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Title:
NEW CYCLOALKYLAMINE COMPOUND USEFUL IN RESISTING MUTANT INFLUENZA VIRUS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2014/063597
Kind Code:
A1
Abstract:
Disclosed is a cycloalkylamine compound of formula (I) useful in resisting mutant influenza virus, wherein n is independently selected from 0, 1; R1 is selected from H, alkyl, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, imidazolyl, heteroaryl, aralkyl, heteroaryl alkyl, or aryl heterocyclic radical; R2 and R3 are independently selected from H, alkyl, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, amidino, guanidino, amidinoguanidino, imidazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, furyl, acyl, aryl, heteroaryl, araklyl, heteroaryl alkyl, aryl heterocyclic radical, arylthio, or arylthio alkyl. The compound inhibits cell pathological changes and cell death by inhibiting virus replication by blocking M2 ion channels.

Inventors:
HU WENHUI (CN)
ZHAO XIN (CN)
ZENG SHAOGAO (CN)
CUI WEI (CN)
Application Number:
PCT/CN2013/085596
Publication Date:
May 01, 2014
Filing Date:
October 21, 2013
Export Citation:
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Assignee:
GUANGZHOU INST BIOMED & HEALTH (CN)
International Classes:
C07D333/20; A61K31/341; A61K31/381; A61K31/415; A61K31/417; A61P31/16; C07D231/12; C07D233/64; C07D307/52; C07D333/12; C07D333/28; C07D333/32; C07D333/58; C07D495/04
Foreign References:
CN102875474A2013-01-16
CN101906056A2010-12-08
CN101564386A2009-10-28
CN101481317A2009-07-15
GB2465890A2010-06-09
Other References:
BRUNNER, H. ET AL.: "Asymmetric Catalysis, Part 91 [1]: Enantioselective Monophenylation of cis-1,2-Cyclopentanediol with Triphenylbismuth Diacetate and Chiral Copper (II) Complexes as Catalysts", MONATSHEFTE FUR CHEMIE, vol. 125, 1994, pages 1293 - 1300
ZHAO, XIN ET AL.: "Design and synthesis of pinanamine derivatives as anti-influenza A M2 ion channel inhibitors", ANTIVIRAL RESEARCH, vol. 96, 13 September 2012 (2012-09-13), pages 91 - 99
BRUNNER, H. ET AL.: "Asymmetrische Kataiysen, 77 Neue optisch aktive Pyrazolderivate fur die enantioselektive Katalyse", CHEM. BER., vol. 125, 1992, pages 701 - 709
BRUNNER, H. ET AL.: "Asymmetrische Kataiysen, 14: Enantioselektive Hydrosilylierung prochiraler Ketone mit Rh- und Pt-Komplexen optisch aktiver N-Chelatliganden", CHEM. BER., vol. 117, 1984, pages 1330 - 2354
ZHAO, XIN ET AL.: "Discovery of highly potent agents against influenza A virus", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 46, 2011, pages 52 - 57
NOMURA, M. ET AL.: "Synthesis and Physiological Activity of Amides and Ureas with Pinane Derivatives", THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 1, 1997, pages 46 - 52
Attorney, Agent or Firm:
ADVANCE CHINA I.P. LAW OFFICE (CN)
广州华进联合专利商标代理有限公司 (CN)
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Claims:
权利 要 求

1、 具有式 I结构的用于抗变异流感病毒的环烷胺类化合物: 其中, n独立选自 0, 1;

选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 咪唑基、 杂芳基、 芳烷基、 杂芳烷基、 芳并杂环基;

、 独立选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环烷基、 脒基、 胍基、 胍脒基、 咪唑基、 2- 噻吩、 3-噻吩、 呋喃、 酰基、 芳基、 杂芳基、 芳烷基、 杂芳烷基、 芳并杂环基、 芳硫基、 芳 硫基焼基。

2、根据权利要求 1所述的用于抗变异流感病毒的环烷胺类化合物, 其特征在于, 该化合物具 有如下通式结构:

其中, X、 Y分别独立选自 C、 N、 S、 0; X、 Y可同时为 N, 不可同时为 S、 0; R4、 R5、 R6独 立选自氟、 氯、 溴、 碘、 甲基、 三氟甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基、 叔丁基、 芳基、 杂环芳基、 芳烷基、 金刚烷基; Y为 S、 0时, 1?6不存在。

3、根据权利要求 1所述的用于抗变异流感病毒的环烷胺类化合物, 其特征在于, 该化合物具 有如下通式结构:

