Neue Kühlstoffe und Zubereitungen, die diese enthalten

Gebiet der Erfindung

[0001 ] Die vorliegende Erfindung befindet sich auf dem Gebiet der physiologischen Kühlstoffe und betrifft neue Vertreter dieser Gruppe, die Verwendung dieser Kühlstoffe sowie Gegenstände und Zubereitungen, die diese Kühlstoffe umfassen.

Technologischer Hintergrund

[0002] Physiologische Kühl Wirkstoffe werden regelmäßig eingesetzt, um einen kühlen sensorischen Eindruck auf der Haut bzw. Schleimhaut, zum Beispiel auf der Schleimhaut im Mund-, Nasen- und/oder Rachenraum hervorzurufen, wobei allerdings tatsächlich keine physikalische Abkühlung, wie zum Beispiel bei der Verdunstung von Lösungsmitteln, stattfindet. Als physiologische Kühlwirkstoffe können sowohl Einzelkomponenten als auch Mischungen verwendet werden. Dabei ist zu berücksichtigen, dass nicht alle Verbindungen, die in vitro Rezeptoren beeinflussen, die (auch) an der Vermittlung einer physiologischen Kühlwirkung beteiligt sind, tatsächlich auch einen solchen Effekt in vivo auf der Haut oder auf den Schleimhäuten erzeugen. Insbesondere wird ein solcher Effekt nicht immer identisch verlaufen. Das bedeutet zum Beispiel, dass auf die Stärke der vermittelten physiologischen Kühlwirkung sowie den Verlauf der Stärke der Kühlwirkung gegen Zeitdauer nicht alleine aus der Tatsache geschlossen werden kann, dass eine bestimmte Verbindung ein Agonist eines an der Vermittlung eines Kühleindruckes beteiligten Rezeptors ist.

[0003] Bei der Wahrnehmung von Temperatur (heiß-kalt) spielen TRP-Kanäle eine wichtige Rolle. TRP-Kanäle (transient receptor potential channels) sind eine umfangreiche Familie von zellulären lonenkanälen, die in sieben Unterfamilien gegliedert werden kann.

[0004] Der Kälte-Menthol-Rezeptor TRPM8 (auch bezeichnet als Cold-Membrane Receptor (CMR1) gehört zur Familie der „transient receptor potential ion channels“, wird spezifisch in einer speziellen Gruppe von Neuronen exprimiert und bildet in der Zellmembran Poren aus (jeweils vier Einheiten lagern sich dabei zu einem Tetramer zusammen), die selektiv Ca ²⁺ Ionen passieren lassen. Das Protein weist sechs Transmembrandomänen auf und einen cytoplasmatischen C- sowie N-Terminus. Durch niedrige Temperaturen (bevorzugt 10 bis 25 °C) wird dieser Rezeptor stimuliert, es kommt zu einer Signaltransduktion, die vom Nervensystem als Kältegefühl interpretiert wird.

[0005] Für mehrere TRP-Kanäle gibt es Hinweise, dass sie für die Wachstumskontrolle von Bedeutung sind. Veränderungen der Expression einiger dieser Kanäle können zur Entwicklung von Krebserkrankungen beitragen. Beispielsweise ist die Expression des TRPM8-Gens in Prostatakarzinomen hochreguliert. Entsprechend sind auch TRPM8 attraktive Zielmoleküle zur Behandlung von Prostata- oder Blasenkarzinom. Stand der Technik

[0006] Kühlende Verbindungen, wie z.B. Menthol, spielen bereits seit langem eine wichtige Rolle in der Geschmacks- und Riechstoffindustrie, um eine Assoziation mit Frische und Sauberkeit zu erzeugen.

[0007] Der bekannteste physiologisch wirksame Kühlwirkstoff ist L-Menthol. Für die Verbindung Menthol ist gezeigt worden, dass sie als ein natürlicher Modulator des Rezeptors TRPM8 wirkt. Durch Applikation von Menthol wird TRPM8 aktiviert, wodurch ein Ca ²⁺ -Einstrom in die Kälte-sensitiven Neuronen bewirkt wird. Das dadurch erzeugte elektrische Signal wird schließlich als Kältegefühl wahrgenommen.

[0008] Allerdings weist Menthol einige Nachteile auf, wie beispielsweise einen starken Geruchseindruck, eine hohe Flüchtigkeit und in höheren Konzentrationen auch einen bitteren und/oder scharfen Eigengeschmack, bzw. eine die Haut reizende Wirkung. Überhöhte Menthol-Konzentrationen können darüber hinaus Irritation und eine anästhetische Wirkung auf der Haut bzw. Schleimhaut hervorrufen.

[0009] Es wurde schon früher nach starken Kühl Wirkstoff en gesucht, die nicht die nachteiligen Eigenschaften des L-Menthols aufweisen.

[0010] So wurden z.B. Milchsäureester von Menthol(en) gemäß DE 2608226 A1 und gemischte Carbonate mit Menthol(en) und Polyolen gemäß DE 4226043 A1 und Menthonketale gemäß EP 0507190 B1 beschrieben.

[001 1 ] Darüber hinaus sind in verschiedenen Publikationen Mentholderivate mit ähnlicher Wirkung beschrieben worden.

[0012] Menthylmonoester von Disäuren nach US 5,725,865 und US 5,843,466 sind zwar interessante natürlich vorkommende Alternativen, können aber in sensorischen Tests nicht die Stärke der vorher beschriebenen Kühlwirkstoffe erreichen.

[0013] Es wurde gefunden, dass die Verbindungen L-Menthancarbonsäure-ZV-ethylamid („WS-3“) und insbesondere /\/a-(L-Menthancarbonyl)glycinethylester („WS-5“) starke Kühl Wirkstoffe sind. Letzterer hat bei starker Wirkung aber den Nachteil, hydrolyseempfindlich zu sein und dabei die entsprechende freie Säure /\/a-(L-Menthancarbonyl)glycin zu bilden, die selbst nur noch eine sehr schwache Kühlwirkung zeigt. T rotz der beschriebenen ausführlichen Untersuchungen ist eine systematische Vorhersage zu den Eigenschaften von potentiellen Kühlwirkstoffen, insbesondere zu deren Bitterkeit und/oder deren anderen trigeminalen Effekten nicht möglich und auch nicht beschrieben. So sind auch viele unter die Klasse der Menthancarbonsäureamide fallende Moleküle zwar stark kühlend, zeigen jedoch häufig gleichzeitig ausgeprägt bittere Noten wie z.B. die Menthancarbonsäure-N-(alkyloxyalkyl)amide nach JP 2004 059474 A2 oder sind zusätzlich stark reizend, wie etwa der auch als WS-5 bezeichnete N-[[5-Methyl-2-(1-methylethyl)cyclohexyl]carbonyl]glycinethy lester gemäß US 2005 0222256 A1 , sodass sich derartige Verbindungen nicht für die Anwendung in Lebensmittelzubereitungen oder dergleichen eignen.

[0014] /Va-(Menthancarbonyl)alkyloxyalkylamide wurden in der JP 2004 059474 A2 beschrieben. Diese haben bei starker Kühlwirkung und hoher Hydrolyse-Stabilität jedoch den Nachteil, stark bitter zu sein, und sind somit in Nahrungsmitteln und auch in der Gesichtspflege dienenden kosmetischen Produkten nicht einsetzbar.

[0015] Des Weiteren sind Menthylglyoxylate und ihre Hydrate in der JP 2005 343795 A2 als Kühlsubstanzen beschrieben worden.

[0016] Übersichten zu den bisher hergestellten und verwendeten Kühlwirkstoffen sind dem Fachmann bekannt.

[0017] Es gibt auch vereinzelte, strukturell mit Menthol nicht verwandte Verbindungen, die eine signifikante TRPM8-Modulation bewirken, wie z.B. der Kühlstoff WS-23 oder die in der Patentanmeldung WO 2007 019719 A1 aufgeführten Verbindungen.

[0018] Viele der bisher gefundenen Modulatoren von TRPM8 weisen jedoch Mängel in Bezug auf Wirkstärke, Wirkdauer, Haut-/Schleimhautreizung, Geruch, Geschmack, Löslichkeit sowie Flüchtigkeit auf.

[0019] In der WO 2010 026094 A1 sind einzelne Verbindungen zur Modulation des TRPM8- Rezeptors offenbart.

[0020] Weitere Verbindungen zur Modulation des TRPM8-Rezeptors werden auch in der WO 2011 061330 A2 vorgeschlagen.

[0021 ] Spezielle Kühlstoffe mit der Carboxamidstruktur (I) sind daneben auch aus der WO 2012 061698 A1 bekannt.

[0022] Auf der Mundschleimhaut zeigen viele bis alle der oben erwähnten konventionellen und aus dem Stand der Technik bekannten Kühlsubstanzen ein mehr oder weniger identisches Kühlverhalten. Das durch sie vermittelte kühlende Frischempfinden setzt nach etwa 0,5 Minuten ein, flacht dann aber nach einem Höhepunkt bei 3 bis 5 Minuten wieder relativ schnell ab, wobei die Kühlung insgesamt für höchstens 30 Minuten deutlich wahrnehmbar ist und erfahrungsgemäß in Intensität und Dauer nur wenig durch eine Veränderung der Dosierung zu beeinflussen ist. Auf Seiten der Verbraucher besteht aber der Wunsch nach einer insbesondere lange andauernden Kühlwirkung, die für den Verwender mit einem entsprechenden Frische- und Wohlgefühl verbunden ist.

Aufgabe der Erfindung

[0023] Primäre Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, neue Substanzen zu identifizieren, die eine besondere physiologische Kühlwirkung besitzen, vorzugsweise solche, die zu einer Modulation des TRPM8-Rezeptors führen (sog. Modulatoren), welche als Alternativen, vorzugsweise als geeignetere Mittel, zu den bisher bekannten Modulatoren einsetzbar sind. Solche Verbindungen sollten sich insbesondere auch für Anwendungen im Bereich Kosmetik, Ernährung, Textil, OTC-Produkte (z.B. Brandsalben), Pharmaka (z.B. im Bereich der Tumorbehandlung, Blasenschwäche) oder Verpackungen eignen. Die anzugebenden Verbindungen bzw. Mischungen von Verbindungen sollten vorzugsweise einen möglichst schwachen Eigengeschmack zeigen, insbesondere wenig oder gar nicht bitter schmecken sowie möglichst nicht reizend sein.

[0024] Für die Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe wurde dabei vor allem nach Wirkstoffen gesucht, die eine besonders langandauernde Kühlempfindung vermitteln können. Bevorzugt sollten diese Wirkstoffe darüber hinaus besonders intensive und/oder schnell einsetzende Kühleindrücke vermitteln können. Die Kühlstoffe sollen dabei effizient sein, d.h. auch bei niedrigen Konzentrationen eine hohe Kühlwirkung bzw. Empfindung entfalten.

[0025] Eine weitere Aufgabe hat darin bestanden, geschmackliche Fehlnoten, die viele Aromen, insbesondere Süßstoffe wie etwa Vertreter der Gruppe der Stevioside, aufweisen, auszugleichen. Dies betrifft insbesondere deren bittereren, adstringierenden und metallischen Nachgeschmack.

[0026] Die Problemstellung wird durch die Gegenstände der unabhängigen Patentansprüche gelöst. Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus dem Wortlaut der abhängigen Patentansprüche, der nachfolgenden Beschreibung sowie den Beispielen.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

[0027] Die primäre Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird erfindungsgemäß gelöst durch einen physiologischen Kühlstoff, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Verbindungen, wiedergegeben durch die allgemeinen Formeln (I) bis (IV) (I) oder der allgemeinen Formel (II) oder der allgemeinen Formel (III) oder der allgemeinen Formel (IV) wobei in den Formeln (I) bis (IV) jeweils die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:

R1 • H; oder

• eine Gruppe Q; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl- Gruppe; oder • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe -R(C=O)-; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist;

R2 • H; oder

• eine Gruppe Q; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist; oder oder R1 und R2 zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, ein konjugiertes oder nicht-konjugiertes Ringsystem bilden;

X • S; oder

• SO; oder

• SO2; oder

• NH; oder

• O; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Hetero-Arylgruppe ist; Y • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe ist; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Alkylaryl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Alkylheteroaryl-Gruppe ist;

Z • NH2; oder

• eine NHRa-Gruppe; oder

• eine NRaRb-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder

• OH; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist; oder

• NH ist und mit dem X zusammen einen heterocyclischen Ring bildet; m 0 oder 1 ist; und/oder n 0 oder 1 ist; mit der Maßgabe, dass wenn m = 0 ist, Y entfällt; oder wenn m = 1 ist, Y jeweils einfach vorkommt; oder wenn n = 0 ist, -(C=O)- entfällt; oder wenn n = 1 ist, -(C=O)- einfach vorkommt; oder wenn m = 0 ist und n = 0 ist, Y entfällt und -(C=O)- entfällt; oder wenn m = 1 ist und n= 1 ist, Y einfach vorkommt und -(C=O)- einfach vorkommt; oder wenn m = 0 ist und n = 1 ist, Y entfällt und -(C=O) einfach vorkommt; oder wenn m = 1 ist und n = 0 ist, Y einfach vorkommt und -(C=O)- entfällt; wobei die Gruppe Q ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, -OA, -SA, -NBB, -CF ₃ , -CN, -OCN, -SON, -NO, -NO ₂ , -S(O) ₂ A, -S(O) ₂ OA, -OS(O) ₂ A, - OS(O) ₂ OA, -P(O)(OA) _2I -P(O)(OA)(OA), -C(O)A, -C(S)A, -C(NA)A, -C(O)OA, -C(S)OA, -C(O)NBB, -C(NA)NBB, -OC(O)A, -OC(S)A, -OC(O)OA, -OC(S)OA, -NAC(O)A, - NAC(S)A, -NAC(O)OA, -NAC(S)OA, -NAC(O)NBB, -NAC(NA)A oder -NAC(NA)NBB; wobei

A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:

Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylgruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C ₃ - oder C4-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci-Ce-Alkoxy-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierter Heteroaryl-Gruppe; und/oder

B bedeutet A oder alternativ, zwei B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Heterocycloalkyl-Ring oder Heteroaryl-Ring bedeuten, wobei der Heterocycloalkyl-Ring oder der Heteroaryl- Ring ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkenyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkenyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkenyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkinyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkinyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkinyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkoxy- Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkoxy-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkylthio-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe ist; in der Acyl-Gruppe R-(C=O)- der Rest R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe steht, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe steht, besonders für eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Acyl-Gruppe steht; die gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Cycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Cycloalkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Aryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische Aryl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heterocycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heterocycloalkyl-Gruppe ist, wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heteroaryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heteroaryl-Gruppe ist, wobei die Heteroaryl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann;

Ra • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe, und/ vorzugsweise eine 01- bis C3-Alkyl-Gruppe, vorzugsweise eine Methyloder Gruppe; oder

Rb • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist/sind; oder

Ra und Rb, wie vorstehend definiert, sind miteinander verknüpft und bilden einen gesättigten oder ungesättigten Ring; wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind; sowie deren Salze, vorzugsweise Säureadditionssalze, mit anorganischen oder organischen Säuren.

[0028] Die erfindungsgemäßen Kühlstoffe, wiedergegeben durch die allgemeinen Formeln (I) bis (IV), können sowohl in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen.

[0029] In einer bevorzugten Variante gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung handelt es sich um einen physiologischen Kühlstoff gemäß einer der allgemeinen Formeln (I) und (II), bei der X ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus S, SO, NH und O. Noch mehr bevorzugt ist ein Kühlstoff gemäß der vorliegenden Erfindung, bei dem in den allgemeinen Formeln (I) und (II) X für S steht.

[0030] In einer alternativen bevorzugten Variante gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung handelt es sich um einen physiologischen Kühlstoff gemäß einer der allgemeinen Formeln (III) und (IV), bei der X ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus S, SO2, eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe und Piperidinyl.

[0031 ] In einer noch mehr bevorzugten Variante gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung handelt es sich um einen physiologischen Kühlstoff, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Verbindungen, wiedergegeben durch die allgemeine Formel (V) oder durch die allgemeine Formel (VI) wobei in den Formeln (V) und (VI) jeweils die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:

R1 wie für die Formeln (I) bis (IV) definiert;

R2 wie für die Formeln (I) bis (IV) definiert;

Y • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe ist; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Alkylaryl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Alkylheteroaryl-Gruppe ist;

Z • NH2; oder

• eine NHRa-Gruppe; oder

• eine NRaRb-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder

• OH; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist; oder

• NH ist und mit dem X zusammen einen heterocyclischen Ring bildet; m 0 oder 1 ist; mit der Maßgabe, dass wenn m = 0 ist, Y entfällt; oder wenn m = 1 ist, Y jeweils einfach vorkommt; wobei die Gruppe Q ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, -OA, -SA, -NBB, -CF ₃ , -CN, -OCN, -SON, -NO, -NO ₂ , -S(O) ₂ A, -S(O) ₂ OA, -OS(O) ₂ A, - OS(O) ₂ OA, -P(O)(OA) _2I -P(O)(OA)(OA), -C(O)A, -C(S)A, -C(NA)A, -C(O)OA, -C(S)OA, -C(O)NBB, -C(NA)NBB, -OC(O)A, -OC(S)A, -OC(O)OA, -OC(S)OA, -NAC(O)A, - NAC(S)A, -NAC(O)OA, -NAC(S)OA, -NAC(O)NBB, -NAC(NA)A oder -NAC(NA)NBB; wobei

A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:

Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylgruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C ₃ - oder C4-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci-Ce-Alkoxy-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierter Heteroaryl-Gruppe; und/oder

B bedeutet A oder alternativ, zwei B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Heterocycloalkyl-Ring oder Heteroaryl-Ring bedeuten, wobei der Heterocycloalkyl-Ring oder der Heteroaryl- Ring ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkenyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkenyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkenyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkinyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkinyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkinyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkoxy- Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkoxy-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkylthio-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe ist; in der Acyl-Gruppe R-(C=O)- der Rest R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe steht, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe steht, besonders für eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Acyl-Gruppe steht; die gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Cycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Cycloalkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Aryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische Aryl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heterocycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heterocycloalkyl-Gruppe ist, wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heteroaryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heteroaryl-Gruppe ist, wobei die Heteroaryl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann;

Ra • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe, und/ vorzugsweise eine 01- bis C3-Alkyl-Gruppe, vorzugsweise eine Methyloder Gruppe; oder

Rb • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe; oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe; oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist/sind; oder

• Ra und Rb, wie vorstehend definiert, sind miteinander verknüpft und bilden einen gesättigten oder ungesättigten Ring; wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind; sowie deren Salze, vorzugsweise Säureadditionssalze, mit anorganischen oder organischen Säuren; oder wiedergegeben durch die allgemeine Formel (VII) oder durch die allgemeine Formel (VIII) wobei in den Formeln (VII) und (VIII) jeweils die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen: R1 wie für die Formeln (I) bis (IV) definiert;

R2 wie für die Formeln (I) bis (IV) definiert;

V • S; oder

• SO2; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweige Alkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder

• Piperidinyl ist;

Y • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe ist; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-;

• eine gegebenenfalls substituierte Alkylaryl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Alkylheteroaryl-Gruppe ist;

Z • NH2; oder

• eine NHRa-Gruppe; oder

• eine NRaRb-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder

• OH; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist; oder

• NH ist und mit dem X zusammen einen heterocyclischen Ring bildet; m 0 oder 1 ist; mit der Maßgabe, dass wenn m = 0 ist, Y entfällt; oder wenn m = 1 ist, Y jeweils einfach vorkommt; wobei die Gruppe Q ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, -OA, -SA, -NBB, -CF ₃ , -CN, -OCN, -SON, -NO, -NO ₂ , -S(O) ₂ A, -S(O) ₂ OA, -OS(O) ₂ A, - OS(O) ₂ OA, -P(O)(OA) _2I -P(O)(OA)(OA), -C(O)A, -C(S)A, -C(NA)A, -C(O)OA, -C(S)OA, -C(O)NBB, -C(NA)NBB, -OC(O)A, -OC(S)A, -OC(O)OA, -OC(S)OA, -NAC(O)A, - NAC(S)A, -NAC(O)OA, -NAC(S)OA, -NAC(O)NBB, -NAC(NA)A oder -NAC(NA)NBB; wobei

A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:

Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylgruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C ₃ - oder C4-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci-Ce-Alkoxy-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierter Heteroaryl-Gruppe; und/oder

B bedeutet A oder alternativ, zwei B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Heterocycloalkyl-Ring oder Heteroaryl-Ring bedeuten, wobei der Heterocycloalkyl-Ring oder der Heteroaryl- Ring ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkenyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkenyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkenyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkinyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkinyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkinyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkoxy- Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkoxy-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkylthio-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe ist; in der Acyl-Gruppe R-(C=O)- der Rest R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe steht, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe steht, besonders für eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Acyl-Gruppe steht; die gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Cycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Cycloalkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Aryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische Aryl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heterocycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heterocycloalkyl-Gruppe ist, wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heteroaryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heteroaryl-Gruppe ist, wobei die Heteroaryl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann;

Ra • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe, und/ vorzugsweise eine 01- bis C3-Alkyl-Gruppe, vorzugsweise eine Methyloder Gruppe; oder

Rb • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder • eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist/sind;

• Ra und Rb, wie vorstehend definiert, sind miteinander verknüpft und bilden einen gesättigten oder ungesättigten Ring; wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind; sowie deren Salze, vorzugsweise Säureadditionssalze, mit anorganischen oder organischen Säuren.

[0032] Die erfindungsgemäßen Kühlstoffe gemäß den allgemeinen Formeln (V) bis (VIII) können sowohl in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen.

[0033] In einer noch mehr bevorzugten Variante gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung handelt es sich um einen physiologischen Kühlstoff, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Verbindungen, wiedergegeben durch die allgemeine Formel (Va) oder durch die allgemeine Formel (Via) wobei in den Formeln (Va) und (Via) jeweils die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:

R1 wie für die Formeln (I) bis (IV) definiert; R2 wie für die Formeln (I) bis (IV) definiert; oder R1 und R2 zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, ein konjugiertes oder nicht-konjugiertes Ringsystem bilden;

Y • eine gegebenenfalls substituierte verzweigte Alkyl-Gruppe ist; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Alkylaryl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Alkylheteroaryl-Gruppe ist;

Z • NH2; oder in der • eine NHRa-Gruppe; oder allgeme • eine NRaRb-Gruppe; oder i ^nen • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe;

Formel _oder

(Va) , _ejne gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder

• OH; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist; oder

• NH ist und mit dem X zusammen einen heterocyclischen Ring bildet;

Z in der • NH ₂ ; oder allgeme • eine NHRa-Gruppe oder eine NRaRb-Gruppe, ausgenommen inen -NH-phenyl und -N(CH3)-phenyl; oder

Formel • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe;

(Via) oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe, ausgenommen -OC2H5 und -C(CH3)3; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder • eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist; oder NH ist und mit dem X zusammen einen heterocyclischen Ring bildet; m 1 ist; wobei die Gruppe Q ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, -OA, -SA, -NBB, -CF ₃ , -CN, -OCN, -SON, -NO, -NO ₂ , -S(O) ₂ ^a , -S(O) ₂ OA, -OS(O) ₂ ^a , - OS(O) ₂ OA, -P(O)(OA) _2I -P(O)(OA)(OA), -C(O)A, -C(S)A, -C(NA)A, -C(O)OA, -C(S)OA, -C(O)NBB, -C(NA)NBB, -OC(O)A, -OC(S)A, -OC(O)OA, -OC(S)OA, -NAC(O)A, - NAC(S)A, -NAC(O)OA, -NAC(S)OA, -NAC(O)NBB, -NAC(NA)A oder -NAC(NA)NBB; wobei

A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:

Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylgruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C ₃ - oder C4-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci-Ce-Alkoxy-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierter Heteroaryl-Gruppe; und/oder

B bedeutet A oder alternativ, zwei B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Heterocycloalkyl-Ring oder Heteroaryl-Ring bedeuten, wobei der Heterocycloalkyl-Ring oder der Heteroaryl- Ring ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkenyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkenyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkenyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkinyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkinyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkinyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkoxy- Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkoxy-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkylthio-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe ist; in der Acyl-Gruppe R-(C=O)- der Rest R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe steht, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe steht, besonders für eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Acyl-Gruppe steht; die gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Cycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Cycloalkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Aryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische Aryl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heterocycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heterocycloalkyl-Gruppe ist, wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heteroaryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heteroaryl-Gruppe ist, wobei die Heteroaryl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann;

Ra • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe, und/ vorzugsweise eine 01- bis C3-Alkyl-Gruppe, vorzugsweise eine Methyloder Gruppe; oder Rb • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist/sind; oder

• Ra und Rb, wie vorstehend definiert, miteinander verknüpft sind und einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden; wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind; sowie deren Salze, insbesondere Säureadditionssalze, mit anorganischen oder organischen Säuren, wobei die Kühlstoffe in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen können; oder wiedergegeben durch die allgemeine Formel (Vila) oder durch die allgemeine Formel (Villa)

(Villa) wobei in den Formeln (Vila) und (Villa) jeweils die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:

R1 wie für Formeln (I) bis (IV) definiert;

R2 wie für Formeln (I) bis (IV) definiert; oder R1 und R2 zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, ein konjugiertes oder nicht-konjugiertes Ringsystem bilden;

V • S; oder

• SO2; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweige Alkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder

• Piperidinyl ist;

Y • eine gegebenenfalls substituierte verzweigte Alkyl-Gruppe ist; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)- ist;

Z • NH2; oder

• eine NHRa-Gruppe; oder

• eine NRaRb-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder

• OH; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist; oder

• NH ist und mit dem X zusammen einen heterocyclischen Ring bildet; m 1 ist; wobei die Gruppe Q ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, -OA, -SA, -NBB, -CF ₃ , -CN, -OCN, -SON, -NO, -NO ₂ , -S(O) ₂ A, -S(O) ₂ OA, -OS(O) ₂ A, - OS(O) ₂ OA, -P(O)(OA) _2I -P(O)(OA)(OA), -C(O)A, -C(S)A, -C(NA)A, -C(O)OA, -C(S)OA, -C(O)NBB, -C(NA)NBB, -OC(O)A, -OC(S)A, -OC(O)OA, -OC(S)OA, -NAC(O)A, - NAC(S)A, -NAC(O)OA, -NAC(S)OA, -NAC(O)NBB, -NAC(NA)A oder -NAC(NA)NBB; wobei

A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:

Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylgruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C ₃ - oder C4-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci-Ce-Alkoxy-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierter Heteroaryl-Gruppe; und/oder

B bedeutet A oder alternativ, zwei B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Heterocycloalkyl-Ring oder Heteroaryl-Ring bedeuten, wobei der Heterocycloalkyl-Ring oder der Heteroaryl- Ring ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkenyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkenyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkenyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkinyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkinyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkinyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkoxy- Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkoxy-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C ₂ -, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkylthio-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe ist; in der Acyl-Gruppe R-(C=O)- der Rest R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe steht, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe steht, besonders für eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Acyl-Gruppe steht; die gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Cycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Cycloalkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Aryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische Aryl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heterocycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heterocycloalkyl-Gruppe ist, wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heteroaryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heteroaryl-Gruppe ist, wobei die Heteroaryl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann;

Ra • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; und/ vorzugsweise eine 01- bis C3-Alkyl-Gruppe, vorzugsweise eine Methyloder Gruppe; oder

Rb • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder • eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder

• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist/sind; oder

• Ra und Rb, wie vorstehend definiert, miteinander verknüpft sind und einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden; wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind; sowie deren Salze, insbesondere Säureadditionssalze, mit anorganischen oder organischen Säuren, wobei die Kühlstoffe in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen können.

[0034] Die erfindungsgemäßen Kühlstoffe gemäß den allgemeinen Formeln (Va) bis (Villa) können sowohl in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen.

[0035] Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden auch solche physiologischen Kühlstoffe eingeschlossen, bei denen in dem Oxazol-Ring der Grundstruktur der allgemeinen Formeln (III), (VII) oder (Vila) das Sauerstoffatom durch ein Schwefelatom ersetzt ist, d.h. der Oxazol-Ring der Grundstruktur der allgemeinen Formeln (III), (VII) oder (Vila) ein Thiazol-Ring ist.

[0036] Von den Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) und (Va) bis (Villa) sind aufgrund der freien Elektronenenpaare, die zur Ausbildung einer kovalenten Bindung geeignet sind (sogenannte Lewis-Basen), diejenigen Verbindungen besonders bevorzugt, bei denen der heterocyclische Ring der Grundstruktur der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) und (Va) bis (Villa) mindestens zwei Stickstoffatome aufweist, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (V) und (Va) mit einem Triazin-Ring in der Grundstruktur oder Verbindungen der allgemeinen Formel (II), (VI) und (Via) mit einem Pyrazin-Ring (Diazin) in der Grundstruktur oder Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (VIII) und (Villa) mit einem Imidazol-Ring. Solche Verbindungen weisen besonders ausgeprägte Kühl attribute, wie sie nachfolgend beschrieben werden, auf.

[0037] Am meisten bevorzugt sind aufgrund ihres Lewis-Basen-Charakters Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (V) und (Va) mit einem Triazin-Ring in der Grundstruktur sowie Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (VII) und (Vila) mit einem Oxazol-Ring in der Grundstruktur. Solche Verbindungen zeichnen sich durch einen besonders intensiven Kühleffekt aus.

[0038] Im Rahmen der vorliegenden Erfindung, insbesondere zur Definition der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) und (Va) bis (Villa), gelten die folgenden allgemeinen Bedeutungen: [0039] Der Begriff "oder" oder "und/oder" wird als Funktionswort verwendet, um anzuzeigen, dass zwei Wörter oder Ausdrücke zusammen oder einzeln genommen werden sollen.

[0040] Die Begriffe "umfassend", "mit", "einschließend" und "enthaltend" sind als offene Begriffe zu verstehen, d.h. "umfassend“, „einschließend“ oder „enthaltend“, aber nicht „beschränkt auf ¹ .

[0041 ] Die Endpunkte aller Bereiche, die auf dieselbe Komponente oder Eigenschaft gerichtet sind, sind inklusiv und unabhängig voneinander kombinierbar.

[0042] Der Ausdruck "Verbindung(en)" oder "Verbindung(en) der vorliegenden Erfindung" bezieht sich auf sämtliche Verbindungen, die von der hierin offenbarten Strukturformel Formel (I) und/oder Formel (II) umfasst sind, und schließt jede Untergattung und alle spezifischen Verbindungen innerhalb der Formel, deren Struktur hierin offenbart ist, ein. Die Verbindungen können entweder anhand ihrer chemischen Struktur und/oder ihres chemischen Namens identifiziert werden. Wenn die chemische Struktur und der chemische Name in Konflikt stehen, bestimmt die chemische Struktur die Identität der Verbindung. Die hier beschriebenen Verbindungen können ein oder mehrere chirale Zentren und/oder Doppelbindungen enthalten und können daher als Stereoisomere existieren, wie Doppelbindungsisomere, d.h. geometrische Isomere, Enantiomere oder Diastereomere. Dementsprechend umfassen die hier dargestellten chemischen Strukturen der allgemeinen Formel (I) und/oder Formel (II) alle möglichen Enantiomere und Diastereomere bzw. Stereoisomere.

[0043] Der Begriff „mindestens einen Kühlstoff ¹ im Kontext der vorliegenden Erfindung bedeutet, dass beispielsweise eine Zusammensetzung wenigstens einen Kühlstoff enthält, aber auch zwei, drei, vier oder sogar mehrere unterschiedliche Kühlstoffe enthalten kann.

[0044] Der Begriff "Alkyl" allein oder als Teil eines anderen Substituenten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein gesättigtes oder einfach oder mehrfach ungesättigtes lineares oder verzweigtes einwertiges Kohlenwasserstoffradikal, das durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem einzelnen Kohlenstoffatom eines entsprechenden Ausgangs-Alkans erhalten wird.

[0045] In einer bevorzugten Variante umfasst der Begriff „Alkyl“ auch alle Alkylteile in davon abgeleiteten Resten, wie beispielsweise Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulphonyl gesättigte lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10, 1 bis 8, 1 bis 6 oder 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

[0046] Wenn der Alkylrest weiter an ein anderes Atom gebunden ist, wird daraus ein Alkylen-Rest bzw. eine Alkyl-Gruppe. Mit anderen Worten: der Begriff "Alkylen" bezieht sich auch auf ein zweiwertiges Alkyl. Zum Beispiel ist -CH2CH3 ein Ethyl, während -CH2CH2- ein Ethylen ist. [0047] Der Begriff "Alkylen" allein oder als Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf einen gesättigten linearen oder verzweigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, der durch Entfernen von zwei Wasserstoffatomen von einem einzelnen Kohlenstoffatom oder zwei verschiedenen Kohlenstoffatomen eines Ausgangs-Alkans erhalten wird.

[0048] In bevorzugten Varianten gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst eine Alkyl- Gruppe oder eine Alkylen-Gruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome. In anderen noch mehr bevorzugten Varianten umfasst eine Alkyl-Gruppe oder Alkylen-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Am meisten bevorzugt sind Alkyl-Gruppen oder Alkylen-Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

[0047] Bevorzugte Alkyl-Reste bzw. Alkyl-Gruppen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein:

Ci- bis Ce-Alkyl, umfassend Methyl, Ethyl, Propyl, 1 -Methylethyl, Butyl, 1-Methyl-propyl, 2- Methylpropyl, 1 , 1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2- Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1 ,1 -Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1 -Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 , 1-Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3- Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 -Ethylbutyl, 2- Ethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl und 1-Ethyl-2- methylpropyl;

Ci- bis Ce-Alkoxy, umfassend Ci- bis C4-Alkoxy, wie z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, 1- Methylethoxy, Butoxy, 1 -Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1 ,1-Dimethylethoxy; sowie Pentoxy, 1-Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methylbutoxy, 1 ,1-Dimethylpropoxy, 1 ,2- Dimethylpropoxy, 2,2-Dimethylpropoxy, 1 -Ethylpropoxy, Hexoxy, 1-Methylpentoxy, 2- Methylpentoxy, 3-Methylpentoxy, 4-Methylpentoxy, 1 ,1 -Dimethylbutoxy, 1 ,2-Dimethylbutoxy, 1 ,3-Dimethylbutoxy, 2,2-Dimethylbutoxy, 2,3-Dimethylbutoxy, 3,3-Dimethylbutoxy, 1- Ethylbutoxy, 2-Ethylbutoxy, 1 ,1 ,2- Trimethylpropoxy, 1 ,2,2-Trimethylpropoxy, 1-Ethyl-1- methylpropoxy oder 1-Ethyl-2-methylpropoxy.

[0048] Am meisten bevorzugt sind erfindungsgemäß gesättigte lineare oder verzweigte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppen oder gesättigte lineare oder verzweigte Ci- bis Ce-Alkylengruppen.

[0049] Der Begriff "Alkyl" oder „Alkylen“ umfasst darüber hinaus Reste oder Gruppen mit einem beliebigen Grad an Sättigung, d.h. Gruppen mit ausschließlich einfachen Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindungen („Alkyl“ oder „Alkylen“), Gruppen mit einer oder mehreren doppelten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen („Alkenyl“), Rest mit einem oder mehreren dreifachen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen („Alkinyl“) und Gruppen mit einem Gemisch von Einfach- , Doppel- und/oder Dreifach-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen.

[0050] Der Begriff "Alkenyl" allein oder als Teil eines anderen Substituenten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein ungesättigtes lineares oder verzweigtes einwertiges Kohlenwasserstoffradikal mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindung (C=C-Doppelbindung). Der Rest kann sich entweder in der cis- oder der trans- Konformation um die Doppelbindung(en) befinden. Sodass der Begriff „Alkenyl“ ebenfalls die entsprechenden cis/trans- Isomere umfasst.

[0051] Typische Alkenyl-Reste bzw. Alkenyl-Gruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Ethenyl; Propenyle wie Prop-1-en-1-yl, Prop-1-en-2-yl, Prop-2-en-1-yl (Allyl), Prop-2- en-2-yl, Cycloprop-1-en-1-yl, Cycloprop-2-en-1-yl; Butenyle wie But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, Buta-1,3-dien-1-yl, Buta- 1,3-dien-2-yl und dergleichen.

[0052] In bevorzugten Varianten gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst eine Alkenyl- Gruppe 2 bis 10 Kohlenstoffatome. In anderen bevorzugten Varianten umfasst eine Alkenyl- Gruppe 2 bis 6 Kohlenstoffatome. In noch weiter bevorzugten Varianten umfasst eine Alkenyl- Gruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome.

[0053] Am meisten bevorzugt sind erfindungsgemäß einfach oder zweifach ungesättigte lineare oder verzweigte Ci- bis Ce-Alkenyl-Gruppen.

[0054] Der Begriff "Alkinyl" allein oder als Teil eines anderen Substituenten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein ungesättigtes lineares oder verzweigtes einwertiges Kohlenwasserstoffradikal mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff- Dreifachbindung (C=C-Dreifachbindung).

[0055] Typische Alkinyl-Reste bzw. Alkinyl-Gruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Ethinyl; Propinylewie Prop-1-yn-1-yl, Prop-2-in-1-yl usw.; Butinyle wie But-1-in-1-yl, But- 1-in-3-yl, But-3-in-1-yl und dergleichen.

[0056] In bevorzugten Varianten gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst eine Alkinyl- Gruppe 2 bis 10 Kohlenstoffatome. In anderen bevorzugten Varianten umfasst eine Alkinyl- Gruppe 2 bis 6 Kohlenstoffatome. In noch weiter bevorzugten Varianten umfasst eine Alkinyl- Gruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome.

[0057] Der Begriff "Alkoxy" allein oder als Teil eines anderen Substituenten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Radikal der Formel -O-R, wobei R für Alkyl oder substituiertes Alkyl steht, wie vorliegend definiert.

[0058] Der Begriff „Alkylthio" oder „Thioalkoxy“ allein oder als Teil eines anderen Substituenten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Radikal der Formel -S- R, wobei R für Alkyl oder substituiertes Alkyl steht, wie vorliegend definiert.

[0059] Der Begriff „Alkyl“ oder „Alkylen“ umfasst erfindungsgemäß darüber hinaus auch Heteroalkyl-Reste bzw. Heteroalkyl-Gruppen. Der Begriff „Heteroalkyl" für sich oder als Teil anderer Substituenten bezieht sich auf Alkylgruppen, bei denen eines oder mehrere der Kohlenstoffatom(e) unabhängig voneinander durch dasselbe oder ein anderes Heteroatom oder durch dieselbe oder eine andere heteroatomare Gruppe(n) ersetzt wird/werden. Typische Heteroatome oder heteroatomare Gruppen, die die Kohlenstoffatome ersetzen können, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, -O-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NH- , -S(O)2NH- und dergleichen und Kombinationen davon. Die Heteroatome oder heteroatomaren Gruppen können an jeder inneren Position der Alkylgruppe angeordnet sein. Typische heteroatomare Gruppen, die in diesen Gruppen enthalten sein können, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -0-S-, -NRR-, =NN=, -N=N-, -N=N- NRR, -PR-, -P(0)2-, -POR-, -0-P(0) ₂ -, -SO-, -SO2-, -SR2OR- und dergleichen, wobei R unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, substituiertes Cycloheteroalkyl, Heteroalkyl, substituiertes Heteroalkyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder substituiertes Heteroarylalkyl stehen, wie hierin definiert.

