ARYLSULFONAMIDE MIT ANALGETISCHER WIRKUNG

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I R— A- R-B-R-A-D-Y-N-SO ₂ — R ¹

^R2 ■ (I) in der A ¹ , A ² , B, D, Y, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ und R ⁵ wie nachstehend erwähnt definiert sind, deren

Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und deren Verwendung.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten in einer ersten Ausführungsform

A ¹ -CH ₂ - oder eine Bindung,

A ² eine Bindung,

B -O-,

D-Y zusammen eine Gruppe ausgewählt aus

R ¹ eine Gruppe ausgewählt aus

oder

R ² H oder Ci _-3 -Alkyl-, wobei jede Methylengruppe mit bis zu zwei und jede

Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sein kann, oder auch H ₃ C-C(O)-,

R ³ eine C ₄ _6-Cycloalkylengruppe, die durch einen, zwei oder drei Reste R ^{3 1} substituiert sein kann,

R ³ - ¹ -CH ₃ , -C ₂ H ₅ , /so-Propyl, ferf-Butyl, -OH, F, Cl, Br, I,

R ⁴ d- ₄ -Alkylen,

R ⁵ H ₂ N-, Ci- ₄ -Alkyl-NH-, (C _3-6 -Cycloalkyl)-NH-, (Ci _-4 -Alkyl) ₂ N-,

(Ci- ₄ -Alkyl)(C _3-6 -Cycloalkyl)N- oder einen durch R ⁵¹ einfach oder zweifach substituierten 4- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, wobei die Reste R ^{5 1} jeweils gleich oder verscheiden sein können und

R ⁵ - ¹ H, F, Cl, Br, I, C _1-3 -Alkyl-, HO-, Ci _-3 -Alkyl-O-, (Ci _-3 -Alkyl) ₂ N- oder Ci _-3 -Alkyl-O-C _2-4 -alkylen-O-,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A ¹ , A ² , B, D, Y, R ¹ , R ² , R ⁴ und R ⁵ wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

R ³ eine C ₄ _6-Cycloalkylengruppe, die durch einen, zwei oder drei Reste R ^3-1 substituiert sein kann, und

R ³ - ¹ -CH ₃ , -C ₂ H ₅ , /so-Propyl, te/f-Butyl, -OH, F, Cl, Br oder I bedeutet,

mit der Maßgabe, dass die voranstehend erwähnte C ₄ _6-Cycloalkylengruppe in 1 ,3-Stellung mit dem restlichen Molekül verknüpft ist,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A ¹ , A ² , B, D, Y, R ² , R ³ , R ⁴ und R ⁵ wie voranstehend unter der ersten oder zweiten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

R ¹ die Gruppe bedeutet,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine vierte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A ¹ , A ² , B, D, Y, R ² , R ³ , R ⁴ und R ⁵ wie voranstehend unter der ersten oder zweiten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

R ¹ die Gruppe bedeutet,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine fünfte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A ¹ , A ² , B, D, Y, R ¹ , R ² , R ³ und R ⁵ wie

- A -

voranstehend unter der ersten, zweiten, dritten oder vierten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

R ⁴ -CH ₂ -CH ₂ - bedeutet,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine sechste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A ¹ , A ² , B, D, Y, R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ wie voranstehend unter der ersten, zweiten, dritten, vierten oder fünften Ausführungsform erwähnt definiert sind und

R ⁵ eine Gruppe ausgewählt aus

bedeutet,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson- dere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine siebte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen

A ¹ -CH ₂ - oder eine Bindung,

A ² eine Bindung,

B -O-,

D-Y zusammen eine Gruppe ausgewählt aus

R ¹ eine Gruppe ausgewählt aus

R ² H oder Ci _-3 -Alkyl-, wobei jede Methylengruppe mit bis zu zwei und jede

Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sein kann, oder auch H ₃ C-C(O)-,

R ³ eine C _4-6 -Cycloalkylengruppe,

R ⁴ -CH ₂ -CH ₂ - und

eine Gruppe ausgewählt aus

H,c. H,C. H,C.

CH,

H ₃ C bedeutet,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Als besonders bevor-zugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I seien beispielsweise folgende genannt:

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I seien beispielsweise folgende genannt:

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN

Soweit nicht anders angegeben, sind alle Substituenten voneinander unabhängig. Sollten an einer Gruppe z.B. mehrere Ci_ ₆ -Alkylgruppen als Substituenten sein, so könnte im Fall von drei Substituenten d- ₆ -Alkyl unabhängig voneinander einmal Methyl, einmal n-Propyl und einmal te/f-Butyl bedeuten.

Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird, falls vorhanden, ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden.

Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome,

beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.

Unter dem Begriff "d- ₃ -Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C _1-4 -Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl und te/f-Butyl. Gegebenenfalls werden für die vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfaßt die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und te/f-Butyl etc..

Weiterhin umfassen die voranstehend genannten Begriffe auch solche Reste, in denen jede Methylengruppe mit bis zu zwei und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sein kann.

Unter dem Begriff "C _1-4 -Alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C _2-4 -Alkylen" verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen,

Ethylen, Ethan-1 ,1-diyl, Propylen, Propan-2,2-diyl, 1-Methylethylen, Butylen, 1-Methyl- propylen, 1 ,1-Dimethylethylen, 1 ,2-Dimethylethylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propylen und Butylen alle denkbaren isomeren Formen der gleichen Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propylen auch 1-Methylethylen und Butylen umfasst 1-Methylpropylen, 1 ,1-Dimethylethylen, 1 ,2-Dimethylethylen.

Weiterhin umfassen die voranstehend genannten Begriffe auch solche Reste, in denen jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen substituiert sein kann.

Unter dem Begriff "C _3-5 -Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C ₃ _ ₆ -Cycloalkyl" cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen

substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Unter dem Begriff "C ₄ _ ₆ -Cycloalkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylengruppen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden.

Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclobutylen, Cyclopentylen oder Cyclohexylen.

Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylengruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl,

Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod. Eine C ₄ - oder eine C ₅ -Cycloalkylengruppe kann in 1 ,2-Stellung oder in 1 ,3-Stellung mit dem restlichen Molekül verknüpft sein, vorzugsweise in 1 ,3-Stellung. Eine C ₆ -Cycloalky- lengruppe kann in 1 ,2-Stellung, in 1 ,3- Stellung oder in 1 ,4-Stellung mit dem restlichen

Molekül verknüpft sein, vorzugsweise in 1 ,3-Stellung.