R独立选自氟、 氯、 溴、 碘、 甲基、 三氟甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基、 叔丁基、 芳基、 杂环芳基、 芳烷基、 或金刚烷基。

4、根据权利要求 1所述的用于抗变异流感病毒的环烷胺类化合物, 其特征在于, 该化合物具 有如下通式结构:

R独立选自氟、 氯、 溴、 碘、 甲基、 三氟甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基、 叔丁基、 芳基、 杂环芳基、 芳烷基、 金刚烷基。

5、根据权利要求 1所述的用于抗变异流感病毒的环烷胺类化合物, 其特征在于, 该化合物具 有如下通式结构:

Ri 独立选自氟、 氯、 溴、 碘、 甲基、 三氟甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基、 叔 丁基、 芳基、 杂环芳基、 芳烷基、 金刚烷基。

6、 根据权利要求 5所述的用于抗变异流感病毒的环烷胺类化合物, 其特征在于,

所述 独立选自甲基、 三氟甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基、 或叔丁基。 7、根据权利要求 1所述的用于抗变异流感病毒的环烷胺类化合物, 其特征在于, 所述环烷胺 类化合物为: (11?,21?,31?,55)-2,6,6-三甲基- ((5-甲基-111 -4-咪唑基)甲基)二环 [3.1.1] 庚烷 -3-胺、 (11?,21?,31?,55)-2,6,6-三甲基- ((5-环丙基-111-4-咪唑基)甲基)二环[3.1.1] 庚烷 -3-胺、 (1R, 2R, 3R, 55)-2,6,6-三甲基-^((3-甲基- -4-吡唑基)甲基)二环[3.1.1]庚烷 -3-胺、 (11?,21?,31?,55)-2,6,6-三甲基- ((2乙基 -5-甲基 1H-4-咪唑基)甲基)二环 [3· 1.1] 庚烷 -3-胺、 (1R, 2R, 3R, 5S)_2, 6, 6-三甲基 _N_((3-噻吩基)甲基)二环 [3.1.1] 庚烷 -3-胺、 (1R, 2R, 3R, 5S)- 2, 6, 6-三甲基 _N_((2_噻吩基)甲基)二环 [3.1.1] 庚烷 _3_胺、

(11?,21?,31?,55)-2,6,6-三甲基- ((5-甲基-2-噻吩基)甲基)二环[3.1.1] 庚烷 _3_胺、

(11?,21?,31?,55)-2,6,6-三甲基- ((3-甲基-2-噻吩基)甲基)二环[3.1.1] 庚烷 _3_胺、

(11?,21?,31?,55)-2,6,6-三甲基- ((2-呋喃基)甲基)二环[3.1.1] 庚烷 _3_胺、

(11?,21?,31?,55)-2,6,6-三甲基- ((3-呋喃基)甲基)二环[3.1.1] 庚烷 _3_胺、

(1R,2R,3R,5S)- N- (2- (5-乙基噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3.1.1]庚烷 _3_胺、

(1R, 2R, 3R, 5S)-N-(2-(5- (叔丁基)噻吩基)甲基) _2, 6, 6-三甲基二环 [3.1.1]庚烷 _3_胺、 (11?,21?,31?,5 -2,6,6-三甲基- (2- (5- (甲硫基)噻吩基)甲基)二环 [3.1.1]庚烷 _3_胺、 (1R, 2R, 3R, 5S) - N- - ( ( 2 -苯并噻吩基 ) 甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3. 1. 1]庚烷 -3-胺、

(1R, 2R, 3R, 5S) - N- - (5- [2, 2, -连噻吩]基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3. 1. 1]庚烷 -3-胺、

(1R, 2R, 3R, 5S) -2, 6, 6-三甲基 -N- (2- (5-苯基噻吩基)甲基)二环 [3. 1. 1]庚烷 -3-胺、

(1R, 2R, 3R, 5S) - N- - (2- (4, 5-二甲基噻吩)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3. 1. 1]庚烷 -3-胺、

(1R, 2R, 3R, 5S) -2, 6, 6-三甲基 -N- (2- (4-甲基噻吩基)甲基)二环 [3. 1. 1]庚烷 -3-胺、

(1R, 2R, 3R, 5S) - N- - (2- (4-乙基噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3. 1. 1]庚烷 -3-胺、

(1R, 2R, 3R, 5S) -2, 6, 6-三甲基 -N- (2- (4-乙烯基)甲基)二环 [3. 1. 1]庚烷 -3-胺、

(1R, 2R, 3R, 5S) - N- - (2- (4-环丙级噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3. 1. 1]庚烷 -3-胺、