[0060] Die Alkyl-Gruppe oder die Alkylen-Gruppe, wie oben definiert, kann darüber hinaus substituiert sein.

[0061] Der Begriff "Acyl" allein oder als Teil eines anderen Substituenten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Radikal -R(C=O)-, wobei R für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Heteroalkyl, substituiertes Heteroalkyl, Heteroarylalkyl oder substituiertes Heteroarylalkyl steht, wie hierin definiert.

[0062] Repräsentative Beispiele umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Benzoyl, Cyclohexylcarbonyl, Cyclohexylmethylcarbonyl, Benzylcarbonyl und dergleichen.

[0063] Der Begriff „Cycloalkyl“ allein oder als Teil eines anderen Substituenten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein gesättigtes oder einfach oder mehrfach ungesättigtes, nicht aromatisches, cyclisches einwertiges Kohlenwasserstoffradikal, bei dem die Kohlenstoffatome ringförmig miteinander verknüpft sind und das kein Heteroatom aufweist.

[0064] Der Kohlenstoffring kann als monocyclische Verbindung, die nur einen einzelnen Ring aufweist, oder als polycyclische Verbindung, die zwei oder mehrere Ringe aufweist, auftreten.

[0065] In einer bevorzugten Variante umfasst der Begriff „Cycloalkyl“ einen drei- bis zehngliedrigen monocyclischen Cycloalkyl-Rest bzw. Cycloalkyl-Gruppe oder einen neun- bis zwölfgliedrigen polycyclischen Cycloalkyl-Rest bzw. Cycloalkyl-Gruppe. In anderen noch mehr bevorzugten Varianten umfasst der Cycloalkyl-Rest einen drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen monocyclischen Cycloalkyl-Rest oder einen neun- bis zwölfgliedrigen bicyclischen Cycloalkyl-Rest. [0066] In einer bevorzugten Variante gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst ein Cycloalkyl-Rest bzw. eine Cycloalkyl-Gruppe 3 bis 20 Kohlenstoffatome. In einer noch mehr bevorzugten Variante umfasst ein Cycloalkyl-Rest 3 bis 15 Kohlenstoffatome. In einer am meisten bevorzugten Variante umfasst ein Cycloalkyl-Rest 3 bis 10 Kohlenstoffatome. Am allermeisten bevorzugt sind monocyclische C3- bis CyCycloalkyl-Gruppen.

[0067] Typische Cycloalkyl-Gruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, gesättigte carbocyclische Reste mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise C3- bis C12- Carbocyclyl, umfassend Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl und Cyclododecyl; bevorzugt sind Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, sowie Cyclopropyl-methyl, Cyclopropyl-ethyl, Cyclobutyl-methyl, Cyclobutyl-ethyl, Cyclopentyl-methyl, Cyclopentyl-ethyl, Cyclohexyl- methyl, oder C3- bis CyCarbocyclyl, umfassend Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopropyl-methyl, Cyclopropyl-ethyl, Cyclobutyl-methyl, Cyclopentyl-ethyl, Cyclohexyl-methyl, Cyclobut-1-en-1-yl, Cyclobut-1-en-3-yl, Cyclobuta-1 ,3- dien-1-yl und dergleichen.

[0068] Erfindungsgemäß bevorzugte gesättigte polycyclische Cycloalkyl-Reste bzw. Cycloalkyl-Gruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, beispielsweise Adamantyl- Gruppen und dergleichen.

[0069] Der Begriff „Cycloalkyl“ umfasst erfindungsgemäß darüber hinaus auch Cycloalkenyle, d.h. ungesättigte, C=C-Doppelbindungen zwischen zwei Kohlenstoffatomen des Ringmoleküls enthaltende cyclische Kohlenwasserstoffradikale. Im weiteren Sinne sind Cycloalkenyle Verbindungen mit einer, zwei oder mehreren Doppelbindung(en), wobei die Anzahl der im Molekül möglichen, meist konjugierten Doppelbindungen von der Ringgröße abhängig ist.

[0070] Typische Cycloalkenyle umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Cyclopropenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclopentadienyl und dergleichen.

[0071] Der Begriff „Cycloalkyl“ umfasst erfindungsgemäß darüber hinaus auch Cycloalkinyle, d.h. ungesättigte, -C=C-Dreifachbindungen, zwischen zwei Kohlenstoffatomen des Ringmoleküls enthaltende cyclische Kohlenwasserstoffradikale, wobei die Dreifachbindung aus Gründen der Ringspannung von der Ringgröße abhängig ist.

[0072] Typische Cycloalkine umfassen Cyclooctin.

[0073] Die Anbindung des Cycloalkyl-Restes bzw. der Cycloalkyl-Gruppe an den Rest des Moleküls von Formel (I) und/oder Formel (II) kann über jegliches geeignetes C-Atom erfolgen. [0074] Der Cycloalkyl-Rest bzw. die Cycloalkyl-Gruppe, wie oben definiert, kann darüber hinaus substituiert sein.

[0075] Der Begriff "Aryl" allein oder als Teil eines anderen Substituenten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein einwertiges aromatisches Kohlenwasserstoffradikal, das durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem einzelnen Kohlenstoffatom eines aromatischen Ringsystems abgeleitet wird.

[0076] In einer bevorzugten Variante umfasst der Begriff „Aryl“ einen drei- bis zehngliedrigen monocyclischen Aryl-Rest bzw. Aryl-Gruppe oder einen neun- bis zwölfgliedrigen polycyclischen Aryl-Rest bzw. Aryl-Gruppe. In anderen noch mehr bevorzugten Varianten umfasst der Carboaryl-Rest einen drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen monocyclischen Carboaryl- Rest oder einen neun- bis zwölfgliedrigen bicyclischen Carboaryl- Rest.

[0077] In einer bevorzugten Variante gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst der Aryl- Rest 3 bis 20 Kohlenstoffatomen. In einer noch mehr bevorzugten Variante umfasst ein Aryl- Rest 3 bis 15 Kohlenstoffatome. In einer am meisten bevorzugten Variante umfasst ein Aryl- Rest 3 bis 10 Kohlenstoffatome. Erfindungsgemäß am meisten bevorzugt sind monocyclische C3- bis Ci2-Aryl-Gruppen. Am allermeisten bevorzugt sind monocyclische C3- bis CyAryl- Gruppen.

[0078] Typische Aryl-Reste umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Benzol, Phenyl, Biphenyl, Naphthyl wie 1- oder 2-Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Indenyl und Phenanthrenyl. Typische Carboaryl- Reste umfassen darüber hinaus, ohne darauf beschränkt zu sein, Gruppen, die von Aceanthrylen, Acenaphthylen, Acephenanthrylen, Anthracen, Azulen, Benzol, Chrysen, Coronen, Fluoranthen, Fluoren, Hexacen, Hexaphen, Hexalen, As- Indacen, S-Indacen, Indan abgeleitet sind, Inden, Naphthalin, Octacen, Octaphen, Octalen, Ovalen, Penta-2,4-dien, Pentacen, Pentalen, Pentaphen, Perylen, Phenalen, Phenanthren, Picen, Pleiaden, Pyren, Pyranthren, Rubicen, Triphenylen, Trinaphthalin und dergleichen.

[0079] Erfindungsgemäß bevorzugte aromatische polycyclische Aryl-Reste bzw. Aryl- Gruppen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Naphthalin, Biphenyl und dergleichen.

[0080] Die Anbindung des Aryl-Restes bzw. der Aryl-Gruppe an den Rest des Moleküls der Formeln (I) bis (VIII) und (Va) bis (Villa) kann über jegliches geeignete C-Atom erfolgen.

[0081] Der Aryl-Rest bzw. die Aryl-Gruppe, wie oben definiert, kann darüber hinaus substituiert sein. Beispielsweise bildet der Aryl-Rest eine Anisol-Gruppe.

[0082] Der Begriff „Arylalkyl“ allein oder als Teil eines anderen Substituenten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf eine acyclische Alkylgruppe, bei der eines der an ein Kohlenstoffatom gebundenen Wasserstoffatome, typischerweise ein terminales oder sp- Kohlenstoffatom, durch eine Arylgruppe, wie hierin definiert, ersetzt ist. Mit anderen Worten: Arylalkyl kann auch als durch Aryl substituiertes Alkyl betrachtet werden. Typische Arylalkylgruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Benzyl, 2-Phenylethan-1-yl, 2- Phenylethen-1-yl, Naphthylmethyl, 2-Naphthylethan-1-yl, 2-Naphthylethen-1-yl, Naphthobenzyl, 2-Naphthophenylethan-1-yl und dergleichen.

[0083] Der Begriff „Heteroarylalkyl“ allein oder als Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf eine cyclische Alkylgruppe, bei der ein oder mehrere der an ein Kohlenstoffatom gebundene(s) Wasserstoffatom(e) durch jeweils eine Heteroarylgruppe ersetzt ist.

[0084] In einer bevorzugten Variante gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Heteroarylalkylgruppe ein 6- bis 20-gliedriges Heteroarylalkyl, z.B. ist die Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe des Heteroarylalkyls ein Ci- bis Ce-Alkyl und die Heteroarylgruppe ist eine 5- bis 15-gliedrige Heteroarylgruppe. In anderen Ausführungsformen ist das Heteroarylalkyl ein 6- bis 13-gliedriges Heteroarylalkyl, z.B. ist die Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe ein Ci-bis Cs-Alkyl und die Heteroarylgruppe ist ein 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl.

[0085] Der Begriff „Heterocycloalkyl“ allein oder als Teil eines anderen Substituenten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein gesättigtes, nicht aromatisches, cyclisches einwertiges Kohlenwasserstoffradikal, bei dem ein oder mehrere Kohlenstoffatom(e) unabhängig voneinander durch dasselbe oder ein anderes Heteroatom ersetzt wird/werden. Typische Heteroatome zum Ersetzen des Kohlenstoffatoms (der Kohlenstoffatome) umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, N, P, O, S, Si usw. Typische Heterocycloalkyl-Gruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Gruppen, die von Epoxiden, Azirinen, Thiiranen, Imidazolidin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyrazolidin, Pyrrolidon, Chinuclidin und dergleichen abgeleitet sind.

[0086] Der Heterocycloalkyl-Rest kann als monocyclische Verbindung, die nur einen einzelnen Ring aufweist, oder als polycyclische Verbindung, die zwei oder mehrere Ringe aufweist, auftreten.

[0087] Vorzugsweise umfasst der Begriff „Heterocycloalkyl“ drei- bis siebengliedrige, gesättigte oder einfach oder mehrfach ungesättigte Heterocycloalkyl-Reste, die ein, zwei, drei oder vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N und S, umfassen. Das Heteroatom oder die Heteroatome können dabei jede beliebige Position in dem Heterocycloalkyl-Ring einnehmen.

[0088] In einer bevorzugten Variante umfasst der Begriff „Heterocycloalkyl“ einen drei- bis zehngliedrigen monocyclischen Heterocycloalkyl-Rest oder einen neun- bis zwölfgliedrigen polycyclischen Heterocycloalkyl-Rest. In anderen noch mehr bevorzugten Varianten umfasst der Heterocycloalkyl-Rest einen drei-, vier-, fünf, sechs- oder siebengliedrigen monocyclischen Heterocycloalkyl-Rest oder einen neun- bis zwölfgliedrigen bicyclischen Heterocycloalkyl-Rest. [0089] In einer bevorzugten Variante gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst der „Heterocycloalkyl“-Rest oder die Heterocycloalkyl-Gruppe 3 bis 20 Ringatome. In einer bevorzugten Variante umfasst der Heterocycloalkyl-Rest 3 bis 15 Ringatome. In einer noch mehr bevorzugten Variante umfasst der Heterocycloalkyl-Rest 3 bis 10 Kohlenstoffatome. Erfindungsgemäß am meisten bevorzugt sind monocyclische Heterocycloalkyl-Reste mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen. Am allermeisten bevorzugt sind monocyclische Heterocycloalkyl- Reste mit 5 bis 7 Ringatomen.

[0090] Typische Heterocycloalkyl-Reste umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein: Drei bis sechsgliedriges, gesättigtes Heterocycloalkyl, enthaltend ein oder zwei Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Sauerstoff- und/oder Schwefelatome als Ringglieder, umfassend Aziridinyl, Oxiranyl, Thiiranyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydrothienyl, 3- Tetrahydrothienyl, 1-Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 3-lsoxazolidinyl, 4- Isoxazolidinyl, 5-lsoxazolidinyl, 3-lsothiazolidinyl, 4-lsothiazolidinyl, 5-lsothiazolidinyl, 3- Pyrazolidinyl, 4-Pyrazolidinyl, 5-Pyrazolidinyl, 2-Oxazolidinyl, 4-Oxazolidinyl, 5-Oxazolidinyl,

2-Thiazolidinyl, 4-Thiazolidinyl, 5-Thiazolidinyl, 2-lmidazolidinyl, 4-lmidazolidinyl, 2-Pyrrolin-2- yl, 2-Pyrrolin-3-yl, 3-Pyrrolin-2-yl, 3-Pyrrolin-3-yl, 1-Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4- Piperidinyl, 1 ,3-Dioxan-5-yl, 2-Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothienyl,

3-Hexahydropyridazinyl, 4-Hexahydropyridazinyl, 2-Hexahydropyrimidinyl, 4-

Hexahydropyrimidinyl, 5-Hexahydropyrimidinyl, 2-Piperazinyl und dergleichen.

[0091] Der Heterocycloalkyl-Rest bzw. die Heterocycloalkyl-Gruppe, wie oben definiert, kann darüber hinaus substituiert sein.

[0092] Der Heterocycloalkyl-Rest oder die Heterocycloalkyl-Gruppe kann über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringheteroatom an den Rest des Moleküls der Formeln (I) bis (VIII) und (Va) und (VIII) gebunden sein.

[0093] Der Begriff "Heteroaryl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein einwertiges heteroaromatisches Radikal, das durch Entfernen eines Wasserstoffatoms aus einem einzelnen Atom eines heteroaromatischen Ringsystems erhalten wird. Typische Heteroaryl-Reste bzw. Heteroaryl- Gruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, solche Gruppen, die von Acridin, ß- Carbolin, Chroman, Chrom, Cinnolin, Furan, Imidazol, Indazol, Indol, Indolin, Indolizin, Isobenzofuran, Isochrom, Isoindol, Isoindolin, Isochinolin, Isothiazol, Isoxazol, Naphthyridin, Oxadiazol, Oxazol, Perimidin, Phenanthridin, Phenanthrolin, Phenazin, Phthalazin, Pteridin, Purin, Pyran, Pyrazin, Pyrazol, Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Thiazol, Thiophen, Triazol, Xanthen und dergleichen abgeleitet sind.

[0094] Der Heteroaryl-Rest kann als monocyclische Verbindung, die nur einen einzelnen Ring aufweist, oder als polycyclische Verbindung, die zwei oder mehrere Ringe aufweist, auftreten. [0095] In einer bevorzugten Variante umfasst der Begriff „Heteroaryl“ einen drei- bis zehngliedrigen monocyclischen Heteroaryl-Rest oder einen neun- bis zwölfgliedrigen polycyclischen Heteroaryl-Rest. In anderen noch mehr bevorzugten Varianten umfasst der Heteroaryl-Rest einen drei-, vier-, fünf, sechs- oder siebengliedrigen monocyclischen Heteroaryl-Rest oder einen neun- bis zwölfgliedrigen bicyclischen Heteroaryl-Rest.

[0096] Vorzugsweise umfasst der Begriff „Heteroaryl“ drei- bis siebengliedrige monocyclische Heteroaryl-Reste, die ein, zwei, drei oder vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N und S, umfassen. Das Heteroatom oder die Heteroatome können dabei jede beliebige Position in dem Heteroaryl-Ring einnehmen.

[0097] In einer bevorzugten Variante gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst der Heteroaryl-Rest bzw. die Heteroarylgruppe 3 bis 20 Ringatome. In einer noch mehr bevorzugten Variante umfasst der Heteroaryl-Rest 6 bis 15 Ringatome. In einer am meisten bevorzugten Variante umfasst die Heteroarylgruppe 6 bis 10 Ringatome. Erfindungsgemäß am meisten bevorzugt sind monocyclische C3- bis CyHeteroaryl-Gruppen.

[0098] Besonders bevorzugte Heteroaryl-Reste bzw. Heteroaryl-Gruppen umfassen solche, ohne hierauf beschränkt zu sein, die von Furan, Thiophen, Pyrrol, Benzothiophen, Benzofuran, Benzimidazol, Indol, Pyridin, Pyrazol, Chinolin, Imidazol, Oxazol, Isoxazol und Pyrazin abgeleitet sind.

[0099] Dreigliedrige aromatische Heteroaryl-Reste, enthaltend neben Kohlenstoffatomen ein Stickstoff- oder ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom als Ringatome umfassen Azirinyl, Oxirenyl oder Thiirenyl.

[0100] Viergliedrige aromatische Heteroaryl-Reste, enthaltend neben Kohlenstoffatomen ein Stickstoff- oder ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom als Ringatome umfassen Azetyl, Oxetiumion oder Thietiumion.

[0101] Fünfgliedrige aromatische Heteroaryl-Reste, enthaltend neben Kohlenstoffatomen ein, zwei oder drei Stickstoffatome oder ein oder zwei Stickstoffatome und ein Schwefel- oder Sauerstoffatom als Ringatome, umfassen 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3- Pyrrolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-lmidazolyl, 4-lmidazolyl, und 1 ,3,4-Triazol-2-yl.

[0102] Fünfgliedrige aromatische Heteroaryl-Reste, enthaltend ein, zwei, drei oder vier Stickstoffatome als Ringatome, umfassen 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 3- oder 4-Pyrazolyl, 1-, 2- oder 4-lmidazolyl, 1 ,2,3-[1 H]-Triazol-1-yl, 1 ,2,3-[2H]-Triazol-2-yl, 1 ,2,3-[1 H]-Triazol-4-yl, 1 ,2,3- [1 H]-Triazol-5-yl, 1 ,2,3-[2H]-Triazol-4-yl, 1 ,2,4-[1 H]-Triazol-1-yl, 1 ,2,4-[1 H]-Triazol-3-yl, 1 ,2,4- [1 H]-Triazol-5-yl, 1 ,2,4-[4H]-Triazol-4-yl, 1 ,2,4-[4H]-Triazol-3-yl, [1 H]-Tetrazol-1-yl, [1 H]- Tetrazol-5-yl, [2H]-Tetrazol-2-yl, [2H]-Tetrazol-5-yl und dergleichen. [0103] Fünfgliedrige aromatische Heteroaryl- Reste, enthaltend ein unter Sauerstoff oder Schwefel ausgewähltes Heteroatom und gegebenenfalls ein, zwei oder drei Stickstoffatome als Ringatome, umfassen 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 3- oder 4-lsoxazolyl, 3- oder 4-lsothiazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1 ,2,4- Thiadiazol-5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-5-yl und 1 ,3,4- Oxadiazol-2-yl.

[0104] Sechsgliedrige Heteroaryl-Reste, enthaltend neben Kohlenstoffatomen ein oder zwei bzw. ein, zwei oder drei Stickstoffatome als Ringatome, und umfassen z.B. 2-Pyridinyl, 3- Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 1 ,2,4-Triazin-3-yl; 1 ,2,4-Triazin-5-yl, 1 ,2,4-Triazin-6-yl und 1 ,3,5-Triazin-2-yl.

[0105] Der Heteroaryl-Rest bzw. die Heteroaryl-Gruppe, wie oben definiert, kann darüber hinaus substituiert sein.

[0106] Der Heteroaryl-Rest oder die Heteroaryl-Gruppe kann über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringheteroatom an den Rest des Moleküls von Formel (I) bis Formel (VIII) und (Va) und (VIII) gebunden sein.

[0107] Von den oben genannten monocyclischen Heteroaryl-Resten besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung diejenigen Heteroaryl-Reste die von den fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten Verbindungen, umfassend Pyrrolidon, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Piperidin, Tetrahydropyran, Tetrahydrothipyran oder von den fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Verbindungen, umfassend Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Pyryliumion und Thiopyryliumion, Pyrazol, Imidazol, Imidazolin, Pyrimidin, Oxazol, Thiazol und 1 ,4-Thiazin abgeleitet sind.

[0108] Der Begriff "Arylalkyl" allein oder als Teil eines anderen Substituenten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf eine acyclische Alkyl-Gruppe, bei der eines der an ein Kohlenstoffatom gebundenen Wasserstoffatome, typischerweise ein terminales oder sp- Kohlenstoffatom, durch eine Aryl-Gruppe, wie hierin definiert, ersetzt ist. Mit anderen Worten: Arylalkyl kann auch als durch Aryl substituiertes Alkyl betrachtet werden. Typische Arylalkyl- Gruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Benzyl, 2-Phenylethan-1-yl, 2- Phenylethen-1-yl, Naphthylmethyl, 2-Naphthylethan-1-yl, 2-Naphthylethen-1-yl, Naphthobenzyl, 2-Naphthophenylethan-1-yl und dergleichen.

[0109] Der Begriff "Heteroarylalkyl" allein oder als Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf eine cyclische Alkyl-Gruppe, bei der eines der an ein Kohlenstoffatom gebundenen Wasserstoffatome durch eine Heteroaryl-Gruppe ersetzt ist. In einer bevorzugten Variante gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Heteroarylalkyl-Gruppe ein 6- bis 20-gliedriges Heteroarylalkyl, z.B. ist die Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe des Heteroarylalkyls ein Ci- bis Ce-Alkyl und die Heteroarylgruppe ist eine 5- bis 15-gliedrige Heteroaryl-Gruppe. In anderen Ausführungsformen ist das Heteroarylalkyl ein 6- bis 13-gliedriges Heteroarylalkyl, z.B. ist die Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe ein Ci-bis C ₃ -Alkyl und die Heteroaryl- Gruppe ist ein 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl.

[0110] Der Begriff "substituiert" im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet, dass ein oder mehrere Wasserstoffatome des angegebenen Restes oder des angegebenen Radikals unabhängig voneinander durch denselben oder einen anderen Substituenten ersetzt werden.

[0111] Substituenten oder Substituenten-Gruppen, die zum Substituieren gesättigter Kohlenstoffatome in der angegebenen Gruppe oder dem angegebenen Rest nützlich sind, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, -X, Halo, =0, -OY, -Si R ₃ , -SY, =S, -NZZ, =NY, =N- OY, Trihalomethyl, -CF ₃ , -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO ₂ , =N ₂ , -N ₃ , -S(O) ₂ Y, -S(O) ₂ OY, - OS(O) ₂ Y, -OS(O) ₂ OY, -P(O)(OY) _2I -P(O)(OY)(OY), -C(O)Y, -C(S)Y, -C(NY)Y, -C(O)OY, - C(S)OY, -C(O)NZZ, -C(NY)NZZ, -OC(O)Y, -OC(S)Y, -OC(O)OY, -OC(S)OY, -NYC(O)Y, - NYC(S)Y, -NYC(O)OY, -NYC(S)OY, -NYC(O)NZZ, -NYC(NY)Y oder -NYC(NY)NZZ; wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus gegebenenfalls substituiertem Alkylrest, insbesondere gegebenenfalls substituierter Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituiertem Ci-Ce-Alkylrest, besonders gegebenenfalls substituierter Ci-, C ₂ -, C ₃ - oder C4-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituiertem Alkoxyrest, insbesondere gegebenenfalls substituiertem Ci-Ce-Alkoxyrest, besonders gegebenenfalls substituierter Ci-, C ₂ -, C ₃ - oder C4-Alkoxy-Gruppe, gegebenenfalls substituiertem Alkylthiorest, insbesondere gegebenenfalls substituiertem Ci-Ce-Alkylthiorest, besonders gegebenenfalls substituierter Ci-, C ₂ -, C ₃ - oder C4-Alkylthio-Gruppe, gegebenenfalls substituiertem Cycloalkyl-Rest, gegebenenfalls substituiertem Aryl-Rest, gegebenenfalls substituiertem Carboaryl-Rest, gegebenenfalls substituiertem Carboarylalkyl-Rest, gegebenenfalls substituiertem Heteroalkyl-Rest, gegebenenfalls substituiertem Heterocycloalkyl-Rest, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl- Rest und gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl-Rest, und wie oben definiert; und/oder

Y Wasserstoff oder X bedeutet; und/oder

Z Y bedeutet oder alternativ zwei Z zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen vier-, fünf, sechs oder siebengliedrigen Heterocycloalkyl- oder Heteroaryl-Ring bilden, wobei der Heterocycloalkyl- oder Heteroaryl-Ring ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann.

[0112] Spezielle bevorzugte Beispiele für eine Substitution sind: OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Phenyl, welches wiederum substituiert sein kann mit OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder CH ₃ -C(O)- oder Thiophen.

[0113] In einer weiteren Variante können die eine oder mehreren Substituenten-Gruppe(n), vorzugsweise Phenyl-Gruppen, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen cyclischen Ring, einschließlich Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl, bilden. [0114] In ähnlicher Weise umfassen Substituenten-Gruppen, die zum Substituieren von ungesättigten Kohlenstoffatomen in der angegebenen Gruppe oder dem angegebenen Radikal nützlich sind, unter anderem -X, Halo, =0, -OY, -SiR ₃ , -SY, =S, -NZZ, =NY, =N-OY, Trihalomethyl, -CF ₃ , -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO ₂ , =N ₂ , -N ₃ , -S(O) ₂ Y, -S(O) ₂ OY, -OS(O) ₂ Y, - OS(O) ₂ OY, -P(O)(OY) _2I -P(O)(OY)(OY), -C(O)Y, -C(S)Y, -C(NY)Y, -C(O)OY, -C(S)OY, - C(O)NZZ, -C(NY)NZZ, -OC(O)Y, -OC(S)Y, -OC(O)OY, -OC(S)OY, -NYC(O)Y, -NYC(S)Y, - NYC(O)OY, -NYC(S)OY, -NYC(O)NZZ, -NYC(NY)Y und -NYC(NY)NZZ, wobei X, Y und Z dieselbe Bedeutung, wie oben definiert, haben.

[0115] Substituenten oder Substituenten-Gruppen zur Substitution von Stickstoffatomen in Heteroalkyl und Heterocycloalkyl-Resten umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, -X, -OY, -SiR ₃ , -SY, -NZZ, Trihalomethyl, -CF ₃ , -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO ₂ , =N ₂ , -N ₃ , -S(O) ₂ Y, - S(O) ₂ OY, -OS(O) ₂ Y, -OS(O) ₂ OY, -P(O)(OY) ₂ , -P(O)(OY)(OY), -C(O)Y, -C(S)Y, -C(NY)Y, - C(O)OY, -C(S)OY, -C(O)NZZ, -C(NY)NZZ, -OC(O)Y, -OC(S)Y, -OC(O)OY, -OC(S)OY, - NYC(O)Y, -NYC(S)Y, -NYC(O)OY, -NYC(S)OY, -NYC(O)NZZ, -NYC(NY)Y und - NYC(NY)NZZ, wobei X, Y und Z ebenfalls dieselbe Bedeutung, wie oben definiert, haben.

[0116] Der Begriff "substituiert" sieht spezifisch eine oder mehrere, d.h. zwei, drei, vier, fünf, sechs oder mehr, Substitutionen vor, die auf dem Fachgebiet üblich sind. Fachleuten ist jedoch allgemein bekannt, dass die Substituenten so ausgewählt werden sollen, dass sie die nützlichen Eigenschaften der Verbindung oder ihre Funktion nicht nachteilig beeinflussen.

[0117] Geeignete Substituenten im Rahmen der vorliegenden Erfindung schließen vorzugsweise Halogengruppen, Perfluoralkylgruppen, Perfluoralkoxygruppen, Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Alkinylgruppen, Hydroxygruppen, Oxogruppen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen, Alkoxygruppen, Aryl- oder Heteroarylgruppen, Aryloxygruppen oder Heteroaryloxygruppen, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppen, Arylalkoxy- oder Heteroarylalkoxygruppen, Aminogruppen, Alkyl- und Dialkylaminogruppen, Carbamoylgruppen, Alkylcarbonylgruppen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Alkylaminocarbonylgruppen, Dialkylaminocarbonylgruppen, Arylcarbonylgruppen, Aryloxycarbonylgruppen, Alkylsulfonylgruppen, Arylsulfonylgruppen, Cycloalkylgruppen, Cyanogruppen, Ci- bis Ce-Alkylthiogruppen, Arylthiogruppen, Nitrogruppen, Ketogruppen, Acylgruppen, Boronat- oder Boronylgruppen, Phosphat- oder Phosphonylgruppen, Sulfamylgruppen, Sulfonylgruppen, Sulfinylgruppen und Kombinationen davon ein. Im Fall von substituierten Kombinationen wie substituierten Arylalkyl, kann entweder die Aryl- oder die Alkylgruppe substituiert sein, oder sowohl die Aryl- als auch die Alkylgruppe können mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein.

[0118] Bevorzugte Substituenten für die oben genannten Gruppen oder Reste sind insbesondere ausgewählt aus COOH, COO-Alkyl, NH ₂ , NO ₂ , OH, SH, CN, Si, Halogenen, linearen oder verzweigten Ci- bis Ce-Alkylgruppen, linearen oder verzweigten Ci- bis Ce- Alkoxygruppen oder linearen oder verzweigten Ci- bis Ce-Alkylthiogruppen, wobei in den Alkylgruppen ein oder mehrere H-Atome durch Halogen ersetzt sein können.

[0119] Zusätzlich können in einigen Fällen geeignete Substituenten kombiniert werden, um einen oder mehrere Ringe zu bilden, wie sie dem Fachmann bekannt sind.

[0120] Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet die Anwesenheit oder Abwesenheit der Substituentengruppe(n), d.h. bedeutet "substituiert“ oder „unsubstituiert". Beispielsweise umfasst der Begriff „gegebenenfalls substituiertes Alkyl“ sowohl unsubstituiertes Alkyl als auch substituiertes Alkyl.

[0121] Erfindungsgemäß können die Substituenten, die zum Ersetzen eines bestimmten Restes oder Radikals verwendet werden, wiederum weiter substituiert werden, typischerweise mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Resten, die aus den verschiedenen oben angegebenen Gruppen ausgewählt sind und wie sie weiter oben im Einzelnen definiert wurden.

[0122] In einer besonders bevorzugten Variante gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung sind in den allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) und (Va) und (VIII) die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden.

[0123] Vorzugsweise steht R1 in den allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) und (Va) bis (Villa) für H oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Thiophen-Gruppe.

[0124] Weiter bevorzugt steht R2 in den allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) und (Va) bis (Villa) für H oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Thiophen-Gruppe.

[0125] Kühlstoffe mit besonders vorteilhaften Eigenschaften, d.h. einer besonders intensiven und effektiven und vorzugsweise gleichzeitig langandauernden Kühlwirkung findet man regelmäßig bei Strukturen, bei denen in den allgemeinen Formeln (I), (V) oder (Va), die einen Triazin-Ring in ihrer Grundstruktur aufweisen, wenigstens einer der Reste R1 und R2 steht für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Thiophen-Gruppe.

[0126] Noch mehr bevorzugt ist wenigstens einer der Reste R1 und R2 eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe.

[0127] Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (V) oder (Va), bei denen sowohl R1 als auch R2 für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe stehen. [0128] Spezielle bevorzugte Beispiele für eine Substitution der Phenyl-Gruppe sind: OH, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy.

[0129] Am allermeisten bevorzugt stehen R1 und R2 für eine Phenyl-Gruppe.

[0130] In einer noch mehr bevorzugten Variante bilden die beiden Phenyl-Gruppen, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen cyclischen Ring, einschließlich Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl.

[0131] Am allermeisten bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (V) oder (Va), bei denen sowohl R1 als auch R2 eine Phenyl-Gruppe ist, die nicht substituiert ist.

[0132] In einer weiteren bevorzugten Variante sind in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (V) oder (Va) R1 und R2 jeweils eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- Gruppe, die zusammen mit den C-Atomen der Kernstruktur, an die sie gebunden sind, ein konjugiertes oder nicht-konjugiertes Ringsystem bilden.

[0133] Es hat sich gezeigt, dass insbesondere die zuvor beschrieben Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (V) oder (Va), bei denen sowohl R1 als auch R2 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-Gruppe ist, hervorragende TRPM8-Aktivitäten zeigen und bereits in geringen Einsatzmengen sensorisch außerordentlich intensive Kühleffekte hervorzurufen vermögen.

[0134] Kühlstoffe mit besonders vorteilhaften Eigenschaften, d.h. einer besonders intensiven und effektiven und vorzugsweise gleichzeitig langandauernden Kühlwirkung, findet man darüber hinaus auch bei Strukturen, bei denen in den allgemeinen Formeln (II), (VI) oder (Via), die einen Pyrazin-Ring in ihrer Grundstruktur aufweisen, wenigstens einer der Reste R1 und R2 steht für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Thiophen-Gruppe.

[0135] Noch mehr bevorzugt ist wenigstens einer der Reste R1 und R2 eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe

[0136] Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (VI) oder (Via), bei denen sowohl R1 als auch R2 für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe stehen.

[0137] Spezielle bevorzugte Beispiele für eine Substitution sind: OH, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy.

[0138] Am allermeisten bevorzugt stehen R1 und R2 für eine Phenyl-Gruppe. [0139] In einer noch mehr bevorzugten Variante bilden die beiden Phenyl-Gruppen, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen cyclischen Ring, einschließlich Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl.

[0140] Am allermeisten bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (VI) oder (Via), bei denen sowohl R1 als auch R2 eine Phenyl-Gruppe ist, die nicht substituiert ist.

[0141] In einer weiteren bevorzugten Variante sind in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (VI) oder (Via) R1 und R2 jeweils eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- Gruppe, die zusammen mit den C-Atomen der Kernstruktur, an die sie gebunden sind, ein konjugiertes oder nicht-konjugiertes Ringsystem bilden.

[0142] Es hat sich gezeigt, dass insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (V) oder (Va), bei denen sowohl R1 als auch R2 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- Gruppe ist, hervorragende TRPM8-Aktivitäten zeigen und bereits in geringen Einsatzmengen sensorisch außerordentlich intensive Kühleffekte hervorzurufen vermögen.

[0143] Kühlstoffe mit besonders vorteilhaften Eigenschaften, d.h. einer besonders intensiven und effektiven und vorzugsweise gleichzeitig langandauernden Kühlwirkung und/oder optional einer besonders effizienten Maskierung unerwünschter Geschmackseindrücke, findet man auch bei Strukturen, bei denen in den allgemeinen Formeln (III), (VII) oder (Vila), die einen Oxazol-Ring in ihrer Grundstruktur aufweisen, wenigstens einer der Reste R1 und R2 steht für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Thiophen-Gruppe.

[0144] Noch mehr bevorzugt ist wenigstens einer der Reste R1 und R2 eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe

[0145] Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (VII) oder (Vila), bei denen sowohl R1 als auch R2 für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe stehen.

[0146] Spezielle bevorzugte Beispiele für eine Substitution sind: OH, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy.

[0147] Am allermeisten bevorzugt stehen R1 und R2 für eine Phenyl-Gruppe.

[0148] In einer noch mehr bevorzugten Variante bilden die beiden Phenyl-Gruppen, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen cyclischen Ring, einschließlich Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl. [0149] Am allermeisten bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (VII) oder (Vila), bei denen sowohl R1 als auch R2 eine Phenyl-Gruppe ist, die nicht substituiert ist.

[0150] In einer weiteren bevorzugten Variante sind in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (VII) oder (Vila) R1 und R2 jeweils eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- Gruppe, die zusammen mit den C-Atomen der Kernstruktur, an die sie gebunden sind, ein konjugiertes oder nicht-konjugiertes Ringsystem bilden.

[0151] Es hat sich gezeigt, dass insbesondere diese Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (VII) oder (Vila), bei denen sowohl R1 als auch R2 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-Gruppe ist, hervorragende TRPM8-Aktivitäten zeigen und bereits in geringen Einsatzmengen sensorisch außerordentlich intensive Kühleffekte hervorzurufen vermögen.

[0152] Kühlstoffe mit besonders vorteilhaften Eigenschaften, d.h. einer besonders intensiven und effektiven und vorzugsweise gleichzeitig langandauernden Kühlwirkung, findet man auch bei Strukturen, bei denen in den allgemeinen Formeln (IV), (VIII) oder (Villa), die einen Imidazol-Ring in ihrer Grundstruktur aufweisen, wenigstens einer der Reste R1 und R2 steht für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Thiophen-Gruppe.

[0153] Noch mehr bevorzugt ist wenigstens einer der Reste R1 und R2 eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe

[0154] Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (VIII) und (Villa), bei denen sowohl R1 als auch R2 für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe stehen.

[0155] Spezielle bevorzugte Beispiele für eine Substitution sind: OH, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy.

[0156] Am allermeisten bevorzugt stehen R1 und R2 für eine Phenyl-Gruppe.

[0157] In einer noch mehr bevorzugten Variante bilden die beiden Phenyl-Gruppen, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen cyclischen Ring, einschließlich Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl.

[0158] Am allermeisten bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (VIII) oder (Villa), bei denen sowohl R1 als auch R2 eine Phenyl-Gruppe ist, die nicht substituiert ist.

[0159] In einer weiteren bevorzugten Variante sind in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (VIII) oder (Villa) R1 und R2 jeweils eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-Gruppe, die zusammen mit den C-Atomen der Kernstruktur, an die sie gebunden sind, ein konjugiertes oder nicht-konjugiertes Ringsystem bilden.

[0160] Es hat sich gezeigt, dass insbesondere diese Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (VIII) oder (Villa), bei denen sowohl R1 als auch R2 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-Gruppe ist, hervorragende TRPM8-Aktivitäten zeigen und bereits in geringen Einsatzmengen sensorisch außerordentlich intensive Kühleffekte hervorzurufen vermögen.

[0161] Erfindungsgemäß außerdem bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII), bei denen darüber hinaus Y für eine lineare Alkylen-Gruppe, eine gegebenenfalls verzweigte Alkylen-Gruppe, eine Alkylaryl-Gruppe oder eine Alkylheteroaryl- Gruppe steht. Vorzugsweise ist die Alkylen-Gruppe eine Methylen-Gruppe -CH2-, eine Ethylen- Gruppe -CH2-CH2- oder eine Propylen-Gruppe -CH2-CH2-CH2-. Alternativ steht Y in den allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) auch für eine verzweigte Alkylen-Gruppe, vorzugsweise eine Methylen-Gruppe, die mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl-Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe substituiert ist.

[0162] Erfindungsgemäß noch mehr bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII), in denen Y für eine Methylen-Gruppe oder eine Methylen-Gruppe steht, die mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl-Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl- Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe substituiert ist. Derartige Verbindungen weisen besonders ausgeprägte Kühlattribute auf, wie sie nachfolgend beschrieben werden.

[0163] Noch mehr bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (I), oder (V), die eine der folgenden Strukturkombinationen aufweisen:

R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen;

R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = lineares Ethylen; oder R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = lineares oder verzweigtes Propylen; oder

R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen, das mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl-Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe substituiert ist.

[0164] Außerdem bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (II) oder (VI), die eine der folgenden Strukturkombinationen aufweisen:

R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen;

R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = lineares Ethylen; oder R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = lineares oder verzweigtes Propylen; oder

R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen, das mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl-Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe substituiert ist. [0165] Weiter bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (III) oder (VII), die eine der folgenden Strukturkombinationen aufweisen:

R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen;

R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = lineares Ethylen; oder

R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = lineares oder verzweigtes Propylen; oder

R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen, das mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl-Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe substituiert ist.