Unter dem Begriff " gesättigte heterocyclische Ringe" werden vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige heterocyclische Ringe verstanden, die ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten können. Dabei kann der Ring über ein Kohlenstoffatom oder über ein Stickstoffatom mit dem Molekül verknüpft sein. Als Beispiele werden genannt:

Verbindungen der allgemeinen Formel I können, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, beispielsweise Aminogruppen, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen hierfür beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Frage, als organische Säuren kommen beispielsweise äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure in Betracht. Weiterhin können gegebenenfalls im Molekül vorhandene tertiäre Aminogruppen quarternisiert werden. Zur Umsetzung werden dabei

Alkylhalogenide eingesetzt. Erfindungsgemäß bevorzugt wird für die Quartenisierung Methyliodid verwendet.

Weiterhin lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I, sofern sie geeignete Carbonsäurefunktionen enthalten, gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen überführen. Als anorganische Basen kommen hierfür beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Carbonate, Ammoniak, Zink- oder Ammoniumhydroxide in Frage; als organische Amine kommen beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin oder Dicyclohexylamin in Betracht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sofern sie nur ein Chiralitätselement besitzen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden.

Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel I vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enatiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.

Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säure- additionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren - beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure - oder organische Säuren - wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol- oder Methansulfonsäure.

HERSTELLVERFAHREN

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:

Schema 1

Die in Schema 1 dargestellte Verknüpfung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel III, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit Aminen der allgemeinen Formel IV, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, unter Bildung von Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel Ia, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, kann mit herkömmlichen Methoden zur Amidbildung durchgeführt werden.

Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid, O-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-/V,/V-λ/\λMetramethyluronium-hexafluo rphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1 H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium- hexafluorphosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-di-hydro-1 ,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösemitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran (THF), Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), λ/-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 ⁰ C und +30 ⁰ C, bevorzugt -20°C und +25°C, durchgeführt. Sofern erforderlich, wird als zusätzliche Hilfsbase Diisopropylethylamin (DIPEA) (Hünig-Base) bevorzugt.

Eine alternative Methode zur Verknüpfung besteht in der überführung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, in ein Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel V, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, und anschließender Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel IV, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind. Die Synthese eines Carbonsäurechlorids der allgemeinen Formel V erfolgt nach literaturbekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E5/1 ).

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Carbonsäuren der allgemeinen Formel III, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, erhält man nach an sich literaturbekannten Verfahren, beispielsweise durch die in Schema 2 bis 7 dargestellten Synthesewege.

Schema 2

HN "^CCLR ⁶

H ₂ N ^" "^ CC R ² VIIIb HaM-^CO ₂ R ⁶ Villa IX

Xl

" _N" η^ _COOH

R ² XII Die Sulfonsäurechloride der allgemeinen Formel VI, in der R ¹ wie voranstehend erwähnt definiert ist, sind entweder literaturbekannt oder käuflich erwerbbar. Sie werden nach Standard-Reaktionsbedingungen mit einem Amin der allgemeinen Formeln H ₂ N-R ² , Villa oder VIIIb zu Sulfonsäureamiden der allgemeinen Formeln VII, X oder Xl umgesetzt,

wobei R ¹ und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind und n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ einen Ci _-6 -Alkylrest bedeuten. Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, DIPEA oder Pyridin und einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0 ⁰ C bis 100 ⁰ C mit einer typischen Reaktionsdauer von einer bis 24 Stunden.

Die Umsetzung der Sulfonsäureamide der allgemeinen Formel VII mit einem Halogenid der allgemeinen Formel IX, in der HaI ¹ Chlor oder Brom bedeutet, erfolgt nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise mit Hilfe einer Base wie Kalium- oder Natriumcarbonat in Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran bei 0 ⁰ C bis 100 ⁰ C.

Die Hydrolyse der Carbonsäurester der allgemeinen Formel Xl, in der R ¹ und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind, n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ eine Ci_ ₃ -Alkyl- gruppe bedeuten, zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel XII, in der R ¹ und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind und n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ eine Ci_ ₃ -Alkyl- gruppe bedeutet, wird unter bekannten Bedingungen durchgeführt, beispielsweise mit Lithium- oder Natriumcarbonat und Wasser in Methanol und/oder Tetrahydrofuran.

Schema 3

XVII XVI

Die Herstellung von Sulfonsäureamiden der allgemeinen Formel XIV erfolgt wie unter Schema 2 beschrieben.

Die Alkylierung der Hydroxylfunktion der Sulfonsäureamide der allgemeinen Formel XIV, in der R ¹ und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind mit der Maßgabe, dass R ² kein Wasserstoffatom darstellt, und n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ eine Ci_3-Alkylgruppe

bedeutet, wird unter literaturbekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt, beispielsweise unter 2-Phasen-Bedingungen mit Hilfe eines Phasentransfer-Katalysators in Gegenwart einer starken anorganischen Base wie Natronlauge oder Kalilauge und in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol bei 0 ⁰ C bis 100 ⁰ C.

Die Spaltung des tert-Butylesters der allgemeinen Formel XVI, in der R ¹ und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind, n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ eine Ci_ ₃ -Alkyl- gruppe und R ⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Ci _-3 -Alkylgruppe bedeuten, erfolgt nach literaturbekannten Verfahren (siehe z.B. Philip J. Kocieήski, Protecting Groups, 3rd Edition, 2005, Georg Thieme Verlag).

Schema 4 xiv XViIi

R ²

H^CO ₂ R' VIII

xx xix

Die Sulfonierung der Hydroxylfunktion einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV, in der R ¹ und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind mit der Maßgabe, dass R ² kein Wasserstoffatom darstellt, und n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ eine Ci _-3 -Alkylgruppe bedeutet, mit einem Sulfonsäurechlorid der allgemeinen Formel R ⁸ SC^CI, in der R ⁸ eine d-3-Alkylgruppe oder eine ggf. durch d _-3 -Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, zu Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII, in der alle Rest wie voran- stehend erwähnt definiert sind, wird unter Standard-Reaktionsbedingungen durchgeführt, typischerweise in Gegenwart einer Base wie DMAP und/oder Pyridin und einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF bei -5°C bis 35°C. Eine flüssige Base wie Pyridin kann als Base und gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet werden.