(1R, 2R, 3R, 5S) - N- - (2- (4-异丙基噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3. 1. 1]庚烷 -3-胺、

(1R, 2R, 3R, 5S) - N- - (5- [3, 3, -联噻吩] -基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3. 1. 1]庚烷 -3-胺、

(1R, 2R, 3R, 5S) -2, 6, 6-三甲基 -N- (2- (4-苯基噻吩基)甲基)二环 [3. 1. 1]庚烷 -3-胺、

(1R, 2R, 3R, 5S) - N- - (2- (5-溴 -4-甲基噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3. 1. 1]庚烷 -3-胺、

(1R, 2R, 3R, 5S) -2, 6, 6-三甲基 -N- (2-噻吩 [3, 2-并]噻吩基甲基)二环 [3. 1. 1]庚烷 -3-胺、

(1R, 2R, 3R, 5S) - N- - (2- (4-乙基噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3. 1. 1]庚烷 -3-胺、

(1R, 2R, 3R, 5S) - N- - (2- (3-环丙基噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3. 1. 1]庚烷 -3-胺、

(1R, 2R, 3R, 5S) - N- - (2- (5-溴噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3. 1. 1]庚烷 -3-胺、

(1R, 2R, 3R, 5S) - N- - (2- (4- ( (二甲氨基)甲基)噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3. 1. 1]庚烷

-3-胺、 (1R, 2R, 3R, 5S) - N- (2- (3氟噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3. 1. 1]庚烷 _3_胺、

(1R, 2R, 3R, 5S) -2, 6, 6-三甲基 -N- (2- (4-苯基 -5- (三氟甲基)噻吩基)甲基)二环 [3· 1· 1]庚烷 -3-胺、 (1R, 2R, 3R, 5S) - N- (2- (4, 5-二溴噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3. 1. 1]庚烷 _3_ 胺、 (1R, 2R, 3R, 5S) -N- (2- (4-溴噻吩)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3. 1. 1]庚烷 _3_胺、 (1R, 2R, 3R, 5S) -N- (2- (3-溴噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3. 1. 1]庚烷 _3_胺、

(1R, 2R, 3R, 5S) -N- (2- (3-环己基噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3. 1. 1]庚烷 _3_胺、 (1R,2R,3R,5S) - N- (2- (4-甲氧基噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3. 1. 1]庚烷 _3_胺、 (1R, 2R, 3R, 5S) _N_ (2- (4-乙氧基噻吩基)甲基) _2, 6, 6-三甲基二环 [3. 1. 1]庚烷 -3-胺。

8、权利要求 1-7任一项所述的用于抗变异流感病毒的环烷胺类化合物或其药学上可接受的盐 在制备预防和治疗抗变异流感病毒药物中的应用。 9、 一种用于预防和治疗抗变异流感病毒的药物组合物, 其特征在于, 包括权利要求 1-7任一 项所述的用于抗变异流感病毒的环烷胺类化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的 载体或赋形剂。

Description:
用于抗变异流感病毒的新型环垸胺类化合物 技术领域

本发明属于药物化学领域,特别是涉及一种用 于抗变异流感病毒的新型环烷胺类化合物。 背景技术

流行性感冒(以下简称流感)是一种严重危害 类健康的急性呼吸道传染病, 由流感病毒 引发, 具有高患病率、 流行广泛、 传播迅速的特点。 历史上曾发生过多次世界范围的流感大 流行, 其中以 1918年的西班牙流感流行最为严重, 有 2000多万人被流感夺去了生命。 2009 年, 由墨西哥爆发的 "猪流感" 目前正严重威胁全球人类的生命, 给人类生命及社会经济带 来极大的损失。

目前预防和治疗流感的主要手段是 M2离子通道蛋白抑制剂、神经氨酸酶抑制剂和 感疫 苗(John Beige 1, Mike Bray. Antiviral Research. 2008, 78, 91 - 102), 研究中的抗流感 病毒手段有反义寡核苷酸、 核酶和脱氧核酶抑制流感病毒复制或 RNA表达等 (Christopher F. Basler. Infectious Disorders - Drug Targets. 2007, 7, 282-293)。 目前临床上只有两 类抗流感病毒药物可供选择(Erik De Clercq. Nat Rev Drug Discov. 2006, 5 (12): 1015-25): M2 离子通道蛋白抑制剂, 包括金刚烷胺(Amantadine)和金刚乙胺(rimantadin e) ; 和神经氨 酸苷酶抑制剂, 包括奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir )。