[0166] Weiter bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (IV) oder (VIII), die eine der folgenden Strukturkombinationen aufweisen:

R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen;

R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = lineares Ethylen; oder

R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = lineares oder verzweigtes Propylen; oder

R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen, das mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl-Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe substituiert ist.

[0167] Noch mehr bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (I) oder (V), die eine der folgenden Strukturkombinationen aufweisen:

R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen;

R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = lineares Ethylen; oder

R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = lineares oder verzweigtes Propylen; oder

R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen, das mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl- Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe substituiert ist.

[0168] Außerdem bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (II) oder (VI), die eine der folgenden Strukturkombinationen aufweisen:

R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen;

R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = lineares Ethylen; oder

R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = lineares oder verzweigtes Propylen; oder

R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen, das mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl- Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe substituiert ist.

[0169] Weiter bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (III) oder (VII), die eine der folgenden Strukturen aufweisen:

R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen;

R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = lineares Ethylen; oder

R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = lineares oder verzweigtes Propylen; oder R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen, das mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl- Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe substituiert ist.

[0170] Weiter bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (IV) oder (VIII), die eine der folgenden Strukturen aufweisen:

R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen;

R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = lineares Ethylen; oder

R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = lineares oder verzweigtes Propylen; oder

R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen, das mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl- Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe substituiert ist.

[0171] Von den zuletzt genannten Kühlstoffen gemäß den allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) sind diejenigen Verbindungen am allermeisten bevorzugt, in denen Y für eine Methylen- Gruppe steht, die mit einer Methyl-Gruppe oder einer Ethyl-Gruppe substituiert ist.

[0172] Derartige Verbindungen zeichnen sich durch besonders intensive Kühleffekte aus.

[0173] In den allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) ist Z ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus NH2, einer NHRa-Gruppe, einer NRaRb-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe, OH, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist/sind, worin Ra und/oder Rb eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe, ist oder eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)- ist, oder eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist.

[0174] In einer weiteren alternativen Variante sind die Reste Ra und Rb der NRaRb-Gruppe, wie sie weiter oben definiert sind, verknüpft und bilden einen gesättigten oder ungesättigten Ring, vorzugsweise einen gesättigten oder ungesättigten drei- bis achtgliedrigen Ring. [0175] Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII), bei denen Ra und/oder Rb in der NHRa-Gruppe oder der NRaRb-Gruppe für eine C1- bis C3-Alkyl-Gruppe, vorzugsweise für eine Methyl-Gruppe steht.

[0176] Erfindungsgemäß noch mehr bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII), bei denen Z ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus:

-NH ₂ , -NH-CH3,

-NH-CH2-CH3, -NH-CH2-CH2-CH3,

-NH-CH2-CH2-CH2-CH3, -NH-CH(CH ₃ )-CH(CH ₃ )2,

-NH-CH(CH ₃ )-CH2-CH2-CH ₃ , -NH-CH ₂ -CH(CH ₃ )2,

-NH-CH2-CH2-O-CH3, -NH-CH(CH ₃ )-CH ₂ -O-CH ₃ ,

-NH-C(=O)-CH ₃ , -NH-C(=O)-O-CH ₃ ,

-NH-CH(CH ₃ )-CH ₂ -OH, -NH-CH ₂ -Furanyl, -NH-CH2-Tetrahydrofuranyl, -NH-CH2-Thiophenyl, -NH-Toluolyl, -NH-CH-(CH ₃ ) ₂ , -NH-C(CH ₃ )3, -NH-Cyclopropyl, -NH-Cyclobutyl, -NH-Cyclopentyl, -N(CH ₃ ) ₂ , -N(CH3)-Cyclohexyl, -N(CH ₂ -CH ₃ )2, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl,

Azacyclobutadienyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, -O, -OH, -O-CH3,

-O-C(=O)-CH ₃ , Oxetanyl,

-CH ₃ , -CH2-CH3,

-CH(CH ₃ )2, -C(OH)-CH ₂ -OH, Cyclopropyl, Phenyl, und -CH2-S-CH3.

[0177] In einer bevorzugten Variante gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung sind daher Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII), die die folgenden Strukturen aufweisen: [0178] Erfindungsgemäß noch mehr bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (I), (II), (V) oder (VI), die die folgenden Strukturen aufweisen:

[0179] Erfindungsgemäß noch mehr bevorzugt sind auch solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (III), (IV), (VII) oder (VIII), die die folgenden Strukturen aufweisen:

[0180] Außerdem bevorzugt im Hinblick auf die ermittelte TRPM8-Aktivität erscheinen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) in welchen n und m jeweils 1 sind.

[0181] Von den oben definierten und beschriebenen physiologischen Kühlstoffen sind diejenigen besonders bevorzugt, in denen in den allgemeinen Formeln (I) bis (IV) X für ein Schwefelatom steht. Derartige Verbindungen weisen besonders ausgeprägte Kühlattribute auf, wie sie nachfolgend beschrieben werden.

[0182] Besonders vorteilhafte Kühlattribute weisen überraschenderweise solche Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung auf, in denen in den allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) R1 und R2 jeweils für eine unsubstituierte Phenyl-Gruppe steht, X für ein Schwefelatom steht, Y für eine Methylen-Gruppe oder eine Methylen-Gruppe steht, die mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl-Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe substituiert ist, und Z die Bedeutung hat, wie sie oben definiert wurde.

[0183] Derartige Verbindungen stellen besonders effiziente Kühlsubstanzen dar, wie dies nachfolgend veranschaulicht wird.

[0184] Erfindungsgemäß am meisten bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (Va) bis (Villa), in denen die Reste R1 und/oder R2 für eine unsubstituierte Phenyl- Gruppe oder eine substituierte Phenyl-Gruppe stehen, Y für eine verzweigte Alkylen-Gruppe steht, vorzugsweise für eine Methylen-Gruppe, die mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl- Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butylgruppe substituiert ist und Z die Bedeutung hat, wie sie oben für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) definiert wurde.

[0185] Derartige Verbindungen weisen ausgeprägte TRPM8-Aktivitäten auf und sind bereits in geringen Einsatzmengen sensorisch außerordentlich intensive Kühlstoffe.

[0186] Besonders bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Va) oder (Via), die eine der folgenden Strukturkombinationen aufweisen: R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer Methyl-Gruppe; oder

R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer Ethyl-Gruppe; oder

R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe; oder

R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe.

[0187] Besonders bevorzugt sind auch solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Vila) oder (Villa), die eine der folgenden Strukturkombinationen aufweisen:

R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer Methyl-Gruppe; oder

R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer Ethyl-Gruppe; oder

R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe; oder

R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe.

[0188] Weiter bevorzugt sind auch Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Va) oder (Via), die eine der folgenden Strukturkombinationen aufweisen:

R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer Methyl-Gruppe; oder R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer Ethyl-Gruppe; oder R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe; oder

R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe.

[0189] Außerdem bevorzugt sind auch Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Vila) oder (Villa), die eine der folgenden Strukturkombinationen aufweisen:

R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer Methyl-Gruppe; oder R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer Ethyl-Gruppe; oder R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe; oder

R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe.

[0190] Herausragende Kühlattribute weisen überraschenderweise solche Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung auf, in denen in den allgemeinen Formeln (Va) bis (Villa) R1 und R2 jeweils für eine unsubstituierte Phenyl-Gruppe steht, Y für eine verzweigte Alkylen- Gruppe steht, vorzugsweise für eine Methylen-Gruppe, die mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl-Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butylgruppe substituiert ist und Z die Bedeutung hat, wie sie oben für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) definiert wurde.

[0191] Am meisten bevorzugt sind daher Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Va) oder (Via), die eine der folgenden Strukturkombinationen aufweisen:

R1 und R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer Methyl-Gruppe; oder R1 und R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer Ethyl-Gruppe; oder R1 und R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe; oder

R1 und R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe; und

Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Vila) oder (Villa), die eine der folgenden Strukturkombinationen aufweisen:

R1 und R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer Methyl-Gruppe; oder R1 und R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer Ethyl-Gruppe; oder R1 und R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe; oder

[0192] R1 und R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe.

[0193] Von den zuletzt genannten Kühlstoffen gemäß den allgemeinen Formeln (Va) bis (Villa) sind diejenigen Verbindungen am allermeisten bevorzugt, in denen Y für eine Methylen- Gruppe steht, die mit einer Methyl-Gruppe oder einer Ethyl-Gruppe substituiert ist.

[0194] Derartige Verbindungen weisen eine besonders hohe TRPM8-Aktivität auf und vermögen bereits in geringen Einsatzmengen sensorisch außerordentlich intensive Kühleffekte hervorzurufen.

[0195] In den allgemeinen Formeln (Va), (Via), (Vila) und (Villa) ist Z ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus NH2, einer NHRa-Gruppe, einer NRaRb-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe, OH, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist/sind, worin Ra und/oder Rb eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe, ist oder eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)- ist, oder eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist.

[0196] In einer weiteren alternativen Variante sind die Reste Ra und Rb der NRaRb-Gruppe, wie sie weiter oben definiert sind, verknüpft und bilden einen gesättigten oder ungesättigten Ring, vorzugsweise einen gesättigten oder ungesättigten drei- bis achtgliedrigen Ring.

[0197] Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Va) bis (Villa), bei denen Ra und/oder Rb in der NHRa-Gruppe oder der NRaRb- Gruppe für eine C1- bis C3-Alkyl-Gruppe, vorzugsweise für eine Methyl-Gruppe steht.

[0198] Erfindungsgemäß noch mehr bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Va), (Vila) und (Villa), bei denen Z ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus:

-NH ₂ , -NH-CH ₃ , -NH-CH ₂ -CH ₃ , -NH-CH2-CH2-CH3, -NH-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -NH-CH(CH ₃ )-CH(CH ₃ )2, -NH-CH(CH ₃ )-CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -NH-CH ₂ -CH(CH ₃ ) ₂ , -NH-CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₃ , -NH-CH(CH ₃ )-CH ₂ -O-CH ₃ , -NH-C(=O)-CH _3I -NH-C(=O)-O-CH ₃ ,

-NH-CH(CH ₃ )-CH ₂ -OH, -NH-CH ₂ -Furanyl, -NH-CH2-Tetrahydrofuranyl, -NH-CH2-Thiophenyl, -NH-Toluolyl, -NH-CH-(CH ₃ ) ₂ , -NH-C(CH ₃ ) ₃ , -NH-Cyclopropyl, -NH-Cyclobutyl, -NH-Cyclopentyl, -N(CH ₃ ) ₂ , -N(CH ₃ )-Cyclohexyl, -N(CH ₂ -CH ₃ ) ₂ , Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl,

Azacyclobutadienyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, -O, -OH, -O-CH ₃ ,

-O-C(=O)-CH ₃ , Oxetanyl,

-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₃ , -CH(CH ₃ )2, -C(OH)-CH ₂ -OH, Cyclopropyl, Phenyl, und

-CH ₂ -S-CH ₃ .

[0199] Erfindungsgemäß noch mehr bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formel (Via), ind er Z ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus -NH2, -NH-CH ₃ , -NH- CH ₂ -CH ₃ , -NH-CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -NH-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -NH-CH(CH ₃ )-CH(CH ₃ ) ₂ , -NH- CH(CH ₃ )-CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -NH-CH ₂ -CH(CH ₃ ) ₂ , -NH-CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₃ , -NH-CH(CH ₃ )-CH ₂ -O-CH ₃ , -NH-C(=O)-CH ₃ , -NH-C(=O)-O-CH ₃ , -NH-CH(CH ₃ )-CH ₂ -OH, -NH-CH ₂ -Furanyl, -NH-CH ₂ - Tetrahydrofuranyl, -NH-CH ₂ -Thiophenyl, -NH-Toluolyl, -NH-CH-(CH ₃ ) ₂ , -NH-C(CH ₃ )3, -NH- Cyclopropyl, -NH-Cyclobutyl, -NH-Cyclopentyl, -N(CH ₃ )2, -N(CH ₃ )-Cyclohexyl, -N(CH2-CH ₃ )2, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Azacyclobutadienyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, -O, -O-CH ₃ , -O- C(=O)-CH ₃ , Oxetanyl, -CH ₃ , -CH ₂ -CH ₃ , -CH(CH ₃ ) ₂ , -C(OH)-CH ₂ -OH, Cyclopropyl, Phenyl, und- CH ₂ -S-CH ₃ .

[0200] In der allgemeinen Formel (Via) steht Z nicht für -NH-phenyl, -N(CH3)-phenyl, -OH, -OC2H5 oder -OC(CH3)3.

[0201] In einer bevorzugten Variante gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung sind daher Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Va) bis (Villa), die die folgenden Strukturen aufweisen:

[0202] Erfindungsgemäß noch mehr bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Va) oder (Via), die die folgenden Strukturen aufweisen:

[0203] Erfindungsgemäß noch mehr bevorzugt sind auch solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Vila) oder (Villa), die die folgenden Strukturen aufweisen:

[0204] Außerdem bevorzugt im Hinblick auf die ermittelte TRPM8-Aktivität erscheinen Verbindungen der allgemeinen Formeln (Va) bis (Villa), in welchen m jeweils 1 sind. [0205] Von den Kühlstoffen gemäß der allgemeinen Formel (Via) sind insbesondere solche Verbindungen ausgenommen, in denen in der allgemeinen Formel (Via) R1 und R2 für Phenyl steht, Y für verzweigtes Alkyl steht, insbesondere Y für Methylen steht, das mit -CH3 oder mit -CH2CO2C2H5 substituiert ist, und Z in der allgemeinen Formel (Via) für -NH-phenyl, - N(CH3)-phenyl, -OH, -OC2H5 oder -OC(CH3)3 steht

[0206] Die physiologischen Kühlstoffe gemäß den allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) und (Va) bis (VIII) liegen entweder in neutraler, d.h. ungeladener Form, oder in Form ihrer Salze, wie z.B. als Säureadditionssalz, mit anorganischen oder organischen Säuren, vor.

[0207] Der Begriff "Salz" im Kontext der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Salz einer Verbindung, das den gewünschten Effekt oder die pharmakologische Aktivität der Ausgangsverbindung besitzt. Derartige Salze umfassen:

(1) Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden, oder mit organischen Säuren, vorzugsweise ein- oder mehrwertigen Carbonsäuren, gebildet werden; oder

(2) Salze, die gebildet werden, wenn ein in der Ausgangsverbindung vorhandenes saures Proton durch ein Metailion ersetzt wird, z.B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkaliion oder ein Aluminiumion; oder koordiniert mit einer organischen Base.

[0208] Unter den Salzen wiederum besonders bevorzugt sind Säureadditionssalze, da der physiologische Kühlstoff gemäß den allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) ein protonierbares N- Atom umfasst.

[0209] Die anorganischen Säuren, die mit den physiologischen Kühlstoffen der vorliegenden Erfindung Säureadditionssalze bilden, sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen. Unter den Salzen am meisten bevorzugt sind die Hydrochloride oder Sulfate. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz oder das Sulfat- Salz.

[0210] Noch mehr bevorzugt sind Säureadditionssalze mit organischen Mono- oder Polycarbonsäuren. Weiter bevorzugt sind Säureadditionssalze mit organischen Mono- oder Polycarbonsäuren, wobei die Carbonsäure ausgewählt ist unter gesättigten oder einfach oder mehrfach ungesättigten C1- bis C30-Monocarbonäsuren, gesättigten oder einfach oder mehrfach ungesättigten C3- bis 10 Di- oder Tricarbonsäuren. Die Carbonsäure kann einfach oder mehrfach mit Hydroxygruppen substituiert sein, vorzugsweise a-Hydroxycarbonsäuren, bei denen die Hydroxygruppe an dem der Carboxygruppe benachbarten Kohlenstoffatom sitzt. Viele Vertreter kommen als sogenannte Fruchtsäuren natürlich vor. Bevorzugte a- Hydroxycarbonsäuren sind: Äpfelsäure, Citronensäure, 2-Hydroxy-4- methylmercaptobuttersäure, Glycolsäure, Isocitronensäure, Mandelsäure, Milchsäure, Tartronsäure oder Weinsäure. [0211] Die organischen Säuren, die mit den physiologischen Kühlstoffen gemäß der vorliegenden Erfindung Säureadditionssalze bilden, sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Aminosäuren, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Cyclopentanpropionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Milchsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, 3-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethanesulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Chlorobenzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 4- Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, 4-methylbicyclo[2.2.2]-oct-2-ene-1 -carbonsäure, Glukoheptonsäure, 3-phenylpropionsäure, Trimethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hydroxynaphthoesäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Muconsäure, 4-Hydroxybutansäure, und dergleichen.

[0212] Unter den organischen Säuren, die mit den physiologischen Kühlstoffen der vorliegenden Erfindung Säureadditionssalze bilden, sind am meisten bevorzugt Essigsäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure oder Weinsäure.

[0213] Die Metallionen zur Salzbildung, die ein in der Ausgangsverbindung vorhandenes saures Proton ersetzen, sind ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Alkalimetallionen, vorzugsweise Na+ oder K+, Erdalkalimetallionen, vorzugsweise Ca++, Mg++, und Aluminium+++.

[0214] Die koordinierende organische Base zur Salzbildung ist ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin und dergleichen.

[0215] In der nachfolgenden Beschreibung und in den Patentansprüchen umfassen die Begriffe „physiologischer Kühlstoff“ oder „Verbindung“ sowohl die neutrale, ungeladene Form des Kühlstoffs/der Verbindung als auch gleichermaßen die Salzform des Kühlstoffs/der Verbindung.

[0216] Wegen ihrer besseren Löslichkeit sind die Salze der physiologischen Kühlstoffe gemäß der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt. Die bessere Wasserlöslichkeit bedingt auch eine bessere Verfügbarkeit der Kühlstoffe bzw. Verbindungen bei ihrer Anwendung.

[0217] Überraschenderweise wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Kühlstoffe oder ihre Salze die gemeinsame Eigenschaft haben, in vivo schon in niedriger Dosierung im niedrigen ppm-Bereich von etwa 5 ppm eine besonders lange und intensive Kühlwirkung auf der Haut oder Schleimhaut zu erzielen. Dies bedeutet, dass in der Endzubereitung eine geringere Dosierung des erfindungsgemäßen Kühlstoffs oder seines Salzes erforderlich ist, um einen intensiven Kühleffekt zu bewirken. Somit stellen die hierin beschriebenen Verbindungen besonders effiziente Kühlsubstanzen dar. Dies war für die in dieser Anmeldung erwähnten TRPM8-Modulatoren nicht vorhersehbar.

[0218] Die erfindungsgemäßen Kühlstoffe zeichnen sich darüber hinaus dadurch aus, dass ihre Kühlwirkung schnell einsetzt; andere der erfindungsgemäßen Kühlstoffe haben hingegen eine aufbauende, d.h. im Laufe der Zeit sich steigernde Kühlwirkung, die eine längeren und intensiven Kühleffekt hervorruft.

[0219] Die erfindungsgemäßen Kühlstoffe sind zudem farblos und nicht verfärbend, was insbesondere für ihre Lagerung und/oder die Anwendung im Endprodukt sehr vorteilhaft ist. Folglich zeichnen sich die hierin beschriebenen Verbindungen als besonders geeignete Zusatzstoffe in diversen Zubereitungen aus. Außerdem sind die vorliegend beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen weitestgehend geschmacks- und geruchsneutral, sodass sie sich auch hervorragend zur Einarbeitung in neutrale und/ oder aromatisierte Zubereitungen eignen, ohne einen als negativ, beispielsweise als bitter empfundenen Geschmackseindruck zu erwecken oder den intendierten Geschmack- oder Geruchseindruck nachteilig zu beeinflussen.

[0220] Die Salze der erfindungsgemäßen Kühlstoffe zeigen in vitro eine bessere Löslichkeit als ihre neutralen, ungeladenen Äquivalente, was insbesondere vorteilhaft ist bei ihrer Verwendung im Oral-care-Bereich.

[0221] Bisher gab es im Stand der Technik keine Hinweise dazu, dass speziell die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen oder ihre Salze überhaupt eine Kühlwirkung bewirken können und schon gar nicht eine besonders langanhaltende Kühlwirkung.

[0222] Ebenso überraschend war auch, dass die erfindungsgemäßen Kühlstoffe oder ihre Salze in der Lage sind, die bekannten geschmacklichen Nachteile von Aromen, speziell auch von Süßstoffen wie etwa den Steviosiden, zu maskieren. Dabei wird insbesondere der stechende, bittere und metallische Nachgeschmack schon bei Zugabe geringer Mengen effektiv überdeckt.

[0223] Somit eignen sich die hierin beschriebenen Verbindungen als besonders effiziente Kühlsubstanzen, welche sich besonders gut in eine Vielzahl von Formulierungen einarbeiten lassen. Wegen ihrer besseren Löslichkeit sind insbesondere die Salze, noch mehr bevorzugt die Säureadditionssalze, der erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft zur Verwendung im Oral-care-Bereich.

[0224] Besonders bevorzugt sind die physiologischen Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (I), (II), (V) oder (VI), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Verbindungen, die in Tabelle 1 wiedergegeben werden: [0225] Tabelle 1 : Erfindungsgemäße Strukturen mit relativer TRPM8 Aktivierung in %

[0226] Die in Tabelle 1 aufgezählten erfindungsgemäßen Kühlstoffe gemäß den allgemeinen Formeln (I), (II), (V) oder (VI) liegen entweder in neutraler, ungeladener Form vor oder liegen in Form ihrer Salze vor, wie z.B. als Säureadditionssalz, mit anorganischen oder organischen, ein- oder mehrwertigen Carbonsäuren, wie dies oben im Einzelnen beschrieben wurde. Insofern gilt auch hier das oben Gesagte gleichermaßen.

[0227] Die Kühlstoffe gemäß Tabelle 1 können dabei in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen und folglich auch so in Formulierungen eingesetzt werden. [0228] Es hat sich überraschend gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Tabelle 1 besonders hohe TRPM8-Aktivierungen aufweisen und sich somit hervorragend als Kühlstoffe eignen.

[0229] Die am meisten bevorzugten Kühlstoffe, d.h. Kühlstoffe mit einer besonders effizienten und starken TRPM8-Aktivierung, d.h. effizienten und intensiven Kühlwirkung bei geringer Einsatzmenge, sind die Verbindungen B-01 , B-02, B-03, B-04, B-05, B-06, B-07, B- 11 , B14, B-15, B-17, B-18, B- 19 und B-21 (TRPM8 Aktivierung > 90 %) und insbesondere die Verbindungen B-01 , B-02, B-03, B-04, B-05, B-06, B-07, B-11 , B-14, B-15, B-17, B-18 und B- 19 (TRPM8 Aktivierung > 100 %). Besonders bevorzugt sind dabei vor allem die Verbindungen B-01 , B-02, B-03, B-04, B-05, B-06, B-07, welche eine außerordentlich hohe TRPM8-Aktivität (TRPM8-Aktivierung > 150 %) zeigen.

[0230] Wegen ihrer herausragenden relativen TRPM8-Aktivierung sind die Verbindungen B- 01 (TRPM8-Aktivierung von 262 %), B-02 (TRPM8-Aktivierung von 227 %), B-03 (TRPM8- Aktivierung von 221 %), B-04 (TRPM8-Aktivierung von 210 %), B-05 (TRPM8-Aktivierung von 205 %), B-06 (TRPM8-Aktivierung von 205 %) und B-07 (TRPM8-Aktivierung von 203 %) am allermeisten bevorzugt.

[0231] Die Verbindung B-01 (Triazin-Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (V) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, Y für eine verzweigte Methylen-Gruppe steht, die mit einer Ethylgruppe substituiert ist, und Z für eine -NH- Cyclopropyl-Gruppe steht.

[0232] Die Verbindung B-02 (Pyrazin -Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (VI) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, Y für eine verzweigte Methylen-Gruppe steht, die mit einer Ethylgruppe substituiert ist, und Z für eine -NH-CH3- Gruppe steht.

[0233] Die Verbindung B-03 (Triazin-Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (V) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, Y für eine verzweigte Methylen-Gruppe steht, die mit einer Ethyl-Gruppe substituiert ist, und Z für eine -NH-CH3- Gruppe steht.

[0234] Die Verbindung B-04 (Pyrazin-Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (VI) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, Y für eine Methylen- Gruppe steht, und Z für eine -NH-CHs-Gruppe steht.

[0235] Die Verbindung B-05 (Triazin-Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (V) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, Y für eine verzweigte Methylen-Gruppe steht, die mit einer Ethyl-Gruppe substituiert ist, und Z für eine -N(CHs)2- Gruppe steht. [0236] Die Verbindung B-06 (Triazin-Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (V) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, Y für eine Methylen- Gruppe steht und Z für eine Azetidin-Gruppe steht.

[0237] Die Verbindung B-07 (Triazin-Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (V) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, die zusammen mit den C-Atomen des Triazin-Rings, an die sie gebunden sind, ein kondensiertes Ringsystem bilden, d.h. ein 1 ,2,4-Triazatriphenylen, Y für eine verzweigte Methylen-Gruppe steht, die mit einer Methyl-Gruppe substituiert ist, und Z für eine -NH-CHs-Gruppe steht.

[0238] Noch mehr bevorzugt sind die physiologischen Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Va) oder (Via), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Verbindungen, die in Tabelle A wiedergegeben werden:

[0239] Tabelle A: Erfindungsgemäße Strukturen mit relativer TRPM8 Aktivierung in %

[0240] Die in T abelle A aufgezählten erfindungsgemäßen Kühlstoffe gemäß den allgemeinen Formeln (Va) oder (Via) liegen entweder in neutraler, ungeladener Form vor oder liegen in Form ihrer Salze vor, wie z.B. als Säureadditionssalz, mit anorganischen oder organischen, ein- oder mehrwertigen Carbonsäuren, wie dies oben im Einzelnen beschrieben wurde. Insofern gilt auch hier das oben Gesagte gleichermaßen.

[0241] Die Kühlstoffe gemäß Tabelle A können dabei in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen und folglich auch so in Formulierungen eingesetzt werden. [0242] Es hat sich überraschend gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Tabelle A besonders hohe TRPM8-Aktivierungen aufweisen und sich somit hervorragend als Kühlstoffe eignen.

[0243] Die am meisten bevorzugten Kühlstoffe, d.h. Kühlstoffe mit einer besonders effizienten und starken TRPM8-Aktivierung, d.h. effizienten und intensiven Kühlwirkung bei geringer Einsatzmenge, sind die Verbindungen B-01, B-02, B-03, B-05, B-07, B-11 , B14, B-15 und B-18 (TRPM8 Aktivierung > 100 %). Besonders bevorzugt sind dabei vor allem die Verbindungen B-01, B-02, B-03, B-05 und B-07, welche eine außerordentlich hohe TRPM8- Aktivität (TRPM8-Aktivierung > 150 %) zeigen.

[0244] Wegen ihrer herausragenden relativen TRPM8-Aktivierung sind die Verbindungen B- 01 (TRPM8-Aktivierung von 262 %), B-02 (TRPM8-Aktivierung von 227 %), B-03 (TRPM8- Aktivierung von 221 %), B-05 (TRPM8-Aktivierung von 205 %), und B-07 (TRPM8-Aktivierung von 203 %) am allermeisten bevorzugt.

[0245] Gleichermaßen besonders bevorzugt sind die physiologischen Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (III), (IV), (VII) oder (VIII), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Verbindungen, die in Tabelle 2 wiedergegeben werden:

[0246] Tabelle 2: Erfindungsgemäße Strukturen mit relativer TRPM8 Aktivierung in %

[0247] Die in Tabelle 2 aufgezählten erfindungsgemäßen Kühlstoffe gemäß den allgemeinen Formeln (III), (IV), (VII) oder (VIII) liegen entweder in neutraler, ungeladener Form vor oder liegen in Form ihrer Salze vor, wie z.B. als Säureadditionssalz, mit anorganischen oder organischen, ein- oder mehrwertigen Carbonsäuren, wie dies oben im Einzelnen beschrieben wurde. Insofern gilt auch hier das oben Gesagte gleichermaßen.

[0248] Die Kühlstoffe gemäß Tabelle 2 können dabei in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen und folglich auch so in Formulierungen eingesetzt werden.

[0249] Es hat sich überraschend gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders hohe TRPM8-Aktivierungen aufweisen und sich somit hervorragend als Kühlstoffe eignen. [0250] Die am meisten bevorzugten Kühlstoffe, d.h. Kühlstoffe mit einer besonders effizienten und starken TRPM8-Aktivierung, d.h. effizienten und intensiven Kühlwirkung bei geringer Einsatzmenge, sind die Verbindungen A-01 , A-02, A-03, A-04, A-05, A-06, A-07, A- 08, A-09, A-10, A-11 , A-12, A-15, A-16 und A-17 (TRPM8 Aktivierung > 90 %) und insbesondere die Verbindungen A-01 , A-02, A-03 A-04, A-05, A-06, A-07, A-08, A-09, A-10, A-11 , A-12, A-15 und A-16 (TRPM8 Aktivierung > 100 %). Besonders bevorzugt sind dabei vor allem die Verbindungen A-01 , A-02, A-03, A-04, A-05, A-06, A-07 und A-08, welche eine außerordentlich hohe TRPM8-Aktivität (TRPM8-Aktivierung > 150 %) zeigen.

[0251] Wegen ihrer herausragenden relativen TRPM8-Aktivierung sind die Verbindungen A- 01 (TRPM8-Aktivierung von 278 %), A-02 (TRPM8-Aktivierung von 265 %), A-03 (TRPM8- Aktivierung von 260 %), A-04 (TRPM8-Aktivierung von 215 %), A-05 (TRPM8-Aktivierung von 190 %), A-06 (TRPM8-Aktivierung von 186 %) und A-07 (TRPM8-Aktivierung von 183 %) und A-08 (TRPM8-Aktivierung von 177 %) am allermeisten bevorzugt.

[0252] Die Verbindung A-01 (Oxazol- Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (VII) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, X für ein S-Atom steht, Y für eine verzweigte Methylen-Gruppe, die mit einer Methyl-Gruppe substituiert ist, steht und Z für eine -NH-CHs-Gruppe steht.

[0207] Die Verbindung A-02 (Oxazol- Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (VII) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, X für ein S-Atom steht, Y für eine verzweigte Methylen-Gruppe, die mit einer Methyl-Gruppe substituiert ist, steht und Z für eine -NH-CHs-Gruppe steht.

[0208] Die Verbindung A-03 (Oxazol- Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (VII) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, X für ein S-Atom steht, Y für eine verzweigte Methylen-Gruppe, die mit einer Methyl-Gruppe substiutiert ist, steht und Z für eine -NH-CHs-Gruppe steht.

[0209] Die Verbindung A-04 (Oxazol- Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (VII) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, X für eine cis- Cyclopropyl-Gruppe steht, und Z für eine -NH-CHs-Gruppe steht.

[0210] Die Verbindung A-05 (Oxazol- Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (VII) R1 eine CH3-Gruppe und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, X für ein S-Atom steht, Y für eine verzweigte Methylen-Gruppe, die mit einer Methyl-Gruppe substituiert ist, steht, und Z für eine -NH-CHs-Gruppe steht.

[0211] Die Verbindung A-06 (Oxazol- Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (VII) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, X für ein S-Atom steht, Y für eine Methylen-Gruppe steht, und Z für eine -NH-Cyclopropyl-Gruppe steht. [0212] Die Verbindung A-07 (Oxazol- Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (VII) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, X und Y für eine Methylen-Gruppe stehen, und Z für eine -NH-CH2-CHs-Gruppe steht.

[0253] Noch mehr bevorzugt sind die physiologischen Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Vila) oder (Villa), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Verbindungen, die in Tabelle B wiedergegeben werden:

[0254] Tabelle B: Erfindungsgemäße Strukturen mit relativer TRPM8 Aktivierung in %

[0255] Die in Tabelle B aufgezählten erfindungsgemäßen Kühlstoffe gemäß den allgemeinen Formeln (Vila) oder (Villa) liegen entweder in neutraler, ungeladener Form vor oder liegen in Form ihrer Salze vor, wie z.B. als Säureadditionssalz, mit anorganischen oder organischen, ein- oder mehrwertigen Carbonsäuren, wie dies oben im Einzelnen beschrieben wurde. Insofern gilt auch hier das oben Gesagte gleichermaßen.

[0256] Die Kühlstoffe gemäß Tabelle B können dabei in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen und folglich auch so in Formulierungen eingesetzt werden.

[0257] Es hat sich überraschend gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Tabelle B besonders hohe TRPM8-Aktivierungen aufweisen und sich somit hervorragend als Kühlstoffe eignen.

[0258] Die am meisten bevorzugten Kühlstoffe, d.h. Kühlstoffe mit einer besonders effizienten und starken TRPM8-Aktivierung, d.h. effizienten und intensiven Kühlwirkung bei geringer Einsatzmenge, sind die Verbindungen A-01 , A-02, A-03, A-05, A-09, A-10 und A-12 (TRPM8 Aktivierung > 100 %). Besonders bevorzugt sind dabei vor allem die Verbindungen A-01 , A-02, A-03 und A-05, welche eine außerordentlich hohe TRPM8-Aktivität (TRPM8- Aktivierung > 150 %) zeigen.

[0259] Wegen ihrer herausragenden relativen TRPM8-Aktivierung sind die Verbindungen A- 01 (TRPM8-Aktivierung von 278 %), A-02 (TRPM8-Aktivierung von 265 %), A-03 (TRPM8- Aktivierung von 260 %) und A-05 (TRPM8-Aktivierung von 190 %) am allermeisten bevorzugt.

[0213] Es hat sich gezeigt, dass die oben beschriebenen bevorzugten Verbindungen B-01 , B-02, B-03, B-04, B-05, B-06, B-07, B-11 , B14, B-15, B-17, B-18, B-19 und B-21 und A-01 , A- 02, A-03, A-04, A-05, A-06, A-07, A-08, A-09, A-10, A-11 , A-12, A-15, A-16 und A-17 besonders hohe TRPM8-Aktivitäten aufweisen und folglich intensive und gleichzeitig effiziente Kühleffekte zeigen; d.h. um eine intensive Kühlwirkung zu erzeugen sind nur geringe Mengen im niedrigen ppm-Bereich von etwa 5 ppm, an der erfindungsgemäßen Substanz nötig (geringe EC50-Werte, siehe experimentelle Daten weiter unten). Auch bei der sensorischen Beurteilung, d.h. der Verkostung der jeweiligen Proben konnten intensive Kühlwirkungen nachgewiesen werden. So wurde durch die Panellisten die Kühlwirkung der Verbindung B-11 mit einem Score von 5.3 bewertet bei einer Einsatzmenge von 5 ppm. Entsprechend lag die sensorisch bewertete Kühlintensität unter Berücksichtigung der Einsatzmenge der Verbindungvergleichbar bei derjenigen, welche für die Kühlsubstanz WS-3 als Referenz in einer sechsfach höheren Konzentration (Einsatzmenge: 30 ppm; sensorisch ermittelte Kühlintensität: Score 5,4) ermittelt wurde.

[0214] Auch die Verbindungen A-2 und A-10 zeigen sehr hohe TRPM8-Aktivitäten sowie sensorisch intensiv wahrgenommene Kühleffekte (sensorisch ermittelte Kühlintensitäten: Score 5,4 bzw. Score 5,38) und eignen sich somit als besonders effizienter Kühlstoff. [0215] Von den oben definierten Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bis (IV) sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V), (VI), (VII) und (VIII) am allermeisten bevorzugt. Am allermeisten bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Va), (Via), (Vila) und (Villa). Diese Kühlstoffe zeichnen sich durch eine hohe TRPM8 Aktivierung aus und weisen gleichzeitig sensorisch sehr hohe Kühlintensitäten auf. Sie rufen bereits in geringen Konzentrationen intensive Kühleffekte hervor und liegen in der Regel deutlich unterhalb des EC50- Referenzwertes von 1,72 pM für die Substanz WS-3, wie dies im nachfolgenden experimentellen Teil gezeigt wird.

[0216] Die erfindungsgemäßen physiologischen Amin-Kühlstoffe sind zwar noch nicht aus dem Stand der Technik bekannt, lassen sich jedoch nach allgemein bekannten Standardverfahren der präparativen organischen Chemie herstellen, die in den folgenden Schemata beispielhaft verallgemeinert dargestellt sind.

[0217] Schema 1:

[0218] Schema 2:

Oxalyl Chloride ^Ar1 \ .N R1-0H/NR2H ^Ar1 ^N

Jj CI - > J NR2/0/S-R1 DCM / DMF, Reflux

Ar2 ^{/ 0} Base, Solvent, Heating Ar2'^'°

R1-X

Base, Solvent, Heating

[0219] Schema 3:

[0220] Schema 4:

Y=-(CH ₂ ) _n -

[0221] Schema 5:

Y=-(CH ₂ ) _n -

[0222] Schema 6: S

[0223] Schema 7:

[0224] Schema 8:

[0225] Schema 9:

Y = CH oder N

[0226] Schema 10:

[0228] Grundsätzlich umfasst die vorliegende Erfindung alle Mischungen aus den einzelnen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bis (IV) und folglich auch der allgemeinen Formeln (V) bis (VIII)) bzw. (Va) bis (VIII) und deren Verwendung als Kühlstoffe bzw. Kühlstoffmischungen. Nichtsdestotrotz eignen sich die vorliegenden Verbindungen auch zur Mischung mit anderen, bereits bekannten Kühlstoffen.

[0229] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft demnach eine physiologische Kühlstoffmischung, umfassend oder bestehend aus:

(a) einen, zwei, drei oder mehrere Kühlstoff(en) der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII), (Va), (Via), (Vila) oder (Villa) oder wie in Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle A oder Tabelle B aufgeführt und vorstehend definiert; und gegebenenfalls

(b) mindestens einen weiteren physiologischen Kühlstoff; und/oder gegebenenfalls

(c) mindestens ein Lösungsmittel.

[0230] In einer bevorzugten Ausgestaltung betrifft die vorliegende Erfindung eine Kühlstoffmischung umfassend oder bestehend aus mindestens eine(r) der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII), (Va), (Via), (Vila) oder oder wie in Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle A oder Tabelle B aufgeführt und vorstehend definiert. Optional umfasst die Kühlstoffmischung außerdem einen weiteren physiologischen Kühlstoff sowie optional mindestens ein geeignetes Lösungsmittel.