Die nachfolgende Alkylierung der Amine mit der allgemeinen Formel VII zu Verbindungen der allgemeinen Formel XIX, in der R ¹ und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind, n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ eine Ci _-3 -Alkylgruppe und R ⁶ eine Ci _-6 -Alkylgruppe bedeuten, wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid (DMSO), Dichlormethan, Acetonitril oder Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 ⁰ C und 150 ⁰ C und zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, DIPEA, Kaliumcarbonat, Kalium-tert- butylat oder Natriummethanolat durchgeführt, wobei das Alkylsulfonat als Abgangsgruppe dient.

Die Hydrolyse der Carbonsäureester der allgemeinen Formel XIX zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel XX erfolgt wie unter Schema 2 beschrieben.

Schema 5

XVIII

XXIII XXII XXIV

Die Finkelsteinstein-Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII, in der R ¹ und R ² wie eingangs erwähnt definiert sind, n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ eine d-3-Alkylgruppe und R ⁸ eine Ci _-3 -Alkylgruppe oder eine ggf. durch d _-3 -Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten, zu Halogeniden der allgemeinen Formel XXI, in der R ¹ und R ² wie eingangs erwähnt definiert sind und n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ eine Ci_ ₃ -Alkylgruppe bedeutet, erfolgt unter bekannten Reaktionsbedingungen (siehe z.B. H. Finkelstein, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 43, 1910, 1528).

Die anschließende Alkylierung des Glycinesters wird wie unter Schema 4 beschrieben durchgeführt (R ² ≠ H).

Die Aminofunktion in den Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII wird durch eine konventionelle Schutzgruppe PG nach bekannten Verfahren geschützt. Die ausgewählte Schutzgruppe ist eine, die unter nicht-hydrogenolytischen Bedingungen abgespalten werden kann. Eine bevorzugte Schutzgruppe ist die Boc-Gruppe. Eine übersicht über die Chemie der Schutzgruppen findet sich in Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991 , Verlag John Wiley and Sons sowie in Philip J. Kocieήski, Protecting Groups, 3rd Edition, 2005, Georg Thieme Verlag.

Die Spaltung der Carbonsäureester der allgemeinen Formel XXIII zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel XXIV erfolgt wie unter Schema 2 beschrieben.

Schema 6

XVIII XXVI

XXVII

Die Alkylierung eines Thiols der allgemeinen Formel XXV, in der n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ eine C-ι- ₆ -Alkylgruppe bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI, in der R ¹ und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind, n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ eine Ci _-6 -Alkylgruppe bedeuten, wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Toluol, Chlorbenzol, DMF, DMSO, Dichlormethan, Acetonitril oder Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 ⁰ C und 150 ⁰ C und zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, DIPEA, Kaliumcarbonat, Kalium-tert-butylat oder Natriummethanolat durchgeführt, wobei das Alkylsulfonat als Abgangsgruppe dient.

Die Hydrolyse der Carbonsäureester der allgemeinen Formel XXVI zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel XXVII, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, erfolgt wie unter Schema 2 beschrieben.

Schema 7

R ²

XII XXVIII

XXIX

Die Amidknüpfung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel XII, in der R ¹ und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind und n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 bedeutet, und Aminosäuren der allgemeinen Formel VIII, in der R ¹ und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind, n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ eine Ci _-6 -Alkylgruppe bedeuten, zu Carbonsäure- amiden der allgemeinen Formel XXVIII, in der R ¹ und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind, n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ eine Ci_6-Alkylgruppe bedeuten, wird wie unter Schema 1 beschrieben durchgeführt.

Wie unter Schema 2 ausgeführt, wird der Carbonsäureester der allgemeinen Formel XXVIII zu Carbonsäure der allgemeinen Formel XXIX, in der R ¹ und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind und n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 bedeutet, gespalten.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Amine der allgemeinen Formel IV sind entweder käuflich erwerbbar, oder man erhält sie nach an sich literaturbekannten Verfahren, beispielsweise durch die in Schema 8 bis 12 dargestellten Synthesewege, wobei R ^{1 1} wie voranstehend erwähnt definiert ist, HaI ¹ ein Chlor- oder Bromatom und HaI ² ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R ⁹ bedeuten.

Schema 8

Die Reaktion eines Amins der allgemeinen Formel XXX, in der R ⁹ eine Ci_3-Alkylgruppe bedeutet, mit einem Halogen-nitrobenzol der allgemeinen Formel XXXI, in der R ^1-1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und HaI ² ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R ⁹ bedeutet, erfolgt nach bekannten Verfahren, beispielsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer passenden Base wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur von 20 ⁰ C bis 160 ⁰ C. Ist das Amin der allgemeinen Formel XXX flüssig, kann die Reaktion auch ohne Lösungsmittel und zusätzlicher Base durchgeführt werden.

Die Reduktion der Nitrogruppe zu Anilinen der allgemeinen Formel XXXIII, in der R ^1-1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und R ⁹ eine Ci _-3 -Alkylgruppe bedeutet, erfolgt nach Standard-Reaktionsbedingungen (siehe z.B. Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH), vorzugsweise nach Standard-Bedingungen der katalyti- schen Hydrogenolyse mit einem Katalysator wie Palladium auf Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol.

Schema 9

Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln XXX, in der R ⁹ eine C-ι- ₃ -Alkylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXIV, in der R ^1"1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und HaI ² ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R ⁹ bedeutet, zu Verbindungen mit der allgemeinen Formel XXXV, in der RR ^11""11 wwiiee vvoorraannsstteehheenndd eerrwwäähhnntt ddeeffiinniieerrtt iisstt uunndd I R ⁹ eine Ci _-3 -Alkylgruppe bedeutet, wird wie unter Schema 8 beschrieben durchgeführt.

Die Reduktion eines Nitrils der allgemeinen Formel XXXV zu einem Amin der allgemeinen Formel XXXVI, in der R ^{1 1} wie voranstehend erwähnt definiert ist und R ⁹ eine Ci _-3 -Alkyl- gruppe bedeutet, kann unter Standard-Bedingungen der katalytischen Hydrogenolyse mit einem Katalysator wie beispielsweise Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie ammoniakalischem Methanol oder Ethanol oder mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in einem Lösungmittel wie Tetrahydro- furan, gegebenenfalls in Gegenwart von Aluminiumchlorid, durchgeführt werden.

Die Formylierung eines Amins der allgemeinen Formel XXXVI zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXVII, in der R ^{1 1} wie voranstehend erwähnt definiert ist und R ⁹ eine d-3-Alkylgruppe bedeutet, erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, beispielsweise bei Temperaturen von 40 ⁰ C bis 70 ⁰ C und in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und Ameisensäure.