M2抑制剂类药物以流感病毒基质蛋白 M2为作用靶点, 通过阻断质子通道来抑制流感病 毒 的 复 制 (Lawrence H. Pinto, and Robert A. Lamb. J Biol Chem. 2006, 281 (14) : 8997-9000) , 抑制病毒的脱壳和核酸释放, 从而起到抑制病毒复制和繁殖的作用, 进而达到抗流感病毒的目的。 目前市面上仅有的两个药物都是金刚烷胺衍生 物, 其中, 金刚 烷胺在 1966年被 FDA批准在美国上市 (束梅英,等.中国医药情报, 2000, 6, 6 : 39-40 ) , 用 于治疗 A型流感病毒性感染。 金刚乙胺由 Roche公司研发, 1987年被批准上市, 金刚乙胺口 服制剂的药效比金刚烷胺强 4〜6倍。这两个药物的主要优点是价格低廉、 服生物利用度高, 可以明显减轻 A型流感的症状, 且金刚乙胺在儿童中的耐受性较好。

但是, 该类药物存在以下明显缺点 ( Schnel l JR, Chou JJ. Nature. 2008, 451 (7178): 591-5 ) : ( 1 ) 对 B型流感病毒无效; (2 ) 存在明显副作用, 引起明显的胃肠道不良反应; 产生中枢神经毒副作用, 主要表现为失眠、 注意力分散和神经质; (3 )治疗过程中易产生耐 药株。 尽管从这两个单一骨架的药物上市至今已过去 了几十年, 但并没有任何新型结构的药 物出现, 研究中的药物绝大部分抑制剂仍以金刚烷作为 骨架, 因此急需寻找新型结构的抑制 剂。 本发明首次鉴定出一个新型的抑制剂, 研发出新型的抗变异流感病毒的苗头化合物, 为 解决部分上述的缺点提供了可能。 发明内容

基于此, 本发明的目的是提供一种用于抗变异流感病毒 的环烷胺类化合物。

具体的技术方案如下:

具有式 I结构的用于抗变异流感病毒的环烷胺类化合 :

I

其中, n独立选自 0, 1;

选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 咪唑基、 杂芳基、 芳烷基、 杂芳烷基、 芳并杂环基;

、 独立选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环烷基、 脒基、 胍基、 胍脒基、 咪唑基、 2- 噻吩、 3-噻吩、 呋喃、 酰基、 芳基、 杂芳基、 芳烷基、 杂芳烷基、 芳并杂环基、 芳硫基、 芳 硫基焼基。

在其中一些实施例中, 该化合物具有如下通式结构:

其中, X、 Y分别独立选自 C、 N、 S、 0; X、 Y可同时为 N, 不可同时为 S、 0; R 4 、 R 5 、 R 6 独 立选自甲基、 三氟甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基、 叔丁基、 芳基、 杂环芳基、 芳烷基、 金刚烷基; H 0时, R 6 不存在。

在其中的一些实施例中, 该化合物具有如下通式结构:

R独立选自氟、 氯、 溴、 碘、 甲基、

芳基、 杂环芳基、 芳烷基、 或金刚烷基。 在其中的一些实施例中, 该化合物具有如下通式结构:

R独立选自氟、 氯、 溴、 碘、 甲基、 三氟甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基、 叔丁基 芳基、 杂环芳基、 芳烷基、 金刚烷基。

在其中的一些实施例中, 该化合物具有如下通式结构:

R i 独立选自氟、 氯、 溴、 碘、 甲基、 三氟甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基、 叔 丁基、 芳基、 杂环芳基、 芳烷基、 金刚烷基。 进一步的, 所述 独立选自甲基、 三氟甲 基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基、 或叔丁基。 本发明的另一目的是提供上述环烷胺类化合物 在制备预防和治疗抗变异流感病毒药物中 的应用。

具体的技术方案如下:

上述用于抗变异流感病毒的环烷胺类化合物或 其药学上可接受的盐在制备预防和治疗抗 变异流感病毒药物中的应用。

本发明的另一目的是提供一种用于预防和治疗 抗变异流感病毒的药物组合物。

具体的技术方案如下:

一种用于预防和治疗抗变异流感病毒的药物组 合物, 包括上述用于抗变异流感病毒的环 烷胺类化合物或其药学上可接受的盐以及药学 上可接受的载体或赋形剂。

本发明所述的通式 I结构的环烷胺类化合物, 或其药学上可接受的盐, 可以按如下步骤 合成:

1 ) 制备中使用的原料、 试剂来自供应商 alfa、 sigma, aldrich等试剂公司。

2) 氨基取代化合物的合成:

蒎胺 9 ( (1R, 2R, 3R, 5S) - (-) -蒎胺) 与不同的醛类化合物在 NaBH (0Ac) 3 的作用下进行还 原氨化反应, 最后成盐得到化合物盐酸盐。

生物学研究:

借助于实施例 12的方法可以测定通式 I化合物对 M2离子通道蛋白及流感病毒的抑制活 性。 测试的基本原理是 ( Sidwell RW. Antiviral Research, 2000 ; 48 : 1 - 16): 流感病毒感 染 MDCK细胞可以引起病变, 并导致细胞的死亡。 化合物通过阻断 M2离子通道进而抑制病毒 的复制, 从而抑制细胞病变的发生和细胞死亡。 通过 CCK-8试剂测定细胞的活力可以反映化 合物阻断 M2离子通道的活性及其抗流感病毒活性。

通式 I的化合物可以作为药物组合物中的活性成分 制成药学上可接受的载体材料或稀 释剂混合, 作为单元剂给药。 适当的单元剂包括: 口服剂型、 注射剂型、 直肠剂型等, 每日 的剂量依赖于疾病的严重性、 用药方式和化合物本身。 具体实施方式

本发明所述的式 I化合物, 术语中 "烷基 "是指 C1-C8烷基, 包括直链或支链烷基, 如 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基、 己基、 庚基、 辛基等; "环 烷基"是指 C3-C8环烷基, 包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基和环辛基; "杂环 烷基"是指含有一个或者多个选自 N、 0、 S等杂原子作为环原子的饱和环烃基, 如四氢吡咯 基、 四氢呋喃基、 哌嗪基、 吗啡啉基等; "胺基"包括甲胺基、 乙胺基、 丙胺基、 二甲胺基、 二乙胺基等; "酰胺基"包括甲酰胺基、 乙酰胺基、 丙酰胺基、 丁酰胺基等; "芳基"是指碳 环芳烃, 如苯基、 萘基、 蒽基或菲基等; "杂芳基"是指含有一个或者多个选自 N、 0、 S等杂 原子作为环原子的芳基, 如吡咯基、 吡唑基、 咪唑基、 三氮唑基、 四氮唑基、 呋喃基、 噻吩 基、 噁唑基、 吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基等; "芳并杂环基"是指碳环芳烃 (主要指苯 环芳烃) 并上含有一个或者多个选自 N、 0、 S等杂原子作为环原子的饱和或不饱和杂环基 如吲哚基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 喹啉基、 异喹啉基、 苯并咪唑、 苯并吡咯啉等; "杂芳 并杂环基"主要指嘧啶和咪唑或吡嗪的并环, 如嘌吟、 蝶啶等。

所述药学上可接受的盐。 合适的酸的例子有盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸、 过氯酸、 富马 酸、 马来酸、 磷酸、 乙醇酸、 乳酸、 水杨酸、 琥珀酸、 对甲苯酸磺酸、 酒石酸、 乙酸、 柠檬 酸、 甲磺酸、 甲酸、 苯甲酸、 丙二酸、 苯磺酸或萘磺酸等。 从适当的碱得到的盐包括碱金属 如钠或钾、 碱土金属如镁或钙、 铵等得到的盐。

下面通过制备例和实施例对本发明作进一步说 明。 这些实施例仅用于说明本发明, 但不 以任何方式限制本发明, 在本发明的构思前提下对本发明的简单改进都 属于本发明要求保护 的范围。 除非另有说明, 本发明中的百分数是重量分数。 实施例 1: 化合物 l-io的通用合成步骤:

在 CH 3 0H (20 mL)中溶解 (1R, 2R, 3R, 5S) - (―) -蒎胺(1 g, 6.5 mmol)之后, 加入醛或酮 (1.5 equiv., 9.8 mmol), 反应液在室温下搅拌 lh, 随后加入 NaBH(0Ac) 3 (5.5 g, 26 mmol), 滴加 1滴醋酸后,搅拌反应 10h。然后加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应,用 二氯甲烷 (3x20 ml) 萃取, 有机相合并之后用饱和食盐水洗涤两次, 无水硫酸钠干燥。 通过柱色谱分离得到的油 状物用 HC1/CH 3 0H (20 mL)处理后, 蒸干得到的固体用乙醚(3x20 mL)洗涤得到目标化合物。 实施例 2: (11?,21?,31?,55)-2,6,6-三甲基- ((5-甲基-111-4-咪唑基)甲基)二环 [3.1.1]庚烷 -3-胺 (化合物 1)