[0231] Der besondere Vorteil derartiger Kühlstoffmischungen ist darin zu sehen, dass eine synergistische Verstärkung der Kühlwirkung bzw. des Kühleffekts beobachtet werden kann. [0232] Geeignete Kühlstoffe, die die Komponente (b) bilden und zu dem/den Kühl Stoff (en), der/die die Komponente (a) bildet/bilden, verschieden sind, sind ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Menthol, Menthol Methyl Ether (FEMA GRAS 4054), Monomenthyl Glutamat (FEMA GRAS 4006), Menthoxy-1 ,2-propandiol (FEMA GRAS 3784), Dimenthylglutarat (FEMA GRAS 4604), Hydroxymethylcyclohexylethanon (FEMA GRAS 4742), 2-(4-Ethylphenoxy)-N- (1 H-pyrazol-3-yl)-N-(thiophen-2-ylmethyl)acetamid (FEMA GRAS 4880), WS-23 (2-lsopropyl- N,2,3-trimethylbutyramid, FEMA GRAS 3804), N-(4-(Cyanomethyl)phenyl)-2-isopropyl-5,5- dimethylcyclohexan carboxamid (FEMA GRAS 4882), N-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-2- isopropyl-5,5-dimethylcyclohexan-carboxamid (FEMA GRAS 4881), N-(2-Hydroxy-2- phenylethyl)-2-isopropyl-5,5-dimethylcyclohexan-1 -carboxamid (FEMA GRAS 4896), 3,4- Methylenedioxy Zimtsäure, (E)-3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-N,N-diphenyl-2-propenamid (FEMA GRAS 4788), Menthol Propylen Glykol Carbonat (FEMA GRAS 3806), Menthyl-N- ethyloxamat, Monomethyl Succinat (FEMA GRAS 3810), WS-3 (N-Ethyl-p-menthan-3- carboxamide, FEMA GRAS 3455), Menthol Ethylen Glykol Carbonat (FEMA GRAS 3805), WS-5 (Ethyl-3-(p-menthan-3-carboxamido)acetat, FEMA GRAS 4309), WS-12 (1 R,2S,5R)-N- (4-Methoxyphenyl)-p-menthancarboxamid (FEMA GRAS 4681), WS-27 (N-Ethyl-2,2- diisopropylbutanamid, FEMA GRAS 4557), N-Cyclopropyl-5-methyl-2- isopropylcyclohexancarboxamid (FEMA GRAS 4693), WS-116 (N-(1 ,1-Dimethyl-2- hydroxyethyl)-2,2-diethylbutanamid, FEMA GRAS 4603), Menthoxyethanol (FEMA GRAS 4154), N-(4-Cyanomethylphenyl)-p-menthancarboxamid (FEMA GRAS 4496), N-(2-(Pyridin- 2-yl)ethyl)-3-p-menthancarboxamid (FEMA GRAS 4549), N-(2-Hydroxyethyl)-2-isopropy-1-

2.3-dimethylbutanamid (FEMA GRAS 4602), (2S,5R)-N-[4-(2-Amino-2-oxoethyl)phenyl]-p- menthancarboxamid (FEMA GRAS 4684), N-Cyclopropyl-5-methyl-2- isopropylcyclohexancarboncarboxamid (FEMA GRAS 4693), 2-[(2-p-Menthoxy)ethoxy]- ethanol (FEMA GRAS 4718), (2,6-Diethyl-5-isopropyl-2-methyltetrahydropyran (FEMA GRAS 4680), trans-4-tert-Butylcyclohexanol (FEMA GRAS 4724), 2-(p-Tolyloxy)-N-(1 H-pyrazol-5-yl)- N-((thiophen-2-yl)methyl)acetamid (FEMA GRAS 4809), Menthon glycerol ketal (FEMA GRAS 3807 und 3808), (-)-Menthoxypropan-1 ,2-diol, 3-(1-Menthoxy)-2-methylpropan-1 ,2-diol (FEMA GRAS 3849), Isopulegol, (+)-cis und (-)-trans-p-Menthan-3,8-diol (62:38, FEMA GRAS 4053),

2.3-Dihydroxy-p-menthan, 3,3,5-trimethylcyclohexanon glycerol ketal, Menthyl pyrrolidon carboxylat, (1 R,3R,4S)-3-menthyl-3,6-dioxaheptanoat, (1 R,2S,5R)-3-menthyl methoxyacetat, (1 R,2S,5R)-3-Menthyl-3,6,9-trioxadecanoat, (1 R,2S,5R)-3-menthyl-3,6,9-trioxadecanoat, (1 R,2S,5R)-3-Menthyl-(2-hydroxyethoxy)acetat, (1 R,2S,5R)-Menthyl-11-hydroxy-3,6,9- trioxaundecanoat, Cubebol (FEMA GRAS 4497), 2-lsopropyl-5-methylcyclohexyl-4- (dimethylamino)-4-oxobutanoat (FEMA GRAS 4230), Menthyllactat (FEMA GRAS 3748), 6- lsopropyl-3,9-dimethyl-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-on (FEMA GRAS 4285), N-Benzo[1 ,3]- dioxol-5-yl-3-p-menthancarboxamid, N-(1-Isopropyl-1 ,2-dimethylpropyl)-1 ,3-benzodioxol-5- carboxamid, N-(R)-2-Oxotetrahydrofuran-3-yl-(1 R,2S,5R)-p-menthan-3-carboxamid,

Mischung aus 2,2,5,6,6-Pentamethyl-2,3,6,6a-tetrahydropentalen-3a(1 H)-ol und 5-(2- Hydroxy-2-methylpropyl)-3,4,4-trimethylcyclopent-2-en-1-on; (2S,5R)-2-lsopropyl-5-methyl-N- (2-(pyridin-4-yl)ethyl)cyclohexancarboxamide; (1S,2S,5R)-N-(4-(cyanomethyl)phenyl)-2- isopropyl-5-methylcyclohexancarboxamid, 1 ,7-lsopropyl-4,5-methyl-bicyclo[2.2.2]oct-5-en Derivate, 4-Methoxy-N-phenyl-N-[2-(pyridin-2-yl)ethyl]benzamid, 4-Methoxy-N-phenyl-N-[2- (pyridin-2-yl)ethyl]benzensulfonamid, 4-Chloro-N-phenyl-N-[2-(pyridin-2- yl)ethyl]benzensulfonamid, 4-Cyano-N-phenyl-N-[2-(pyridin-2-yl)ethyl]-benzensulfonamid, 4- ((Benzhydrylamino)methyl)-2-methoxyphenol, 4-((Bis(4- methoxyphenyl)methylamino)methyl)-2-methoxyphenol, 4-((1 ,2-diphenylethylamino)methyl)- 2-methoxyphenol, 4-((Benzhydryloxy)methyl)-2- methoxyphenol, 4-((9H-Fluoren-9- ylamino)methyl)-2-methoxyphenol, 4- ((benzhydrylamino)methyl)-2-ethoxyphenol, 1-(4- Methoxyphenyl)-2-(1-methyl-1 H-benzo[d]imidazol-2-yl)vinyl-4-methoxybenzoat, 2-(1- lsopropyl-6-methyl-1 H- enzo[d]imidazol-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)vinyl-4-methoxybenz oat, (Z)-2-(1-lsopropyl-5-methyl-1 H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)vinyl-4- methoxybenzoat, 3-Alkyl-p-methan-3-ol Derivate, Derivate von Fenchyl, D-Bornyl, L-Bornyl, exo-Norbornyl, 2-Methylisobornyl, 2-Ethylfenchyl, 2-Methylbornyl, cis-Pinan-2-yl, Verbanyl und Isobornyl, Menthyloxamat-Derivate, Menthyl 3-oxocarbonsäureester, N-alpha- (Menthancarbonyl)aminosäureamide, p-Menthan carboxamid und WS-23 Analoga, (-)- (1 R,2R,4S)-Dihydroumbellulol, p-Menthan alkyloxyamid, Cyclohexan-Derivate, Butanon- Derivate, Mischung aus 3-Menthoxy-1-propanol und 1-Menthoxy-2-propanol, 1-[2- ydroxyphenyl]-4-[2-nitrophenyl]-1 ,2,3,6-tetrahydropyrimidin-2-on, 4-Methyl-3-(1-pyrrolidinyl)- 2-[5H]-furanon sowie deren Gemischen. FEMA steht dabei jeweils für „Flavor and Extracts Manufacturers Association“ und GRAS ist definiert als „Generally Regarded As Safe“. Eine FEMA GRAS Bezeichnung bedeutet, dass die so gekennzeichnete Substanz nach Standardmethoden getestet und für toxikologisch unbedenklich erachtet wird.

[0233] Grundsätzlich eignen sich alle bekannten Substanzen mit Kühleffekt als Komponente (b). Aus Gründen der Lebensmittelsicherheit sind allerdings diejenigen Verbindungen bevorzugt, welche eine Bezeichnung nach FEMA GRAS führen bzw. sofern die besagt Kühlmischung dies erfordert.

[0234] Ein erster wichtiger Vertreter der Stoffe, die die Komponente (b) bilden, stellt das Monomenthyl Succinat (FEMA GRAS 3810) dar. Sowohl das Succinat als auch das analoge Monomenthyl Glutarat (FEMA GRAS 4006) stellen wichtige Vertreter von Monomenthylestern auf Basis von Di- und Polycarbonsäuren dar.

[0235] Die nächste wichtige Gruppe von im Sinne der Erfindung bevorzugten Mentholverbindungen umfasst Carbonatester von Menthol und Polyolen, wie beispielsweise Glykolen, Glycerin oder Kohlenhydraten, wie beispielsweise Menthol Ethylenglycol Carbonat (FEMA GRAS 3805 = Frescolat® MGC), Menthol Propylenglycol Carbonat (FEMA GRAS 3784 = Frescolat® MPC), Menthol 2-Methyl-1 ,2-propandiol Carbonat (FEMA GRAS 3849) oder den entsprechenden Zuckerderivaten. Außerdem bevorzugt sind N-(4-Cyanomethylphenyl)-p- menthancarboxamid (FEMA GRAS 4496), N-(2-(Pyridin-2-yl)ethyl)-3-p-menthancarboxamid (FEMA GRAS 4549) und (E)-3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-N,N-diphenyl-2-propenamid (FEMA GRAS 4788) als Komponente (b).

[0236] Im Sinne der Erfindung bevorzugt sind die Mentholverbindungen Menthyl Lactat (FEMA GRAS 3748 = Frescolat® ML) und insbesondere das Menthon Glyceryl Acetal (FEMA GRAS 3807) bzw. Menthon Glyceryl Ketal (FEMA GRAS 3808), das unter der Bezeichnung Frescolat® MGA vermarktet wird.

[0237] In diese Gruppe von Verbindungen gehört auch das 3-(1-Menthoxy)-1 ,2-propandiol, das auch als Cooling Agent 10 bekannt ist (FEMA GRAS 3784), sowie das 3-(1-Menthoxy)-2- methyl-1,2-propandiol (FEMA GRAS 3849), das über eine zusätzliche Methylgruppe verfügt.

[0238] Als ganz besonders vorteilhaft haben sich unter den o.g. Stoffen Menthon Glyceryl Acetal/Ketal sowie das Menthyl Lactat sowie Menthol Ethylen Glycol Carbonat bzw. Menthol Propylen Glycol Carbonat erwiesen, die die Anmelderin unter den Bezeichnungen Frescolat® MGA, Frescolat® ML, Frecolat® MGC und Frescolat® MPC vertreibt.

[0239] Weitere bevorzugte Komponenten (b) ergeben sich aus der folgenden Tabelle 3:

[0240] Tabelle 3: Weitere geeignete Substanzen als Komponente (b) [0241] In den 70er Jahren des vergangenen Jahrhunderts wurden erstmals Mentholverbindungen entwickelt, die in der 3-Stellung über eine C-C-Bindung verfügen und von denen ebenfalls eine Reihe von Vertretern im Sinne der Erfindung eingesetzt werden können. Diese Stoffe werden im Allgemeinen als WS-Typen bezeichnet. Grundkörper ist ein Mentholderivat, bei dem die Hydroxylgruppe gegen eine Carboxylgruppe ersetzt ist (WS-1). Von dieser Struktur leiten sich alle weiteren WS-Typen ab, wie beispielsweise die ebenfalls im Sinne der Erfindung bevorzugten Spezies WS-3, WS-4, WS-5, WS-12, WS-14, WS-23, WS- 27 und WS-30 oder die Ester oder N-substituierten Amide der vorgenannten Verbindungen.

[0242] Weiterhin besonders bevorzugt ist der Kühlstoff 2-(p-Tolyloxy)-N-(1 H-pyrazol-5-yl)-N- ((thiophen-2-yl)methyl)acetamid (FEMA GRAS 4809). Zudem bevorzugt sind auch 2-(4- Ethylphenoxy)-N-(1 H-pyrazol-3-yl)-N-(thiophen-2-ylmethyl)acetamid (FEMA GRAS 4880) und/oder N-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-isopropyl-5,5-dimethylcycloh exan-carboxamid (FEMA GRAS 4881) und/oder N-(4-(Cyanomethyl)phenyl)-2-isopropyl-5,5- dimethylcyclohexan carboxamid (FEMA GRAS 4882).

[0243] Weitere bevorzugte Komponenten (b), die mit mindestens einem erfindungsgemäßen Kühlstoff der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) oder wie in Tabelle 1 oder Tabelle 2 aufgeführt und vorstehend definiert, kombiniert werden, ergeben sich aus der folgenden Tabelle 4:

[0244] Tabelle 4: Weitere geeignete Substanzen als Komponente (b) sowie deren Salze, vorzugsweise Säureadditionssalze, mit anorganischen oder organischen Säuren.

[0245] Die erfindungsgemäßen Kühlstoffmischungen können die Komponenten (a) und (b) im Gewichtsverhältnis von etwa 0,1 : 99,9 bis etwa 99,0 : 0,1 , vorzugsweise von etwa 1 : 99 bis etwa 99 : 1, noch mehr bevorzugt von etwa 10 : 90 bis etwa 90 : 10, noch weiter bevorzugt von etwa 25 : 75 bis etwa 75 : 25 und insbesondere von etwa 40 : 60 bis etwa 60 : 40 bezogen auf die gesamte Kühlstoffmischung enthalten.

[0246] Um die Kühlwirkung der Kühlstoffe ausschöpfen zu können und zu optimieren, sowie eine einfachere Verarbeitung in Aromen und Halbfertigwaren oder anderen Endprodukten zu gewährleisten, müssen die Kühlstoffe vor der Verarbeitung in eine Lösung überführt werden. Allerdings ist die Löslichkeit der erfindungsgemäßen Kühlstoffe in manchen Fällen nicht ausreichend, so dass dies bei der Lagerung, Handhabung oder Weiterverarbeitung Probleme bereitet.

[0247] Zum einen können die zuvor genannten Kühl Wirkstoffe, die die Komponente (b) der Kühlstoffmischung bilden, als Lösungsmittel für den Kühlstoff bzw. die Kühlstoffe, der/die die Komponente (a) der Kühlstoffmischung bildet/bilden, fungieren.

[0248] Vorteilhafterweise umfasst die erfindungsgemäße Kühlstoffmischung zum anderen als weitere Komponente (c) mindestens ein Lösungsmittel.

[0249] Als vorteilhaft haben sich dabei einzelne Lösungsmittel oder Lösungsmittelsysteme erwiesen, wobei das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus: Benzylalkohol, 2-Phenylethanol, Benzylbenzoat, Diethylsuccinat, Triethylcitrat, Triacetin, Ethanol, Pfefferminzöl, Anethol, Optamint, Propylenglykol, Phenoxyethanol und Mischungen daraus.

[0250] Optamint beispielsweise ist eine Mischung aus mehr als 50 verschiedenen natürlichen ätherischen Ölen und natürlichen oder naturidentischen Aromastoffen. Optaminte weisen variable Zusammensetzungen von verschiedenen (teilweise fraktionierten) Ölen auf, welche vorzugsweise eine Mischung aus beispielsweise unterschiedlichen Pfefferminzölen und Krauseminzölen, sowie Eucalyptus Globulus Öl, Sternanisöl, Menthol, Menthon, Isomenthon, Menthylacetat, Anethol, Eucalyptol usw. darstellt. Eine exakte Wiedergabe der Zusammensetzung der Optaminte ist daher nicht möglich. Die Produktserie Optamint® ist kommerziell erhältlich bei der Firma Symrise AG.

[0251] Beispielsweise können Benzylalkohol oder 2-Phenylethanol oder Benzylbenzoat als Lösungsmittel in der erfindungsgemäßen Kühlstoffmischung eingesetzt werden.

[0252] Die Verwendung von Benzylalkohol oder 2-Phenyethanol oder Benzylbenzoat kann beispielsweise verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Kühlstoffe in Lösung zu bringen und dabei auch eine stabile Lösung, d.h. Kühlstoffmischung, für eine entsprechende Lagerung, zu erhalten.

[0253] Es können außerdem Lösungsmittelsysteme, d.h. Lösungsmittel-kombinationen aus zwei oder mehreren Lösungsmitteln, zur Lösung der erfindungsgemäßen Kühlstoffe eingesetzt werden. Vor allem im Hinblick auf den späteren Anwendungsbereich kann durch den Einsatz von Lösungsmitteln, die ebenfalls eine kühlende Wirkung zeigen können, ein weiterer Schritt im (End-)Produktionsschritt eingespart werden.

[0254] In einer beispielhaften Ausführungsform ist das Lösungsmittel in der Kühlstoffmischung daher ein binäres System aus zwei Lösungsmittelsubstanzen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Benzylalkohol, 2-Phenylethanol, Benzylbenzoat, Diethylsuccinat, Triethylcitrat, Triacetin, Ethanol, Pfefferminzöl, Anethol, Optamint, Propylenglykol, Phenoxyethanol und weiteren Kühlstoffen, wie sie weiter oben als Komponente (b) beschrieben wurden.

[0255] Geeignet sind gemäß der vorliegenden Erfindung beispielsweise binäre Lösungsmittelsysteme von Benzylalkohol und einer weiteren Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Phenylethanol, Benzylbenzoat, Diethylsuccinat, Triethylcitrat, Triacetin, Ethanol, Pfefferminzöl, Anethol, Optamint, Propylenglykol, Phenoxyethanol und weiteren Kühlstoffen, wie sie weiter oben als Komponente (b) beschrieben wurden.

[0256] Geeignet sind außerdem binäre Lösungsmittelkombinationen bzw. -mischungen, die beispielsweise Benzylalkohol mit einem weiteren Lösungsmittel enthalten oder daraus bestehen. So eignen sich vorliegend auch die binären Lösungsmittelkombinationen bzw. - mischungen ausgewählt aus: Benzylalkohol und 2-Phenylethanol, Benzylalkohol und Benzylbenzoat, Benzylalkohol und Diethylsuccinat, Benzylalkohol und Triethylcitrat, Benzylalkohol und Triacetin, Benzylalkohol und Ethanol, Benzylalkohol und Pfefferminzöl, Benzylalkohol und Anethol, Benzylalkohol und Optamint, Benzylalkohol und Propylenglykol, Benzylalkohol und Menthol, Benzylalkohol und Menthyl Lactate (Frescolat® ML), Benzylalkohol und Menthol Propylen Glycol Carbonat (Frescolat® MPC), Benzylalkohol und Menthol Ethylen Glycol Carbonat (Frescolat® MGC), Benzylalkohol und Menthone Glyceryl Acetal (Frescolat® MGA), Benzylalkohol und Menthancarbonsäureestern und -amiden.

[0257] Weiterhin sind ebenfalls die folgenden binären Lösungsmittelkombinationen bzw. - mischungen geeignet: 2-Phenylethanol und Menthol Propylen Glycol Carbonat (Frescolat® MPC), Diethylsuccinat und 2-Phenylethanol, Triacetin und Benzylbenzoat, Triethylcitrat und Triacetin, 2-Phenylethanol und Pfefferminzöl, 2-Phenylethanol und Optamint, Anethol und Triacetin, Pfefferminzöl und Menthyl Lactat (Frescolat® ML), Triacetin und Menthon Glyceryl Acetal (Frescolat® MAG), Optamint und Menthyl Lactat (Frescolat® ML), Triethylcitrat und Menthol Ethylen Glycol Carbonat (Frescolat® MGC).

[0258] Geeignete Kühlstoffmischungen im Sinne der vorliegenden Erfindung enthalten als Lösungsmittel (c) daher beispielsweise eine binäre Lösungsmittelkombination bzw. -mischung, wie oben beschrieben.

[0259] Die binären Lösungsmittelmischungen im Sinne der vorliegenden Erfindung weisen beispielsweise die folgenden Verhältnisse auf: Lösungsmittel (1) : Lösungsmittel (2) in einem Verhältnis von 10 : 1 bis 1 : 10, vorzugsweise in einem Verhältnis von 8 : 2 bis 2 : 8, noch mehr bevorzugt von 6 : 4 bis 4 : 6 und am meisten bevorzugt in einem Verhältnis von 5 : 5.

[0260] Die vorgenannten geeigneten binären Lösungsmittelmischungen können die erfindungsgemäßen Kühlstoffe lösen und in einem breiten Bereich variabel, je nach Lösungsmittel bzw. Kombination der genannten Lösungsmittel, die Kühlstoffe in einer Menge von 2 Gew.-% bis 50 Gew.-%, bevorzugt 5 Gew.-% bis 40 Gew.-% und weiter bevorzugt 5 Gew.-% bis 20 Gew.-% stabil in Lösung halten.

[0261] In einer weiteren beispielhaften Ausführungsform ist das Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelsystem für die erfindungsgemäßen Kühlstoffe ein ternäres System aus drei Lösungsmitteln, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Benzylalkohol, 2- Phenylethanol, Benzylbenzoat, Diethylsuccinat, Triethylcitrat, Triacetin, Ethanol, Pfefferminzöl, Anethol, Optamint, Propylenglykol, Phenoxyethanol und weiteren Kühlstoffen, wie sie weiter oben als Komponente (b) beschrieben wurden.

[0262] Geeignet sind hierbei beispielsweise ternäre Lösungsmittelkombinationen bzw. - mischungen von Benzylalkohol und zwei weiteren Substanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Phenylethanol, Benzylbenzoat, Diethylsuccinat, Triethylcitrat, Triacetin, Ethanol, Pfefferminzöl, Anethol, Optamint, Propylenglykol, Phenoxyethanol und weiteren Kühlstoffen, wie sie auch weiter oben als Komponente (b) beschrieben wurden.

[0263] Geeignet sind dabei ternäre Lösungsmittelkombinationen bzw. -mischungen, die beispielsweise Benzylalkohol mit zwei weiteren Lösungsmitteln enthalten oder daraus bestehen, wobei die beiden weiteren Lösungsmitteln ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: 2-Phenylethanol und Benzylbenzoat, 2-Phenylethanol und Diethylsuccinat, Triethylcitrat und Triacetin, Triacetin und Ethanol, Triacetin und Pfefferminzöl, Menthol Ethylene Glycol Carbonat (Frescolat® MGC) und Anethol, 2-Phenylethanol und Optamint, Optamint und Propylenglykol, Diethylsuccinat und Menthol, Triacetin und Menthyl Lactat (Frescolat® ML), Anethol und Menthol Propylen Glycol Carbonat (Frescolat® MPC), Triacetin und Menthol Ethylen Glycol Carbonat (Frescolat® MGC), 2-Phenylethanol und Menthon Glyceryl Acetal (Frescolat® MGA), 2-Phenylethanol und Menthancarbonsäureestern und - amiden, 2-Phenylethanol und Menthol Propylen Glycol Carbonat (Frescolat® MPC), Triacetin und Benzylbenzoat, 2-Phenylethanol und Pfefferminzöl, Anethol und Triacetin, Pfefferminzöl und Menthyl Lactat (Frescolat® ML), Triacetin und Menthone Glyceryl Acetal (Frescolat® MGA), Optamint und Menthyl Lactat (Frescolat® ML), Triethylcitrat und Menthol Ethylen Glycol Carbonat (Frescolat® MGC). Benzylbenzoat und Menthol Ethylen Glycol Carbonat (Frescolat® MGC), 2-Phenylethanol und Triethylcitrat, Triethylcitrat und Diethylsuccinat, Pfefferminzöl und Menthyl Lactat (Frescolat® ML), und Ethanol und Menthyl Lactat (Frescolat® ML).

[0264] Weiterhin geeignet sind beispielsweise die folgenden ternären Lösungsmittelkombinationen bzw. -mischungen: Triethylcitrat, Triacetin, Menthyl Lactat (Frescolat® ML),

Triacetin, 2-Phenylethanol und Pfefferminzöl,

2-Phenylethanol, Optamint und Pfefferminzöl,

2-Phenylethanol, Triacetin und Optamint,

Anethol, Benzylalkohol und Triacetin,

2-Phenylethanol, Benzylbenzoat und Optamint

2-Phenylethanol, Diethylsuccinat und Optamint

Triethylcitrat, Triacetin und Pfefferminzöl,

Optamint, Triacetin und Ethanol,

Triacetin, Menthol Ethylen Glycol Carbonat (Frescolat® MGC) und Anethol,

2-Phenylethanol, Optamint und Propylenglykol,

Diethylsuccinat, Triacetin und Menthol,

Triacetin, Benzylbenzoat und Menthyl Lactat (Frescolat® ML),

Anethol, Menthol Propylen Glycol Carbonat (Frescolat® MPC) und Menthol Ethylen Glycol Carbonat (Frescolat® MGC),

Triacetin, 2-Phenylethanol und Menthone Glyceryl Acetal (Frescolat® MGA), Pfefferminzöl, 2-Phenylethanol und Menthancarbonsäureestern und -amiden, Triacetin, 2-Phenylethanol und Menthol Propylen Glycol Carbonat (Frescolat® MPC), Menthyl Lactat (Frescolat® ML), 2-Phenylethanol und Pfefferminzöl, Anethol, Triacetin und Menthone Glyceryl Acetal (Frescolat® MGA),

Optamint, Benzylbenzoat und Menthyl Lactat (Frescolat® ML), und Benzylbenzoat, Triethylcitrat und Menthol Ethylen Glycol Carbonat (Frescolat® MGC).

[0265] Die ternären Lösungsmittelmischungen im Sinne der vorliegenden Erfindung weisen beispielsweise die folgenden Verhältnisse auf: Lösungsmittel (1) : Lösungsmittel (2) : Lösungsmittel (3) in einem Verhältnis von in einem Verhältnis von 10 : 1 : 15 bis 5 : 1 : 3, oder in einem Verhältnis von 4 : 1 : 7 bis 7 : 1 : 4, oder in einem Verhältnis von 2 : 2 : 4 bis 4 : 4 : 2.

[0266] Die vorgenannten geeigneten ternären Lösungsmittelmischungen zeigten sich insbesondere gut in der Eigenschaft, die erfindungsgemäßen Kühlstoffe zu lösen und in einem breiten Bereich variabel, je nach Lösungsmittel bzw. Kombination der genannten Lösungsmittel, die Kühlstoffe in einer Menge von 2 Gew.-% bis 50 Gew.-%, bevorzugt 5 Gew.- % bis 40 Gew.-% und weiter bevorzugt 5 Gew.-% bis 20 Gew.-% stabil in Lösung zu halten.

[0267] Dies hat den Vorteil, dass dadurch der/die erfindungsgemäße(n) Kühlstoff(e) in einer variablen, für die Endformulierung geeigneten Menge dargestellt werden kann/können, so dass das Angebot von Kühlstoffmischungen, in denen der/die Kühlstoff(e) gelöst vorliegt/vorliegen, breit aufgestellt ist.

[0268] In einer weiteren geeigneten Ausführungsform ist das Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelsystem für die erfindungsgemäßen Kühlstoffe ein quartäres System aus vier Lösungsmitteln, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Benzylalkohol, 2- Phenylethanol, Benzylbenzoat, Diethylsuccinat, Triethylcitrat, Triacetin, Ethanol, Pfefferminzöl, Anethol, Optamint, Propylenglykol, Phenoxyethanol und weiteren Kühlstoffen, wie sie weiter oben als Komponente (b) beschrieben wurden.

[0269] Geeignet sind hierbei beispielsweise quartäre Lösungsmittelkombi-nationen von Benzylalkohol und drei weiteren Substanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 2- Phenylethanol, Benzylbenzoat, Diethylsuccinat, Triethylcitrat, Triacetin, Ethanol, Pfefferminzöl, Anethol, Optamint, Propylenglykol, Phenoxyethanol und weiteren Kühlstoffen, wie sie weiter oben als Komponente (b) beschrieben wurden.

[0270] Geeignet sind quartäre Lösungsmittelkombinationen bzw. -mischungen, die beispielsweise Benzylalkohol mit drei weiteren Lösungsmitteln enthalten oder daraus bestehen, wobei die drei weiteren Lösungsmittel ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:

2-Phenylethanol, Triethylcitrat und Triacetin,

Pfefferminzöl, 2-Phenylethanol und Triethylcitrat,

Triethylcitrat, Menthyl Lactat (Frescolat® ML) und Diethylsuccinat

Triethylcitrat, Triacetin und Anethol,

2-Phenylethanol, Triacetin, und Optamint,

Pfefferminzöl, Benzylalkohol und Menthyl Lactat (Frescolat® ML),

Optamint, Ethanol und Menthyl Lactat (Frescolat® ML),

2-Phenylethanol, Benzylbenzoat und Diethylsuccinat,

Triethylcitrat, Triacetin und Ethanol,

Pfefferminzöl, Anethol und Optamint,

2-Phenylethanol, Benzylbenzoat und Propylenglykol,

2-Phenylethanol, Benzylbenzoat und Menthol Propylen Glycol Carbonat (Frescolat® MPC), Triethylcitrat, Optamint und Ethanol,

Triacetin, Benzylbenzoat und Menthoxy-2-methyl-1 ,2-propandiol,

Menthone Glyceryl Acetal (Frescolat® MGA), Triacetin und Anethol.

[0271] Weiterhin geeignet sind beispielsweise die folgenden quartären Lösungsmittelkombinationen und Lösungsmittelmischungen:

Anethol, Triacetin, Pfefferminzöl und Menthol Ethylen Glycol Carbonat (Frescolat® MGC), Triacetin, Ethanol, 2-Phenylethanol und Pfefferminzöl, 2-Phenylethanol, Optamint, Diethylsuccinat und Pfefferminzöl, Anethol, 2-Phenylethanol, Benzylalkohol und Triacetin.

[0272] Die vorgenannten geeigneten quartären Lösungsmittelmischungen zeigten sich insbesondere gut in der Eigenschaft, die erfindungsgemäßen Kühlstoffe zu lösen und in einem breiten Bereich variabel, je nach Lösungsmittel bzw. Kombination der genannten Lösungsmittel, die Kühlstoffe in einer Menge von 2 Gew.-% bis 50 Gew.-%, bevorzugt 5 Gew.- % bis 40 Gew.-% und weiter bevorzugt 5 Gew.-% bis 20 Gew.-% stabil in Lösung zu halten. [0273] Dies hat den Vorteil, dass dadurch der/die erfindungsgemäße(n) Kühlstoff(e) in einer variablen, für die Endformulierung geeigneten Menge dargestellt werden kann/können, so dass das Angebot von Kühlstoffmischungen, in denen der/die Kühlstoff(e) gelöst vorliegt/vorliegen, breit aufgestellt ist.

[0274] Die erfindungsgemäßen Kühlstoffmischungen enthalten oder bestehen vorzugsweise aus Komponente (a) und/oder Komponente (b) in einer Menge von 2 Gew.-% bis 20 Gew.-%, bevorzugt von 2 Gew.-% bis 10 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von 5 Gew.% bis 10 Gew.%, ganz besonders bevorzugt von 5 Gew.-% bis 8 Gew.-%, und/oder Komponente (c) in einer Menge von 80 Gew.-% bis 98 Gew.-%, bevorzugt 90 Gew.-% bis 98 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von 90 Gew.-% bis 95 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 92 Gew.-% bis 95 Gew.-%, bezogen auf die Gesamt-Kühlstoffmischung, mit der Maßgabe, dass die Komponenten (a) und/oder (b) und/oder (c) zusammen 100 Gew.-% ergeben.

[0275] Diese Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Kühlstoffmischung ist besonders vorteilhaft, da dadurch die Menge an Kühlstoffe(n) in der Endformulierung gesteuert werden kann.

[0276] Vorzugsweise enthält das Endprodukt den/die Kühlstoff(e) in einer Menge von in etwa 0,00001 Gew.-% bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 0,0001 Gew.-% bis 10 Gew.-%, weiter bevorzugt 0,001 Gew.-% bis 5 Gew.-%, und noch bevorzugter 0,005 Gew.-% bis 1 Gew.-% oder 0,1 Gew.-% bis 20 Gew.-%, bevorzugter 0,5 Gew.-% bis 15 Gew.-% oder 1 Gew.-% bis 5 Gew.-% bezogen auf des Gewicht der Endproduktes, insbesondere im Falle von Mundpflegezusammensetzungen.

[0277] Geeignete erfindungsgemäße Kühlstoffmischungen weisen beispielsweise die folgende Zusammensetzung auf oder bestehen beispielsweise aus:

5 - 10 Gew.-% Kühlstoff(e) in 95 - 90 Gew.-% Benzylalkohol, bzw. 8 - 10 Gew.-% Kühlstoff(e) in 92 - 90 Gew.-% Benzylalkohol, oder

1 - 4 Gew.-% Kühlstoff(e) in 99 - 96 Gew.-% Triethylcitrat, oder

1 - 3 Gew.-% Kühlstoff(e) in 99 - 97 Gew.-% Triacetin, oder

3 - 6 Gew.-% Kühlstoff(e) in 97 - 94 Gew.-% Diethylsuccinat, oder

5 - 15 Gew.-% Kühlstoff(e) in 95 - 85 Gew.-% 2-Phenylethanol, oder

5 - 10 Gew.-% Kühlstoff(e) in 95 - 90 Gew.-% Benzylbenzoat, oder

1 - 3 Gew.-% Kühlstoff(e) in 99 - 97 Gew.-% Optamint, oder

1 - 4 Gew.-% Kühlstoff(e) in 99 - 96 Gew.-% weitere Kühlstoffe, wie sie weiter oben als Komponente (b) beschrieben wurden, oder

2 - 4 Gew.-% Kühlstoff(e) in 98 - 96 Gew.-% Propylenglykol, oder

0,5 - 2 Gew.-% Kühlstoff(e) in 95,5-98 Gew.-% Ethanol, oder

0,5 - 2 Gew.-% Kühlstoff(e) in 95,5 - 98 Gew.-% Menthylacetat, oder

1 - 4 Gew.-% Kühlstoff(e) in 99 - 96 Gew.-% Pfefferminzöl, oder

2 - 5 Gew.-% Kühlstoff(e) in 98-95 Gew.-% Anethol, wobei sich jeweils beide Komponenten (Kühlstoff(e) und Lösungsmittel) in der Kühlstoffmischung immer zu 100 Gew.-% addieren. Beispielsweise besteht eine geeignete erfindungsgemäße Kühlstoffmischung aus 5 - 10 Gew.-% Kühlstoff(e) in 95 - 90 Gew.-% Benzylalkohol, besonders bevorzugt 8 - 10 Gew.-% Kühlstoff(e) in 92 - 90 Gew.-% Benzylalkohol.

[0278] Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft eine Aromazubereitung, umfassend oder bestehend aus

(d) einen, zwei, drei oder mehrere Kühlstoff(en) der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) oder wie in Tabelle 1 oder Tabelle 2 aufgeführt und vorstehend definiert; und

(e) mindestens einen Aromastoff.

[0279] Der besondere Vorteil dieser Mischungen bzw. Aromazubereitungen ist darin zu sehen, dass die Kühlstoffe in der Lage sind, bereits in kleinen Konzentrationen unangenehme, beispielsweise bittere oder adstringierende, Geschmackseindrücke von Aromen, speziell von Süßstoffen zu maskieren und dabei gleichzeitig einen intensiven und effizienten Kühleffekt zu vermitteln.

[0280] Für die Komponente (d) gilt gleichermaßen das oben Gesagte wie für die Komponente (a) der erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoffmischung, umfassend oder bestehend aus: (a) einen/m, zwei, drei oder mehrere(n) Kühlstoff(en) der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII), (Va), (Via), (Vila) oder (Villa) oder wie in Tabelle 1 , Tabelle 2, Tabelle A oder Tabelle B aufgeführt und vorstehend definiert

[0281] Die erfindungsgemäßen Aromazubereitungen umfassen einen oder mehrere Aromastoffe als Komponente (e), die ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, die gebildet wird von Acetophenon, Allylcapronat, alpha-lonon, beta-lonon, Anisaldehyd, Anisylacetat, Anisylformiat, Anethol, Benzaldehyd, Benzothiazol, Benzylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, beta-lonon, Butylbutyrat, Butylcapronat, Butylidenphthalid, Carvon, Camphen, Caryophyllen, Cineol, Cinnamylacetat, Citral, Citronellol, Citronellal, Citronellylacetat, Cyclohexylacetat, Cymol, Damascon, Decalacton, Dihydrocumarin, Dimethylanthranilat, Dimethylanthranilat, Dodecalacton, Ethoxyethylacetat, Ethylbuttersäure, Ethylbutyrat, Ethylcaprinat, Ethylcapronat, Ethylcrotonat, Ethylfuraneol, Ethylguajakol, Ethylisobutyrat, Ethylisovalerianat, Ethyllactat, Ethylmethylbutyrat, Ethylpropionat, Eucalyptol, Eugenol, Ethylheptylat, 4-(p-Hydroxyphenyl)-2-butanon, gamma-Decalacton, Geraniol, Geranylacetat, Geranylacetat, Grapefruitaldehyd, Methyldihydrojasmonat (z.B. Hedion®), Heliotropin, 2- Heptanon, 3-Heptanon, 4-Heptanon, trans-2-Heptenal, cis-4-Heptenal, trans-2-Hexenal, cis- 3-Hexenol, trans-2-Hexensäure, trans-3-Hexensäure, cis-2-Hexenylacetat, cis-3- Hexenylacetat, cis-3-Hexenylcapronat, trans-2-Hexenylcapronat, cis-3-Hexenylformiat, cis-2- Hexylacetat, cis-3-Hexylacetat, trans-2-Hexylacetat, cis-3-Hexylformiat, para-

Hydroxybenzylaceton, Isoamylalkohol, Isoamylisovalerianat, Isobutylbutyrat, Isobutyraldehyd, Isoeugenolmethylether, Isopropylmethylthiazol, Laurinsäure, Leavulinsäure, Linalool, Linalooloxid, Linalylacetat, Menthol, Menthofuran, Methylanthranilat, Methylbutanol, Methylbuttersäure, 2-Methylbutylacetat, Methylcapronat, Methylcinnamat, 5-M ethylfurfural,

3.2.2-Methylcyclopentenolon, 6,5,2-Methylheptenon, Methyldihydrojasmonat, Methyljasmonat, 2-Methylmethylbutyrat, 2-Methyl-2-Pentenolsäure, Methylthiobutyrat, 3,1- Methylthiohexanol, 3-Methylthiohexylacetat, Nerol, Nerylacetat, trans, trans-2,4-Nonadienal, 2,4-Nonadienol, 2,6-Nonadienol, 2,4-Nonadienol, Nootkaton, delta Octalacton, gamma Octalacton, 2-Octanol, 3-Octanol, 1 ,3-Octenol, 1-Octylacetat, 3-Octylacetat, Palmitinsäure, Paraldehyd, Phellandren, Pentandion, Phenylethylacetat, Phenylethylalkohol, Phenylethylalkohol, Phenylethylisovalerianat, Piperonal, Propionaldehyd, Propylbutyrat, Pulegon, Pulegol, Sinensal, Sulfurol, Terpinen, Terpineol, Terpinoien, 8,3-Thiomenthanon,

4.4.2-Thiomethylpentanon, Thymol, delta-Undecalacton, gamma-Undecalacton, Valencen,

Valeriansäure, Vanillin, Acetoin, Ethylvanillin, Ethylvanillinisobutyrat (= 3-Ethoxy-4- isobutyryloxybenzaldehyd), 2,5-Dimethyl-4-hydroxy-3(2H)-furanon und dessen Abkömmlinge (dabei vorzugsweise Homofuraneol (= 2-Ethyl-4-hydroxy-5-methyl-3(2H)-furanon), Homofuronol (= 2-Ethyl-5-methyl-4-hydroxy-3(2H)-furanon und 5-Ethyl-2-methyl-4-hydroxy- 3(2H)-furanon), Maltol und Maltol-Abkömmlinge (dabei vorzugsweise Ethylmaltol), Cumarin und Cumarin-Abkömmlinge, gamma-Lactone (dabei vorzugsweise gamma-Undecalacton, gamma-Nonalacton, gamma-Decalacton), delta-Lactone (dabei vorzugsweise 4- Methyldeltadecalacton, Massoilacton, Deltadecalacton, Tuberolacton), Methylsorbat, Divanillin, 4-Hydroxy-2(oder 5)-ethyl-5(oder 2)-methyl-3(2H)-furanon, 2-Hydroxy-3-methyl-2- cyclopentenon, 3-Hydroxy-4,5-dimethyl-2(5H)-furanon, Essigsäureisoamylester, Buttersäureethylester, Buttersäure-n-butylester, Buttersäureisoamylester, 3-Methyl- buttersäureethylester, n-Hexansäureethylester, n-Hexansäureallylester, n-Hexansäure-n- butylester, n-Octansäureethylester, Ethyl-3-methyl-3-phenylglycidat, Ethyl-2-trans-4-cis- decadienoat, 4-(p-Hydroxyphenyl)-2-butanon, 1 ,1-Dimethoxy-2,2,5-trimethyl-4-hexan, 2,6- Dimethyl-5-hepten-1-al und Phenylacetaldehyd, 2-Methyl-3-(methylthio)furan, 2-Methyl-3- furanthiol, bis(2-Methyl-3-furyl)disulfid, Furfurylmercaptan, Methional, 2-Acetyl-2-thiazolin, 3- Mercapto-2-pentanon, 2,5-Dimethyl-3-furanthiol, 2,4,5-Trimethylthiazol, 2- Acetylthiazol, 2,4- Dimethyl-5-ethylthiazol, 2-Acetyl-1-pyrrolin, 2-Methyl-3-ethylpyrazin, 2-Ethyl-3,5- dimethylpyrazin, 2-Ethyl-3,6-dimethylpyrazin, 2,3-Diethyl-5-methylpyrazin, 3-lsopropyl-2- methoxypyrazin, 3-lsobutyl-2-methoxypyrazin, 2-Acetylpyrazin, 2-Pentylpyridin, (E,E)-2,4- Decadienal, (E,E)-2,4-Nonadienal, (E)-2-Octenal, (E)-2-Nonenal, 2-Undecenal, 12- Methyltridecanal, 1-Penten-3-on, 4-Hydroxy-2,5-dimethyl-3(2H)-furanon, Guajakol, 3- Hydroxy-4,5-dimethyl-2(5H)-furanon, 3-Hydroxy-4-methyl-5-ethyl-2(5H)-furanon,

Zimtaldehyd, Zimtalkohol, Methylsalicylat, Isopulegol sowie (hier nicht explizit genannte) Stereoisomere, Enantiomere, Stellungsisomere, Diastereomere, cis/trans-lsomere bzw. Epimere dieser Substanzen.

