 bis 3 Hydroxygruppen und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Hydroxygruppen teilweise oder vollständig verethert sein können, und c) einen Ester einer gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unver- zweigten Fettsäure mit 8 bis 21 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkoholkom- ponenten im Ester verzweigte oder unverzweigte Alkohole mit 1 bis 6 Koh- lenstoffatome sein können.

Die Komponente a) des Carrier-Systems beinhaltet die Stoffgruppe der unge- sättigten verzweigten oder unverzweigten Fettsäuren mit 5 bis 15 Kohlenstoff- atomen. Vorzugsweise enthält das erfindungsgemässe Carrier-System unver- zweigte ungesättigte Fettsäuren. Geeignete ungesättigte Fettsäuren sind bei- spielsweise: - 5-Hexencarbonsäure - 4,6-Heptadiencarbonsäure - 7-Octensäure - 9-Decencarbonsäure - 1 O-Undecensäure - 12-Tridecensäure - 1 4-Pentadecensäure.

Bevorzugt sind ungesättigte Fettsäuren mit endständiger Doppelbindung. Unter diesen sind wiederum solche mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Einzel- ne Vertreter solcher bevorzugter ungesättigter Fettsäuren sind: - 9-Decencarbonsäure - 1 O-Undecensäure - 1 2-Tridecensäure.

Eine besonders bevorzugte ungesättigte Fettsäure ist 10-Undecensäure.

Die Komponente b) des neuen Carrier-Systems beinhaltet Verbindungen, die sich aus einem verzweigten oder unverzweigten Alkohol mit 1 bis 3 Hydroxy- gruppen und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Hydroxygruppen teilweise oder vollständig verethert sein können, zusammensetzen. Bevorzugt sind un- verzweigte und verzweigte Alkohole mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Hydroxygruppen. Geeignete Alkohole dieser Art sind beispielsweise: - Ethanol - Ethylenglycol-monomethylether (Methoxyethanol) - Ethylenglycol-monoethylether - Ethylenglycol-monopropylether - 1,2-Propandiol (Propylenglykol) - n-Propanol - 2-Propanol (Isopropanol) - 1,4-Butandiol - 1 -Methoxy4-hydroxybutan - 1,3,5-Pentantriol - 1 -Ethoxy-3,5-dihydroxy-pentan - 1,2,3-Trihydroxypropan (Glycerin).

Bevorzugte Alkohole sind: - Ethylenglycol-monomethylether (Methoxyethanol) - 1,2-Propandiol (Propylenglykol) - 2-Propanol (Isopropanol) - 1,2, 3-Trihydroxypropan (Glycerin).

Besonders bevorzugte Alkohole sind: - Ethylenglycol-monomethylether (Methoxyethanol) - 2-Propanol (Isopropanol) - 1,2, 3-Trihydroxypropan (Glycerin).

Die Komponente c) des neuen Carrier-Systems beinhaltet Ester einer gesättig- ten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Fettsäure mit 8 bis 21

Kohlenstoffatomen, wobei die gesättigten Fettsäuren vorzugsweise 12 bis 14 Kohlenstoffatome und besonders bevorzugt 14 Kohlenstoffatome und die un- gesättigten Fettsäuren vorzugsweise 12 bis 21 Kohlenstoffatome und beson- ders bevorzugt 18 bis 21 Kohlenstoffatome enthalten. Als Alkoholkomponente dieser Fettsäureester sind verzweigte oder unverzweigte Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Hydroxygruppen geeignet. Besonders geeigne- te Alkohole sind: Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sec.- Butanol, Isobutanol, Methoxyethanol und Glycerin.