¾NMR (400 MHz, DMS0- δ 0.92 (s, 3H), 1.17 (d, 3H, = 7.2 Hz), 1.19 (s, 3H),

1.45 (d, 2H, = 9.6 Hz), 1.78 (s, 1H), 1.95 (s, 2H), 2.02 - 2.07 (m, 1H), 2.19 -

2.27 (m, 2H), 2.34 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 3.53 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 9.08 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 14.90 (br, 2H); 1 CNMR (125 MHz, DMS0- 4) δ 9.13, 20.75, 23.26, 27.23, 30.55, 31.72, 37.13, 38.38, 40.00, 40.28, 46.97, 55.96, 119.91, 129.79, 133.16; HRMS: calculated for C 15 H 25 N 3 (M+H + ): 248.38, found: 248.2121。

实施例 3: (1!?,2!?,31?,55)-2,6,6-三甲基-^((5-环丙基-11 1-4-咪唑基)甲基)二环[3.1.1]庚 烷 -3-胺 (化合物 2)

¾NMR (400 MHz, DMS0— 4) δ 0.92 (s, 3Η), 1.01 (d, 2H, = 8.8 Hz) , 1.12 (s, 3H, = 7.2), 1.17- 1.20 (m, 6H), 1.75- 1.81 (m, 2H), 1.90 - 1.97 (m, 2H), 2.00 - 2.07 (m, 3H), 3.53 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 8.27 (br, 1H), 9.03 (d, 1H, = 8), 9.57 (br, 1H), 10.13 (br, 1H), 14.66 (br, 1H); ESI -MS: calculated for C 17 H 27 N 3 (M+tf): 274.42, found: 274.3。

实施例 4: (1!?,2!?,31?,55)-2,6,6-三甲基-^((3-甲基-111-4 -吡唑基)甲基)二环[3.1.1]庚烷 -3-胺 (化合物 3)

¾NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 0.90 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, = 7.2 Hz), 1.20 (s, 3H), 1.48 (d, 1H, = 9.6 Hz), 1.76 - 1.79 (m, 1H), 1.95-2.01 (m, 2H), 2.15-2.18 (m, 1H), 2.22— 2.33 (m, 1H), 2.35— 2.38 (m, 4H), 3.37 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 8.00 (s, 1H); 1 CNMR (125 MHz, DMSO- d6) δ 9.82, 20.68, 23.20, 27.26, 30.86, 31.75, 38.11, 38.41, 40.33, 47.00, 54.90, 108.78, 136.43, 142.39, 145.37; ESI -MS: calculated for C 15 H 25 N 3 (M+H + ): 248.38, found: 248.2。

实施例 5: (lR,2R,3R,5S)-2,6,6-三甲基-N-((2 乙基 -5-甲基 1H_4-咪唑基)甲基)二环

[3.1.1] 庚烷 -3-胺 (化合物 4)

¾NMR (400 MHz, DMSO- δ 0.92 (s, 3H), 1.17 (d, 3H, = 7.2 Hz), 1.19 (s, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.45 (d, 1H, = 9.6 Hz), 1.80 - 1.96 (m, 1H), 2.01 -2.07 (m, 2H), 2.20 - 2.40 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.88 - 2.94 (m, 2H), 8.26 (br, 1H), 9.47 (br, 1H), 9.99 (br, 1H), 14.64 (br, 1H); 1 CNMR (125 MHz, DMSO- δ 9.05, 11.04, 18.84, 20.74, 23.24, 27.39, 30.60, 31.75, 37.28, 38.14, 40.37, 41.31, 46.85, 55.91, 118.97, 128.92, 147.27; ESI -MS: calculated for C 17 H 29 N 3 (M+H+) : 276.43, found: 276.2。

实施例 6: (1R, 2R, 3R, 5S)-2, 6, 6-三甲基 _N_( (3-噻吩基)甲基)二环 [3.1.1] 庚烷 -3-胺 (化 合物 5)

¾NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 0.83 (s, 3H), 1.08 (d, 3H, = 7.2 Hz), 1.19 (s, 3H), 1.44 (d, 1H, = 9.6 Hz), 1.76 - 1.79 (m, 1H), 1.94 - 2.03 (m, 2H), 2.16 - 2.33 (m, 3H), 3.19 - 3.23 (m, 1H), 4.13 - 4.21 (m, 2H), 7.45 - 7.46 (m, 1H), 7.60 - 7.62 (m, 1H), 7.83 - 7.84 (m, 1H); 1 CNMR (125 MHz, DMSO- d6) δ 20.61, 23.18, 27.25, 30.60, 31.78, 38.41, 40.00, 40.29, 42.66, 47.00, 54.68, 126.87, 127.07, 128.97, 132.54; ESI -MS: calculated for C 15 H 23 NS (M+tf): 250.41, found: 250.1。 甲基 -N-( (2-噻吩基)甲基)二环 [3.1.1] 庚烷 -3-胺 (化