[0282] Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen als Aromastoffe der Komponente (e) insbesondere auch künstliche wie auch natürliche Süßstoffe und Süßstoffverstärker in Betracht. Diese können ausgewählt sein aus der Gruppe, bestehend aus

• Zuckeralkoholen (z.B. Erythritol, Threitol, Arabitol, Ribotol, Xylitol, Sorbitol, Mannitol, Dulcitol, Lactitol);

• Proteinen (z.B. Miraculin, Monellin, Thaumatin, Curculin, Brazzein); • Synthetischen Süßstoffen (z.B. Magap, Natriumcyclamat, Acesulfam K, Neohesperidin Dihydrochalcon, Saccharin Natriumsalz, Aspartam, Superaspartam, Neotam, Alitam, Sucralose, Stevioside, Rebaudioside, Lugduname, Carrelame, Sucrononate, Sucrooctate, Monatin, Phenylodulcin);

• Süß schmeckenden Aminosäuren (z.B. Glycin, D-Leucin, D-Threonin, D-Asparagin, D- Phenylalanin, D-tryptophn, L-Prolin);

• Süß schmeckenden niedermolekularen Substanzen, wie z.B. Hernandulcin, Dihydrochalconglykoside, Glycyrrhizin, Glycerrhetinsäure, ihre Derivate und Salze, Extrakte von Lakritz (Glycyrrhizza glabra ssp.), Lippia dulcis Extrakte, Momordica ssp. Extrakte und/oder

• Pflanzlichen Extrakten, wie z.B. Momordica grosvenori [Luo Han Guo] und die daraus gewonnenen Mogroside, Hydrangea dulcis oder Stevia ssp. (z.B. Stevia rebaudiana) Extrakte bzw. daraus gewonnene Stevioside.

[0283] Die Komponente (e) umfasst mindestens einen der oben genannten Aromastoffe.

[0284] Die erfindungsgemäßen Aromazubereitungen können dabei die Komponenten (d) und (e) zueinander im Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 99 bis etwa 99 : 1 , vorzugsweise etwa 10 : 90 bis etwa 90 : 10, weiter bevorzugt etwa 25 : 75 bis etwa 75 : 25 und insbesondere etwa 40 : 60 bis 60 : 40 enthalten.

[0285] In einer weiter bevorzugten Variante liegt der eine oder die mehreren Kühlstoff(e) oder die Kühlstoffmischung oder die Aromazubereitung in verkapselter Form vor. Dies ist beispielsweise dann von besonderem Interesse, wenn die mit dem einen oder mehreren Kühlstoff(en) beladenen Kapseln auf textile Oberflächen, beispielsweise als Bestandteil von Weichspülern oder Wäschenachbehandlungsmittel, aufgebracht werden oder eine Ausrüstung durch den Einsatz von mit dem einen oder mehreren Kühlstoff(en) beladenen Kapseln, durch Zwangsapplikation, beispielsweise auf Strumpfhosen, erfolgt.

[0286] Unter Kapseln sind sphärische Aggregate zu verstehen, die mindestens einen festen oder flüssigen Kern enthalten, der von mindestens einer kontinuierlichen Hülle umschlossen ist. Bei der Verkapselung wird der eine oder die mehreren Kühlstoff(e), oder die Kühlstoffmischung oder die Aromazubereitung mit Hilfe eines Überzugsmaterials/Hüllmaterials verkapselt, sodass diese in Form von Makrokapseln mit Durchmessern von etwa 0,1 bis etwa 5 mm oder Mikrokapseln mit Durchmessern von etwa 0,0001 bis etwa 0,1 mm vorliegen.

[0287] Folglich betrifft eine weitere Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung auch physiologische Kühlstoffe oder physiologische Kühlstoffmischungen oder Aromazubereitungen in verkapselter Form.

[0288] Geeignete Überzugsmaterialien sind dabei beispielsweise Stärken, einschließlich deren Abbauprodukten sowie chemisch oder physikalisch erzeugten Derivaten (insbesondere Dextrine und Maltodextrine), Gelatine, Gummi Arabicum, Agar-Agar, Ghatti Gum, Gellan Gum, modifizierte und nicht-modifizierte Cellulosen, Pullulan, Curdlan, Carrageenane, Alginsäure, Alginate, Pektin, Inulin, Xanthan Gum und Mischungen von zwei oder mehreren dieser Substanzen.

[0289] Unter den o.g. Überzugsmaterialien ist Gelatine (insbesondere Schweine-, Rind-, Geflügel- und/oder Fischgelatine) bevorzugt, wobei diese vorzugsweise einen Schwellfaktor von größer oder gleich 20, vorzugsweise von größer oder gleich 24, aufweist. Außerdem ist Gelatine besonders bevorzugt, da sie gut verfügbar ist und mit unterschiedlichen Schwellfaktoren bezogen werden kann.

[0290] Ebenfalls bevorzugt sind Maltodextrine (insbesondere auf Basis von Getreide, speziell Mais, Weizen, Tapioka oder Kartoffeln), die vorzugsweise DE-Werte im Bereich von 10 bis 20 aufweisen. Weiterhin bevorzugt sind Cellulosen (z.B. Celluloseether), Alginate (z.B. Natriumalginat), Carrageenan (z.B. beta-, jota-, lambda- und/oder kappa-Carrageenan), Gummi Arabicum, Curdlan und/oder Agar Agar.

[0291] Ebenfalls bevorzugt sind Alginatkapseln, wie sie beispielsweise in den folgenden Schriften ausführlich beschrieben werden: EP 0389700 A1 , US 4,251 ,195, US 6,214,376, WO 2003 055587 oder WO 2004 050069 A1.

[0292] In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform besteht die Hülle der Kapseln aus Melamin-Formaldehydharzen oder Koazervationsprodukten aus kationischen Monomeren oder Biopolymeren (wie z.B. Chitosan) und anionischen Monomeren, wie beispielsweise (Meth)Acrylaten oder Alginaten.

[0293] Bei den Kapseln handelt es sich im Allgemeinen um mit filmbildenden Polymeren umhüllte feindisperse flüssige oder feste Phasen, bei deren Herstellung sich die Polymere nach Emulgierung und Koazervation oder Grenzflächenpolymerisation auf dem einzuhüllenden Material niederschlagen. Nach einem anderen Verfahren werden geschmolzene Wachse in einer Matrix aufgenommen („microsponge“), die als Mikropartikel zusätzlich mit filmbildenden Polymeren umhüllt sein können. Nach einem dritten Verfahren werden Partikel abwechselnd mit Polyelektrolyten unterschiedlicher Ladung beschichtet (,,layer-by-layer“-Verfahren). Die mikroskopisch kleinen Kapseln lassen sich wie Pulver trocknen und einsetzen.

[0294] Neben einkernigen Mikrokapseln sind auch mehrkernige Aggregate, auch Mikrosphären genannt, bekannt, die zwei oder mehr Kerne im kontinuierlichen Hüllmaterial verteilt enthalten. Ein- oder mehrkernige Mikrokapseln können zudem von einer zusätzlichen zweiten, dritten etc. Hülle umschlossen sein. Die Hülle kann aus natürlichen, halbsynthetischen oder synthetischen Materialien bestehen. Natürlich Hüllmaterialien sind beispielsweise Gummi Arabicum, Agar-Agar, Agarose, Maltodextrine, Alginsäure bzw. ihre Salze, z.B. Natrium- oder Calciumalginat, Fette und Fettsäuren, Cetylalkohol, Collagen, Chitosan, Lecithine, Gelatine, Albumin, Schellack, Polysaccharide, wie Stärke oder Dextran, Polypeptide, Proteinhydrolysate, Sucrose und Wachse. Halbsynthetische Hüllmaterialien sind unter anderem chemisch modifizierte Cellulosen, insbesondere Celluloseester und -ether, z.B. Celluloseacetat, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Carboxymethylcellulose, sowie Stärkederivate, insbesondere Stärkeether und -ester. Synthetische Hüllmaterialien sind beispielsweise Polymere wie Polyacrylate, Polyamide, Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon.

[0295] Beispiele für Überzugsmaterialien/Hüllmaterialien des Stands der Technik zur Herstellung von Mikrokapseln sind folgende Handelsprodukte (in Klammern angegeben ist jeweils das Hüllmaterial): Hallcrest Microcapsules (Gelatine, Gummi Arabicum), Coletica Thalaspheres (maritimes Collagen), Lipotec Millicapseln (Alginsäure, Agar-Agar), Induchem Unispheres (Lactose, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose), Unicerin C30 (Lactose, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose), Kobo Glycospheres (modifizierte Stärke, Fettsäureester, Phospholipide), Softspheres (modifiziertes Agar-Agar) und Kuhs Probiol Nanospheres (Phospholipide) sowie Primaspheres und Primasponges (Chitosan, Alginate) und Primasys (Phospholipide).

[0296] Chitosanmikrokapseln und Verfahren zu ihrer Herstellung sind aus dem Stand der Technik hinlänglich bekannt: WO 01/01926, WO 01/01927, WO 01/01928, WO 01/01929. Mikrokapseln mit mittleren Durchmessern im Bereich von 0,0001 mm bis 5 mm, vorzugsweise 0,001 mm bis 0,5 mm und insbesondere 0,005 mm bis 0,1 mm, bestehend aus einer Hüllmembran und einer die Wirkstoffe enthaltenden Matrix, können beispielsweise erhalten werden, indem man

(1) aus Gelbildnern, kationischen Polymeren und Wirkstoffen eine Matrix zubereitet,

(2) gegebenenfalls die Matrix in einer Ölphase dispergiert,

(3) die dispergierte Matrix mit wässrigen Lösungen anionischer Polymere behandelt und gegebenenfalls dabei die Ölphase entfernt.

[0297] Die zuvor genannten Schritte (1) und (3) sind dabei insofern austauschbar, als man anstelle der kationischen Polymere in Schritt (1) anionische Polymere einsetzt und umgekehrt.

[0298] Man kann die Kapseln auch erzeugen, indem man den Wirkstoff abwechselnd mit Schichten aus unterschiedlich geladenen Polyelektrolyten einhüllt (layer-by-layer- Technologie). In diesem Zusammenhang sei auf das Europäische Patent EP 1064088 B1 (Max-Planck-Gesellschaft) verwiesen.

[0299] Die beiden wesentlichen Eigenschaften der neuen Kühlstoffe oder neuen Kühlstoffmischungen bestehen wie gesagt zum einen darin, als Antagonisten oder Agonisten den TRPM8-Rezeptor zu modulieren und auf diese Weise eine physiologische Reaktion, nämlich eine intensive und effiziente Kühlwirkung auf der Haut oder Schleimhaut auszulösen, und zum anderen unangenehme Geschmacksnoten zu verringern oder zu maskieren. Primär sei allerdings die Fähigkeit betont, bereits in geringen Einsatzmengen intensive und effiziente Kühleffekte hervorzurufen.

[0300] Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher die Verwendung des erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoffs oder der erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoffmischung als Modulator, vorzugsweise zur in vivo und/oder in vitro Modulation, des Kälte-Menthol- Rezeptors TRPM8, insbesondere als TRPM8-Rezeptor-Agonist oder als TRPM8-Rezeptor-Antagonist.

[0301] Bei der erfindungsgemäßen Verwendung wird der Rezeptor TRPM8 mit wenigstens einem erfindungsgemäßen Kühlstoff oder einer erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoffmischung in Kontakt gebracht, welcher/welche in einem zellulären Aktivitätstest unter Verwendung von Zellen, welche den humanen TRPM8-Rezeptor rekombinant exprimieren, die Permeabilität dieser Zellen für Ca ²⁺ -Ionen moduliert/modulieren.

[0302] Geeignete Modulatoren können dabei entweder nur als Antagonist oder Agonist, insbesondere nur als Agonist, oder sowohl als Antagonist als auch als Agonist agieren. Dabei können sich insbesondere eine agonistische oder eine antagonistische Wirkung in Abhängigkeit von der jeweiligen gewählten Modulatorkonzentration einstellen.

[0303] Ein „Agonist" ist dabei eine Substanz, welche eine Aktivierung des TRPM8-Rezeptors vermittelt, also einen Ca ²⁺ -Ionen-Einstrom in die Kälte-sensitiven Neuronen induziert und damit ein Kältegefühl vermittelt.

[0304] Ein „Antagonist" ist dagegen eine Verbindung, welche dieser Aktivierung des TRPM8- Rezeptors entgegenwirken kann.

[0305] Die erfindungsgemäßen Modulatoren, d.h. der eine physiologische Kühlstoff oder die Kühlstoffmischung, können ihre Wirkung dadurch ausüben, dass sie reversibel oder irreversibel, spezifisch oder unspezifisch an ein TRPM8-Rezeptormolekül binden. Gewöhnlich erfolgt die Bindung nicht-kovalent über ionische und/oder nichtionische, wie z.B. hydrophobe, Wechselwirkungen mit dem Rezeptormolekül. Der Begriff „spezifisch" umfasst dabei sowohl ausschließliche Wechselwirkung mit einem oder mehreren verschiedenen TRPM8- Rezeptormolekülen (wie z.B. TRPM8-Molekülen verschiedenen Ursprungs oder verschiedenen Isoformen). Der Begriff „unspezifisch" ist dagegen eine Wechselwirkung des Modulators mit mehreren verschiedenen Rezeptormolekülen unterschiedlicher Funktion und/oder Sequenz, wobei sich jedoch als Folge eine gewünschte agonistische und/oder antagonistische Modulation (wie oben beschrieben) des TRPM8-Rezeptors feststellen lässt.

[0306] In einer erfindungsgemäßen Verwendung, vorzugsweise in einer vorstehend als bevorzugt bezeichneten Variante, wirkt der Modulator auf die zelluläre Ca ²⁺ -Ionen- Permeabilität agonistisch oder antagonistisch. [0307] Besonders bevorzugt ist eine Variante der erfindungsgemäßen Verwendung, bei der der Modulator ein TRPM8-Rezeptor-Agonist ist.

[0308] Aufgrund seiner/ihrer physiologischen Eigenschaft, nämlich eine Kühlwirkung auf Haut oder Schleimhaut auszulösen, betriff ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung des erfindungsgemäßen Kühlstoffs oder der erfindungsgemäßen Kühlstoffmischung zur Erzeugung eines physiologischen Kühleffektes auf Haut oder Schleimhaut bei einem Menschen oder bei einem Tier.

[0309] Alternativ wird der erfindungsgemäße Kühlstoff oder die erfindungsgemäße Kühlstoffmischung zur Induktion eines Kühleffekts durch eine den physiologischen Kühlstoff oder die physiologische Kühlstoffmischung enthaltende Verpackung oder ein den physiologischen Kühlstoff oder die physiologische Kühlstoffmischung enthaltendes Textil verwendet.

[0310] Aufgrund seiner/ihrer zusätzlichen Eigenschaften, nämlich unangenehme, beispielsweise bittere oder adstringierende, Geschmacksnoten zu vermindern oder zu maskieren, betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung des erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoffs oder der erfindungsgemäßen Kühlstoffmischung zur Verbesserung der geschmacklichen Eigenschaften von Aromastoffen. Damit lassen sich bekannte geschmacklichen Nachteile von Aromen, speziell auch von Süßstoffen wie etwa den Steviosiden, verringern oder maskieren. Dabei wird insbesondere der stechende, bittere oder metallische Nachgeschmack schon bei Zugabe geringer Mengen effektiv vermindert oder überdeckt.

[0311] Die erfindungsgemäßen Kühlstoffe oder die erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoffmischungen oder die erfindungsgemäßen Aromazubereitungen besitzen ein breites Anwendungsgebiet, insbesondere in Lebensmitteln, in Nahrungsergänzungsmitteln, kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen, Tierfuttermitteln, Textilien, Verpackung oder Tabakwaren.

[0312] Insbesondere werden die erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoffe oder die physiologischen Kühlstoffmischungen oder die Aromazubereitungen wegen ihrer kühlenden Eigenschaften und/oder den Geschmack verbessernden Eigenschaften zur Herstellung von Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen, Tierfuttermitteln, Textilien, Verpackung oder Tabakwaren verwendet.

[0313] Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen Kühlstoffs oder mehrerer erfindungsgemäßer Kühlstoffe oder der erfindungsgemäßen Kühlstoffmischung oder der erfindungsgemäßen Aromazubereitung zur Herstellung von Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen, Tierfuttermitteln, Textilien, Verpackung oder Tabakwaren. [0314] Aufgrund der beschriebenen vorteilhaften Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Kühlstoffe, wie durch die allgemeinen Formeln (I) bis (VIII), (Va), (Via), (Vila) oder (Villa) wiedergegeben und definiert oder wie in Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle A oder Tabelle B wiedergegeben, bei den erfindungsgemäßen Verwendungen, nämlich die Verwendung als Modulator, zur Erzeugung eines physiologischen Kühleffektes auf Haut oder Schleimhaut bei Mensch oder Tier oder zur Induktion eines Kühleffekts, zur Verbesserung der geschmacklichen Eigenschaften von Aromastoffen, insbesondere zur Verminderung oder Maskierung eines unangenehmen Geschmacks, zur Herstellung von Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen, Tierfuttermitteln, Textilien, Verpackung oder Tabakwaren, oder zur Verwendung als Medikament, wie sie vorliegend im Detail beschrieben wurden, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Verbindungen, die in Tabelle 5 oder in Tabelle 6 wiedergegeben werden.

[0315] Tabelle 5: Bevorzugt verwendete erfindungsgemäße Strukturen

[0316] Tabelle 6: Bevorzugt verwendete erfindungsgemäße Strukturen

[0317] Von den oben genannten Verbindungen ist die Verwendung der Verbindungen B-01 , B-02, B-03, B-04, B-05, B-06, B-07, B-11 , B14, B-15, B-17, B-18, B-19 und B-21 und die Verwendung der Verbindungen A-01 , A-02, A-03, A-04, A-05, A-06, A-07, A-08, A-09, A-10, A-11 , A-12, A-15, A-16 und A-17 wegen ihrer ausgeprägten TRPM8-Aktivierung, ihres EC50- Wertes und ihrer Kühlintensität bevorzugt. Am allermeisten bevorzugt ist jedoch die Verwendung einer der Verbindungen B-01 , B-02, B-03, B-04, B-05, B-06, B-07 und B-11 sowie die Verwendung einer der Verbindungen A-01 , A-02, A-03, A-04, A-05, A-06, A-07, A-08, A- 09, A-10, A-11 und A-12 wegen ihrer herausragenden TRPM8-Aktivierung, ihres EC50-Wertes und ihrer Kühlintensität.

[0318] In einem weiteren Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung daher auch Lebensmittel, Nahrungsergänzungsmittel, kosmetische oder pharmazeutische Zubereitungen, Tierfuttermittel, Textilien, Verpackung oder Tabakwaren, das/die einen erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoff oder eine erfindungsgemäße physiologische Kühlstoffmischung oder eine erfindungsgemäße Aromazubereitung umfasst.

[0319] Der Gehalt an dem einen oder den mehreren Kühlstoffe(n) ist dabei abhängig von der Art und Verwendung der zuvor genannten Produkte und beträgt vorzugsweise etwa 0,1 ppm bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 1 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Endproduktes. In Oral Care-Anwendungen, beispielsweise in Zahncremes oder Mundwässern, beträft der Gehalt 0,1 ppm bis 500 ppm des einen oder mehreren Kühlstoffe.

[0320] Ein breiter Konzentrationsbereich, der typischerweise verwendet wird, um den erwünschten Grad an Empfindungsmodulation bereitzustellen, kann etwa 0,001 ppm bis 1000 ppm oder etwa 0,01 ppm bis etwa 500 ppm oder etwa 0,05 ppm bis etwa 300 ppm betragen, oder ungefähr 0,1 ppm bis ungefähr 200 ppm oder ungefähr 0,5 ppm bis ungefähr 150 ppm oder ungefähr 1 ppm bis ungefähr 100 ppm betragen.

[0321] Vorzugsweise handelt es sich bei den Lebensmitteln um Backwaren, beispielsweise Brot, Trockenkekse, Kuchen, sonstiges Gebäck, Süßwaren (beispielsweise Schokoladen, Schokoladenriegelprodukte, sonstige Riegelprodukte, Fruchtgummi, Hart- und Weichkaramellen, Kaugummi), alkoholische oder nicht-alkoholische Getränke (beispielsweise Kaffee, Tee, Eistee, Wein, weinhaltige Getränke, Bier, bierhaltige Getränke, Liköre, Schnäpse, Weinbrände, (carbonisierte) fruchthaltige Limonaden, (carbonisierte) isotonische Getränke, (carbonisierte) Erfrischungsgetränke, Nektare, Schorlen, Obst- und Gemüsesäfte, Fruchtoder Gemüsesaftzubereitungen, Instantgetränke (beispielsweise Instant-Kakao-Getränke, Instant-Tee-Getränke, Instant- Kaffeegetränke, Instant-Fruchtgetränke), Fleischprodukte (beispielsweise Schinken, Frischwurst- oder Rohwurstzubereitungen, gewürzte oder marinierte Frisch- oder Pökelfleischprodukte), Eier oder Eiprodukte (Trockenei, Eiweiß, Eigelb), Getreideprodukte (beispielsweise Frühstückscerealien, Müsliriegel, vorgegarte Fertigreis-Produkte), Milchprodukte (beispielsweise Milchgetränke, Buttermilchgetränke, Milcheis, Joghurt, Kefir, Frischkäse, Weichkäse, Hartkäse, Trockenmilchpulver, Molke, Molkegetränke, Butter, Buttermilch, teilweise oder ganz hydrolisierte Milchprotein-haltige Produkte), Produkte aus Sojaprotein oder anderen Sojabohnen-Fraktionen (beispielsweise Sojamilch und daraus gefertigte Produkte, Fruchtgetränke mit Sojaprotein, Sojalecithin-haltige Zubereitungen, fermentierte Produkte wie Tofu oder Tempe oder daraus gefertigte Produkte), Produkte aus anderen pflanzlichen Proteinquellen, beispielsweise Haferprotein- Getränke, Fruchtzubereitungen (beispielsweise Konfitüren, Fruchteis, Fruchtsoßen, Fruchtfüllungen), Gemüsezubereitungen (beispielsweise Ketchup, Soßen, Trockengemüse, Tiefkühlgemüse, vorgegarte Gemüse, eingekochte Gemüse), Knabberartikel (beispielsweise gebackene oder frittierte Kartoffelchips oder Kartoffelteigprodukte, Extrudate auf Mais- oder Erdnussbasis), Produkte auf Fett- und Ölbasis oder Emulsionen derselben (beispielsweise Mayonnaise, Remoulade, Dressings), sonstige Fertiggerichte und Suppen (beispielsweise Trockensuppen, Instant-Suppen, vorgegarte Suppen), Gewürze, Würzmischungen sowie insbesondere Aufstreuwürzungen (englisch: Seasonings), die beispielsweise im Snackbereich Anwendung finden. [0322] Die o.g. Lebensmittel enthalten neben herkömmlichen Nahrungsmittelbestandteilen wenigstens eine wirksame, d.h. als kühlend wirkende, Menge wenigstens eines erfindungsgemäßen Kühlstoffs oder einer erfindungsgemäßen Kühlstoffmischung oder einer erfindungsgemäßen Aromazubereitung.

[0323] Der Gehalt Kühlstoff oder Kühlstoffmischung oder Aromazubereitung in diesen Zubereitungen beträgt vorzugsweise etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% und insbesondere etwa 1 Gew.-% bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der fertigen Zubereitung.

[0324] Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte wie Lebensmittel Nahrungsergänzungsmittel, kosmetische oder pharmazeutische Zubereitungen, Tierfuttermittel, Textilien, Verpackung oder Tabakwaren können geeignete Exzipienten verwendet werden. Zu den geeigneten Exzipienten gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, beispielsweise Emulgatoren, Verdickungsmittel, Lebensmittelsäuren, Säureregulatoren, Vitamine, Antioxidantien, Geschmacksverstärker, Wirkstoffe zur Maskierung von unangenehmen Geschmackseindrücken, Lebensmittelfarbstoffe und dergleichen.

[0325] Insbesondere können den o.g. erfindungsgemäßen Produkten weitere übliche Zusatz- oder Hilfsstoffen zugesetzt werden, wie beispielsweise Aromastoffe oder Wirkstoffe zur Maskierung von unangenehmen Geschmackseindrücken.

[0326] Aromastoffe: Bevorzugte Aromastoffe sind solche, die einen süßen Geruchseindruck verursachen, wobei der oder die weiteren Aromastoffe, die einen süßen Geruchseindruck verursachen, bevorzugt ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Vanillin, Ethylvanillin, Ethylvanillinisobutyrat (= 3 Ethoxy-4-isobutyryloxybenzaldehyd), Furaneol (2,5-Dimethyl-4-hydroxy-3(2H)-furanon) und Abkömmlinge (z.B. Homofuraneol, 2- Ethyl-4-hydroxy-5-methyl-3(2H)-furanon), Homofuronol (2-Ethyl-5-methyl-4-hydroxy-3(2H)- furanon und 5-Ethyl-2-methyl-4-hydroxy-3(2H)-furanon), Maltol und Abkömmlinge (z.B. Ethylmaltol), Cumarin und Abkömmlinge, gamma-Lactone (z.B. gamma-Undecalacton, gamma-Nonalacton), delta-Lactone (z.B. 4-Methyldeltalacton, Massoilacton, Deltadecalacton, Tuberolacton), Methylsorbat, Divanillin, 4-Hydroxy-2(oder 5)-ethyl-5(oder 2)-methyl- 3(2H)furanon, 2-Hydroxy-3-methyl-2-cyclopentenone, 3-Hydroxy-4,5-dimethyl-2(5H)-furanon, Fruchtester und Fruchtlactone (z.B. Essigsäure-n-butylester, Essigsäureisoamylester, Propionsäureethylester, Buttersäureethylester, Buttersäure-n-butylester, Buttersäurei- soamylester, 3-Methyl-buttersäureethylester, n-Hexansäureethylester, n-Hexansäure- allylester, n-Hexansäure-n-butylester, n-Octansäureethylester, Ethyl-3-methyl-3- phenylglycidat, Ethyl-2-trans-4-cis-decadienoat), 4-(p-Hydroxyphenyl)-2-butanon, 1,1- Dimethoxy-2,2,5-trimethyl-4-hexan, 2,6-Dimethyl-5-hepten-1-al, 4-Hydroxyzimtsäure, 4- Methoxy-3-hydroxyzimtsäure, 3-Methoxy-4-hydroxyzimtsäure, 2-Hydroxyzimtsäure, 2,4- Dihydroxybenzoesäure, 3-Hydroxybenzoesäure, 3,4-Dihydroxybenzoesäure, Vanillinsäure, Homovanillinsäure, Vanillomandelsäure und Phenylacetaldehyd. [0327] Wirkstoffe zur Maskierung von unangenehmen Geschmackseindrücken: Weiterhin können die oralen Zubereitungen auch weitere Stoffe umfassen, die ebenfalls zur Maskierung von bitteren und/oder adstringierenden Geschmackseindrücken dienen. Diese weiteren Geschmackskorrigentien werden z.B. aus der folgenden Liste ausgewählt: aus Nucleotiden (z.B. Adenosin-5‘-monophosphat, Cytidin-5‘-monophosphat) oder deren physiologisch akzeptablen Salzen, Lactisolen, Natriumsalzen (z.B. Natriumchlorid, Natriumlactat, Natriumcitrat, Natriumacetat, Natriumgluconoat), Hydroxyflavanonen, dabei bevorzugt Eriodictyol, Sterubin (Eriodictyol-7-methylether), Homoeriodictyol, und deren Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Zinksalzen (insbesondere solche wie beschrieben in EP 1258200 A2), Hydroxybenzoesäureamiden, dabei vorzugsweise 2,4- Dihydroxybenzoesäurevanillylamid, 2,4-Dihydroxybenzoesäure-/V-(4-hydroxy-3- methoxybenzyl)amid, 2,4,6-T rihydroxybenzoesäure-/V-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)amid, 2- Hydroxy-benzoesäure-/V-4-(hydroxy-3-methoxybenzyl)amid, 4-Hydroxybenzoesäure-/V-(4- hydroxy-3-methoxybenzyl)amid, 2,4-Dihydroxybenzoesäure-/V-(4-hydroxy-3-methoxy- benzyl)amid-Mono-natriumsalz, 2,4-Dihydroxybenzoesäure-/V-2-(4-hydroxy-3-methoxy- phenyl)ethylamid, 2,4-Dihydroxybenzoesäure-/V-(4-hydroxy-3-ethoxybenzyl)amid, 2,4- Dihydroxybenzoesäure-/V-(3,4-dihydroxybenzyl)amid und 2-Hydroxy-5-methoxy-N-[2-(4- hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]amid; 4-Hydroxybenzoesäurevanillylamiden (insbesondere solche wie beschrieben in WO 2006/024587); Hydroxydeoxybenzoinen, dabei vorzugsweise 2-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(2,4,6-trihydroxyphenyl)etha non, 1-(2,4-Dihydroxyphenyl)- 2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethanon und 1-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxy-3- methoxyphenyl)ethanon) (insbesondere solche wie beschrieben in WO 2006/106023 beschrieben); Hydroxyphenylalkandionen, wie zum Beispiel Gingerdion-[2], Gingerdion-[3], Gingerdion-[4], Dehydrogingerdion-[2], Dehydrogingerdion-[3], Dehydrogingerdion-[4]) (insbesondere solche wie beschrieben in WO 2007/003527); Diacetyltrimeren (insbesondere solche wie beschrieben in WO 2006/058893); gamma-Aminobuttersäuren (insbesondere solche wie beschrieben in WO 2005/096841); Divanillinen (insbesondere solche wie beschrieben in WO 2004/078302) und 4-Hydroxydihydrochalconen (vorzugsweise wie beschrieben in US 2008/0227867 A1), dabei insbesondere Phloretin und Davidigenin, Aminosäuren oder Gemische von Molkeproteinen mit Lecithinen, Hesperetin wie in der WO 2007/014879 offenbart, 4-Hydroxydihydrochalkonen wie in der WO 2007/107596 offenbart, oder Propenylphenylglycosiden (Chavicolglycosiden) wie in EP 1955601 A1 beschrieben, oder Extrakten aus Rubus suavissimus, Extrakte aus Hydrangea macrophylla wie in EP 2298084 A1 beschrieben, Pellitorin und abgeleiteten Aromakompositionen wie in EP 2008530 A1 beschrieben, Umami-Verbindungen wie in WO 2008/046895 A1 und EP 1989944 A1 beschrieben, Umami-Verbindungen wie beschrieben in EP 2064959 A1 bzw. EP 2135516 A1 , Vanillyllignanen, Enterodiol, sowie N-Decadienoylaminosäuren und deren Gemische.

[0328] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft kosmetische oder pharmazeutische Zubereitungen, die entweder einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Kühlstoff(e) oder eine erfindungsgemäße Kühlstoffmischung oder eine erfindungsgemäße Aromazubereitung enthalten. [0329] Bei den erfindungsgemäßen Mitteln kann es sich insbesondere um hautkosmetische, haarkosmetische, dermatologische, hygienische oder pharmazeutische Mittel handeln. Insbesondere werden die erfindungsgemäßen, insbesondere kühlend wirkenden Wirkstoffe für die Haut-, und/oder Haarkosmetik oder als Mundpflegemittel angewendet.

[0330] Die erfindungsgemäßen haar- oder hautpflegenden Mittel bzw. Zubereitungen liegen vorzugsweise in Form einer Emulsion, einer Dispersion, einer Suspension, in Form einer wässrigen Tensidzubereitung, einer Milch, einer Lotion, einer Creme, eines Balsams, einer Salbe, eines Gels, eines Granulats, eines Puders, eines Stiftpräparates, wie z.B. eines Lippenstifts, eines Schaums, eines Aerosols oder eines Sprays vor. Solche Formulierungen sind gut geeignet für topische Zubereitungen. Als Emulsionen kommen Öl-in-Wasser- Emulsionen und Wasser-in-Öl-Emulsionen oder Mikroemulsionen in Frage. Im Regelfall wird die haar- oder hautkosmetische Zubereitung zur Applikation auf der Haut (topisch) oder dem Haar verwendet. Unter „topischen Zubereitungen" sind dabei solche Zubereitungen zu verstehen, die dazu geeignet sind, die Wirkstoffe in feiner Verteilung, wie z.B. in einer durch die Haut resorbierbaren Form auf die Haut aufzubringen. Hierfür eignen sich z.B. wässrige und wässrig-alkoholische Lösungen, Sprays, Schäume, Schaumaerosole, Salben, wässrige Gele, Emulsionen vom O/W- oder W/O-Typ, Mikroemulsionen oder kosmetische Stiftpräparate. Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen kosmetischen Mittels enthält dieses einen Träger. Bevorzugt als Träger ist Wasser, ein Gas, eine Wasser-basierte Flüssigkeit, ein Öl, ein Gel, eine Emulsion oder Mikroemulsion, eine Dispersion oder eine Mischung davon. Die genannten Träger zeigen eine gute Hautverträglichkeit. Besonders vorteilhaft für topische Zubereitungen sind wässrige Gele, Emulsionen oder Mikroemulsionen.

[0331] Die erfindungsgemäße Lehre umfasst auch die Verwendung der hierin beschriebenen Wirkstoffe für medizinische Zwecke, insbesondere in pharmazeutischen Mitteln zur Behandlung eines Individuums, vorzugsweise eines Säugers, insbesondere eines Menschen, Nutz- oder Haustieres. Die Wirkstoffe werden dazu in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten mit wenigstens einem erfindungsgemäßen Wirkstoff und gegebenenfalls weiteren Wirkstoffen umfassen. Diese Zusammensetzungen können beispielsweise auf oralem, rektalem, transdermalem, subkutanem, intravenösem, intramuskulärem oder intranasalem Weg verabreicht werden.

[0332] Beispiele geeigneter pharmazeutischer Formulierungen bzw. Zusammensetzungen sind feste Arzneiformen, wie Pulver, Puder, Granulate, Tabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Dragees, Kapseln wie Hart- und Weichgelatinekapseln, Suppositorien oder vaginale Arzneiformen, halbfeste Arzneiformen, wie Salben, Cremes, Hydrogele, Pasten oder Pflaster, sowie flüssige Arzneiformen, wie Lösungen, Emulsionen, insbesondere Öl-in-Wasser- Emulsionen, Suspensionen, beispielsweise Lotionen, Injektions- und Infusionszubereitungen, Augen- und Ohrentropfen. Auch implantierte Abgabevorrichtungen können zur Verabreichung erfindungsgemäßer Inhibitoren verwendet werden. Ferner können auch Liposomen, Mikrosphären oder Polymermatrizes zur Anwendung kommen. Als pharmazeutische Mittel kommen beispielsweise Erkältungssäfte, Wundsalben oder Wundsprays in Frage. Ebenfalls möglich ist die Einarbeitung der Stoffe in Pflaster oder Tabletten, insbesondere wenn diese Wirkstoffe enthalten, die selbst einen unangenehmen Geschmack aufweisen.

[0333] Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst daher die erfindungsgemäßen Kühlstoffe oder Kühlstoffmischungen als Medikamente, insbesondere als Medikamente zur Verwendung zur Linderung von Schmerzen und Entzündungszuständen der Haut und der Schleimhäute. Aufgrund ihrer kühlenden Eigenschaften eigenen sich die erfindungsgemäßen Kühlstoffe insbesondere zur Vorbeugung gegen, Bekämpfung oder Linderung von Husten-, Schnupfen-, Entzündungs-, Halsschmerz- oder Heiserkeitssymptomen.

[0334] Außerdem eigenen sich die hierin beschriebenen Substanzen und Zubereitung aufgrund ihrer effizienten kühlenden Wirkung zur Behandlung von Entzündungszuständen der Haut und der Schleimhaut sowie der Gelenke.

[0335] Aufgrund ihrer Eigenschaften, den Rezeptor TRPM8 zu modulieren, dessen Genexpression, d.h. die des TRPM8-Gens, bei Krebserkrankungen, beispielsweise in Prostatakarzinomen, hochreguliert ist, finden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise auch Verwendung in der Onkologie, vorzugsweise bei der Behandlung von Prostata- oder Blasenkarzinomen, oder zur Behandlung von Blasenschwäche. Die entsprechenden Proteine in der Zelle sind durch korrespondierende Gene im Zellkern codiert. Das Ablesen der Gene im Kern (T ranskription) führt zur Genese von messenger RNA (mRNA), welche dann in der Zelle an Ribosomen in ein Protein "übersetzt" wird (Translatation). Die Gesamtheit beider Prozesse wird oft als Genexpression bezeichnet.