Die Carbamatbildung zu Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVIII, in der R ^1-1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, R ⁶ eine Ci _-6 -Alkyl- und R ⁹ eine Ci _-3 -Alkylgruppe bedeutet, wird nach bekannten Verfahren durchgeführt, beispielsweise mit einem Chlorameisensäureester oder Boc-Anhydrid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Natronlauge und einem Lösungsmittel wie THF oder Dioxan.

Die Reduktion des Formyls bzw. des Carbamates zu Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIX, in der R ^{1 1} wie voranstehend erwähnt definiert ist und R ⁹ eine Ci _-3 -Alkyl- gruppe bedeutet, erfolgt unter Standard-Reaktionsbedingungen, vorzugsweise mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid und in einem Lösungsmittel wie Tetrahydro- furan bei einer Temperatur von 50°C bis 100 ⁰ C.

Schema 10

X ^LM

Der Halogen-Stickstoff-Austausch in Verbindungen der allgemeinen Formeln XXX, in der R ⁹ eine Ci_3-Alkylgruppe bedeutet, und XL, in der R ^1-1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und HaI ² ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R ⁹ bedeutet, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XLI, in der R ^1-1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und R ⁹ eine Ci _-3 -Alkylgruppe bedeutet, wird wie unter Schema 8 beschrieben durchgeführt.

Die Reaktion von Benzaldehyden der allgemeinen Formel XLI, in der R ^{1 1} wie voranstehend erwähnt definiert ist und R ⁹ eine Ci _-3 -Alkylgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel H ₂ NR ² , in der R ² wie voanstehend erwähnt definiert ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XLII, in der R ^{1 1} und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind und R ⁹ eine Ci_3-Alkylgruppe bedeutet, ist eine reduktive Aminierung. Sie erfolgt nach bekannten Verfahren, beispielsweise mit einem Reduktionsmittel wie Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, gegebenenfalls unter Zusatz von Essigsäure.

Schema 11 XXX XLIII XLIV

XLV

Die Reaktion eines Amins der allgemeinen Formel XXX, in der R ⁹ eine Ci_3-Alkylgruppe bedeutet, mit einem Halogen-nitropyridin der allgemeinen Formel XLIII, in der R ^{1 1} wie voranstehend erwähnt definiert ist und HaI ¹ ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, erfolgt nach bekannten Verfahren, beispielsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Methanol oder DMSO und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer passenden Base wie Triethylamin, Natronlauge oder Kaliumcarbonat und bei einer Temperatur von 20 ⁰ C bis 100 ⁰ C.

Die anschließende Reduktion der Nitrogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel XLIV, in der R ^1-1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und R ⁹ eine Ci_3-Alkylgruppe bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel XLV, in der R ^{1 1} wie voranstehend erwähnt definiert ist und R ⁹ eine Ci_3-Alkylgruppe bedeutet, wird wie unter Schema 8 beschrieben durchgeführt.

Schema 12

R ⁵ — A — R ⁴ — B — R ³ -COOH R ⁵⁵ —— AA —— RR ⁴⁴ —— BB —— RR ³³ - '' 1' > NH

I

XLVI XLVII R ²

R ⁵ — A— R ⁴ — B — R ³ ' NH

I

XLVIII R ²

Die Amidknüpfung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel XLVI, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, und Aminen der allgemeinen Formel H ₂ NR ² , in der R ² wie voranstehend erwähnt definiert ist, zu Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel XLVII, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, wird wie unter Schema 1 beschrieben durchgeführt.

Die Reduktion von Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel XLVII zu Aminen der allgemeinen Formel XLVIII, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, erfolgt nach Standard-Reaktionsbedingungen, vorzugsweise in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid und einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei 40 ⁰ C bis 100 ⁰ C.

Methodenbeschreibung zur hBK1 -Rezeptorbindung

CHO-Zellen, die den hBK1 -Rezeptor exprimieren, werden in „Dulbecco's modified Medium" kultiviert. Von konfluenten Kulturen wird das Medium entfernt, die Zellen werden mit PBS-Puffer gewaschen, abgeschabt und durch Zentrifugieren isoliert. Anschließend werden die Zellen in Suspension homogenisiert, das Homogenat zentrifugiert und resuspendiert. Nach Bestimmung des Proteingehalts wird die so erhaltene Membranpräparation bei -80°C eingefroren.

Nach dem Auftauen werden 200 μl des Homogenats (50 bisiOO μg Protein/Assay) für 60 Minuten bei Raumtemperatur mit 0.5 bis 1.0 nM Kallidin (DesArg10,Leu9), [3,4-Prolyl- 3,43H(N)] und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanz in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch GF/B-Glasfaser- filter, die mit Polyethyleneimine (0.3%) vorbehandelt wurden, beendet. Die an das Protein gebundene Radioaktivität wird mit einem TopCount NXT gemessen. Als nichtspezifische

Bindung wird die gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1.0 μM Kallidin (DesArg10,Leu9), [3,4-Prolyl-3,43H(N)] definiert. Die Analyse der Konzentrations- Bindungskurve erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung. Aus den so erhaltenen Daten wird für die Testsubstanz der entsprechende K, - Wert ermittelt.

Um zu zeigen, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit unterschiedlichen Strukturelementen gute bis sehr gute Bradikinin-B1 -Rezeptor antagonistische Aktivitäten zeigen, werden in der folgenden Tabelle die K-Werte angegeben, die gemäß dem voranstehenden Versuchsprotokoll erhalten wurden. Dazu wird angemerkt, dass die Verbindungen im Hinblick auf ihre unterschiedlichen strukturellen Elemente ausgewählt wurden und nicht um spezifische Verbindungen hervorzuheben:

INDIKATIONEN

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung von Krankheiten und Krankheitssymptomen, die wenigstens teilweise durch die Stimulierung von Bradykinin- B1-Rezeptoren hervorgerufen werden.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung eignen sich die Substanzen zur Behandlung

(a) von akuten Schmerzen wie z.B. Zahnschmerzen, peri- und postoperativen Schmerzen, traumatischen Schmerzen, Muskelschmerzen, Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei Sonnenbrand, Trigeminusneuralgie, Schmerzen bei Koliken, sowie bei Spasmen des Magen-Darm-Trakts oder des Uterus;