Geeignete Fettsäureester, die im erfindungsgemässen Carrier-System als Komponente c) enthalten sein können, sind beispielsweise: - Octancarbonsäure-ethylester - Nonancarbonsäure-methylester - Decancarbonsäure-propylester - Undecancarbonsäure-isopropylester - Laurincarbonsäureethylester <BR> <BR> <BR> <BR> - Tridecancarbonsäure-isopropylester <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - Tetradecancarbonsäure-isopropylester (Isopropylmyristat) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - Pentadecancarbonsäure-methylester <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - Palmitincarbonsäure-propylester - 7-Octensäure-methylester - 9-Decencarbonsäure-ethylester - 1 O-Undecensäure-isopropylester - 1 2-Tridecensäure-isopropylester - 1 4-Pentadecensäure-ethylester - 9-Octadecensäure-glycerinmonoester (Glycerinmonooleat).

Bevorzugte Fettsäureester, die im erfindungsgemässen Carrier-System als Komponente c) enthalten sein können, sind: - Tridecancarbonsäure-isopropylester - Tetradecancarbonsäure-isopropylester (Isopropylmyristat) - Pentadecancarbonsäure-methylester - 9-Octadecensäure-glycerinmonoester (Glycerinmonooleat).

Ein besonders bevorzugter Ester einer gesättigten Fettsäure, der im erfin- dungsgemässen Carrier-System als Komponente c) enthalten sein kann, ist Tetradecancarbonsäure-isopropylester (Isopropylmyristat). Ein besonders be- vorzugter Ester einer ungesättigten Fettsäure, der im erfindungsgemässen Carrier-System als Komponente c) enthalten sein kann, ist 9-Octadecensäure- glycerinmonoester (Glycerinmonooleat).

Die oben genannten, speziell bevorzugten Substanzen der Komponenten a), b) und c) werden nachfolgend mit dem entsprechenden, in obiger Aufzählung in Klammern gesetzten Trivial namen bezeichnet.

Die vorliegenden erfindungsgemässen Carrier-Systeme haben den Vorteil, dass sie den erkrankten Nagel mitsamt der Wirksubstanz innerhalb von etwa 3 bis 8 Tagen durchdringen und an der eigentlichen Infektionsstelle im Nagel bett und an der Nagelwurzel ihre Wirkung enffalten können. Die Krankheitserreger werden vollständig abgetötet und nach der Behandlung bleibt der Patient be- schwerdefrei. Durch den rascheren Wirkungseintritt und die bessere Penetrati- on ist die Behandlung in der Regel nach etwa zwei bis drei Monaten abge- schlossen. Mit dieser Methode wird die Patienten-Compliance deutlich verbes- sert, da die üblicherweise lange Behandlungsdauer von 6 Monaten und länger wesentlich verkürzt wird. Bei erkrankter Haut, insbesondere bei periungualen Hautbezirken, tritt der Heilungsprozess rascher ein, da der Wirkstoff effizient und schnell in die Haut eindringt.

Penetrationsversuch A: Versuchsanordnung: Schweinehufe wurden zu Nagel imitationen von 15 x 15 mm und ca. 1 mm Dicke zugeschnitten. Fünf Nagelstücke wurden in Bienen- wachs eingebettet und mit der folgenden Lösung, die mit wenig Pikrinsäure gelb gefärbt wurde, dreimal täglich bepinselt: 10-Undecensäure 31,67 g Methylcellosolve 31 ,67g Isopropylmyristat 31,67 g

Amorolfin-HCI 5,00 g Resultat: Bei allen fünf Proben hat die Versuchslösung das Nagelstück nach 3 Tagen durchdrungen. Das Bienenwachs unter den Nageistücken ist gelb ver- färbt. Das Dünnschichtchromatogram belegt, dass der Wirkstoff tatsächlich in den Bienenwachs eingedrungen ist.