[0336] Adstringierende, bittere und/oder metallische Geschmacksnoten finden sich jedoch nicht nur wie oben beschrieben bei Aromen und Süßstoffen, sondern auch im Zusammenhang mit vielen pharmazeutischen Wirkstoffen, was deren Einnahme insbesondere bei Kindern erschwert. Typische Beispiele für solche pharmazeutische Wirkstoffe sind die folgenden: Aspirin, Minoxidil, Erythromycin, Fenistil, Betamethason, Ibuprofen, Ketoprofen, Dicyclofenac, Metronidazol, Acyclovir, Imiquimod, Terbafin, Cyclopiroxolamin, Paracetamol, und andere pharmazeutische Wirkstoffe vom Typ der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID) und Mischungen daraus.

[0337] Die vorliegenden Erfindung umfasst daher auch Medikamente, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Kühlstoffe oder eine erfindungsgemäße Kühlstoffmischung oder eine erfindungsgemäße Aromazubereitung in Kombination mit wenigstens einem weiteren pharmazeutischen Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Aspirin, Minoxidil, Erythromycin, Fenistil, Betamethason, Ibuprofen, Ketoprofen, Dicyclofenac, Metronidazol, Acyclovir, Imiquimod, Terbafin, Cyclopiroxolamin, Paracetamol sowie deren Gemische, umfasst. [0338] In Probandenstudien hat sich ferner gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Kühlstoffe oder die erfindungsgemäßen Kühlstoffmischungen die schmerzmindernden Eigenschaften von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Stoffen (NSAID), insbesondere von Ibuprofen und Ketoprofen über die Kühlwirkung hinaus verstärken, was für den Fachmann ebenfalls nicht zu erwarten gewesen ist. Von daher betrifft die vorliegende Erfindung ebenfalls insbesondere die Kombination mit pharmazeutischen Wirkstoffen vom Typ der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID).

[0339] Derartige pharmazeutische Kombinationen sind daher insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündungszuständen der Haut und der Schleimhaut sowie der Gelenke vorteilhaft.

[0340] Die Medikamente können die erfindungsgemäßen Kühlstoffe oder die erfindungsgemäßen Kühlstoffmischungen und die pharmazeutischen Wirkstoffe im Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 99 bis etwa 10 : 90 und insbesondere 2 : 98 bis etwa 5 : 95 enthalten.

[0341] Die physiologische Kühlwirkung macht man sich auch zu Nutze etwa bei der Formulierung von Wund- und Brandsalben sowie Zubereitungen gegen Insektenstiche.

[0342] Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen werden der oder die erfindungsgemäßen Kühlstoffe oder die erfindungsgemäße Kühlstoffmischung gewöhnlich mit einem Exzipienten vermischt oder verdünnt. Exzipienten können feste, halbfeste oder flüssige Materialien sein, die als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dienen. Der Wirkstoffgehalt (eines oder mehrerer gleichzeitig enthaltener erfindungsgemäßer Kühlwirkstoffe) kann dabei in einem weiten Bereich variieren und liegt etwa, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, von etwa 0,05 ppm bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,1 ppm bis 10 Gew.-%.

[0343] Zu geeigneten Exzipienten gehören beispielsweise Lactose, Dextrose, Sucrose, Sorbitol, Mannitol, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Traganth, Gelatine, Calciumsilikat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup und Methylcellulose. Ferner können die Formulierungen pharmazeutisch akzeptable Träger oder übliche Hilfsstoffe, wie Gleitmittel, beispiels-weise Talg, Magnesiumstearat und Mineralöl, Netzmittel, emulgierende und suspendierende Mittel, konservierende Mittel, wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate; Antioxidantien; Antireizstoffe; Chelatbildner; Dragierhilfsmittel; Emulsionsstabilisatoren; Filmbildner; Gelbildner; Geruchsmaskierungsmittel; Geschmackskorrigentien; Harze; Hydrokolloide; Lösemittel; Lösungsvermittler; Neutralisierungsmittel; Permeationsbeschleuniger; Pigmente; quaternäre Ammoniumverbindungen; Rückfettungs- und Überfettungsmittel; Salben-, Creme- oder Öl- Grundstoffe; Silikon-Derivate; Spreithilfsmittel; Stabilisatoren; Sterilanzien; Suppositoriengrundlagen; Tabletten-Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel oder Überzüge; Treibmittel; Trocknungsmittel; Trübungsmittel; Verdickungsmittel; Wachse; Weichmacher; Weißöle umfassen. Eine diesbezügliche Ausgestaltung beruht auf fachmännischem Wissen und ist hinreichend in der entsprechenden Fachliteratur beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können neben üblichen Zusatz- oder Hilfsstoffen zusätzlich auch kosmetisch und/oder dermatologisch und/oder pharmakologisch aktive Wirkstoffe enthalten. Als nicht-limitierende Beispiele geeigneter weiterer Wirkstoffe sind zu nennen: kosmetisch und/oder dermatologisch aktive Wirkstoffe; antimikrobielle Wirkstoffe; Tenside (Anionische Tenside, nichtionische Tenside, kationische Tenside, amphotere bzw. zwitterionische Tenside), Ölkörper, Emulgatoren, Fette und Wachse, Perlglanzwachse, Konsistenzgeber und Verdickungsmittel, Überfettungsmittel und Stabilisatoren, Polymere, Silikonverbindungen, UV-Lichtschutzfilter, Pigmente, speziell Lichtschutzpigmente, Feuchthaltemittel, Biogene Wirkstoffe und Antioxidantien, Deodorantieren und keimhemmende Mittel, Enzyminhibitoren, Geruchsabsorber, Antitranspirantien, Filmbildner, Antischuppenwirkstoffe, Quellmittel, Insektenrepellentien, Hydrotrope, Konservierungsmittel, Parfümöle und Aromen, Farbstoffe, etc.

[0344] Bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitungen sind ausgewählt aus der Gruppe der Produkte zur Behandlung, zum Schutz, zur Pflege und zur Reinigung der Haut und/oder der Haare oder als Schminkprodukt, entweder als Leave-on- oder Rinse-off-Produkte.

[0345] Die Formulierungen umfassen beispielsweise Dispersionen, Suspensionen, Cremes, Lotionen oder Milch, je nach Herstellungsmethode und Inhaltsstoffen, Gele (einschließlich Hydrogele, z.B. Hydrodispersionsgele, Oleogele), Sprays (z.B. Pumpsprays oder Sprays mit Treibmittel) Schäume oder Imprägnierlösungen für kosmetische Tücher, Seifen, Waschflüssigkeiten, Dusch- und Badezubereitungen, Badprodukte (Kapseln, Öl, Tabletten, Salze, Badesalze, Seifen usw.), Brausepräparate, Hautpflegeprodukte, wie z.B. Emulsionen, Salben, Pasten, Gele (wie oben beschrieben), Öle, Balsame, Seren, Pulver (z.B. Gesichtspuder, Körperpulver), Masken, Stifte, Roll-on Stifte, Aerosole (schäumend, nicht schäumend oder nachschäumend), Deodorantien und/oder Antitranspirantien, Mundwasser und Mundspülungen, Insektenschutzmittel, Sonnenschutzmittel, After-Sun- Präparate, Rasiermittel, Aftershave-Balsame, Pre- und Aftershave-Lotionen, Enthaarungsmittel, Haarpflegeprodukte wie z.B. Shampoos (einschließlich 2-in-1 -Shampoos, Anti-Schuppen- Shampoos, Baby-Shampoos, Shampoos für trockene Kopfhaut, konzentriertes Shampoos), Conditioner, Haartoniken, Haarwasser, Haarspülungen, Stylingcremes, Pomaden, Dauerwell- und Festigungslotionen, Haarsprays, z.B. Stylinghilfen (z.B. Gel oder Wachs), Haarglättungsmittel (Entwirrungsmittel, Entspannungsmittel), Haarfärbemittel wie z.B. temporäre Haarfärbemittel, semipermanente Haarfärbemittel, permanente Haarfärbemittel, Haarconditioner, Haarschäume, Augenpflegeprodukte, Make-ups, Make-up-Entferner oder Babyprodukte.

[0346] Besonders bevorzugt liegen die erfindungsgemäßen Formulierungen in Form einer Emulsion vor, insbesondere in Form einer W/O-, O/W-, W/O/W-, O/W/O-Emulsion, PIT- Emulsion, z.B. eine Pickering-Emulsion, eine Emulsion mit einem geringen Ölgehalt, eine Mikro- oder Nanoemulsion, ein Gel (einschließlich Hydrogel, Hydrodispersionsgel, Oleogel) oder einer Lösung vor.

[0347] Der Gesamtanteil der Hilfs- und Zusatzstoffe kann 1 Gew.-% bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 5 Gew.-% bis 40 Gew.-%, bezogen auf die Endzubereitung betragen. Die Herstellung der Mittel kann durch übliche Kalt- oder Heißprozesse erfolgen; vorzugsweise arbeitet man nach der Phaseninversionstemperatur-Methode.

[0348] Die vorliegende Erfindung umfasst auch Mundpflegemittel, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Kühlstoffe oder eine erfindungsgemäße Kühlstoffmischung oder eine erfindungsgemäße Aromazubereitung enthalten.

[0349] Erfindungsgemäße Mundhygieneprodukte können in an sich bekannter Weise, z.B. als Zahnpasta, Zahncreme, Zahngel, Zahnpulver, Zahnputzflüssigkeit, Zahnputzschaum, wässrige oder wässrig-alkoholische Mundpflegemittel (Mundwasser), Mundwasser als 2-in-1 Produkt, Lutschbonbon, Mundspray, Zahnseide und Zahnpflegekaugummi formuliert sein.

[0350] Unter Zahnpasten oder Zahncremes werden im allgemeinen gelförmige oder pastöse Zubereitungen aus Wasser, Verdickungsmitteln, Feuchthaltemitteln, Schleif- oder Putzkörpern, Tensiden, Süßmitteln, Aromastoffen, deodorierenden Wirkstoffen sowie Wirkstoffen gegen Mund- und Zahnerkrankungen verstanden. In die erfindungsgemäßen Zahnpasten können alle üblichen Putzkörper, wie z.B. Kreide, Dicalciumphosphat, unlösliches Natriummetaphosphat, Aluminiumsilikate, Calciumpyrophosphat, feinteilige Kunstharze, Kieselsäuren, Aluminiumoxid und Aluminiumoxidtrihydrat eingesetzt werden.

[0351] Bevorzugt geeignete Putzkörper für die erfindungsgemäßen Zahnpasten sind vor allem feinteilige Xerogelkieselsäuren, Hydrogelkieselsäuren, Fällungskieselsäuren, Aluminiumoxidtrihydrat und feinteiliges alpha-Aluminiumoxid oder Mischungen dieser Putzkörper in Mengen von 15 bis 40 Gew.-% der Zahnpasta. Als Feuchthaltemittel kommen vorwiegend niedermolekulare Polyethylenglykole, Glycerin, Sorbit oder Mischungen dieser Produkte in Mengen bis zu 50 Gew.-% in Frage. Unter den bekannten Verdickungsmitteln sind die verdickenden, feinteiligen Gelkieselsäuren und Hydrokolloide, wie z.B. Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylguar, Hydroxyethylstärke, Polyvinylpyrrolidon, hochmolekulares Polyethylenglykol, Pflanzengummen wie Traganth, Agar-Agar, Carragheenmoos, Gummiarabicum, Xantham-Gum und Carboxyvinylpolymere (z.B. Carbopol®-Typen) geeignet. Zusätzlich zu den Mischungen aus menthofuran und Mentholverbindungen können die Mund- und Zahnpflegemittel insbesondere oberflächenaktive Stoffe, bevorzugt anionische und nichtionische schaumstarke Tenside, wie die bereits oben genannten Stoffe, insbesondere aber Alkylethersulfat-Salze, Alkylpolyglucoside und deren Gemische.

[0352] Weitere übliche Zahnpastenzusätze sind: • Konservierungsmittel und antimikrobielle Stoffe wie z.B. p- Hydroxybenzösäuremethyl-, -ethyl- oder -propylester, Natriumsorbat, Natriumbenzoat, Bromchlorophen, Phenylsalicylsäureester, Thymol und dergleichen;

• Antizahnsteinwirkstoffe, z.B. Organophosphate wie 1 -Hydroxyethan- 1 ,1 -diphosphon- säure, 1-Phosphonpropan-1 ,2,3-tricarbonsäure und andere, die z.B. aus US 3,488,419, DE 2224430 A1 und DE 2343196 A1 bekannt sind;

• andere karieshemmende Stoffe wie z.B. Natriumfluorid, Natriummonofluorphosphat, Zinnfluorid;

• Süßungsmittel, wie z.B. Saccharin-Natrium, Natrium-Cyclamat, Sucrose, Lactose, Maltose, Fructose oder Apartam®, (L-Aspartyl- L-phenylalanin-methylester), Stivia- extrakte oder deren süßenden Bestandteile, insbesondere Ribeaudioside;

• Zusätzliche Aromen wie z.B. Eukalyptusöl, Anisöl, Fenchelöl, Kümmelöl, Methylacetat, Zimtaldehyd, Anethol, Vanillin, Thymol sowie Mischungen dieser und anderer natürlicher und synthetischer Aromen;

• Pigmente wie z.B. Titandioxid;

• Farbstoffe;

• Puffersubstanzen wie z.B. primäre, sekundäre oder tertiäre Alkaliphosphate oder Citronensäure/Natriumcitrat;

• wundheilende und entzündungshemmende Stoffe wie z.B. Allantoin, Harnstoff, Azulen, Kamillenwirkstoffe und Acetylsalicylsäurederivate.

[0353] Zur Verbesserung des Fließverhaltens können ferner Hydrotrope, wie beispielsweise Ethanol, Isopropylalkohol, oder Polyole eingesetzt werden; diese Stoffe entsprechen weitgehend den eingangs geschilderten Trägern. Polyole, die hier in Betracht kommen, besitzen vorzugsweise 2 bis 15 Kohlenstoffatome und mindestens zwei Hydroxylgruppen. Die Polyole können noch weitere funktionelle Gruppen, insbesondere Aminogruppen, enthalten bzw. mit Stickstoff modifiziert sein.

[0354] Als Konservierungsmittel eignen sich beispielsweise Phenoxyethanol, Formaldehydlösung, Parabene, Pentandiol oder Sorbinsäure sowie die unter der Bezeichnung Surfacine® bekannten Silberkomplexe sowie weitere dem Fachmann bekannte und geeignete Stoffklassen.

[0355] Als Parfümöle seien diejenigen genannt, wie sie bereits weiter oben definiert wurden. Als Aromen kommen insbesondere Pfefferminzöl, Krauseminzöl, Anisöl, Sternanisöl, Kümmelöl, Eukalyptusöl, Fenchelöl, Citronenöl, Wintergrünöl, Nelkenöl, Menthol und dergleichen in Frage.

[0356] Eine bevorzugte Ausführung der kosmetischen Zubereitungen sind Zahnpasten in Form einer wässrigen, pastösen Dispersion, enthaltend Poliermittel, Feuchthaltemittel, Viskositätsregulatoren und gegebenenfalls weitere übliche Komponenten, sowie die Mischung aus Menthofuran und Mentholverbindungen in Mengen von 0,5 bis 2 Gew.-% enthalten. [0357] In Mundwässern ist eine Kombination mit wässrig-alkoholischen Lösungen verschiedener Grädigkeit von ätherischen Ölen, Emulgatoren, adstringierenden und tonisierenden Drogenauszügen, zahnsteinhemmenden, antibakteriellen Zusätzen und Geschmackskorrigentien ohne weiteres möglich. Eine weitere bevorzugte Ausführung der Erfindung ist ein Mundwasser in Form einer wässrigen oder wässrig-alkoholischen Lösung enthaltend die Mischung aus Menthofuran und Mentholverbindungen in Mengen von 0,5 bis 2 Gew.-%. In Mundwässern, die vor der Anwendung verdünnt werden, können mit, entsprechend dem vorgesehenen Verdünnungsverhältnis, höheren Konzentrationen ausreichende Effekte erzielt werden.

[0358] Erfindungsgemäße Mundpflegezubereitungen enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorzugsweise 0,1 ppm bis 1 Gew.-%, bevorzugt 1 ppm bis 0,2 Gew.-%, wenigstens eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs, d.h. eines Kühlstoffes, oder einer Wirkstoffmischung, d.h. Kühlstoffmischung oder Aromazubereitung.

[0359] Der Gesamtgehalt des Wirkstoffs oder der mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffe oder der Kühlstoffmischung oder Aromazubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung beträgt in gebrauchsfertigen Mundwässern vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 0,5 Gew.-%, besonders bevorzugt ist ein Gehalt von 0,1 bis 0,3 Gew.-%, jeweils bezogen auf das gesamte Mundwasser.

[0360] In Mundwasserkonzentraten beträgt der Gesamtgehalt des Wirkstoffs oder der mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffe oder der Kühlstoffmischung oder Aromazubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung 0,1 bis 15 Gew.-%, bevorzugt ist ein Gehalt von 0,5 bis 8 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 5 Gew.-%, jeweils bezogen auf das gesamte Mundwasserkonzentrat.

[0361] In Zahnpasten beträgt der Gesamtgehalt des Wirkstoffs oder der mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffe oder der Kühlstoffmischung oder Aromazubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung 0,1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 2 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,8 bis 1,5 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Zahnpasta.

[0362] Die vorliegende Erfindung umfasst auch Kaugummi, das einen oder mehrere erfindungsgemäße Kühlstoffe oder eine erfindungsgemäße Kühlstoffmischung oder eine erfindungsgemäße Aromazubereitung enthält.

[0363] Kaugummizusammensetzungen enthalten typischerweise eine wasserunlösliche und eine wasserlösliche Komponente. Die wasserunlösliche Basis, die auch als „Gummibasis" bezeichnet wird, umfasst üblicherweise natürliche oder synthetische Elastomere, Harze, Fette und Öle, Weichmacher, Füllstoffe, Farbstoffe sowie gegebenenfalls Wachse. Der Anteil der Basis an der Gesamtzusammensetzung macht üblicherweise 5 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-% und insbesondere 20 bis 35 Gew.-% aus. In einer typischen Ausgestaltungsform der Erfindung setzt sich die Basis aus 20 bis 60 Gew.-% synthetischen Elastomeren, 0 bis 30 Gew.-% natürlichen Elastomeren, 5 bis 55 Gew.-% Weichmachern, 4 bis 35 Gew.-% Füllstoffe und in untergeordneten Mengen Zusatzstoffe wie Farbstoffe, Antioxidantien und dergleichen zusammen, mit der Maßgabe, dass sie allenfalls in geringen Mengen wasserlöslich sind.

[0364] Als geeignete synthetische Elastomere kommen beispielsweise Polyisobutylene mit durchschnittlichen Molekulargewichten (nach GPC) von 10 000 bis 100 000 und vorzugsweise 50 000 bis 80 000, Isobutylen-Isopren-Copolymere (Butyl Elastomere), Styrol-Butadien- Copolymere (Styrol : Butadien-Verhältnis z.B. 1 : 3 bis 3 : 1), Polyvinylacetate mit durchschnittlichen Molekulargewichten (nach GPC) von 2 000 bis 90 000 und vorzugsweise 10 000 bis 65 000, Polyisoprene, Polyethylen, Vinylacetat- inyllaurat-Copolymere und deren Gemische. Beispiele für geeignete natürliche Elastomere sind Kautschuks wie etwa geräucherter oder flüssiger Latex oder Guayule sowie natürliche Gummistoffe wie Jelutong, Lechi caspi, Perillo, Sorva, Massaranduba balata, Massaranduba chocolate, Nispero, Rosindinba, Chicle, Gutta hang 1 kang sowie deren Gemische. Die Auswahl der synthetischen und natürlichen Elastomere und deren Mischungsverhältnisse richtet sich im Wesentlichen danach, ob mit den Kaugummis Blasen erzeugt werden sollen („bubble gums") oder nicht. Vorzugsweise werden Elastomergemische eingesetzt, die Jelutong, Chicle, Sorva und Massaranduba enthalten.

[0365] Als Füllstoffe oder Texturiermittel kommen Magnesium- oder Calciumcarbonat, gemahlener Bimsstein, Silicate, speziell Magnesium- oder Aluminiumsilicate, Tone, Aluminiumoxide, Talkum, Titandioxid, Mono-, Di- und Tricalciumphosphat sowie Cellulosepolymere in Frage.

[0366] Geeignete Emulgatoren sind T alg, gehärteter T alg, gehärtete oder teilweise gehärtete pflanzliche Öle, Kakaobutter, Partialglyceride, Lecithin, Triacetin und gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren mit 6 bis 22 und vorzugsweise 12 bis 18 Kohlenstoffatomen sowie deren Gemische.

[0367] Als Farbstoffe und Weißungsmittel kommen beispielsweise die für die Färbung von Lebensmitteln zugelassenen FD und C-Typen, Pflanzen- und Fruchtextrakte sowie Titandioxid in Frage.

[0368] Die Basismassen können Wachse enthalten oder wachsfrei sein; Beispiele für wachsfreie Zusammensetzungen finden sich unter anderem in der Patentschrift US 5,286,500.

[0369] Zusätzlich zu der wasserunlöslichen Gummibasis enthalten Kaugummizubereitungen regelmäßig einen wasserlöslichen Anteil, der beispielsweise von Softener, Süßstoffen, Füllstoffen, Geschmacksstoffen, Geschmacksverstärkern, Emulgatoren, Farbstoffen, Säuerungsmitteln, Antioxidantien und dergleichen gebildet werden, hier mit der Maßgabe, dass die Bestandteile eine wenigstens hinreichende Wasserlöslichkeit besitzen. In Abhängigkeit der Wasserlöslichkeit der speziellen Vertreter können demnach einzelne Bestandteile sowohl der wasserunlöslichen wie auch der wasserlöslichen Phase angehören. Es ist jedoch auch möglich, Kombinationen beispielsweise eines wasserlöslichen und eines wasserunlöslichen Emulgators einzusetzen, wobei sich die einzelnen Vertreter, dann in unterschiedlichen Phasen befinden. Üblicherweise macht der wasserunlösliche Anteil 5 bis 95 Gew.-% und vorzugsweise 20 bis 80 Gew.-% der Zubereitung aus.

[0370] Wasserlösliche Softener oder Plastifiziermittel werden den Kaugummizusammensetzungen hinzugegeben, um die Kaubarkeit und das Kaugefühl zu verbessern und sind in den Mischungen typischerweise in Mengen von 0,5 bis 15 Gew.-% zugegen. Typische Beispiele sind Glycerin, Lecithin sowie wässrige Lösungen von Sorbitol, gehärteten Stärkehydrolysaten oder Kornsirup.

[0371] Als Süßstoffe kommen sowohl zuckerhaltige wie zuckerfreie Verbindungen in Frage, die in Mengen von 5 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 80 Gew.-% und insbesondere 30 bis 60 Gew.-% bezogen auf die Kaugummizusammensetzung eingesetzt werden. Typische Saccharid-Süßstoffe sind Sucrose, Dextrose, Maltose, Dextrin, getrockneter Invertzucker, Fructose, Levulose, Galactose, Kornsirup sowie deren Gemische. Als Zuckerersatzstoffe kommen Sorbitol, Mannitol, Xylitol, gehärtete Stärkehydrolysate, Maltitol und deren Gemische in Frage. Weiterhin kommen als Zusatzstoffe auch sogenannte HIAS („High Intensity Articifical Sweeteners") in Betracht, wie beispielsweise Sucralose, Aspartam, Acesulfamsalze, Alitam, Saccharin und Saccharinsalze, Cyclamsäure und deren Salze, Glycyrrhizine, Dihydrochalcone, Thaumatin, Monellin und dergleichen allein oder in Abmischungen. Besonders wirksam sind auch die hydrophoben HIAS, die Gegenstand der internationalen Patentanmeldung WO 2002 091849 A1 (Wrigleys) sowie Stevia Extrakte und deren aktiven Bestandteile, insbesondere Ribeaudiosid A sind. Die Einsatzmenge dieser Stoffe hängt in erster Linie von ihrem Leistungsvermögen ab und liegt typischerweise im Bereich von 0,02 bis 8 Gew.-%.

[0372] Insbesondere für die Herstellung kalorienarmer Kaugummis eignen sich Füllstoffe wie beispielsweise Polydextrose, Raftilose, Rafitilin, Fructooligosaccharide (NutraFlora), Palatinoseoligosaaccharide, Guar Gum Hydrolysate (Sun Fiber) sowie Dextrine.

[0373] Die Auswahl an weiteren Geschmacksstoffen ist praktisch unbegrenzt und für das Wesen der Erfindung unkritisch. Üblicherweise liegt der Gesamtanteil aller Geschmacksstoffe bei 0,1 bis 15 Gew.-% und vorzugsweise 0,2 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die Kaugummizusammensetzung. Geeignete weitere Geschmacksstoffe stellen beispielsweise essentielle Öle, synthetische Aromen und dergleichen dar, wie etwa Anisöl, Sternanisöl, Kümmelöl, Eukalyptusöl, Fenchelöl, Citronenöl, Wintergrünöl, Nelkenöl, und dergleichen, wie sie auch beispielsweise in Mund- und Zahnpflegemittel Verwendung finden.

[0374] Die Kaugummis können des Weiteren Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten, die beispielsweise für die Zahnpflege, speziell zur Bekämpfung von Plaque und Gingivitis geeignet sind, wie z.B. Chlorhexidin, CPC oder Trichlosan. Weiter können pH-Regulatoren (z.B. Puffer oder Harnstoff), Wirkstoffe gegen Karies (z.B. Phosphate oder Fluoride), biogene Wirkstoffe (Antikörper, Enzyme, Koffein, Pflanzenextrakte) enthalten sein, solange diese Stoffe für Nahrungsmittel zugelassen sind und nicht in unerwünschter Weise miteinander in Wechselwirkung treten.

[0375] Die vorliegende Erfindung umfasst auch kühlende Pflaster. Erfindungsgemäße Pflaster können in beliebiger Weise aufgebaut sein, beispielsweise nach dem Matrixsystem, dem Membransystem oder dem Vliessystem.

[0376] Die erfindungsgemäßen Pflaster werden in üblicher Weise hergestellt.

[0377] Das Matrixsystem besteht in einfachster Weise aus 3 Teilen: der flexiblen Stützfolie, der den Wirkstoff enthaltenden Klebematrix und einer Abziehfolie. Falls eine nichtklebende Matrix verwendet wird, muss zur Haftung auf der Haut eine Randzone der Stützfolie mit Klebstoff versehen werden.

[0378] Ein Membransystem weist hingegen mindestens 5 Teile auf: eine flexible Stützfolie, ein Reservoir mit gelöstem oder suspendiertem Wirkstoff, eine Membran zur Steuerung der Wirkstofffreigabe, eine auf die Membran aufgezogene Klebeschicht und eine Abziehfolie.

[0379] Beim Vliessystem besteht die den Wirkstoff enthaltende Schicht aus einem saugfähigen Vlies oder porösen Polymer, das mit einer Wirkstofflösung oder -suspension getränkt ist. Diese Schicht, die fest mit der Stützfolie verbunden ist, wird durch eine Abziehfolie abgedeckt. Der Rand der Stützfolie ist, zur Applikation auf die Haut, mit Klebstoff versehen.

[0380] Grundsätzlich sind alle erfindungsgemäßen Wirkstoffe in dieser Weise formulierbar. Die zu verwendenden Hilfsstoffe sind die für die Herstellung von Pflastern üblichen. Neben dem klebenden Agens, in der Regel ein Polymer mit einer Glastemperatur zwischen -70 und - 10 °C, insbesondere -55 und -25 °C, sowie einer Trägerfolie, die mit diesem klebenden Agens beschichtet wird, und dem Wirkstoff werden häufig Emulgatoren, Verdickungsmittel sowie Stoffe, die die Wirkstofffreigabe beeinflussen sollen, und andere Hilfsmittel zugesetzt.

[0381] Die klebrigen Polymeren mit den oben genannten niedrigen Glastemperaturen sind bekannt. Die selbstklebenden Bänder und Folien sollen auf bloßen Kontakt auf der menschlichen Haut kleben, doch soll die Kohäsion der Klebschicht und deren Adhäsion an der Trägerfolie größer sein als die Adhäsion an der Haut, so dass sie sich weitgehend rückstandslos wieder abziehen lassen. Es handelt sich in der Regel um Copolymerisate auf der Basis von Acryl- und Methacrylsäureestern von Alkoholen mit 2 bis 12, insbesondere 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, die zahlreiche andere Comonomere einpolymerisiert enthalten können, beispielsweise (Meth)acrylsäure, (Meth)acrylnitril, (Meth)acrylamid, N-tert.-Butyl-(meth- )acrylamid, Vinylester wie Vinylacetat, -propionat oder -butyrat, andere Vinylverbindungen wie Styrol, ferner Butadien. Besonders hervorgehoben seien Butylacrylat und 2-Ethylhexylacrylat. Die Polymeren können durch Zusatz geringer Mengen Comonomerer mit 2 oder mehr copolymerisierbaren Doppelbindungen, also beispielsweise von Diacrylaten, wie Butandioldiacrylat, oder Divinylverbindungen, wie Divinylbenzol, oder durch Zusatz anderer Vernetzungsmittel, z.B. Melamin-Formaldehydharze, vernetzt sein. Als klebrige Polymere können ferner Polyisobutylene und Polyvinylether unterschiedlichen Molekulargewichts verwendet werden.

[0382] Die Teilchengröße der Dispersionen soll zwischen 50 und 500 nm, insbesondere zwischen 50 und 200 nm liegen. Die Teilchengröße und der Vernetzungsgrad können in bekannter Weise in Abhängigkeit von den Polymerisationsbedingungen und den Comonomeren eingestellt werden. Kleinere Teilchengrößen und ein erhöhter Vernetzungsgrad können eine Steigerung der Wirkstofffreisetzung bewirken.

[0383] Matrix-Pflaster können in üblicher Weise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in einer geeigneten Polymerlösung löst oder fein dispergiert und anschließend diese wirkstoffhaltige Selbstklebemasse mittels Walzen- oder Rakelauftragsverfahren zum Film auszieht. In einigen Fällen ist es zweckmäßig, den Wirkstoff vor der Zugabe zu der Polymerlösung in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Ethanol oder Aceton, aufzulösen oder feinst zu dispergieren. Dadurch kann eine bessere Verteilung des Wirkstoffes im Polymer erzielt werden.

[0384] Die Pflaster können auch hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in feinpulvriger Form (Teilchengröße unter 200 pm, insbesondere unter 50 pm) in die wässrige Latexdispersion einarbeitet, oder in einer wässrigen Emulgatorlösung dispergiert oder löst und diese Mischung der wässrigen Latexdispersion bei einer Temperatur von 10 bis 80, insbesondere 30 bis 70 °C zumischt. Daneben kann auch das Salz eines Wirkstoffs in wässriger Lösung mit der Polymerdispersion bei einem pH-Wert gemischt werden, bei dem der Wirkstoff vorwiegend in der wasserlöslichen ionisierten Form vorliegt. Durch pH- Verschiebung wird dann der Wirkstoff in die ungeladene wasserunlösliche Form gebracht und simultan in die Dispersion einemulgiert.

[0385] Zweckmäßig legt man den Wirkstoff vor, gibt den Emulgator und Wasser zu und mischt dann mit der Polymerdispersion. Die so erhaltene wirkstoffhaltige Dispersion wird gegebenenfalls mit weiteren Hilfsstoffen versehen und, wie erwähnt, in an sich bekannter Weise auf einer Stützfolie zu einem Film ausgezogen und getrocknet. Die Trocknungstemperatur kann hierbei zwischen Raumtemperatur und 100 °C liegen, wobei ein Optimum zwischen angestrebter schneller Trocknung und zu vermeidender Blasenbildung im Film sowie thermischer Belastung des Wirkstoffs im Allgemeinen bei 35 bis 45 °C liegt. Dieses Verfahren hat den großen Vorteil der Vermeidung von organischen Lösungsmitteln. Jedoch kommen im Prinzip auch alle anderen üblichen Herstellverfahren für Matrix-Pflaster in Betracht.

[0386] Die resultierenden Filme haben Dicken von 10 bis 800 pm, bevorzugt 50 bis 300 pm. Die Filmherstellung kann kontinuierlich oder diskontinuierlich erfolgen. Das Auftrageverfahren kann mehrmals wiederholt werden, bis der Film die gewünschte Dicke erreicht hat. Die klebrige Polymerschicht enthält den Wirkstoff in einer Konzentration im Bereich von 1 bis 40 Gew.-%, insbesondere 5 bis 25 Gew.-%. Die gleiche Konzentration gilt auch für die Reservoirflüssigkeit beim Membransystem und für die Wirkstofflösung oder -dispersion, mit der beim Vliessystem das Vlies oder das poröse Polymere getränkt wird.

[0387] Als Emulgatoren sowohl für die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, d.h. den erfindungsgemäßen Kühlstoff oder die erfindungsgemäße Kühlstoffmischung oder die erfindungsgemäße Aromazubereitung wie auch die Polymeren werden die hierfür üblichen Tenside verwendet, wie das Natriumsalz von längerkettigen Fettsäuren und des Schwefelsäurehalbesters eines (gegebenenfalls oxethylierten) Fettalkohols als Beispiele für anionische Tenside sowie polyoxethylierte Alkylphenole und längerkettige Fettalkohole (z.B. Hexadecan-(l)-ol) und Glycerin-Fettsäurepartialester als Beispiele für nichtionische Tenside und Coemulgatoren.

[0388] Die gewünschte Viskosität der ausziehfertigen Masse kann z.B. mit Polyacrylsäuren oder Cellulosederivaten eingestellt werden. Als zusätzliche Vernetzungsmittel, die die Kohäsion und damit die Klebeeigenschaften der Filme verbessern, können z.B. Melamin- Formaldehydharze verwendet werden.

[0389] Im Sinne einer Verbesserung der Wirkstofffreisetzung wirken Quellstoffe wie Polyvinylpyrrolidon, Cellulosederivate oder Polyacrylate, da der Film vermehrt Wasser aufnehmen kann und dadurch der Diffusionswiderstand sinkt. Die Freisetzung der Wirkstoffe kann ferner verbessert werden durch den Zusatz von hydrophilen Weichmachern wie Glycerin, 1 ,2-Propandiol der Polyethylenglykolen und lipophilen Weichmachern wie Triacetin, Dibutylphthalat oder Isopropylmyristat.

[0390] Matrixpflaster ergeben üblicherweise eine Wirkstofffreisetzung 1. Ordnung. Durch die Verwendung von Füllstoffen, die den Wirkstoff adsorbieren, wie Aerosil, mikrokristalline Cellulose oder Lactose, resultiert annähernd eine Freisetzung 0. Ordnung.

[0391] Die Stützfolie, auf die die wirkstoffhaltige Selbstklebemasse aufgetrocknet wird, ist zweckmäßig sowohl für den Wirkstoff wie für Wasserdampf praktisch undurchlässig. Sie kann z.B. aus einer Aluminium-Kunststoff-Verbundfolie, einer metallisierten Kunststofffolie, einer Kunststofffolie, die zur Wirkstoffseite hin mit einer Sperrschicht aus z.B. Polyvinylidenchlorid versehen ist, oder aus einer einfachen Kunststofffolie, z.B. Polyesterfolie, bestehen.

[0392] Die erfindungsgemäßen Pflaster, die nach dem Membransystem aufgebaut sind, werden ebenfalls in üblicher Weise hergestellt. Die Herstellung der nach dem Vliessystem aufgebauten Pflaster erfolgt dadurch, dass auf der Stützfolie befestigte Vliese oder poröse Polymere mit einer Lösung oder Dispersion des Wirkstoffes in einem hydrophilen oder lipophilen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch getränkt werden. Anschließend wird die undurchlässige Abziehfolie aufgebracht. [0393] Grundsätzlich kann der Wirkstoffgehalt in den erfindungsgemäßen Zubereitungen über einen weiten Bereich, wie z.B. 0,1 ppm bis 10 Gew.-%, bevorzugt 1 ppm bis 10 Gew.-%, variieren.

[0394] Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung Textilprodukte, die mit einem erfindungsgemäßen Kühlstoff oder einer erfindungsgemäßen Kühlstoffmischung ausgerüstet sind.

[0395] Die Ausrüstung von Textilien mit kühlend wirkenden Kühlstoffen findet insbesondere dort Verwendung, wo Kleidungsstücke in direkten Kontakt mit der Haut gelangen können, so dass der Wirkstoff durch transdermale Übertragung seine Wirkungen, z.B. lokal oder systemisch, entfalten kann. Kürzlich wurde über Textilien berichtet, die mit sogenannten Wellness-Additiven, d.h. Substanzen, welche das Wohlbefinden fördern, ausgerüstet sind.

[0396] Eine insektizide Ausrüstung wiederum ist im Hinblick auf den Materialschutz, z.B. Ausrüstung des Textils gegen Mottenfraß etc., aber insbesondere auch zur Abwehr von parasitären Insekten, wie Mücken, von Interesse.

[0397] Grundlegendes Problem bei der Ausrüstung von Textilien mit Wirkstoffen ist die Anbindung des Wirkstoffs an den textilen Träger, die einerseits eine Permanenz der Ausrüstung gewährleisten muss und andererseits so gewählt werden muss, dass der Wirkstoff seine Wirkung nicht verliert. Hierzu werden im Stand der Technik verschiedene Ansätze vorgeschlagen.

[0398] So wurden z.B. Cyclodextrine zur Anbindung von Wirkstoffen an Textilien vorgeschlagen. Cyclodextrine sind cyclische Oligosaccharide, die durch enzymatischen Abbau von Stärke gebildet werden. Die häufigsten Cyclodextrine sind a-, ß- und y- Cyclodextrine, die aus sechs, sieben bzw. acht a-1 ,4-verknüpften Glucose-Einheiten bestehen. Eine charakteristische Eigenschaft der Cyclodextrin-Moleküle ist ihre Ringstruktur mit weitgehend unveränderlichen Abmessungen. Der Innendurchmesser der Ringe beträgt etwa 570 pm für a-Cyclodextrin, etwa 780 pm für ß- Cyclodextrin und etwa 950 pm für y- Cyclodextrin. Aufgrund ihrer Struktur sind Cyclodextrine in der Lage, Gastmoleküle, insbesondere hydrophobe Gastmoleküle, in wechselnden Mengen bis zur Sättigung einschließen zu können.

[0399] Im Stand der Technik wird die Ausrüstung von Textilien mit Duftstoffen und anderen niedermolekularen organischen Wirkstoffen beschrieben, die über eine amylosehaltige Substanz mit einem Amylosegehalt von wenigstens 30 % an das Textil gebunden sind. Durch die Amyloseanteile der amylosehaltigen Substanz wird der Wirkstoff auf dem Textil gebunden und kontrolliert abgegeben, so dass die Wirkung über einen langen Zeitraum erhalten bleibt. Man nimmt an, dass der Wirkstoff ähnlich wie bei Cyclodextrinen in den durch die helikale Konformation der Amylose gebildeten Hohlräumen im Sinne einer Einschlussverbindung reversibel gebunden wird, wodurch einerseits eine Fixierung des Wirkstoffs auf der Oberfläche des textilen Trägers erreicht wird und andererseits eine kontrollierte Freisetzung möglich ist.