(b) von Eingeweideschmerzen wie z.B. chronischen Beckenschmerzen, gynäkologischen Schmerzen, Schmerzen vor und während der Menstruation, Schmerzen bei Pankreatitis, bei peptischen Ulzera, bei interstitieller Zystitis, bei Nierenkolik, bei Angina pectoris, Schmerzen bei Kolon irritabile, bei nicht-ulzeröser Dyspepsie und bei

Gastritis, nicht-kardialen Thoraxschmerzen und Schmerzen bei myokardialer Ischämie und Herzinfarkt;

(c) von neuropathischen Schmerzen wie z.B. schmerzhaften Polyneuropathien, Schmerzen bei diabetischer Neuropathie, AIDS-assoziierten neuropathischen Schmerzen, Schmerzen bei Lumbago, bei nicht-herpesassoziierter Neuralgie, bei Post-zoster Neuralgie, bei Nervenverletzungen, bei Schädel-Hirn-Trauma, Schmerzen bei Nervenchädigungen infolge von Toxinen oder Chemotherapie, Phantomschmerzen, Schmerzen bei multipler Sklerose, bei Nervenwurzelabriß und schmerzhaften traumatisch bedingten Einzelnervenschädigungen; (d) von entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen im Zusammenhang mit Erkrankungen wie Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, rheumatischem Fieber, Tendo-Synovitis, Sehnenentzündungen, Gicht, Vulvodynie, Schädigungen und Erkrankungen der Muskeln und Faszien (muskuläre Verletzungen, Fibromyalgie), Osteoarthritis, juveniler Arthritis, Spondylitis, Gicht-Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Fibromyalgie, Myositis, Migräne, Zahnerkrankungen, Influenza und anderen Virusinfektionen wie Erkältungen, systemischer Lupus erythematodes,

(e) von Tumorschmerzen im Zusammenhang mit Krebserkrankungen wie lymphatischer oder myeloischer Leukämie, Hodgkin Erkrankung, Non-Hodgkin Lymphomen, Lymphogranulomatose, Lymphosarkomen, soliden malignen Tumoren und ausgedehnten Metastasen;

(f) von Kopfschmerz-Erkrankungen wie z.B. Kopfschmerzen unterschiedlicher Ursache, Cluster-Kopfschmerz, Migräne (mit oder ohne Aura) und Spannungskopfschmerz.

Weiterhin eigenen sich die Verbindungen zur Behandlung (g) von entzündlichen Veränderungen im Zusammenhang mit Erkrankungen der Atemwege wie Asthma bronchiale, einschließlich allergischem Asthma (atopisch und nicht-atopisch) sowie Bronchospasmen bei Anstrengung, beruflich-bedingtem Asthma, viraler oder bakterieller Exazerbation einer bestehenden Asthma-Erkrankung und anderen nicht-allergisch bedingten asthmatischen Erkrankungen; chronisch obstruktiver Lungen-Erkrankung (COPD) einschließlich Lungenemphysem, akutem Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS), Bronchitis, Lungenentzündung, allergischer Rhinitis (saisonal und ganzjährig), vasomotorischer Rhinitis und Staublungen- Erkrankungen wie Aluminose, Anthrakose, Asbestose, Chalikose, Siderose, Silikose, Tabakose und Byssinose;

(h) von Entzündungserscheinungen bei Sonnenbrand und Verbrennungen, ödemen nach

Traumata durch Verbrennungen, Hirnödemen und Angioödemen, Darmerkrankungen einschließlich Morbus Crohn und Kolitis ulzerosa, Reizdarmsyndrom, Pankreatitis,

Nephritis, Zystitis (interstitielle Zystitis), Uveitis; entzündlichen Erkrankungen der Haut (wie z.B. Psoriasis und Ekzeme), vaskulären Bindegewebserkrankungen, Lupus,

Zerrungen und Frakturen;

(i) von Diabetes Mellitus und dessen Folgen (wie z.B. diabetische Vaskulopathie, diabetische Neuropathie, diabetische Retinopathie) und von diabetischen Symptomen bei

Insulitis (z.B. Hyperglycämie, Diurese, Proteinurie und erhöhte renale Nitrit- und Kallikrein- Exkretion);

(j) von neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinson ^' schen Erkrankung und der

Alzheimer Erkrankung;

(k) von Sepsis und septischem Schock nach bakteriellen Infektionen oder nach Trauma;

(I) von Juckreiz verursachenden Syndromen und allergischen Hautreaktionen; (m) von Osteoporose;

(n) von Epilepsie;

(o) von Verletzungen des Zentralnervensystems;

(p) von Wunden und Gewebeschädigungen;

(q) von Zahnfleischentzündungen; (r) von benigner Prostatahyperplasie und hyperaktiver Blase;

(s) von Pruritus;

(t) von Vitiligo;

(u) von Störungen der Motilität von respiratorischen, genito-urinalen, gastro-intestinalen oder vaskulären Regionen und (v) von post-operativem Fieber.

Neben der Eignung als Humantherapeutika, sind diese Substanzen auch nützlich in der veterinärmedizinischen Therapie von Haustieren, exotischen Tieren und Nutztieren.

KOMBINATIONEN

Zur Behandlung von Schmerzen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemässen Verbindungen mit belebenden Stoffen wie Koffein oder anderen schmerzlindernden Wirkstoffen zu kombinieren. Stehen zur Behandlung der Ursache der Schmerzen geeignete Wirk-

stoffe zur Verfügung, so können diese mit den erfindungsgemässen Verbindungen kombiniert werden. Sind unabhängig von der Schmerzbehandlung auch noch weitere medizinische Behandlungen angezeigt, zum Beispiel gegen Bluthochdruck oder Diabetes, so können auch die dafür nötigen Wirkstoffe mit den erfindungsgemässen Verbindungen kombiniert werden.

Für eine Kombinationstherapie kommen beispielsweise die folgenden Verbindungen in Frage:

Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR): COX-2 Hemmer wie Propionsäure-Derivate (Alminoprofen, Benoxaprofen, Bucloxinsäure, Carprofen, Fenhufen, Fenoprofen, Fiuprofen, Fiulbiprofen, Ibuprofen, Indoprofen, Ketoprofen, Miroprofen, Naproxen, Oxaprozin, Pirprofen, Pranoprofen, Suprofen, Tiaprofensäure, Tioxaprofen), Essigsäure- Derivate (Indomethacin, Acemetacin, Alcofenac, Isoxepac, Oxpinax, Sulindac, Tiopinac, Tolmetin, Zidometacin, Zomepirac) Fenaminsäure-Derivate (Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Tolfenaminsäure), Biphenyl-Carboxylsäure-Derivate, Oxicame (Isoxicam, Meloxicam, Piroxicam, Sudoxicam und Tenoxicam), Salicylsäure-Derivate (Acetylsalicylsäure, Sulfasalazin, warum nicht auch Mesalazin, Olsalazin, und Pyrazolone (Apazon, Bezpiperylon, Feprazon, Mofebutazon, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon, warum nicht auch Propyphenazon und Metamizol, und Coxibe (Celecoxib, Valecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib).