Penetrationsversuch B: Die Versuchsanordnung entspricht derjenigen des Penetrationsversuch A. Die Schweinehufe werden mit folgender Tinktur, die mit wenig Pikrinsäure gelb gefärbt wurde, bepinselt: 10-Undecensäure 32,67 9 Propylenglycol 32,67 g Glycerinmonooleat 32,67 g Isoconazol-Nitrat 2,00 g Resultat: Bei allen fünf Proben hat die Versuchslösung das Nagelstück nach 3 Tagen durchdrungen. Das Bienenwachs unter den Nagel stücken ist gelb ver- färbt. Das Dünnschichtchromatogram belegt, dass der Wirkstoff tatsächlich in den Bienenwachs eingedrungen ist.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur topi- schen Behandlung von Nagel- und Periungual-Erkrankungen, die das erfin- dungsgemässe Carrier-System, eine Wirksubstanz oder eine Kombination von Wirkstoffen sowie bei Bedarf therapeutisch inerte Excipientien enthalten.

Für die erfindungsgemässen Arzneimittel kommen grundsätzlich alle Wirkstoffe synthetischer und natürlicher Herkunft in Betracht, die bei Nagel- und Periun- gual-Erkrankungen wirksam sind.

Geeignete Wirkstoffe sind beispielsweise folgende Antimykotika und ihre phy- siologisch verträglichen Salze: - (+)-cis-2,6-Dimethyl4-[2-methyl-3-(p-tert-pentyl-phenyl)prop yl]morpholin (Amorolfin) - Amphotericin

- 6-Cyclohexyl-1 -hydroxy4-methyl-2(1 H )-pyrid inon (C iclopirox) - Bi s-phenyl-(2-chlorphenyl )-1 -imidazolylmethan (C lotrimazol) - 1 -[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-chlorbenzyloxy)-ethyl]-imidazol (Econazol) - 2,4-Difluor-α,α-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)benzylalko hol (Fluconazol) - 5-Fluorcytosin (Flucytosin) 7-Chlor-trimethoxy-methylspiro-[benzofuran-cyclohexen]-dion (Griseofulvin) - 1 -[2,4-Dichlor- -(2,6-dichlorbenzyloxy)-phenethyl]-imidazol (Isoconazol) <BR> <BR> <BR> <BR> - (#)-1-sec-Butyl-4-{4-[4-(4-{[(2R*,4S*)-2-(2,4-dichlorphenyl) -2-(1,2,4-triazol- 1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy } phenyl )-1 -piperazinyl]phenyl } 4,5- dihydro-1 ,2,4-triazol-5-on (Itraconazol) <BR> <BR> <BR> <BR> - (#)-cis-1-Acetyl-4-{4-([2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol -1-ylmethyl)-1,3- dioxolan-4-yl]methoxy)phenyl piperazin (Ketoconazol) 1 1 -[2,4-Dichlor- -(2,4-dichlorbenzyloxyl)-phenethyl]-imidazol (Miconazol) (E)-N-Cinnamyl-N-methyl-1 -naphthylmethylamin (Naftifin) Nystatin (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl )-N-methyl-1 -naphthylmethylamin (Terbinafin) - 1[2-{(2-Chlor-3-thienyl)methoxy}-2-(2,4-dichlorphenyl)ethyl] -1H-imidazol (Tioconazol) - O-2-Naphthyl-N-methyl-N-(3-tolyl)-thiocarbamat (Tolnaftat) a-(2,4-Difluorophenyl)-5-fl uoro- -methyl-α-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ylmethyl )4- pyrimidinethanol (Voriconazol) Bevorzugt sind folgende Antimykotika und ihre physiologisch verträglichen Sal- ze: - 2,4-Difluor-α,α-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)benzylalko hol (Fluconazol) - (#)-1-sec-Butyl-4-{4-[4-(4-{[(2R*,4S*)-2-(2,4-dichlorphenyl) -2-(1,2,4-triazol- 1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy}phenyl)-1-piperazinyl] phenyl}-4,5- dihydro-l ,2,4-triazol-5-on (Itraconazol) (+)-cis-1 -Acetyl-4-{4-([2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1 H-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3- dioxolan-4-yl]methoxy)phenyl piperazin (Ketoconazol) - 1 -[2,4-Dichlor- -(2,4-dichlorbenzyloxyl)-phenethyl]-imidazol (Miconazol)