[0400] Für die erfindungsgemäße Ausrüstung von Textilien sind neben Amylose grundsätzlich alle Substanzen, insbesondere amylosehaltigen Stärken, d.h. native Stärken, modifizierte Stärken und Stärkederivate, geeignet, deren Amylosegehalt wenigstens 30 Gew.- % und insbesondere wenigstens 40 Gew.- % beträgt. Die Stärke kann nativ sein, z.B. Maisstärke, Weizenstärke, Kartoffelstärke, Sorghumstärke, Reisstärke oder Marantastärke, durch Teilaufschluss nativer Stärke gewonnen oder chemisch modifiziert sein. Geeignet ist auch reine Amylose als solche, z.B. enzymatisch gewonnene Amylose, z.B. aus Sucrose gewonnene Amylose. Geeignet sind auch Mischungen von Amylose und Stärke, sofern der Gesamtgehalt an Amylose wenigstens 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Mischung beträgt. Es versteht sich, dass hier und im Folgenden alle Angaben in Gew.-%, welche sich auf Amylose oder amylosehaltige Substanzen beziehen, bei Mischungen aus Amylose und Stärke stets auf das Gesamtgewicht von Amylose + Stärke bezogen sind, sofern nicht ausdrücklich anderes angegeben ist. Erfindungsgemäß besonders geeignet sind amylosehaltige Substanzen, insbesondere Amylose und amylosehaltige Stärken sowie Amylose/Stärkegemische, deren Amylosegehalt wenigstens 40 Gew.-% und insbesondere wenigstens 45 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Substanz beträgt. In der Regel wird der Amylosegehalt 90 Gew.-% und insbesondere 80 Gew.-% nicht überschreiten. Derartige Substanzen sind bekannt und kommerziell erhältlich. Beispielsweise werden amylosehaltige Stärken von den Firmen Cerestar unter der Handelsmarke Amylogel® und National Starch unter den Handelsbezeichnungen HYLON® V und VII vertrieben.

[0401] Zur Erreichung der Anbindung des/der Wirkstoff(e) an das Textil, kann man das Textil mit der amylosehaltigen Substanz in der Regel in einer Menge von wenigstens 0,5 Gew.-%, vorzugsweise wenigstens 1 Gew.-% und insbesondere wenigstens 2 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gewicht des Textils, ausrüsten. In der Regel wird man die amylosehaltige Substanz in einer Menge von nicht mehr als 25 Gew.-%, häufig nicht mehr als 20 Gew.-% und insbesondere nicht mehr als 15 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Textils, einsetzen, um die taktilen Eigenschaften des Textils nicht nachteilig zu beeinflussen. Zunächst wird das textile Material mit der amylosehaltigen Substanz als solcher ausgerüstet und anschließend das so ausgerüstete Textil mit einer geeigneten Aufbereitung des Wirkstoffs behandelt. Hierdurch wird die auf dem textilen Material befindliche amylosehaltige Substanz mit dem Wirkstoff beladen. Man kann aber auch die amylosehaltige Substanz gemeinsam mit einem Wirkstoff einsetzen, um die Textilie auszurüsten. Hierbei können der Wirkstoff und die amylosehaltige Substanz sowohl als Mischung separater Komponenten als auch in der bereits vorgefertigten Form des Amylose- Wirkstoff- Komplexes angewandt werden. In der Regel wird man den Wirkstoff in einer Menge einsetzen, die für den gewünschten Effekt ausreicht. Die Obergrenze wird durch die maximale Aufnahmekapazität der Amyloseeinheiten der eingesetzten amylosehaltigen Substanz bestimmt und wird in der Regel 20 Gew.-% und häufig 10 Gew.-%, bezogen auf den Amyloseanteil der Substanz, nicht überschreiten. Sofern erwünscht, setzt man den Wirkstoff in der Regel in einer Menge von 0,00001 bis 15 Gew.-%, 0,0001 bis 10 Gew.-%, 0,001 bis 5 Gew.-%, 0,005 bis 1 Gew.-% oder 0,1 bis 10 Gew.-% oder 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf den Amyloseanteil der amylosehaltigen Substanz ein.

[0402] Zur Textilausrüstung können auch Kombinationen erfindungsgemäßer Wirkstoffe mit anderen an sich bekannten und zur Textilausrüstung geeigneten Wirkstoffen verwendet werden.

[0403] Als weitere Wirkstoffe sind grundsätzlich alle organischen Verbindungen und Mischungen organischer Verbindungen geeignet, die als Wirkstoffe bekannt sind und die in Lebewesen wie Menschen und Tieren, einschließlich Mikroorganismen, eine physiologische Wirkung induzieren. Zu nennen sind solche Wirkstoffe, die bekanntermaßen mit Cyclodextrinen Einschlussverbindungen bilden können. Besonders geeignet sind Wirkstoffe, die Kohlenwasserstoffgruppen und insbesondere aliphatische, cycloaliphatische und/oder aromatische Strukturen aufweisen. Das Molekulargewicht der Wirkstoffe liegt typischerweise unterhalb 1000 Dalton und häufig im Bereich von 100 bis 600 Dalton. Geeignet sind außerdem anorganische Verbindungen wie Wasserstoffperoxid, die bekanntermaßen in Cyclodextrinen gebunden werden können.

[0404] Zu den weiteren Wirkstoffen zählen insbesondere pharmazeutische Wirkstoffe und Wirkstoffe, die das Wohlbefinden von Lebewesen, insbesondere von Menschen fördern und die gemeinhin auch als "Wellness-Additive" bezeichnet werden. Anders als bei pharmazeutischen Wirkstoffen muss bei den Wellness-Additiven nicht zwingend eine therapeutische Wirkung gegeben sein. Vielmehr kann der das Wohlbefinden fördernde Effekt auf einer Vielzahl von Faktoren wie pflegenden, anregenden, kosmetischen oder sonstigen Wirkungen beruhen. Gleichermaßen geeignet sind organische Wirkstoffe, die gegen parasitäre Organismen wirken. Hierzu zählen beispielsweise Wirkstoffe, die gegen Pilze und/oder Mikroorganismen wirken, z.B. Fungizide und Bakterizide, oder die gegen tierische Schädlinge wie Schnecken, Würmer, Milben, Insekten und/oder Nager wirken, z.B. Nematizide, Molluskizide, Insektizide, Akarizide, Rodentizide und Repellent- Wirkstoffe, sowie weiterhin Wirkstoffe gegen Ungräser, d.h. Herbizide, oder Duftstoffe.

[0405] Bevorzugte pharmazeutische Wirkstoffe sind solche, die bekanntermaßen über die Haut resorbiert werden können. Hierzu zählen beispielsweise Ibuprofen, Flurbiprofen, Acetylsalicylsäure, Acetamidophen, Apomorphin, butyliertes Hydroxytoluol, Chamzulen, Gujazulen, Chlorthalidon, Cholecalciferol, Dicumarol, Digoxin, Diphenylhydantoin, Furosemid, Hydroflumethiazid, Indomethacin, Iproniazid-Phosphat, Nitroglycerin, Nicotin, Nicotinsäureamid, Oubain, Oxprenolol, Papaverin-Alkaloide wie Papaverin, Laudanosin, Ethaverin und Narcotin sowie Berberin, weiterhin Retionol, trans-Retinolsäure, Pretinol, Spironolacton, Sulpirid, Theophyllin, Theobromin, Corticosteroide und Derivate wie Testosteron, 17-Methyltestosteron, Cortison, Corticosteron, Dexamethason, Triamcinolon, Methylprednisolon, Fludrocortison, Fluocortolon, Prednison, Prednisolon, Progesteron, u.a. Estrogene und Gestagene wie Estradiol, Estriol, Ethinylestradiol-3-methylether, Norethisteron und Ethisteron, sowie Phenethylamin und Derivate wie Tyramin, Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin. Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Wirkstoffe mit einer Wirkung gegen parasitäre Organismen sind beispielsweise Nematizide, Bakterizide, Fungizide, Insektizide, Insekten-Repellents, Akarizide und Molluskizide. Beispiele für bakterizide und fungizide Substanzen umfassen:

Antibiotioka, z.B. Cycloheximid, Griseofulvin, Kasugamycin, Natamycin, Polyoxin, Streptomycin, Penizillin oder Gentamycin;

Organische Verbindungen und Komplexe biozider Metalle, z.B. Komplexe des Silbers, Kupfers, Zinns und/oder Zinks wie Bis-(tributyllzinn)oxid, Kupfer-, Zink- und Zinn-Naphthenate, Oxine-Kupfer wie Cu-8, Tris-N-(cyclohexyldiazeniumdioxy)-aluminium, N- (Cyclohexyldiazeniumdioxy)-tributylzinn, Bis-N-(cyclohexyldiazeniumdioxy)-kupfer;

Quarternäre Ammoniumsalze, z.B. Benzyl-Cs- bis Cis-alkyldimethylammoniumhalogenide, insbesondere Chloride (Benzalkoniumchloride);

Aliphatische Stickstofffungizide und Bactericide wie Cymoxanil, Dodin, Dodicin, Guazidine, Iminocta- din, Dodemorph, Fenpropimorph, Fenpropidin, Tridemorph;

Substanzen mit Peroxidgruppen wie Wasserstoffperoxid, und organische Peroxide wie Dibenzoyl-perodid;

Organische Chlorverbindungen wie z.B. Chlorhexidin;

Triazolfungizide wie Azaconazol, Cyproconazol, Diclobutrazol, Difenoconazol, Diniconazol, Epoxiconazol, Fenbuconazol, Fluquinconazol, Flusilazol, Flutriafol, Hexaconazol, Metconazol, Propiconazol, Tetraconazol, Tebuconazol und Triticonazol; Strobilurine wie Dimoxystrobin, Fluoxastrobin, Kresoxim-methyl, Metominostrobin, Orysastrobin, Picoxystrobin, Pyraclostrobin und Trifloxystrobin;

Sulfonamide wie Tolylfluanid und Diclofluanid; lodverbindungen wie Diiodmethyl-p-tolylsulfon, Napcocide 3-lod-2-propinylalkohol, 4- Chlorphenyl-3-iodpropargylformal, 3-Brom-2,3-diiod-3-propenylethylcarbonat, 2,3,3- Triiodallylalkohol, 3-lod-2-propinyl-n-hexylcarbamat, 3-Brom-2,3-diiod-2-propenylalkohol, 3- lod-2-propinylphenylcarbamat, 3-lod-2-propinyl-n-butylcarbamat, 0-1-(6-lod-3-oxohex-5- inyl)phenylcarbamat, 0-1-(6-lod-3-oxohex-5- inyl)butylcarbamat;

Isothiazolinone wie N-Methylisothiazolin-3-on, 5-Chloro-N-methylisothiazolin-3-on, 4,5- Dichloror-N-octylisothiazolin-3-on, 1 ,2-Benzisothiazol-3(2H)on, 4,5-T rimethylisothiazol-3-on und N-Octyl-isothiazolin-3-on.

[0406] Beispiele für Insektizide und Acarizide sind: Organophosphate wie Acephate, Azamethiphos, Azinphos-methyl, Chlorpyrifos, Chlorpyriphos-methyl, Chlorfenvinphos, Diazinon, Dichlorvos, Dicrotophos, Dimethoate, Disulfoton, Ethion, Fenitrothion, Fenthion, Isoxathion, Malathion, Methamidophos, Methidathion, Methyl-Parathion, Mevinphos, Monocrotophos, Oxydemeton-methyl, Paraoxon, Parathion, Phenthoate, Phosalone, Phosmet, Phosphamidon, Phorate, Phoxim, Pirimiphos-methyl, Profenofos, Prothiofos, Sulprophos, Triazophos, Trichlorfon; insbesondere Pyrethroide wie Acrinatrin, Allethrin, Bioallethrin, Barthrin, Bifenthrin, Bioethanomethrin, Cyclethrin, Cycloprothrin, Cyfluthrin, beta- Cyfluthrin, Cyhalothrin, gamma-Cyhalothrin, lambda-Cyhalothrin, Cypermethrin, a- Cypermethrin, ß-Cypermethrin, A-Cypermethrin, zeta-Cypermethrin, Cyphenothrin, Deltamethrin, Dimefluthrin, Dimethrin, Empenthrin, Fenfluthrin, Fenprithrin, Fenpropathrin, Fenvalerat, Esfenvalerat, Flucythrinat, Fluvinate, tau-Fluvinate, Furethrin, Permethrin, Biopermethrin, Trans-Permethrin, Phenothrin, Prallethrin, Profluthrin, Pyresmethrin, Resmethrin, Bioresmethrin, Cismethrin, Tefluthrin, Terallethrin, Tetramethrin, Tralomethrin, Transfluthrin, Etofenprox, Flufenprox, Halfenprox, Protrifenbute und Silafulfen; Pyrrol- und Pyrazol- Insektizide wie Acetoprole, Ethiprole, Fipronil, Tebufenpyrad, Tolfenpyrad, Chlorfenapyr und Vaniliprole.

[0407] Beispiele für Repellent-Wirkstoffe sind insbesondere Anthrachinon, Acridinbasen, Kupfernaphthenat, Butopyronoxyl, Dibutylphthalat, Dimethylphthalat, Dimethylcarbat, Ethohexadiol, Hexamide, Metho-quin-Butyl, N-Methylneodecanamid, Kampfer, Bergamotte- Öl, Pyrethrum, Nelkenöl, Geraniumöl, Thymianöl und insbesondere Diethyl-m-toluamid und 1- Piperidincarboxylsäure-2-(2-hydroxyethyl)-1- methylpropylester (Picardin). Beispiele für Wellness-Additive sind insbesondere die nachfolgend aufgeführten Substanzen und Substanzgemische, z.B. Fette, vorzugsweise pflanzlichen Ursprungs, z.B. Lecithine, Pflanzenöle wie Jojoba-Öl, Teebaumöl, Nelkenöl, Nachtkerzenöl, Mandelöl, Kokosöl, Avocadoöl, Sojaöl und dergleichen, Fettsäuren, z.B. w-6-Fettsäuren, Linolensäure, Linolsäure, Wachse tierischen oder planzlichen Ursprungs wie Bienenwachs, Candelillawachs, Sheabutter, Shoreabutter, Mangokernbutter, Japanwachs und dergleichen, Vitamine, insbesondere fettlösliche Vitamine, z.B. Tocopherole, Vitamin E, Vitamin A und dergleichen, Cortico-Steroide wie Cortison, Corticosteron, Dexamethason, Triamcinolon, Methylprednisolon, Fludrocortison, Fluocortolon, Prednison, Prednisolon, Progesteron, Aminosäuren, z.B. Arginin, Methionin; Pflanzenextrakte wie Algenextrakt, Rosskastanienextrakt, Mangoextrakt und dergleichen.

[0408] Zur Verbesserung der Waschpermanenz der erfindungsgemäßen Ausrüstung hat es sich bewährt, wenn man die amylosehaltige Substanz mit einem Bindemittel auf dem Textil fixiert. Als Bindemittel kommen zum einen filmbildende, wasserunlösliche Polymere und zum anderen niedermolekulare reaktive Substanzen, die unter Erwärmen polymerisieren, in Betracht. In der Regel wird man das Bindemittel in einer Menge einsetzten, dass das Gewichtsverhältnis von amylosehaltiger Substanz zu wasserunlöslichem Polymer im Bereich von 1 : 1 bis 100 : 1, vorzugsweise im Bereich von 1,5 : 1 bis 50 : 1 und insbesondere im Bereich von 2 : 1 bis 20 : 1 liegt.

[0409] In der Regel werden die filmbildenden Polymere in Form einer wässrigen Dispersion von feinteiligen Polymerteilchen eingesetzt. Die Teilchengröße ist für den erfindungsgemäßen Erfolg von untergeordneter Bedeutung. Sie liegt jedoch in der Regel unterhalb 5 pm (Gewichtsmittel) und beträgt in der Regel 50 nm bis 2 pm.

[0410] Das filmbildende Polymer kann insbesondere eine Glasübergangstemperatur TG im Bereich von -40 bis 100 °C, vorzugsweise -30 bis +60 °C, insbesondere -20 bis +40 °C, aufweist. Sofern das polymere Bindemittel mehrere Polymerkomponenten umfaßt, sollte zumindest der Hauptbestandteil eine Glasübergangstemperatur in diesem Bereich aufweisen. Insbesondere liegt die Glasübergangstemperatur des Hauptbestandteils im Bereich von -30 °C bis +60 °C und besonders bevorzugt im Bereich von -20 °C bis +40 °C. Vorzugsweise weisen alle polymeren Bestandteile eine Glasübergangstemperatur in diesen Bereichen auf. Die angegebenen Glasübergangstemperaturen beziehen sich dabei auf die gemäß ASTM-D 3418-82 mittels DSC bestimmte "midpoint temperature". Im Falle vernetzbare Bindemittel bezieht sich die Glasübergangstemperatur auf den unvernetzten Zustand.

[0411] Beispiele für geeignete filmbildende Polymere basieren auf den folgenden

Polymerklassen:

(1) Polyurethan-Harze;

(2) Acrylatharze (Reinacrylate: Copolymere aus Alkylacrylaten und Alkylmethacrylaten);

(3) Styrolacrylate (Copolymere aus Styrol und Alkylacrylaten); (4) Styrol/Butadien-

Copolymerisate;

(5) Polyvinylester, insbesondere Polyvinylacetate und Copolymere des Vinylacetats mit Vinyl-propionat;

(6) Vinylester-Olefin-Copolymere, z.B. Vinylacetat/Ethylen-Copolymere;

(7) Vinylester-Acrylat-Copolymere, z.B. Vinylacetat/Alkylacrylat-Copolymere sowie Vinylacetat/Alkylacrylat Ethylen-T erpolymere.

[0412] Derartige Polymere sind bekannt und im Handel erhältlich, z.B. Polymere der Klassen (2) bis (7) in Form wässriger Dispersionen unter den Bezeichnungen ACRONAL, STYROFAN, BUTOFAN (BASF-AG), MOWILITH, MOWIPLUS, APPRETAN (Clariant), VINNAPAS, VINNOL (WACKER). Wässrige, für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete Polyurethan- Dispersionen (1) sind insbesondere solche, die für die Beschichtung von Textilien verwendet werden. Geeignete Substanzen sind dem Fachmann hinlänglich bekannt. Wässrige Polyurethandispersionen sind beispielsweise im Handel erhältlich, z.B. unter den Handelsbezeichnungen Alberdingk® der Fa. Alberdingk, Impranil® der Fa. BAYER AG, Permutex® der Fa. Stahl, Waalwijk, Niederlande, der Fa. BASF SE oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise in der einschlägigen Fachliteratur beschrieben werden. Die filmbildenden Polymere können selbstvernetzend sein, d.h. die Polymere weisen funktionelle Gruppen (vernetzbare Gruppen) auf, die beim Trocknen der Zusammensetzung, gegebenenfalls beim Erwärmen, miteinander, mit den funktionellen Gruppen der Amylose oder mit einem niedermolekularen Vernetzer unter Bindungsbildung reagieren. Beispiele für vernetzbare funktionelle Gruppen umfassen aliphatisch gebundene OH-Gruppen, NH-CH2-OH-Gruppen, Carboxylat-Gruppen, Anhydrid-Gruppen, verkappte Isocyanatgruppen und Aminogruppen. Häufig wird man ein Polymer verwenden, das noch freie OH-Gruppen als reaktive Gruppen aufweist. In der Regel beträgt der Anteil der reaktiven funktionellen Gruppen 0,1 bis 3 mol/kg Polymer. Die Vernetzung kann innerhalb des Polymers durch Reaktion komplementär-reaktiver funktioneller Gruppen bewirkt werden. Vorzugsweise bewirkt man die Vernetzung des Polymers durch Zugabe eines Vernetzers, der reaktive Gruppen aufweist, welche hinsichtlich ihrer Reaktivität zu den funktionellen Gruppen des Vernetzers komplementär sind. Geeignete Paare funktioneller Gruppen, die eine komplementäre Reaktivität aufweisen sind dem Fachmann bekannt. Beispiele für solche Paare sind OH/COOH, OH/NCO, NH ₂ /COOH, NH ₂ /NCO sowie M ²⁺ /COOH, wobei M ²⁺ für ein zweiwertiges Metailion wie Zn ²⁺ , Ca ²⁺ , oder Mg ²⁺ steht. Beispiele für geeignete Vernetzer sind die nachstehend bei den Polyurethanen genannten Di- oder Polyole; primäre oder sekundäre Diamine, vorzugsweise primäre Diamine, z.B. Alkylendiamine wie Hexamethylendiamin, Diethylentriamin, Triethylentetramin, Tetraethylenpentamin, N,N-Bis[(aminopropyl)amino]- ethan, 3,6-Dioxaoctandiamin, 3,7-Dioxanonandiamin, 3,6,9-Trioxaundecandiamin oder Jeffamine, (4,4-Diaminodicyclohexyl)methan, (4,4'-Diamino-3,3-dimethyldicyclohexyl)methan; Aminoalkohole wie Ethanolamin, Hydroxypropylamin; ethoxylierte Di- und Oligoamine; Dihydrazide von aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäuren wie Adipinsäuredihydrazid; Dialdehyde wie Glyoxal; teilweise oder vollständig O-methylierte Melamine, sowie Verbindungen oder Oligomere, die im Mittel zwei oder mehr, vorzugsweise drei oder mehr Isocyanatgruppen oder reversibel z.B. Hydrogensulfit blockierte Isocyanatgruppen aufweisen. In diesem Fall wird das Mengenverhältnis von Vernetzer zu polymerem Bindemittel so bemessen, dass das Molverhältnis der reaktiven Gruppen im polymeren Bindemittel (Gesamtmenge der reaktiven Gruppen in den Polymeren) zu den reaktiven Gruppen im Vernetzer in der Regel im Bereich von 1 : 10 bis 10 : 1 und vorzugsweise im Bereich von 3 : 1 bis 1 : 3 liegt. Üblicherweise liegt das Gewichtsverhältnis von polymerem Bindemittel (gerechnet als Feststoff) zu Vernetzer im Bereich von 100 : 1 bis 1 : 1 und insbesondere im Bereich von 50 : 1 bis 5 : 1.

[0413] Alternativ zur Fixierung der amylosehaltigen Substanz mit wasserunlöslichen Polymeren kann man die Amylose bzw. die amylosehaltigen Substanz auch mit reaktiven Verbindungen, die wenigstens eine, gegenüber den OH-Gruppen der Amylose reaktive Gruppe und wenigstens eine weitere funktionelle Gruppe aufweisen, die gegenüber den funktionellen Gruppen auf den Fasern des textilen Materials, z.B. OH-Gruppen, NH2-Gruppen oder COOH-Gruppen, reaktiv ist, auf dem textilen Material fixieren. Zu den reaktiven Verbindungen zählen die oben genannten Vernetzer sowie die in DE 40 35 378 A für die Fixierung von Cyclodextrinen vorgeschlagenen Substanzen, z.B. N- Hydroxymethyl- und N- Alkoxymethylderivate von Harnstoff oder harnstoffartigen Verbindungen wie Dimethylolharnstoff (Bis(hydroxymethyl)harnstoff), Di(methoxymethyl)harnstoff, Dimethylolalkandioldiurethane wie N,N-Dimethylolethylenharnstoff (N,N- Bis(hydroxymethyl)imidazolin-2-on), N,N-Dimethylol-dihydroxyethylenharnstoff (N,N- Bis(hydroxymethyl)-4,5-dihydroxyimidazolin-2-on), Dimethylolpropy- lenharnstoff und dergleichen. Derartige Materialien sind in Form wässriger Formulierungen für die Ausrüstung von Textilien im Handel, z.B. unter den Handelsbezeichnungen Fixapret® und Fixapret®-eco der BASF SE. Zu den reaktiven Materialien, die zur Fixierung der amylosehaltigen Substanz auf dem textilen Material genutzt werden können, zählen insbesondere auch Verbindungen mit 2, 3, 4 oder mehr (gegebenenfalls reversibel blockierten) Isocyanat-Gruppen, speziell die mit Bisulfit oder CH-aciden Verbindungen oder Oximene, z.B. Butanonoxim reversibel blockierten Polyisocyanat-Präpolymere auf Basis von Polyether- und Polyesterurethanen, die in DE 2837851 , DE 19919816 und der älteren Patentanmeldung EP 03015121 beschrieben werden. Derartige Produkte sind auch kommerziell erhältlich, beispielsweise unter den Handelsbezeichnungen PROTOI-AN® 367 und PROTOI-AN® 357 der Rotta GmbH, Mannheim. [0414] Zur Fixierung der amylosehaltigen Substanz kann auch die für die Fixierung von Cyclodextrinen bekannte Vorgehensweise in analoger Weise genutzt werden, bei der man das Cyclodextrin bzw. im vorliegenden Fall die amylosehaltige Substanz mit Reaktivankern versieht, beispielsweise indem man sie mit Dicarbonsäuren oder Dicarbonsäureanhydriden wie Maleinsäure, Fumarsäure, Maleinsäureanhydrid, Bernsteinsäure, Bernsteinsäureanhydrid oder Adipinsäure, mit Diisocyanaten, z.B. Toluoldiisocyanat, Isophorondiisocyanat, Tetramethylendiisocyanat oder Hexamethylendiisocyanat, oder mit Aminocarbonsäuren in an sich bekannter Weise dergestalt umsetzt, dass nur eine der in diesen Verbindungen vorhandenen Funktionalitäten mit den OH-Gruppen der amylosehaltigen Substanz reagiert und die andere zur Anbindung an die reaktiven Gruppen des Fasermaterials erhalten bleibt. Reaktivanker lassen sich auf der amylosehaltigen Substanz auch durch Umsetzung mit 1 ,3,5- Trichlortriazin, 2,3-Dichlorchinoxalin-5,6-carbonsäurechlorid sowie mit Chlordifluorpyrimidin erzeugen. Ferner können zur Fixierung der Amylose auch Alkoxysilane, wie Diethoxydimethylsilan, Dimethoxydimethylsilan, Triethoxyphenylsilan, Tetraethoxysilan sowie dimere, trimere und höhere Kondensationsprodukte dieser Verbindungen eingesetzt werden.

[0415] Auf diese Weise können grundsätzlich alle textilen Materialien ausgerüstet werden, d.h. nicht konfektionierte Ware als auch konfektionierte Ware. Textile Materialien umfassen hier und im Folgenden Gewebe, Gestricke, Gewirke und Vliese. Die textilen Materialen können aus Naturfasergarnen, Synthesefasergarnen und/oder Mischgarnen aufgebaut sein. Als Fasermaterialien kommen grundsätzlich alle für die Herstellung von Textilien üblicherweise eingesetzten Fasermaterialien in Betracht. Hierzu zählen Baumwolle, Wolle, Hanffaser, Sisalfasern, Flachs, Ramie, Polyacrylnitrilfasern, Polyesterfasern, Polyamidfasern, Viskosefasern, Seide, Acetatfasern, Triacetatfasern, Aramidfasern und dergleichen sowie Mischungen dieser Fasermaterialien.

[0416] Das Ausrüsten bzw. Behandeln der textilen Materialien mit der amylosehaltigen Substanz kann in an sich bekannter Weise, z.B. mittels für die Ausrüstung von Textilien mit Cyclodextrinen beschriebenen Verfahren erfolgen.

[0417] Zu nennen sind beispielsweise Verfahren, bei denen die amylosehaltige Substanz, gegebenenfalls als Komplex mit dem Wirkstoff bereits in die Faser, das Filament und/oder das Garn eingesponnen ist, aus dem das Gewebe hergestellt ist.

[0418] Häufig wird man jedoch das textile Material vor oder nach Konfektionierung mit der amylosehaltigen Substanz oder einem Komplex aus amylosehaltiger Substanz und Wirkstoff behandeln. In der Regel wird man hierzu das Textil mit einer wässrigen Flotte behandeln, welche die amylosehaltige Substanz und gegebenenfalls den Wirkstoff in ausreichender Menge enthält. Je nach Art des Auftrags und der gewünschten Menge, in der die amylosehaltiger Substanz aufgebracht werden soll, liegt die Konzentration an amylosehaltiger Substanz in der Flotte im Bereich von 1 bis 40 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 2 bis 20 Gew.-% und speziell im Bereich von 4 bis 15 Gew.-%. [0419] Die Art der Behandlung ist von untergeordneter Bedeutung und kann beispielsweise als Minimalauftrag, z.B. durch Sprühauftrag, als Normalauftrag im Foulard oder als Hochfeuchteauftrag erfolgen. Hierbei wird das textile Material mit der wässrigen Flotte getränkt. Gegebenenfalls kann man danach überschüssige Flotte entfernen, z.B. durch Abquetschen auf eine Flottenaufnahme von etwa 30 bis 120 %. Eine andere Möglichkeit zur Behandlung des Textils mit amylosehaltiger Substanz bzw. Komplex aus amylosehaltiger Substanz und Wirkstoff, ist eine Flotte mit Wasser anzusetzen, in der die gewünschten Menge an amylosehaltiger Substanz und gegebenenfalls Wirkstoff enthalten ist, z.B. 0,5 bis 20 Gew.- % (bezogen auf die Masse der auszurüstenden Textilie). Das textile Material wird über einen gewissen Zeitraum, z.B. 10 bis 60 Minuten mit der Behandlungsflotte in hierfür geeigneten Ausrüstungsaggregaten (z.B. Haspelkufe; Rollenkufe; Paddel; etc.) durchtränkt und danach wie oben angegeben abgequetscht und/oder abgeschleudert. Das Flottenverhältnis liegt hierbei in der Regel im Bereich von 1 : 2 bis 1 : 50 und insbesondere im Bereich von 1 : 3 bis 1 : 20.

[0420] Derartige Verfahren sind dem Fachmann aus der einschlägigen Fachliteratur bekannt.

[0421] In der Regel schließt sich an die Behandlung mit der Flotte ein Trocknungsvorgang an. Die Temperaturen liegen dabei in der Regel im Bereich von 100 bis 200 °C und vorzugsweise im Bereich von 120 bis 180 °C. Das Trocknen kann in den hierfür üblichen Vorrichtungen durchführen, bei konfektionierter Ware beispielsweise durch trockentumblen bei den oben angegebenen Temperaturen. Bei nicht- konfektionierter Ware wird man in der Regel im Anschluss an den Auftrag das textile Material über ein oder mehrere Spannrahmen führen.

[0422] Sofern die amylosehaltige Substanz zusammen mit einem filmbildenden Polymer eingesetzt wird, führt das Trocknen zu einer Fixierung der amylosehaltigen Substanz auf den Textilfasern. In der Regel wird dann die Trocknungstemperatur 100 °C nicht unterschreiten und liegt vorzugsweise im Bereich von 120 bis 200 °C und insbesondere im Bereich von 140 bis 180 °C. Im Allgemeinen erfolgt das Trocknen während einer Zeitdauer von 1 bis 10 Minuten, insbesondere 1 bis 2 Minuten, wobei längere Trockenzeiten ebenfalls geeignet sind. Für das Behandeln mit einer wässrigen Flotte hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn die wässrige Flotte neben der amylosehaltigen Substanz und gegebenenfalls dem Wirkstoff wenigstens eine oberflächenaktive Substanz (bzw. grenzflächenaktive Substanz) enthält, welche zur Dispergierung der amylosehaltigen Substanz und dem Wirkstoff in der wässrigen Flotte geeignet ist. Vorzugsweise handelt es sich bei der oberflächenaktiven Substanz um ein Oligomeres oder polymeres Dispergiermittel. Der Begriff Oligomeres oder polymeres Dispergiermittel umfasst im Unterschied zu niedermolekularen oberflächenaktiven Substanzen solche Dispergiermittel, deren zahlenmittleres Molekulargewicht in der Regel wenigstens 2000 Dalton beträgt, z.B. 2000 bis etwa 100000 Dalton und insbesondere im Bereich von etwa 3000 bis 70000 Dalton liegt. In der Regel enthält die wässrige Flotte das polymere oder Oligomere Dispergiermittel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 18 Gew.-% und insbesondere 5 bis 15 Gew.-%, bezogen auf die amylosehaltige Substanz.

[0423] Geeignete Oligomere oder polymere Dispergiermittel sind in Wasser löslich und umfassen sowohl neutrale und amphotere wasserlösliche Polymere als auch kationische und anionische Polymere, wobei letztere bevorzugt sind. Beispiele für neutrale polymere Dispergiermittel sind Polyethylenoxid, Ethylenoxid/Propylenoxid-Copolymere, bevorzugt Blockcopolymere, Polyvinylpyrrolidon sowie Copolymere von Vinylacetat mit Vinylpyrrolidon.

[0424] Die bevorzugten anionischen oligomeren bzw. polymeren Dispergiermittel zeichnen sich dadurch aus, dass sie Carboxylgruppen und/oder Sulfonsäuregruppen aufweisen und üblicherweise als Salze, z.B. als Alkalimetallsalze oder Ammoniumsalze eingesetzt werden. Bevorzugte anionische Dispergiermittel sind beispielsweise carboxylierte Derivate der Zellulose wie Carboxymethylcellulose, Homopolymere ethylenisch ungesättigter C3- bis C8- Mono- und C4- bis C8- Dicarbonsäuren, z.B. der Acrylsäure, der Methacrylsäure, der Maleinsäure, der Itaconsäure, Copolymere wenigstens zweier verschiedener ethylenisch ungesättigter C3- bis C8-Mono- und C4- bis C8- Dicarbonsäuren wie vorstehend genannt, und Copolymere wenigstens einer der vorgenannten ethylenisch ungesättigten C3- bis C8-Mono- oder C4- bis C8-Dicarbonsäure mit wenigstens einem neutralen Comonomeren. Beispiele für neutrale Comonomere sind N-Vinyllactame wie N-Vinylpyrrolidon, Vinylester aliphatischer C2- bis C16-Carbonsäuren wie Vinylacetat, Vinylpropionat, Amide der vorgenannten ethylenisch ungesättigten Carbonsäuren, wie Acrylamid, Methacrylamid und dergleichen, Hydroxy-C1- bis C4-alkyl(meth)acrylate wie Hydroxyethylacrylat und -methacrylat, Ester ethylenisch ungesättigter C3- bis C8-Mono- oder C4- bis C8-Dicarbonsäuren mit Polyethern, z.B. Ester der Acrylsäure oder der Methacrylsäure mit Polyethylenoxiden oder Ethylenoxid/Propylenoxid- Blockcopolymeren, Vinylaromaten wie Styrol und C2- bis C16-Olefine wie Ethylen, Propen, 1- Hexen, 1-Octen, 1-Decen, 1-Dodecen und dergleichen. Weiterhin bevorzugt sind Homopolymere ethylenisch ungesättigter Sulfonsäuren wie Styrolsulfonsäure und Acrylamidopropansulfonsäure und deren Copolymer mit den vorgenannten Comonomeren. In den Copolymeren wird der Anteil der ethylenisch ungesättigten Säure in der Regel wenigstens 20 Gew.-% betragen und einen Wert von 90 Gew.-% und insbesondere 80 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht aller das Polymer konstituierenden Monomere, nicht überschreiten. Copolymerisate aus mindestens einer der oben genannten Säuren und mindestens einem Comonomer sind für diesen Zweck bekannt und im Handel erhältlich, beispielsweise die Copolymere von Acrylsäure und Maleinsäure als Sokalan-Marken der BASF SE.

[0425] Ebenfalls bevorzugte anionische Dispergiermittel sind Phenolsulfonsäure- Formaldehyd-Kondensate und Naphthalinsulfonsäure-Formaldehyd-Kondensate (z.B. die Tamol- und Setamol-Marken der BASF) und Ligninsulfonate.

[0426] Brauchbare Dispergiermittel sind außerdem niedermolekulare anionische, nichtionische, kationische, ampholytische und zwitterionische Tenside. Geeignete Tenside sind z.B. die Alkalimetall-, Ammonium- oder Aminsalze von C8- bis C18-Alkylsulfaten, wie Natriumlaurylsulfat; C8- bis C18-Alkylsulfonaten, wie Dodecylsulfonat; C8- bis C18- Alkylethersulfaten; sowie C8- bis C18-Alkylethoxylate; Polyoxyethylensorbitanester; C8- bis C18-Alkylglycinate; C8- bis C18-Alkyldimethylaminoxide; Betaine etc. Bevorzugt sind die Alkylsulfate und Alkylsulfonate.

[0427] Sofern die amylosehaltige Substanz nicht gemeinsam mit einem filmbildenden, wasserunlöslichen Polymer eingesetzt wird, kann das Textil in einem separaten Arbeitsschritt mit dem Polymer behandelt werden. Insbesondere erfolgt die Behandlung gemeinsam mit der amylosehaltigen Substanz. Dementsprechend betrifft eine besondere Ausführungsform ein Verfahren, bei dem die wässrige Flotte zusätzlich ein dispergiertes, filmbildendes, wasserunlösliches Polymer der oben bezeichneten Art umfasst. Die Menge an filmbildenden Polymer ist dabei so gewählt, dass das Gewichtsverhältnis von amylosehaltiger Substanz zu wasserunlöslichem Polymer im Bereich von 1 : 1 bis 100: 1 , vorzugsweise im Bereich von 1,5: 1 bis 50:1 und insbesondere im Bereich von 2:1 bis 20: 1 liegt.

[0428] Die Ausrüstung des Textils mit dem erfindungsgemäßen Kühlstoff oder der erfindungsgemäßen Kühlstoffmischung kann in einem separaten Vorgang oder in einem Arbeitsgang zusammen mit der Ausrüstung mit der amylosehaltigen Substanz erfolgen.

[0429] Sofern man das Textil in einem separaten Arbeitsgang mit dem Wirkstoff ausrüstet, wird man das Textil zweckmäßigerweise ebenfalls mit einer wässrigen Flotte des Wirkstoffs behandeln. Hierzu wird man in der Regel den Wirkstoff, der üblicherweise in Wasser nicht löslich ist, in Wasser emulgieren oder dispergieren, gegebenenfalls unter Verwendung geeigneter oberflächenaktiver Substanzen. Geeignete oberflächenaktive Substanzen sind insbesondere die zuvor erwähnten niedermolekularen Tenside und hierunter bevorzugt die nichtionischen Tenside, insbesondere Polyoxyethylensorbitanester, Ester von Mono- oder Oligosacchariden mit C6- bis C18-Fettsäuren und besondere bevorzugt C8- bis C18- Alkylethoxylate, insbesondere solche mit einem Ethoxylierungsgrad im Bereich von 6 bis 50.