Opiat Rezeptor Agonisten wie z. B. Morphin, Propoxyphen (Darvon), Tramadol, Buprenorphin. Cannabinoid Agonisten wie z.B. GW-1000, KDS-2000, SAB-378, SP-104, NVP001-GW- 843166, GW-842166X, PRS-211375.

Natriumkanalblocker wie z.B. Carbamazepin, Mexiletin, Lamotrigin, Pregabalin, Tectin,

NW-1029, CGX-1002.

N-Typ Calciumkanalblocker wie z.B. Ziconitid, NMED-160, SP1-860.

Serotonerge und noradrenerge Modulatoren wie z.B. SR-57746, Paroxetin, Duloxetin, Clonidin, Amitriptylin, Citalopram.

Corticosteroide wie z.B. Betamethason, Budesonid, Cortison, Dexamethason, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison und Triamcinolon. Histamin H1-Rezeptorantagonisten wie z.B. Bromophtniramint, Chlorpheniramin, Dexchlorpheniramin, Triprolidin, Clemastin, Diphenhydramin, Diphenylpyralin,

Tripelennamin, Hydroxyzin, Methdijazin, Promethazin, Trimeprazin Azatadin,

Cyproheptadin, Antazolin, Pheniramin, Pyrilamin, Astemizol, Terfenadin, Loratadin,

Cetirizin, Desloratadin, fexofenadin, Levocetirizin.

Histamin H2-Rezeptor Antagonisten wie z.B. Cimetidin, Famotidin, und Ranitidin. Protonenpumpenhemmer wie z.B. Omeprazol, Pantoprazol, Esomeprazol.

Leukotrien Antagonisten und 5-Lipoxygenasehemmer wie z.B. Zafirlukast, Montelukast,

Pranlukast und Zileuton.

Lokalanästhetika wie z.B. Ambroxol, Lidocain.

VR1 Agonisten und Antagonisten wie z.B. NGX-4010, WL-1002, ALGRX-4975, WL- 10001 , AMG-517.

Nikotinrezeptor Agonisten wie z.B. ABT-202, A-366833, ABT-594, BTG-102, A-85380,

CGX1204.

P2X3-Rezeptor Antagonisten wie z.B. A-317491 , ISIS-13920, AZD-9056.

NGF Agonisten und Antagonisten wie z.B. RI-724, RI-1024, AMG-819, AMG-403, PPH 207.

NK1 und N K2 Antagonisten wie z.B. DA-5018, R-1 16301 , CP-728663, ZD-2249.

NMDA Antagonisten wie z.B. NER-MD-1 1 , CNS-5161 , EAA-090, AZ-756, CNP-3381.

Kaliumkanal Modulatoren wie z.B. CL-888, ICA-69673, Retigabin.

GABA Modulatoren wie z.B. Lacosamid. Serotonerge und noradrenerge Modulatoren wie z.B. SR-57746, Paroxetin, Duloxetin,

Clonidin, Amitriptylin, Citalopram, Flibanserin.

Anti-Migräne Therapeutika wie z.B. Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan, Eletriptan.

Die zur Erzielung einer schmerzstillenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt bei intravenöser Gabe zweckmäßigerweise 0.01 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 1 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.1 bis 8 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.5 bis 3 mg/kg, jeweils 1 bis 3 x täglich. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, transdermal oder oral verabreicht werden, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosol- formulierungen geeignet sind. Sie können gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinyl- pyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxy-

methylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden.

EXPERIMENTELLER TEIL

Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel IR-, ¹ H-NMR und/oder Massenspektren vor. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei Ammoniak beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von Ammoniak in Wasser. Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angegebenen Konzentrationen. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35- 70 μm) oder Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63-200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet.

In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

CDI 1 ,1 '-Carbonyldiimidazol DC Dünnschichtchromatogramm

DIPEA Diisopropylethylamin

DMAP 4-Dimethylaminopyridin

DMF Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid HATU O-(7-Azabenzotriazol-1 -yl)-λ/,λ/,λ/',λ/'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat tert tertiär

TBTU 2-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat

THF Tetrahydrofuran

Folgende analytische HPLC-Methoden wurden verwendet:

Methode 1 : Säule: Zorbax Stable Bond C18, 3.5 μM, 4.6 x 75 mm

Detektion: 230 - 360 nm Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure

Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % Ameisensäure Gradient:

Methode 2: Säule: Interchim Strategy C18, 5 μM, 4.6 x 50 mm

Detektion: 220 - 320 nm

Fließmittel A: Wasser / 0.1 % TFA

Fließmittel B: Acetonitril

Gradient:

Die folgende HPLC-Methode wurde zur präparativen Enantiomerentrennung verwendet:

Methode 3: Säule: Daicel OJ-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm

Detektion: 230 - 360 nm

Fließmittel: n-Hexan + 0. 2 % Diethylamin / Ethanol = 70:30

Flußrate: 12 ml/min

Gradient: isokratisch

Herstellung der Endverbindunqen

Beispiel 1

1 a)

Eine Mischung aus 2.0 g (14.69 mmol) 3,5-Dimethylanisol und 20 ml Dichlormethan wurde unter Eisbadkühlung mit 5.85 ml (88.0 mmol) Chlorsulfonsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wurde danach 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf 50 ml Eiswasser gegossen. Man extrahierte mit 100 ml Dichlormethan. Die organischen Extrakte wurden mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. C ₉ H ₁₁ CIO ₃ S (234.70) [M+H]+ = 234/236 DC: Kieselgel, Petrolether / Ethylacetat 9:1 , Rf-Wert = 0.46

1 b)

1.69 g (21.1 mmol) N-Methylaminoethanol (BASF) und 6.68 ml (47.9 mmol) Triethylamin wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst. Bei 0 ⁰ C wurden 4.50 g (19.2 mmol) Produkt aus 1 a, gelöst in 50 ml Dichlormethan, zugetropft. Man entfernte die Kühlung und rührte 1.5 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 1 N Salzsäure und 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. C ₁₂ H ₁₉ NO ₄ S (273.35) [M+H]+ = 274 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 19:1 , Rf-Wert = 0.43