- (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-1-naphthylmeth ylamin (Terbinafin) <BR> <BR> <BR> <BR> - a-(2,4-Difluorophenyl )-5-fluoro- -methyl-a-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmethyl )4- pyrimidinethanol (Voriconazol) Geeignete Wirkstoffe sind beispielsweise folgende Antibiotika und ihre physio- logisch verträglichen Salze: - a-Amino-4-hydroxybenzylpenicillin (Amoxicil lin) - D-(-)-a-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) - 3,3-Dimethyl-7-oxo-6-phenylacetamido-4-thia-1-azabicyclo-[3. 2.0]-heptan-2- carbonsäure (Benzylpenicillin) - Benzylpenicillin-Benzathin - 3-Chloro-7-D(2-phenylglycinamido)-cephalosporansäure (Cefaclor) - 7 -[ D-2-Amino-(4-hydroxyphenyl )-acetylamino]-3-methyl-cephalosporan- säure (Cefadroxil) - Amino-phenylacetamido-methyl-cephalosporansäure (Cefalexin) - D(-)-threo-2-dichloracetamido-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propandi ol (Chloramphenicol) - 1 -Cyclopropyl-6-fluor-1,4-d ihydro4-oxo-7-(1 -piperazinyl)-3-chinol incarbon- säure (Ciprofloxacin) - (Z)-(2 R,5R)-3-(2-Hydroxyethyl iden)-7-oxo4-oxa-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan- 2-carbonsäure (Clavulansäure) - 7-Chlor-7-desoxy-l incomycin (Clindamycin) - 6-Desoxy-5-hydroxytetracycl in (Doxycycl in) - 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naph thyridin-3- carbonsäure (Enoxacin) - Erythromycin - 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl4-isoxazolyl penici 1 lin (Flucloxaci II in) - Kanamycin - Lincomycin - 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin (Minocyclin) - 6-(2-ethoxy-1 -naphthamido)-penicillin (Nafcillin)

- 1-Ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbon säure (Nalidixinsäure) - Neomycin - 1 -Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1 -piperazinyl )-3-chinol incarboxylsäure (Norfloxacin) - (#)-9-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl- 1 -piperazinyl )-7-oxo-7H- pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure (Ofloxacin) - 6-(5-Methyl-3-phenyl4-isoxazolcarboxamido)penicillansäure (Oxacil lin) - 6-Phenoxyacetylamino-penicillansäure (Phenoxymethylpenicill in) - 4-Dimethylamino-octahydro-pentahydroxy-1,11-dioxo-6-methyl-n aphtacen-2- carbamid (Tetracyclin) Bevorzugt sind folgende Antibiotika und ihre physiologisch verträglichen Salze: - 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chino lincarboxylsäure (Norfloxacin) - (#)-9-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl) -7-oxo-7H- pyrido[1 ,2,3-de][1 ,4]benzoxazin6-carbonsäure (Ofloxacin) Geeignete Wirkstoffe sind beispielsweise folgende Antiseptika: - Alkylbenzyldimethylammoniumchlorid (Benzalkoniumchlorid) - N-Benzyl-N, N-dimethyl-2-{ 2-[p-(1,1,3,3, -tetramethylbuthyl)-phenoxy]- ethoxy) -ethylammoniumhydroxid (Benzethoniumchlorid) - Cetyltrimethylammoniumhydroxid (Cetrimoniumbromid) - 1,1'-Hexamethylen-bis-[5-(p-chlorphenyl)-biguanid] (Chlorhexidin) - N',N'-Dekamethylen-bis-(4-aminochinaldiniumhydroxid (Dequaliniumchlorid) - N-(4-Chlorphenyl )-N'-(3,4-dichlorphenyl )harnstoff (Triclocarban) - 5-Chlor-2-(2,4-dichlorphenoxy)phenol (Triclosan) Bevorzugt ist folgendes Antiseptikum: - 1,1 -Hexamethylen-bis-[5-(p-chlorphenyl)biguanid] (Chlorhexidin) Geeignete Wirkstoffe sind beispielsweise folgende Kortikosteroide und ihre physiologisch verträglichen Salze:

9a-Chlor-16 -methylprednisolon (Beclomethason) - 9-Fluor-11 ,17,21-trihydroxy-16 -methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion (Betamethason) - 21-Chlor-9-fluor-11 ,17-dihydroxy-16 -methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion (Clobetasol) - 17,21 -Dihydroxy-pregn-4-en-3, 11,20-trion (Cortison) - 11 ,16α,17α,21-Tetrahydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-16,17-ac etonacetal (Desonid) - 9-Fluor-11 -17,21-trihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion (Dexamethason) <BR> <BR> <BR> <BR> - 9α,11 -Dichloro-6α-fluoro-21-hydroxy-16α,17α-(isopropylidendiox y)-pregna- 1,4-dien-3,20-dion (Flucloronid) - 6α9α-Difluor-16α,17α-isopropylidendioxy-corticosteron (Fluocinolonacetonid) <BR> <BR> <BR> <BR> - 6α,9α-Difluor-16α,17α-isopropylidendioxy-corticosteron-a cetat(Fluocinonid) - 6α-Fluor-11 ,21-dihydroxy-16α,17-isopropylidendioxy-4-pregnen-3,20-dion (Fludroxycortid) - 3-(2-chloroethoxy)-9α-fluoro-6-formyl-11 ,21-dihydroxy-16α,17α- isopropylidendioxypregna-3, 5-dien-20-on (Formocortal) <BR> <BR> <BR> <BR> - 21-Chlor-9α-fluor-11 -hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-4-pregnen-3,20- dion (Halcinonid) - 1 7a-Hydroxycorticosteron (Hydrocortison) - 11 ,17,21-Trihydroxy-6α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion (Methylprednisolon) - 11 ,17,21 -Trihydroxy-pregna-1 ,4-dien-3,20-dion (Prednisolon) - 17α,21-Dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,11,20-trion (Prednison) - 9-Fluor-16α-hydroxyprednisolon (Triamcinolon) - Triamcinolon-16α,17α-acetonid (Triamcinolonacetonid) Bevorzugt sind folgende Kortikosteroide und ihre physiologisch verträglichen Salze:

- 11 ,16α,17α,21-Tetrahydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-16,17-ac etonacetal (Desonid) - 9a, 11 -Dichloro-6α-fluoro-21 -hydroxy-1 6a, 1 7a-(isopropylidendioxy)-pregna 1,4-dien-3,20-dion (Flucloronid) - 6α,9α-Difluor-16α,17α-isopropylidendioxy-corticosteron (Fluocinolonacetonid) - 6a,9a-Difluor-1 6a, 1 7α-isopropylidendioxy-corticosteron-acetat (Fluocinonid) - 6a-Fluor-1 1 ,21 -dihydroxy-1 6a, 1 7-isopropylidendioxy-4-pregnen-3,20-dion (Fludroxycortid) - 3-(2-chloroethoxy)-9a-fluoro-6-formyl-11 ,21 -dihydroxy-1 6a, 1 7a- isopropylidendioxypregna-3, 5-dien-20-on (Formocortal) - 21 -Chlor-9a-fluor-1 1 -hydroxy-1 6a, 1 7a-isopropyi idend ioxy-4-pregnen-3, 20- dion (Haicinonid) - Triamcinolon-1 6a, 1 7a-acetonid (Triamcinolonacetonid) Geeignet sind auch Wirkstoffkombinationen von Kortikosteroiden mit Antimy- kotika, Antibiotika oder Antiseptika. Ein bevorzugtes Beispiel davon ist: - (#)-cis-1-Acetyl-4-{4-([2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol -1-ylmethyl)-1,3- dioxolan-4-yl]methoxy)phenyl piperazin (Ketoconazol) zusammen mit 11 , 1 6a, 17α,21 -Tetrahydroxy-1 ,4-pregnadien-3,20-dion-l 6,1 7-acetonacetal (Desonid).