¾NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 0.84 (s, 3H), 1.08 (d, 3H, = 7.2 Hz), 1.09 (s, 3H),

1.39 (d, 1H, = 9.6 Hz), 1.77 - 1.79 (m, 1H), 1.95 - 2.02 (m, 2H), 2.13-2.17 (m, 1H),

2.25 - 2.32 (m, 2H), 3.28 - 3.29 (m, 1H), 4.37 - 4.40 (m, 2H), 7.10 - 7.12 (m, 1H), 7.43 - 7.44 (m, 1H), 7.63 - 7.65 (m, 1H); ESI -MS: calculated for C 15 H 23 NS (M+H+) : 250.41, found: 250.1。

实施例 8: (1R, 2R, 3R, 5S)-2, 6, 6-三甲基 _N_((5_甲基 -2-噻吩基)甲基)二环 [3.1.1] 庚烷 _3_ 胺 (化合物 7)

¾NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 0.85 (s, 3H), 1.07 (d, 3H, = 7.2 Hz), 1.19 (s, 3H),

1.38 (d, 1H, = 9.6 Hz), 1.77 - 1.79 (m, 1H), 1.94 - 1.99 (m, 2H), 2.12-2.15 (m, 1H),

2.24 - 2.34 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.28 (s, 1H), 4.29 - 4.30 (m, 2H), 6.77 - 6.79 (m, 1H), 7.18 - 7.19 (m, 1H); 1 CNMR (125 MHz, DMSO— d6) δ 14.93, 20.51, 23.17, 27.22, 30.59: 31.85, 38.36, 40.29, 42.32, 46.96, 54.37, 125.52, 130.29, 130.92, 130.92, 141.60; ESI -MS: calculated for C 16 H 25 NS (M+tf): 264.44, found: 265.1。

实施例 9: (1R, 2R, 3R, 5S)-2, 6, 6-三甲基 _N_((3_甲基 -2-噻吩基)甲基)二环 [3.1.1] 庚烷 _3_ 胺 (化合物 8)

¾NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 0.90 (s, 3H), 1.11 (d, 3H, = 7.2 Hz), 1.20 (s, 3H),

1.39 (d, 1H, = 9.6 Hz), 1.78 - 1.80 (m, 1H), 1.96 - 2.00 (m, 2H), 2.12-2.16 (m, 1H),

2.20 - 2.40 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.44 (s, 1H), 4.29 - 4.32 (m, 2H), 6.94 - 6.96 (m, 1H), 7.56 - 7.57 (m, 1H); 1 CNMR (125 MHz, DMSO— d6) δ 13.62, 20.47, 22.97, 27.14, 30.64 31.65, 38.25, 40.32, 40.62, 47.01, 55.21, 126.35, 126.52, 129.88, 138.91; ESI -MS: calculated for C 16 H 25 NS (M+tf): 264.44, found: 265.1。

实施例 10: (1R, 2R, 3R, 5S)-2, 6, 6-三甲基 _N_((2-呋喃基)甲基)二环 [3.1.1] 庚烷 _3_胺 (化 合物 9)

¾NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 0.87 (s, 3H), 1.08 (d, 3H, = 7.2 Hz), 1.19 (s, 3H),

1.40 (d, 1H, = 9.6 Hz), 1.77 - 1.79 (m, 1H), 1.92 - 1.96 (m, 2H), 2.11 -2.15 (m, 1H),

2.24 - 2.34 (m, 2H), 3.26 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 6.53 - 6.54 (m, 1H), 6.72 - 6.73 (m, 1H), 7.78 - 7.79 (m, 1H); 1 CNMR (125 MHz, DMSO— d6) δ 20.40, 22.93, 27.09, 30.43, 31.68 38.17, 40.45, 46.98, 42.66, 55.06, 110.84, 112.07, 143.76, 145.74。

实施例 11: (1R, 2R, 3R, 5S)-2, 6, 6-三甲基 _N_((3-呋喃基)甲基)二环 [3.1.1] 庚烷 _3_胺 (化 合物 10)

1 CNMR (125 MHz, DMSO- d6) δ 20.58, 23.18, 27.23, 30.57, 31.80, 38.37, 40.00, 40.27 46.98, 54.39, 111.55, 116.27, 143.28, 143.81。