1 c)

Eine Mischung aus 5.15 g (18.8 mmol) Produkt aus 1 b), 1.75 g (6.60 mmol) Tetrabutyl- ammoniumchlorid (Fluka) und 80 ml Toluol wurde bei O ⁰ C zuerst mit 100 ml 35%iger

Natronlauge, dann mit 4.18 ml (28.3 mmol) Bromessigsäure-tert-butylester in 20 ml Toluol versetzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Diethylether verdünnt. Nach der Phasentrennung wurde die organische Phase viermal mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether / Ethylacetat 4:1 ) gereinigt. [M+H]+ = 388 DC: Kieselgel, Petrolether / Ethylacetat 7:3, Rf-Wert = 0.59

1 d)

Eine Mischung aus 6.80 g (17.6 mmol) Produkt aus 1 c), 8 ml TFA und 100 ml Dichlor- methan wurde 2.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Man versetzte den Rückstand mit 1 N Natronlauge und extrahierte zweimal mit Ethylacetat (die organischen Extrakte wurden verworfen). Die wässrige Phase wurde mit 2M Salzsäure angesäuert, dann nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. [M+H]+ = 332 HPLC: Retentionszeit = 3.4 min

1 e)

100 g (338 mmol) trans-4-Dibenzylamino-cyclohexanol [Tetrahedron Lett. 36 (1995) 1709] wurden in 1 I Toluol gelöst und mit 4.2 g (10 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 92 ml (508 mmol) Bromessigsäure-tert-butylester versetzt. Unter kräftigem Rühren wurden 330 ml 50%ige Natronlauge zugetropft. Man rührte 18 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatogra- phiert (Cyclohexan / Ethylacetat = 4:1 ) und anschließend aus Petrolether umkristallisiert. C ₂₆ H ₃₅ NO ₃ (409.56) Schmelzpunkt: 86°C [M+H]+ = 410

DC: Kieselgel, Cyclohexan / Ethylacetat 4:1 , Rf-Wert = 0.58

1f)

2.0 g (4.88 mmol) Produkt 1e) wurden in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit 5 ml Trifluor- essigsäure versetzt. Man rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur und entfernte anschließend das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde in 5 ml Dioxan gelöst und unter Rühren mit 2 ml 4N salzsaurem Dioxan versetzt. Unter Kühlung wurden 80 ml Ether zugegeben. Der Niederschlag wurde abgesaugt und im Exsikkator getrocknet. C ₂₂ H ₂₇ NO ₃ x HCl (389.92)

[M+H]+ = 354

i g)

700 mg (1.80 mmol) Produkt 1f) und 0.3 ml (2.15 mmol) Triethylamin wurden in 7 ml THF gelöst und bei Raumtemperatur mit 320 mg (1.98 mmol) CDI versetzt. Man rührte 15 Minuten bei Raumtemperatur und gab anschließend 1.80 ml (3.60 mmol) 2M Dimethyl- aminlösung in THF zu. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 0.5M Kaliumhydrogensulfatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt. C ₂₄ H ₃₂ N ₂ O ₂ (380.52) [M+H]+ = 381

1 h)

215 mg (0.56 mmol) Rohprodukt 1g) wurden in 10 ml Methanol gelöst und über 50 mg Palladiumhydroxyd-Katalysator bei einem Wasserstoffdruck von 50 psi hydriert. Das nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt. [M+H]+ = 201

1 i)

105 mg (0.53 mmol) Rohprodukt 1 h) und 88 μl (0.63 mmol) Triethylamin wurden in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit 55 μl (0.58 mmol) Chlorameisensäureethylester versetzt. Man rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde mit 20 ml Dichlormethan verdünnt und mit 0. M Kaliumhydrogensulfatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt. [M+H]+ = 273

1j)

5 ml (10 mmol) einer 2M Lithiumaluminiumhydridlösung in THF wurden zum Rückfluss erhitzt und mit einer Lösung von 105 mg (0.39 mmol) Rohprodukt 1 i) in 3 ml THF versetzt. Man erhitzte 1 Stunden zum Rückfluss. Anschließend gab man unter Kühlung 5 ml Wasser und 1 ml 2N Natronlauge zu. Die Reaktionslösung wurde über Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und ohne Reinigung weiter umgesetzt. CnH ₂₄ N ₂ O (200.32) [M+H]+ = 201

1 k)

106 mg (0.32 mmol) Produkt 1d), 67 μl (0.48 mmol) Triethylamin und 123 mg (0.38 mmol) TBTU wurden in 5 ml DMF gelöst. Nach 5 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurden 80 mg (0.4 mmol) Produkt 1j) zugegeben. Man rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur.

Der nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene Rückstand wurde an RP- Phase (Intgerchim Strategy C18) chromatographiert (Acetonitril-Wasser-Gradient). Das so erhaltene Produkt wurde mit Ammoniak versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Dioxan aufgenommen und mit 0.1 ml 4M Salzsäure versetzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man das Produkt als Hydrochlorid-Salz. C ₂₅ H ₄₃ N ₃ O ₆ S x HCl (513.70) [M+H] ⁺ = 514 analytische HPLC (Methode 1 ); Retentionszeit: 1.34 min

Analog wurden folgende Substanzen hergestellt:

Beispiel 2

C ₂₇ H ₄₅ N ₃ O ₆ S (539.73)

[M+H] ⁺ = 540 analytische HPLC (Methode 1 ); Retentionszeit: 1.37 min

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 2.013 g (9.35 mMol) trans-4-(tert-Butyloxycarbonylamino)-cyclo- hexanol in 20 ml Dichlormethan wurden 41.3 mg Rhodium(ll)-acetat (Dimer, Aldrich) gegeben und unter Rühren 1.16 ml (1 1.2 mMol) Diazo-essigsäureethylester, gelöst in 5 ml Dichlormethan, zugetropft. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt, dann

mit 30 ml Dichlormethan verdünnt und mit 20 ml halbkonzentrierter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 71% der Theorie [M+H] ⁺ = 302

3b)

2.00 g (6.64 mMol) des Produktes aus 3a) wurden unter Standardbedingungen in einem Gemisch aus Natronlauge und Ethanol hydrolysiert. Ausbeute: 99% der Theorie [M+H] ⁺ = 274

3c)