Die oben genannten Wirksubstanzen werden nachfolgend mit dem entspre- chenden, in obiger Aufzählung in Klammern gesetzten Trivialnamen bezeich- net.

Die erfindungsgemässen Carrier-Systeme können in allen für: die genannte In- dikationsgruppe üblichen galenischen Formen verarbeitet werden. Solche pharmazeutischen Darreichungssformen sind verwiegend topisch applizierbare Präparate wie zum Beispiel Tinkturen, Emulsionen, Lösungen, Salben, Cremes, Gele und Pasten.

Die aufgeführten Arzneimittelzubereitungen enthalten im allgemeinen einen Anteil an Carrier-System von mindestens 10 % bis zu maximal 99,9 %. Bevor- zugt wird ein Anteil an Carrier-System von 50 % bis 99,5 % und besonders be- vorzugt sind Zubereitungen mit 85 % bis 99% an Carrier-System.

Das Mischungsverhältnis der Komponenten des Carrier-Systems kann variiert werden. Es sollte jedoch bevorzugt mindestens 30 % bis 33 % an einer unge- sättigten verzweigten oder unverzweigten Fettsäure mit 5 bis 15 Kohlenstoff- atomen (Komponente a) enthalten. Die verbleibenden ca. 70 % können in ca.

40 % an einem verzweigten oder unverzweigten Alkohol mit 1 bis 3 Hydroxy- Gruppen und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Hydroxy-Gruppen teilweise oder vollständig verethert sein können (Komponente b), und in ca. 30 % eines Esters einer gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Fettsäure mit 8 bis 21 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkoholkomponenten im Ester verzweigte oder unverzweigte Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatome sein können (Komponente c), aufgeteilt werden. Andere Mischungsverhältnisse der Komponenten b) und c) können in Abhängigkeit von der Löslichkeit des Wirk- stoffes eingestellt werden. Ein bevorzugtes Mischungsverhältnis der Kompo- nenten a), b) und c) des Carrier-Systems ist 1 : 1 : 1 oder 1 : 2: 1 oder 1 : 4 1.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist jedoch darauf zu achten, dass das Carrier-System nicht mehr als 39 % 10-Undecensäure, bezogen auf den Wirkstoffgehalt, enthält.

Die aufgeführten Arzneimittelzubereitungen besitzen ausserdem einen Gehalt an einer Wirksubstanz von 0,1 % - 39 %. Bevorzugt wird ein Gehalt an Wirk- substanz von 0,5 % - 5 %, besonders bevorzugt sind 2,5 - 5 %. Höhere Kon- <BR> <BR> <BR> <BR> zentrationen an Wirkstoff als beispielsweise 5 % sind nicht immer im 1: : 1- Verhältnis der Komponenten des Carrier-Systems löslich. In einem solchen Fall ist der Anteil an einem verzweigten oder unverzweigten Alkohol mit 1 bis 3 Hydroxy-Gruppen und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Hydroxy-Gruppen teilweise oder vollständig verethert sein können, zu erhöhen oder ein weiteres Lösungsmittel, wie beispielsweise ein Alkohol, z.B. Methanol oder Ethanol, zu- zufügen.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine wirksame Menge des Carrier-Systems, eine therapeutisch wirksame Menge eines Wirkstoffes und gewünschtenfalls therapeutisch inerte Excipientien in eine galenische Darrei- chungsform bringt.

Bei der Herstellung der pharmazeutischen Präparate kommen konventionelle Lösungs-, Misch- und Suspendierverfahren zur Anwendung.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der erfindungsgemässen Arz- neimitteln zur Behandlung, Prävention, Nachbehandlung oder unterstützenden Behandlung von Nagel- und Periungual-Erkrankungen.