[0430] In der Regel enthält die wässrige Flotte den Wirkstoff in einer Menge von 0, 1 bis 10 Gew.-% und insbesondere in einer Menge von 0,2 bis 5 Gew.-%. Die Menge an oberflächenaktiver Substanz liegt in der Regel im Bereich von 0,5 bis 50 Gew.-% und insbesondere im Bereich von 3 bis 30 Gew.-%, bezogen auf den Wirkstoff. Das Aufbringen des Wirkstoffs aus wässriger Flotte kann mit den hierfür üblichen Methoden erfolgen, z.B. mittels eines Foulards. Man kann aber auch die Ausrüstung mit Wirkstoff und amylosehaltiger Substanz in einem Arbeitsgang durchführen. Dabei kann man grundsätzlich wie für die Ausrüstung mit der amylosehaltigen Substanz beschrieben vorgehen, wobei die wässrige Flotte der amylosehaltigen Substanz nunmehr zusätzlich den wenigstens einen Wirkstoff enthält. Der Wirkstoff kann dabei separat der Flotte zugegeben werden oder in Form einer Einschlussverbindung, d.h. in Form eines Wirt-Gast-Komplexes mit der amylosehaltigen Substanz. [0431] Die Kühlstoffe oder Kühlstoffmischungen gemäß der vorliegenden Erfindung können zur Ausrüstung beliebiger Textilien, d.h. nicht konfektionierte Ware als auch konfektionierte Ware, genutzt werden. Textile Materialien umfassen hier und im Folgenden Gewebe, Gestricke, Gewirke und Vliese. Die textilen Materialen können aus Naturfasergarnen, Synthesefasergarnen und/oder Mischgarnen aufgebaut sein. Als Fasermaterialien kommen grundsätzlich alle für die Herstellung von Textilien üblicherweise eingesetzten Fasermaterialien in Betracht. Hierzu zählen Baumwolle, Wolle, Hanffaser, Sisalfasern, Flachs, Ramie, Polyacrylnitrilfasern, Polyesterfasern, Polyamidfasern, Viskosefasern, Seide, Acetatfasern, Triacetatfasern, Aramidfasern und dergleichen sowie Mischungen dieser Fasermaterialien. Geeignet sind auch Glasfasern sowie Mischungen der vorgenannten Fasermaterialien mit Glasfasern z.B. Glasfaser/Kevlar-Mischungen. Die Art des textilen Materials richtet sich in erster Linie nach dem gewünschten Anwendungszweck. Bei den auszurüstenden Textilien kann es sich um fertig konfektionierte Produkte wie Bekleidung, einschließlich Unterwäsche und Oberbekleidung, wie z.B. Hemden, Hosen, Jacken, Outdoor- , Trecking- und Militärausrüstungen, Dächer, Zelte, Netze, z.B. Insektenschutznetze und Vorhänge, Hand- und Badetücher, Bettwäsche und dergleichen handeln. In gleicher Weise kann die Ausrüstung auf der Rohware in Ballen- oder Rollenform erfolgen.

[0432] Mit einer Amylose-basierten Wirkstoff-Ausrüstung verbleiben die Wirkstoffe auch nach mehreren Wäschen in den damit ausgerüsteten Textilien. Zudem zeichnen sich die so ausgerüsteten Textilien durch einen angenehmen Griff aus, was insbesondere für den Tragekomfort von aus diesen Textilien hergestellter Bekleidung von Vorteil ist.

[0433] Die mit Wirkstoffen gegen parasitäre Organismen wie Insekten und Acariden ausgerüsteten Textilien sind neben dem Schutz des Menschen auch besonders im Tierschutz zum Schutz gegen Zecken, Milben, Flöhe und dergleichen geeignet.

[0434] Die vorliegende Erfindung betriff darüber hinaus kühlende Tabakprodukte.

[0435] Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, d.h. der erfindungsgemäße kühlende Wirkstoff oder die die erfindungsgemäße Kühlstoffmischung oder die erfindungsgemäße Aromazubereitung, können in vorteilhafter Weise auch zur Herstellung von Tabakprodukten verwendet werden. Beispiele für derartige Tabakprodukte umfassen, Zigarren, Zigaretten, Pfeifentabak, Kautabak, und Schnupftabak. Die Herstellung von Tabakprodukten, welche mit kühlend wirkenden Zusätzen ergänzt sind, ist an sich bekannt.

[0436] Grundsätzlich kann der Wirkstoffgehalt, d.h. der Gehalt des erfindungsgemäßen Kühlstoffs oder der erfindungsgemäßen Kühlstoffmischung über einen weiten Bereich, wie z.B. 0,05 ppm bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,1 ppm bis 10 Gew.-% variieren.

[0437] Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind auch in vorteilhafter Weise zur Herstellung von Verpackungsmaterialien geeignet. [0438] Die Herstellung erfolgt dabei ebenfalls in an sich bekannter Weise. Die Wirkstoffe können dabei in das Verpackungsmaterial, in freier oder z.B. verkapselter Form, eingearbeitet oder auf das Verpackungsmaterial, in freier oder verkapselter Form aufgebracht werden. So sind entsprechend ausgerüstete Kunststoffverpackungsmaterialien entsprechend den Angaben in der Literatur zur Herstellung von Polymerfilmen herstellbar. Die Herstellung in geeigneter Weise beschichteter Papiere ist dem Fachmann ebenfalls bekannt.

[0439] Letztendlich betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Modulation, insbesondere zur in vitro und/oder in v/ o-Modulation, des Kälte-Menthol- Rezeptors TRPM8, umfassend die folgenden Schritte:

(i) Bereitstellen von mindestens einem erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoff oder einer erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoffmischung oder Bereitstellen einer erfindungsgemäßen kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitung; und

(ii) Inkontaktbringen des Kühlstoffs oder der Kühlstoffmischung oder der kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitung aus Schritt (i) mit dem Rezeptor; oder zur Erzeugung eines physiologischen Kühleffektes auf Haut oder Schleimhaut, umfassend die folgenden Schritte:

(iii) Bereitstellen von mindestens einem erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoff oder einer erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoffmischung oder Bereitstellen einer erfindungsgemäßen kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitung; und

(iv) des Kühlstoffs oder der Kühlstoffmischung oder der kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitung aus Schritt (iii) mit menschlicher Haut oder Schleimhaut; oder zur Verbesserung der geschmacklichen Eigenschaften von Aromastoffen umfassend die folgenden Schritte:

(v) Bereitstellen von mindestens einem erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoff oder einer erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoffmischung oder Bereitstellen einer erfindungsgemäßen kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitung und mindestens einem Aromastoff;

(vi) Vermischen der beiden Komponenten; sowie gegebenenfalls

(vii) Einarbeitung der Mischung in eine orale Zubereitung.

[0440] Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den nachfolgenden Beispielen sowie den beigefügten Patentansprüchen. Beispiele

[0441] Die folgenden Beispiele dienen zur Verdeutlichung der Erfindung, ohne diese damit einzuschränken. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich alle Angaben auf das Gewicht.

[0442] Wirkstoffherstellung: Die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe/Kühl-stoffe können in Anlehnung an bekannte Synthesemethoden, wie sie weiter unten näher beschrieben werden, vom Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese hergestellt werden.

[0443] Klonierung von humanem TRPM8

[0444] Ausgangspunkt für die Klonierung des humanen TRPM8 Rezeptors ist eine LnCaP cDNA-Bank. Diese ist beispielsweise kommerziell erhältlich (z.B. Firma BioChain, Hayward, USA) oder aus der andro-gensensitiven humanen Prostata-Adenokarzinomzelllinie LnCaP (z.B. ATCC, CRL1740 oder ECACC, 891 1021 1) unter Verwendung von Standardkits herstellbar.

[0445] Die kodierende TRPM8 Sequenz (siehe z.B. http://www.ncbi. nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?db=nuccore&id=109689694) kann unter Verwendung von Standardmethoden PCR-amplifiziert und kloniert werden. Das so isolierte humane TRPM8 Gen wurde zur Herstellung des Plasmids plnd_M8 verwendet. Alternativ dazu kann das TRPM8 Gen auch synthetisch hergestellt werden.

[0446] Generierung der HEK293-Testzellen

[0447] Als Testzellsystem wurde mit der humanen TRPM8 DNA eine stabil transfizierte HEK293 Zelllinie hergestellt. Bevorzugt wird dabei HEK293, die über das eingebrachte Plasmid die Möglichkeit zur Induktion der TRPM8-Expression mittels Tetrazyklin bietet.

[0448] Methoden zur Herstellung geeigneter Testzellsysteme sind dem Fachmann bekannt und der entsprechenden Fachliteratur zu entnehmen.

[0449] Assay auf TRPM8 Modulatoren

[0450] Es wird ein Test, so wie bei dem bereits in der Literatur beschriebenen Test von Behrendt H.J. et al., Br. J. Pharmacol. 141 , 2004, 737 - 745, durchgeführt. Die Agonisierung bzw. Antagonisierung des Rezeptors kann mittels eines Ca ²⁺ -sensitiven Farbstoffs (z.B. FURA, Fluo-4 etc.) quantifiziert werden. Agonisten bewirken alleine eine Zunahme des Ca ²⁺ - Signals; Antagonisten bewirken in Gegenwart von z.B. Menthol eine Reduzierung des Ca ²⁺ - Signals (jeweils detektiert über den Farbstoff Fluo-4, der durch Ca ²⁺ -Ionen andere Fluoreszenzeigenschaften hat). [0451] Zunächst wird in an sich bekannter Weise in Zellkulturflaschen eine frische Kultur transformierter HEK-Zellen hergestellt. Die Testzellen HEK293-TRPM8 werden mittels Trypsin von den Zellkulturflaschen abgelöst und 40.000 Zellen/well werden mit 100 pl Medium in 96- Loch platten (Greiner # 655948 Poly-D-Lysin-beschichtet) ausgesät. Zur Induktion des Rezeptors TRPM8 wird dem Wachstumsmedium Tetrazyklin beigemischt (DMEM/HG, 10 % FCS tetrazyklinfrei, 4 mM L-Glutamin, 15 pg/ml Blasticidin, 100 pg/ml Hygromycin B, 1 pg/ml Tetrazyklin).

[0452] Am darauffolgenden Tag werden die Zellen mit Fluo-4AM Farbstoff beladen und der Test wird durchgeführt. Dazu wird wie folgt vorgegangen: Zugabe von je 100 pl/well Färbelösung Ca-4 Kit (RB 141 , Molecular Devices) zu je 100 pl Medium (DMEM/HG, 10 % FCS tetrazyklinfrei, 4 mM L-Glutamin, 15 pg/ml Blasticidin, 100 pg/ml Hygromycin B, 1 pg/ml Tetrazyklin).

[0453] Inkubation im Brutschrank, 30 Minuten / 37 °C / 5 % CO2, 30 Minuten / RT.

[0454] Vorbereitung der Testsubstanzen (unterschiedliche Konzentrationen in 200 pl HBSS- Puffer), sowie von Positivkontrollen (unterschiedliche Konzentrationen von Menthol, Icilin bzw. lonomycin in 200 pl HBSS-Puffer) und Negativkontrollen (nur 200 pl HBSS-Puffer) Zugabe der Testsubstanzen in Mengen von 50 pl/well und Messung der Fluoreszenzänderung (z.B. im Assaygerät FLIPR, Molecular Devices oder NovoStar, BMG) bei 485 nm Anregung, 520 nm Emission, und Auswertung der Wirkstärke der verschiedenen Substanzen/Konzentrationen und Bestimmung der EC50-Werte.

[0455] Die Testsubstanzen werden in Triplikaten in Konzentrationen von 0,1 - 200 pM im Assay eingesetzt. Normalerweise werden die Verbindungen in DMSO-Lösungen bereitgehalten und für den Assay auf eine maximale DMSO-Konzentration von 2 % herunterverdünnt. Eigene Auswertungen bei Durchführung des beschriebenen Assays zeigten überraschenderweise, dass die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen (wie hierin beschrieben) als Agonisten von TRPM8 besonders geeignet sind.

[0456] Mithilfe des beschriebenen Assays wird die Aktivität der Wirkstoffe in Bezug auf Aktivierung des TRPM8-Kanals bestimmt. Dies geschieht konzentrationsabhängig. Dabei werden für jeden Wirkstoff standardmäßig 6 bis 10 Konzentrationen gemessen. Aus den ermittelten Aktivitätswerten kann mithilfe einer mathematischen Methode (4-Parameter- bzw. 5-Parameter logistische Kurvenanpassung) der EC50-Wert als Wendepunkt der sigmoidalen Kurve bestimmt werden. Es handelt sich hierbei um Standardmethoden der Biochemie, die dem Fachmann durchaus geläufig sind.

[0457] Die ermittelten EC50-Werte beispielhaft ausgewählter erfindungsge-mäßer Modulatoren sind in der folgenden Tabelle 7 und Tabelle 8 gezeigt. Für die Substanz WS-3 wurde ein EC50-Wert von 1 ,72 pM bestimmt, welcher als Referenz dient. [0458] Tabelle ?: EC50-Werte erfindungsgemäßer Modulatoren

[0459] Tabelle 8: EC50-Werte erfindungsgemäßer Modulatoren

[0460] Der EC50-Wert beschreibt die für halbmaximale Wirkung notwenige Konzentration an Kühlsubstanz und ist somit ein Maß für die Potenz eines agonistischen Pharmakons (Wirkstärke eines Pharmakons in Abhängigkeit von der Dosis oder Konzentration), wobei die Potenz dem reziproken Wert der EC50 entspricht. Folglich entspricht ein geringer EC50-Wert einer hohen Wirkstoff potenz.

[0461] Somit kann den obigen Tabellen 7 und 8 entnommen werden, dass die hierin beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragende Kühlstoff-Eigenschaften aufweisen und bereits in geringen Konzentrationen intensive Kühleffekte hervorrufen können und in der Regel deutlich unterhalb des EC50-Referenzwertes von 1 ,72 pM für die Substanz WS-3 liegen.

[0462] Wie die obenstehende Tabelle 7 zeigt, haben sich insbesondere diejenigen Strukturen der allgemeinen Formeln (I), (II), (V) und (VI) als besonders vorteilhaft erwiesen, in denen R1 und R2 jeweils eine Phenyl-Gruppe repräsentiert, X für ein S-Atom steht, Y für eine Methylen-Gruppe oder eine Methylen-Gruppe steht, die mit einer Methyl- oder Ethyl-Gruppe substituiert ist, und Z für -NH-Cyclopropyl, -NH-CH3, -N(CHs)2 oder ein Azetidin steht. Weiterhin konnte beobachtet werden, dass in den besagten Strukturen m und n jeweils für 1 steht.

[0463] Wie die obenstehende Tabelle 8 zeigt, haben sich insbesondere diejenigen Strukturen der allgemeinen Formeln (III), (IV), (VII) und (VIII) als besonders vorteilhaft erwiesen, in denen R1 und R2 jeweils eine Phenyl-Gruppe repräsentiert, X für ein S-Atom oder eine Cyclopropyl-Gruppe oder eine CH2-Gruppe oder Piperidin steht, Y für eine Methylen- Gruppe oder eine Methylen-Gruppe steht, die mit einer Methyl-Gruppe substituiert ist, und Z für -NH-CH3, -NH-CH2-CH3, -NH-Cyclopropyl oder -C-S-CH3 steht. Weiterhin konnte beobachtet werden, dass in den besagten Strukturen m für 0 oder 1 steht oder n für 1 steht.

[0464] Besonders bevorzugt im Hinblick auf die EC50-Werte sind demnach vor allem die Verbindungen B-01 , B-02, B-03, B-04, B-05, B-06 und B-07 mit einem EC50-Wert < 1 ,0 pM sowie die Verbindungen A-01 , A-02, A-03, A-04, A-06, A-07 und A-08 mit einem EC50-Wert < 1 ,0 pM.

[0465] Besonders effiziente Kühlwirkungen im Hinblick auf die TRPM8-Aktivität als auch die EC50-Werte können dabei für die Verbindungen B-01 , B-02, B-03, B-04, B-05, B-06, und B- 07 sowie für die Verbindungen A-01 , A-02, A-03, A-04, A-06, A-07 und A-08 beobachtet werden (TRPM8-Aktivität > 100 % und EC-Wert von < 1 ,0 pM).

[0466] Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen neben der oben beschriebenen TRPM8-Aktivität und Wirkstoff potenz (EC50-Wert) auch eine intensive Kühlwirkung auf.

[0467] Um die Kühlwirkung zu quantifizieren, werden Vergleichsversuche mit Menthan-3- carbonsäure-N-ethylamid als Referenz durchgeführt. Für diese Vergleichsversuche tauscht der Fachmann die erfindungsgemäß einzusetzende Verbindung oder die Verbindungen durch Menthan-3-carbonsäure-N-ethylamid (auch als WS-3 bezeichnet) aus. Dann werden die Intensitäten der Kühlwirkungen der jeweiligen Verbindungen bzw. Wirkstoffe, wie nachfolgend beschrieben, von geschulten Panelisten (n = 10 bis 11) sensorisch bewertet und miteinander verglichen.

[0468] Die Untersuchung der Kühlintensität erfolgte wie folgt: Testlösungen mit 5 ppm der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden jeweils in einer 5 %-igen Zuckerlösung sowie eine entsprechende Lösung mit 30 ppm der Referenzsubstanz WS-3 verkostet. Diese Konzentration für WS-3 wurde gewählt, da sich gezeigt hat, dass WS-3 bei derartigen Konzentrationen gute Kühleffekte zeigt. Die entsprechenden Testlösungen wurden für eine Zeit von genau 40 Sekunden von den Panelisten verkostet und dabei der gesamte Mundraum mit der entsprechenden Testlösung gespült und anschließend die Probe- bzw. Referenzlösung ausgespuckt. Im Anschluss an die Verkostung bewerteten die Testpersonen die jeweilige Kühlintensität nach einer Minute entsprechend einer Skala von 1 (sehr schwach) bis 9 (sehr stark).

[0469] Die Ergebnisse der sensorischen Verkostung beispielhaft ausgewählter erfindungsgemäßer Verbindungen sind in der folgenden Tabelle 9 und Tabelle 10 gezeigt.

[0470] Tabelle 9: Ergebnisse der sensorischen Verkostung beispielhafter Kühlstoffe

[0471] Tabelle 10: Ergebnisse der sensorischen Verkostung beispielhafter Kühlstoffe

[0472] Es hat sich überraschend gezeigt, dass die hierin beschriebenen Verbindungen gegenüber der WS-3-Referenzprobe einen merklich intensiveren oder vergleichbaren Kühleffekt hervorrufen. Insbesondere hat sich gezeigt, dass die WS-3 enthaltende Referenzprobe in der sensorischen Evaluierung eine Kühlintensität von etwa 5,4 zeigte, während die Kühlintensität der erfindungsgemäßen Substanzen, wie beispielsweise der Verbindung B-01 mit 4,2, der Verbindung B-02 mit 4, 1 , der Verbindung B-11 mit 5,3, der Verbindung A-02 mit 5,4, der Verbindung A-09 mit 4,66, und der Verbindung A-10 mit 5,38 bewertet wurden.

[0473] Es sei ferner darauf hingewiesen, dass WS-3 trotz einer sechsfach höheren Konzentration merkbar geringere Kühlintensitäten hervorzurufen vermag. Im Umkehrschluss sind deutlich geringere Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen notwendig, um gegenüber gängigen Kühlsubstanzen (wie WS-3) deutlich intensivere Kühleffekte hervorzurufen. Dies zeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bereits beim Einsatz in niedrigen Konzentrationen einen intensiven und somit höchst effektiven Kühleffekt hervorrufen und in entsprechenden Endformulierungen, wie z.B. Produktformulierungen, die diese Kühlsubstanzen enthalten, nur sehr geringe Mengen eingesetzt werden müssen um als intensiv wahrgenommene Kühleffekte zu erzeugen.

[0474] In diesem Zusammenhang ist bevorzugt, dass in den entsprechenden Vergleichen die Kühlwirkung der Proben mit der/den erfindungsgemäß einzusetzenden Verbindung(en) vorzugsweise um wenigstens 10 Minuten, bevorzugt um wenigstens 15 Minuten, weiter bevorzugt um wenigstens 20 Minuten, noch mehr bevorzugt um wenigstens 30 Minuten, besonders bevorzugt um wenigstens 60 Minuten, am meisten bevorzugt um wenigstens 90 Minuten gegenüber den WS-3 enthaltenden Vergleichsproben verlängert ist.

[0475] Synthesebeispiele:

[0476] Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen

[0477] Methode A:

[0478] Das 2-Oxazolethiol-Derivat (1 Äqu.) und die Bromcarbonsäure oder Chlorcarbonsäure (1,2 Äqu.) wurden in trockenem DMF gelöst und N,N-Diisopropylethylamin (1,5 Äqu.) wurden bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Kontrolle mittels uHPLC vollständigen Umsatz anzeigte. Darauf wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit 1M Salzsäure bis auf ca. pH 3 angesäuert. Es wurde mit DCM extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und durch einen Phasentrenner gefiltert. Nach Einengen der organischen Phase wurde das 2-Oxazolecarbonsäure-Derivat in einer zufriedenstellenden Reinheit erhalten, um im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt werden zu können.

[0479] Das aus Methode A erhaltenen 2-Oxazolecarbonsäure-Derivat (1 Äqu.) und das benötigte Amin (falls nötig als THF Lösung) (3 Äqu) wurden in Ethylacetat gelöst und HATU (1,5 Äqu) gefolgt von N,N-Diisopropylethylamin (5 Äqu.) wurden bei Raumtemperatur hinzugegeben; es wurde tropfenweise mehr DIPEA hinzugegeben bis der pH auf ca, 9 eingestellt wurde. Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Kontrolle mittels uHPLC vollständigen Umsatz anzeigte. Darauf wurde mit gesättigter NaHCOs-Lösung verdünnt und mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden durch einen Phasentrenner gefiltert. Nach Einengen der organischen Phase wurde das Rohprodukt säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.

[0480] Methode B: x = Br, ci

Y = >CH-(CH ₂ ) _n -

[0481] Das 2-Oxazolethiol-Derivat (1 Äqu.) und das Bromamid oder Chloramid (1 ,2 Äqu.) wurden entweder in trockenem Aceton gelöst und es wurde K2CO3 (2 Äqu.) bei Raumtemperatur hinzugegeben oder in trockenem DMF gelöst und es wurde Diisopropylethylamin (1.5 Äqu) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Reaktionslösung wurde auf 40 °C erwärmt und gerührt, bis die Kontrolle mittels uHPLC vollständigen Umsatz anzeigte. Darauf wurde mit Wasser verdünnt und entweder mit EtOAc oder DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, und über MgSO4 getrocknet. Nach Einengen der organischen Phase wurde das Rohprodukt säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.

[0482] Methode C:

[0483] Das Carbonsäure-Derivat (1 Äqu) wurde in trockenem DCE gelöst und auf 0 - 5 °C gekühlt. Das Hydrochlorid von 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbo-diimid (1 ,1 Äqu) wurde hinzugegeben und für 30 min gerührt. Danach wurde Benzoin (1 Äqu), gefolgt von DMAP (1 ,2 Äqu) hinzugeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 24 Stunden gerührt. Darauf wurde die Mischung mit DCM verdünnt und zuerst dreimal mit 10 wt% Zitronensäurelösung, danach mit gesättigter NaHCOs Lösung und durch einen Phasentrenner gefiltert. Nach Einengen der organischen Phase wurde der Ester in einer zufriedenstellenden Reinheit erhalten, um im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt werden zu können. Wenn es sich um einen Kühlwirkstoff handelte, wurde das Produkt säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.

[0484] Der Ester (1 Äqu) und Ammoniumacetat (5 Äqu) wurden in Essigsäure gelöst und unter Rückfluss für 90 min gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde durch einen Phasentrenner gefiltert und eingeengt. Das Produkt konnte im nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Aufreinigung eingesetzt werden. Wenn es sich um einen Kühlwirkstoff handelte, wurde das Produkt säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.

[0485] Das Oxazolderivat (1 Äqu) wurde in einer Mischung aus THF und Wasser (1 :1) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Darauf wurde LiOH monohydrat (2 Äqu) hinzugegeben und langsam auf Raumtemperatur erwärmt und auf Raumtemperatur gerührt bis ein vollständiger Umsatz detektiert wurde. Danach wurde die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und mit 10 wt% Zitronensäure bis auf einen pH von 3 angesäuert. Die wässrige Lösung wurde mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSÖ4 getrocknet und eingeengt. Das Carbonsäure-Derivat konnte im nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Aufreinigung eingesetzt werden. Wenn es sich um einen Kühlwirkstoff handelte, wurde das Produkt säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.

[0486] Das Carbonsäure-Derivat (1 Äqu) und das benötigte Amin (falls nötig als THF Lösung) (1 Äqu) wurden in DMF gelöst und auf 0 °C gekühlt. Darauf wurde HATII (1 Äqu) gefolgt von N,N-Diisopropylethylamin (3 Äqu.) hinzugegeben. Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Kontrolle mittels uHPLC vollständigen Umsatz anzeigte. Darauf wurde mit Wasser verdünnt und mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, dreimal mit 10 wt% Zitronensäure und abschließend mit gesättigter NaHCOs gewaschen und durch einen Phasentrenner gefiltert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.

[0487] Methode D:

Y= -(CH ₂ ) _n -

Diphenylazidophosphat (1 ,1 Äqu) und Triethylamin (1 ,1 Äqu) wurde zu einer Lösung aus Oxaprozinderivat (1 Äqu) in trockenem Toluol gegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Der Verlauf der Reaktion wurde mittels HPLC verfolgt. Nach vollständigem Umsatz wurde die Reaktion mit Toluol verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde in MeOH gelöst und für 24 Stunden bei 75 °C gerührt, und danach im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Umkehrphase) aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten. Das Carbamat (1 Äqu) wurde in THF/MeOH (2:1) gelöst und 2M NaOH Lösung (16 Äqu) wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 70 °C erwärmt und gerührt, bis die Kontrolle per HPLC vollständigen Umsatz zeigte. Darauf wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Es wurde dreimal mit einem Gemisch aus Chloroform und Isopropanol (7 : 3) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden durch einen Phasentrenner gefiltert und eingeengt. Das Produkt konnte im nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Aufreinigung eingesetzt werden. Wenn es sich um einen Kühlwirkstoff handelte, wurde das Produkt säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.

[0488] Das Aminderivat (1 Äqu) wurde in trockenem DCM gelöst und Triethylamin (2 Äqu) gefolgt von Acetylchlorid (1.2 Äqu) wurden hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Kontrolle per HPLC vollständigen Umsatz zeigte. Die Reaktionsmischung wurde mit DCM verdünnt und mit gesättigter NaHCOs Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde durch einen Phasentrenner gefiltert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.

[0489] Methode E:

Y= -(CH ₂ ) _n - [0490] Die Oxazolcarbonsäure (1 Äqu) und das N,O-Dimethylhydroxylamin Hydrochlorid (1 Äqu) wurden in DMF gelöst. HATII (1 ,5 Äqu) und Diisopropylethylamin (5 Äqu) wurden hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Kontrolle per HPLC vollständigen Umsatz zeigte. Die Reaktionsmischung wurde mit halbgesättigter NaHCOs Lösung verdünnt und dreimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter NaCI Lösung gewaschen, durch einen Phasentrenner gefiltert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.

Das Weinreb-Amid (1 Äqu) wurde in trockenem THF gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Grignard Lösung in THF wurde bei 0 °C langsam hinzugetropft und nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur gerührt, bis die Kontrolle per HPLC vollständigen Umsatz zeigte. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigter NH4CI Lösung gequencht und die wässrige Phase wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde über MgSÖ4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.

[0491] Methode F:

[0492] Das 2-lmidazolethiol-Derivat (1 Äqu) wurde in trockenem Dimethylformamid gelöst und die entsprechende Organohalogen-Verbindung (1 ,2 Äqu), gefolgt von Diisopropylethylamin (1 ,5 Äqu) wurden hinzugegen. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Kontrolle per HPLC vollständigen Umsatz zeigte. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSÖ4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.

[0493] Methode G: [0494] Das Benzil-Derivat (1 Äqu), der Di methoxyester (1 ,3 Äqu) und Ammoniumacetat (7 Äqu) wurden in Essigsäure gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gerührt, bis die Kontrolle per HPLC vollständigen Umsatz zeigte. Danach wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser gegeben. Es wurde mit 25 Gew.-% Ammoniaklösung basisch gestellt und mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSC getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt konnte im nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Aufreinigung eingesetzt werden. Das Endprodukt wurde es säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten. Die korrespondierenden Carbonsäuren und die entsprechenden Amide wurden wie in Methode D beschrieben hergestellt.

[0495] Methode H: for Y = N: X = S oder O for Y = C: X = O

[0496] Für Pyrazine: Das Benzil-Derivat (1 Äqu) wurde in Methanol gelöst und Glycinamid- Hydrochlorid (1 ,1 Äqu) gefolgt von NaOH (2 Äqu) wurden hinzugegeben und bei 70 °C für 4 Stunden gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, 2M Salzsäure wurde hinzugegeben und für 30 Minuten gerührt. Danach wurde gesättigte NaHCO3 Lösung hinzugegeben, der Feststoff wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.

[0497] Für 1 ,2,4-Triazine: Das Benzilderivat (1 Äqu) wurde in Essigsäure gelöst und auf 100 °C erwärmt. Thiosemicarbazid (2 Äqu) oder entsprechend Semicarbazid-hydrochlorid (1 Äqu) wurden hinzugegeben und für 6 Stunden unter Rückfluss gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf 5 °C abgekühlt und der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknern im Vakuum konnte dieser im nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Aufreinigung eingesetzt werden.

[0498] Methode I: [0499] Eine Suspension aus Lawessons- Reagenz (2 Äqu) und Pyrazinalkohol (1 Äqu) in THF wurden unter Rückfluss über Nacht gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Es wurde mit Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SÖ4 getrocknet, gefiltert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.

[0500] Methode J:

X = S oder O oder NH

Y = CH oder N

[0501] Das Thiol- oder Alkohol- oder Amine-Derivat (1 Äqu) wurde in Aceton gelöst und Na2CC>3 (1 ,5 bis 6 Äqu) wurde hinzugegeben. Zu der Suspension wurde die Bromverbindung (1 ,1 bis 1 ,5 Äqu) gegeben und unter Rückfluss gerührt, bis Reaktionskontrolle über DC vollständigen Umsatz zeigte. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde mit Silica coevaporiert. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung wurde das gewünschte Produkt als Öl oder Feststoff erhalten.

[0502] Methode K:

X = S oder O oder NH

Y = CH oder N

[0503] Das Thiol- oder Alkohol- oder Amine-Derivat (1 Äqu) wurde in Aceton gelöst und Na2CÖ3 (1 ,5 bis 6 Äqu) wurde hinzugegeben. Zu der Suspension wurde der 2- Bromomethylester (1 Äqu) gegeben und bei 60 °C gerührt, bis Reaktionskontrolle über DC vollständigen Umsatz zeigte. Danach wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und mit Aceton nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und das erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt, um den gewünschten Methylester als Öl oder Feststoff zu erhalten. Der Methylester (1 Äqu) wurde in einer 2M Lösung des Amins (10 Äqu) in THF bei 80 °C über Nacht gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt um das gewünschte Amid als Öl oder Feststoff zu erhalten. [0504] Methode L und L‘:

[0505] Das Thiol (1 Äqu) wurde in Aceton gelöst und Na2CÖ3 (1 ,5 Äqu) wurde hinzugegeben, gefolgt von Methyliodid (1 Äqu). Die Reaktionsmischung wurde bei 60 °C gerührt, bis Kontrolle über DC vollständigen Umsatz zeigte. Danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert und mit Aceton nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt. Das Produkt konnte im nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Aufreinigung eingesetzt werden. Das Endprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten. Der Methylthioether (1 Äqu) und das benötigte Amin (10 Äqu) wurden bei erhöhter Temperatur (bis zu 120 °C) gerührt, bis eine Kontrolle über DC vollständigen Umsatz zeigte. Danach wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und das erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt. Der Methylthioether (1 Äqu) und der benötigte Alkohol (1 Äqu) wurden in trockenem DMF gelöst und CS2CO3 (1 Äqu) wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 100 °C gerührt, bis eine Kontrolle über DC vollständigen Umsatz zeigte. Danach wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt.

[0506] Methode M:

[0507] Der Thioether (1 Äqu) wurde in trockenem DCM gelöst und auf 0 °C gekühlt. 3- Chlorperbenzoesäure (3 Äqu) wurde hinzugegeben und die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Danach wurde die Reaktion mit 5 wt% wässriger Natriumdisulfitlösung gequencht und eine Stunde gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, durch einen Phasentrenner gefiltert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten. [0050] In der nachfolgenden Tabelle 11 sind die analytischen Daten zur Identifikation der synthetisierten Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung aufgelistet. Bei den Werteangaben wird das Dezimalkomma durch einen Punkt dargestellt.

[0508] Tabelle 11 : 1 H-NMR- und 13C-NMR-Daten von erfindungsgemäßen Kühlstoffen (Dezimalzeichen Punkt)

[0509] Formulierungsbeispiele

[0510] Formulierungsbeispiele für kosmetische Zubereitungen

[0511] Die folgenden Formulierungsbeispiele F1 bis F54 zeigen unterschiedlichste Formulierungen für kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen. Kühlstoff 1 bedeutet hier die erfindungsgemäße Verbindung B-11 , Kühl Wirkstoff 2 bedeutet Verbindung A-02, Kühlwirkstoff 3 bedeutet Verbindung A-09, Kühlwirkstoff 4 bedeutet Verbindung A-10. Die Kühlstoffe wurden in purer Form verwendet.

[0512] In den nachfolgenden Tabellen wird das Dezimalzeichen als Punkt dargestellt.

[0513] Tabelle F1 Transparente Flüssigseife (Mengen in Gew.-%)

[0514] Tabelle F2 Flüssige Syndetseife (Mengen in Gew.-%)

[0515] Tabelle F3 Körperpflegelotion (Mengen in Gew.-%)

[0516] Tabelle F4 Körperpflegelotion mit Triclosan (Mengen in Gew.-%)

[0517] Tabelle F5 Intimwäsche (Mengen in Gew.-%)

[0518] Tabelle F6 Flüssigseife (Mengen in Gew.-%)

[0519] Tabelle F7 Shampoo (Mengen in Gew.-%)

[0520] Tabelle F8 2-in-1 Shampoo (Mengen in Gew.-%)

[0521] Tabelle F9 Anti-Schuppen Shampoo (Mengen in Gew.-%)

[0522] Tabelle F10 Hair conditioner mit Crinipan, rinse-off (Mengen in Gew.-%)

[0523] Tabelle F11 Sprühbarer Hair Conditioner mit Zinkpyrithrione - leave-on (Mengen in Gew.-%)

[0524] Tabelle F12 Hair Conditioner mit UV-Schutz (Mengen in Gew.-%)

[0525] Tabelle F13 Shower gel (Mengen in Gew.-%)

[0526] Tabelle F14 Rasierschaum (Mengen in Gew.-%)

[0527] Tabelle F15 Enthaarungscreme (Mengen in Gew.-%) [0528] Tabelle F16 After Shave Tonic (Mengen in Gew.-%)

[0529] Tabelle F17 Deodorant Formulierung als Roll-on Gel (Mengen in Gew.-%)

[0530] Tabelle F18 Klares Deodorant als roll-on (Mengen in Gew.-%)

[0531] Tabelle F19 Deodorant stick (Mengen in Gew.-%)

[0532] Tabelle F20 Antiperspirantstift (Mengen in Gew.-%)

[0533] Tabelle F21 Pumpspray (Mengen in Gew.-%)

[0534] Tabelle F22 Antiperspirant (Mengen in Gew.-%) [0535] Tabelle F23 Sprühdeodorant mit Triclosan (Mengen in Gew.-%)

[0536] Tabelle F24 O/W Lotion (Mengen in Gew.-%)

[0537] Tabelle F25 Body Lotion (Mengen in Gew.-%)

[0538] Tabelle F26 Creme (Mengen in Gew.-%)

[0539] Tabelle F27 Creme (Mengen in Gew.-%)

[0540] Tabelle F28 Hand- und Körpercreme (Mengen in Gew.-%)

[0541] Tabelle F29 Gesichtscreme (Mengen in Gew.-%)

[0542] Tabelle F30 Feuchtigkeitscreme (Mengen in Gew.-%)

[0543] Tabelle F31 Antifaltencreme (Mengen in Gew.-%)

Bestandteile (INGI)

[0544] Tabelle F32 Desinfizierendes Hautpflegeöl (Mengen in Gew.-%)

[0545] Tabelle F33 Antiseptische Wundcreme (Mengen in Gew.-%)

[0546] Tabelle F34 Feuchtigkeitsmaske (Mengen in Gew.-%)

[0547] Tabelle F35 Sprühbares Desinfektionsgel (Mengen in Gew.-%)

[0548] Tabelle F36 Mineralisches Wasch- und Reinigungsgel (Mengen in Gew.-%)

[0549] Tabelle F37 Anti-Akne Wäsche (Mengen in Gew.-%)

[0550] Tabelle F38 Sonnenschutzformulierung (Mengen in Gew.-%)

0551] Tabelle F39 Sonnenschutzspray (Mengen in Gew.-%)

[0552] Tabelle F40 Sonnenschutzspray O/W, SPE 15-20 (Mengen in Gew.-%)

[0553] Tabelle F41 Sonnenschutzsoftcreme (W/O), SPF 40 (Mengen in Gew.-%)

[0554] Tabelle F42 Sonnenschutzmilch (W/O) (Mengen in Gew.-%)

[0555] Tabelle F43 After Sun Gel (Mengen in Gew.-%)

[0556] Tabelle F44 After Sun Lotion (Mengen in Gew.-%)

[0557] Tabelle F45 Hair Styling Gel (Mengen in Gew.-%)

[0558] Tabelle F46 Silikonemulsion (Mengen in Gew.-%) [0559] Tabelle F47 Microemulsionsgel (Mengen in Gew.-%)

[0560] Tabelle F48 Lufterfrischer in Gelform (Mengen in Gew.-%)

[0561] Tabelle F49 Textilreiniger (Mengen in Gew.-%)

[0562] Tabelle F50 Zahnpasta (Mengen in Gew.-%)

[0563] Tabelle F51 Mundwasser (Mengen in Gew.-%)

[0564] Tabelle F52 Zahncreme gegen Plaque mit Wirksamkeit gegen Mundgeruch (Mengen in Gew.-%)

[0565] Tabell F53 Zahncreme und Mundwasser als 2-in- 1 Produkt (Mengen in Gew.-%)

6566] Tabelle F54 Weitere Zahncreme-Formulierung (Mengen in Gew.-%) [0567] Formulierungsbeispiele für Lebensmittelzubereitungen

[0568] Die folgenden Formulierungsbeispiele F55 bis F63 zeigen unterschiedlichste Formulierungen für Lebensmittelzubereitungen. Kühlstoff 1 bedeutet hier die erfindungsgemäße Verbindung B-11 , Kühl Wirkstoff 2 bedeutet Verbindung A-02, Kühlwirkstoff 3 bedeutet Verbindung A-09, Kühlwirkstoff 4 bedeutet Verbindung A- 10. Die Kühlstoffe wurden in purer Form verwendet.

[0569] Tabelle F55 Kaugummi (Mengen in Gew.-%)

[0570] Tabelle F56 Weitere Kaugummi-Formulierungen (Mengen in Gew.-%

[0571] Tabelle F57 Zuckerfreier Kaugummi (Mengen in Gew.-%)

[0572] Tabelle F58 Pudding, Rezept (für 100 ml) (Mengen in Gramm)

[0573] Tabelle 59 Kaubonbons (Mengen in Gew.-%)

[0574] Tabelle 60 Fruchtgummis (Mengen in Gew.-%)

[0575] Tabelle 61

Gelatinekapsel zum Direktverzehr (Mengen in Gew.-%)

[0577] Tabelle F63 Halsbonbons mit flüssig-viskoser Kernfüllung (centrefilled hard candy) ((Mengen in Gew.-%)