Das Produkt aus 3b (892 mg, 3.26 mMol) wurde unter Standardbedingungen (TBTU, Triethylamin in DMF, 2 Stunden Raumtemperatur) mit Dimethylamin zum Dimethylamid derivatisiert. Das so erhaltene Produkt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 89% der Theorie [M+H] ⁺ = 301

3d)

,

Analog Beispiel 1j) wurde das Produkt aus 3c (880 mg, 2.93 mMol) mit Lithiumaluminiumhydrid in THF zum Diamin reduziert. Ausbeute: 76% der Theorie CnH ₂₄ N ₂ O (200.32) [M+H] ⁺ = 201

3e)

Analog zu Beispiel 1 k) wurde das Produkt aus 3d) (150 mg, 0.45 mMol) mit der Carbon- säure aus 1 d) umgesetzt. Ausbeute: 69% der Theorie C ₂₅ H ₄₃ N ₃ O ₆ S (513.70) [M+H] ⁺ = 514 analytische HPLC (Methode 1 ); Retentionszeit: 1.36 min

Beispiel 4

C ₂₇ H ₄₅ N ₃ O ₆ S (539.73) [M+H] ⁺ = 540 analytische HPLC (Methode 1 ); Retentionszeit: 1.38 min

Beispiel 5

C ₂₇ H ₄₄ N ₄ O ₆ S (552.73) [M+H] ⁺ = 553

analytische HPLC (Methode 1 ); Retentionszeit: 1.35 min

Beispiel 6

C ₂₅ H ₄₂ N ₄ O ₆ S (526.69)

[M+H] ⁺ = 527 analytische HPLC (Methode 1 ); Retentionszeit: 1.38 min

Beispiel 7

C ₂₇ H ₄₄ N ₄ O ₆ S (552.73)

[M+H] ⁺ = 553 analytische HPLC (Methode 1 ); Retentionszeit: 1.35 min

Beispiel 8

C ₂₅ H ₄₂ N ₄ O ₆ S (526.69)

[M+H] ⁺ = 527 analytische HPLC (Methode 1 ); Retentionszeit: 1.32 min

Beispiel 9

C ₂₈ H ₄₇ N ₃ O ₆ S (553.76)

[M+H] ⁺ = 554 analytische HPLC (Methode 2); Retentionszeit: 1.56 min

Beispiel 10

C ₂₆ H ₄₅ N ₃ O ₆ S (527.72)

[M+H] ⁺ = 528 analytische HPLC (Methode 1 ); Retentionszeit: 1.39 min

Beispiel 11

C ₂₆ H ₄₃ N ₃ O ₆ S (525.71 ) [M+H] ⁺ = 526 analytische HPLC (Methode 1 ); Retentionszeit: 1.39 min

Beispiel 12

C ₂₇ H ₄₅ N ₃ O ₆ S (539.73) [M+H] ⁺ = 526 analytische HPLC (Methode 1 ); Retentionszeit: 1.40 min

Beispiel 13

C ₂₃ H ₃₇ CI ₂ N ₃ O ₆ S (554.53) [M+H] ⁺ = 554/56/58 analytische HPLC (Methode 2); Retentionszeit: 1.13 min

Beispiel 14

C ₂₅ H _4I N ₃ O ₆ S (51 1.68) [M+H] ⁺ = 512 analytische HPLC (Methode 2); Retentionszeit: 1.59 min

Beispiel 15

C ₂₅ H ₃₉ CI ₂ N ₃ O ₆ S (580.57) [M+H] ⁺ = 580/82/84 analytische HPLC (Methode 1 ); Retentionszeit: 1.75 min

Beispiel 16

C ₂₃ H ₃₉ N ₃ O ₆ S (485.64) [M+H] ⁺ = 486

analytische HPLC (Methode 2); Retentionszeit: 1.55 min

Beispiel 17

C ₂₃ H ₃₉ N ₃ O ₆ S (485.64) [M+H] ⁺ = 486 analytische HPLC (Methode 2); Retentionszeit: 1.57 min

Beispiel 18

C ₂₆ H ₄₅ N ₃ O ₆ S (527.72)

[M+H] ⁺ = 528 analytische HPLC (Methode 1 ); Retentionszeit: 1.40 min

Beispiel 19

C ₂₇ H ₄₅ N ₃ O ₆ S (539.73)

[M+H] ⁺ = 540 analytische HPLC (Methode 1 ); Retentionszeit: 1.42 min

Beispiel 20

C ₂₆ H ₄₃ N ₃ O ₆ S (525.71 )

[M+H] ⁺ = 526 analytische HPLC (Methode 1 ); Retentionszeit: 1.40 min

Beispiel 21

C ₂₅ H _4I N ₃ O ₆ S (51 1.68) [M+H] ⁺ = 512 analytische HPLC (Methode 2); Retentionszeit: 1.62 min

Beispiel 22

C ₂₄ H ₃₉ CI ₂ N ₃ O ₆ S (568.56) [M+H] ⁺ = 568/70/72 analytische HPLC (Methode 1 ); Retentionszeit: 1.71 min

Beispiel 23

C ₂₄ H ₃₇ CI ₂ N ₃ O ₆ S (566.54) [M+H] ⁺ = 566/68/70 analytische HPLC (Methode 1 ); Retentionszeit: 1.71 min

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben pharmazeutischer Darreichungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten:

Beispiel I

Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff 75 .0 mg

Mannitol 500 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 10 .0 ml

Herstellung:

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel Il

Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff 50.0 mg

(2) Milchzucker 98.0 mg

(3) Maisstärke 50.0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg

(5) Magnesiumstearat 2.0 mg

215.0 mg

Herstellung:

(1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel III

Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff 350 .0 mg

(2) Milchzucker 136 .0 mg

(3) Maisstärke 80 .0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 30 .0 mg

(5) Magnesiumstearat 4 .0 mg

600 .0 mg

Herstellung: (1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel IV

Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff 50 .0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 58 .0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 50 .0 mg

(4) Magnesiumstearat 2 .0 mg

160.0 mg

Herstellung:

(1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel V

Kapseln mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff 350.0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg

(4) Magnesiumstearat 4.0 mg

430.0 mg

Herstellung:

(1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Gr6Be 0 abgefüllt.

Beispiel VI

Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff 100.0 mg

Polyethylenglykol (M. G. 1500) 600.0 mg

Polyethylenglykol (M. G. 6000) 460.0 mg

Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg

2000.0 mg