Arzneimittel enthaltend Antimykotika eignen sich beispielsweise für folgende Indikationen: - Behandlung, Prävention und Nachbehandlung von Onychomykosis, verur- sacht durch Dermatophyten, Hefen oder Schimmelpilze oder Mischinfektio- nen - Behandlung, Prävention und Nachbehandlung von Nagelpilzinfektionen bei Patienten mit Psoriasis, Diabetes oder AIDS - Unterstützung der Behandlung von periungualen Nagelinfektionen, wie z.B.

Candida paronychium.

Arzneimittel enthaltend Antibiotika eignen sich beispielsweise für folgende In- dikationen: - Unterstützung der Behandlung und/oder Prävention von Nagel- und periun- gualen Infektionen, verursacht durch Bakterien.

Arzneimittel enthaltend Antiseptika eignen sich beispielsweise für folgende In- dikationen: - Behandlung und Prävention von Nagel- und periungualen Infektionen, ver- ursacht durch unspezifische oder nicht identifizierte Erreger.

Arzneimittel enthaltend Kortikosteroide oder Kombinationen von Kortikosteroi- den mit Antimykotika, Antibiotika oder Antiseptika eignen sich beispielsweise für folgende Indikationen: - Behandlung, Prävention, Nachbehandlung oder unterstützende Behandlung von Nagel-Psoriasis oder anderen entzündlichen Nagel- und periungualen Zuständen.

Die Dosierung der erfindungsgemässen Arzneimittel, enthaltend ein Carrier- System und eine Wirksubstanz, richtet sich nach dem Ausmass und der Lokali- sation der Nagel- oder Periungual-Erkrankung und beinhaltet im allgemeinen eine Anwendung von ein- bis dreimal, in der Regel zweimal täglich. Die Thera- pie sollte nach Symptomfreiheit noch etwa zwei Wochen weitergeführt werden, um einen Wiederbefall des Nagels oder der den Nagel umgebenden Hautbe- zirke mit Erregern zu verhindern.

Die vorliegende Erfindung wird durch folgende Beispiele weiter veranschau- licht: Beispiel 1: Carrier-System 1 10-Undecensäure 100 g Methylcellosolve 100 g Isopropylmyristat 100 g 10-Undecensäure, Methylcel losolve und Isopropylmyristat werden unter Rüh- ren homogen vermischt.

Beispiel 2: Carrier-System 2 10-Undecensäure 100 g Propylenglykol 100 g Isopropylmyristat 100 g

1 0-Undecensäure, Propylenglykol und Isopropylmyristat werden unter Rühren homogen vermischt.

Beispiel 3: Carrier-System 3 1 0-Undecensäure 100 g Isopropanol 100 g Isopropylmyristat 100 g 1 0-Undecensäure, Isopropanol und Isopropylmyristat werden unter Rühren homogen vermischt.

Beispiel 4: Carrier-System 4 1 0-Undecensäure 100 g Propylenglycol 100 g Glycerinmonooleat 100 g 10-Undecensäure, Propylenglycol und Glycerinmonooleat werden unter Rüh- ren homogen vermischt.

Beispiel 5: Amorolfin Tinktur 5 % Carrier-System 2 95,0 g Amorolfin-HCI 5,0 g Amorolfin-HCI wird unter Rühren im Carrier-System 2 gelöst.

Beispiel 6: Itraconazol Tinktur 0,25 % Carrier-System 2 99,5475 g Itraconazol 0,2500 g Vitamin E 0,2000 g Ethylendiamintetra- 0,0025 g essigsäure (EDTA)

Itraconazol wird unter Rühren und leichtem Erwärmen im Carrier-System 2 ge- löst. Danach werden Vitamin E und EDTA beigegeben und solange weiterge- rührt, bis eine homogene Lösung entstanden ist.

Beispiel 7: Isoconazol Tinktur 2 % Carrier-System 4 98,0 g Isoconazol-Nitrat 2,0 g Isoconazol-Nitrat wird unter Rühren im Wasserbad bei 40"C im Carrier-System 4 gelöst.