实施例 12: (1R, 2R, 3R, 5S)-N-(2- (5-乙基噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3.1.1]庚烷 _3 胺 (化合物 11)

¾醒(400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 0.87 (s, 3H), 1.09 (d, 3H, = 7.2 Hz), 1.20 (s, 3H),

1.23 (m, 3H), 1.36- 1.39 (m, 1H), 1.77- 1.80 (m, 1H), 1· 78- 1· 94 (m, 2H), 2.12- 2.15 (m, 1H),

2.26-2.32 (m, 2H), 2.78— 2.84 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 4.29-4.32 (m, 2H) , 6.82 (d, 1H, J

3.6Hz), 7.20 (d, 1H, = 3.6 Hz), 9.17 (s, 1H), 9.58 ( s, 1H); 13 C匪 R(500 MHz, DMSO- d6), δ ppm: 15.93, 20.52, 22.74, 23.14, 27.22, 30.65, 31.82, 38.36, 40.28, 42.49, 46.96, 54.55, 123.80, 130.04, 130.70, 149.10; ESI- MS: calculated for C 17 H 28 NS (M+H+) : 278.47, found 278.1。 实施例 13: (11?,21?,31?,55)- (2-(5-(叔丁基)噻吩基)甲基)-2,6,6-三甲基 环[3.1.1]庚烷 -3-胺 (化合物 12)

¾NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0.87 (s, 3H), 1.10 (d, 3H, J= 7.2Hz) , 1.20 (s, 3H),

1.34 (s, 9H), 1.38-1.40 (m, 1H), 1.77- 1.79 (m, 1H), 1· 94- 1· 99 (m, 2H), 2· 12- 2· 15 (m, 1H),

2.25-2.50 (m,2H), 3.33 (m, 2H) , 4.29-4.32 (m, 2H) , 6.86 (d, 1H, J = 3.6Hz) , 7.21 (d, 1H, J = 3.6Hz), 9.17 (s, 1H), 9.56 ( s, 1H); 1 CNMR (500MHz, DMSO- d6), δ ppm: 20.56, 23.10, 27.24, 30.71, 31.78, 32.10, 34.20, 38.37, 40.29, 42.63, 47.00, 54.86, 121.79, 129.71, 130.44, 158.84;

实施例 14: (11?,21?,31?,55)-2,6,6-三甲基- (2- (5- (甲硫基)噻吩基)甲基)二环 [3.1.1]庚 烷 -3-胺 (化合物 13)

¾NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0.86 (s, 3H), 1.10 (d, 3H, J= 7.2Hz) , 1.19 (s, 3H), 1.37-1.40 (m, 1H), 1.78— 1.79 (m, 1H), 1· 95— 1· 98 (m, 2H), 2.12— 2.15 (m, 1H), 2.25—2.34 (m, 2H), 2.50 (m, 3H), 3.32 (m, 1H), 4.33— 4.34 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J= 3.6Hz) , 7.30 (d, 1H, J= 3.6Hz), 9.29 (s, 1H), 9.70 ( s, 1H); 1 CNMR (500MHz, DMS0_d6), δ ppm: 20.59, 20.77, 23.19, 27.23, 30.67, 31.81, 38.39, 39.00, 40.29, 42.43, 46.98, 54.82, 129.71, 131.59, 134.43, 139.00; ESI -MS: calculated for C16H26NS (M+H+) : 296.51, found 296.1。

实施例 15: (1R,2R,3R,5S)-N_( (2-苯并噻吩基 ) 甲基) _2, 6, 6-三甲基二环 [3.1.1]庚烷 -3- 胺(化合物 14)

¾NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0.85 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J= 7.2Hz) , 1.20 (s, 3H) : 1.40- 1.42 (m, 1H), 1.78- 1.81 (m, 1H), 1.97- 2.05 (m, 2H), 2.16- 2.20 (m, 1H), 2.26- 2.40 (m: 2H), 3.35-3.39 (m, 1H), 4.52- 4.54 (m, 2H), 7.40- 7.42 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.89- 7.91 (m, 1H), 8.01-8.04 (m, 1H), 9.42 ( s, 1H), 9.84 (s, 1H); 13 C匪 R(500MHz, DMSO- d6), δ ppm: 20.56, 23.19, 27.20, 30.66, 31.83, 38.37, 40.29, 43.00, 46.98, 55.06, 122.54, 123.88, 124.72, 125.06, 127.36, 134.19, 138.77, 139.93 ; ESI-MS: calculated for C 19 H 26 NS (M+H + ): 300.47, found 300.1。

实施例 16: (1R,2R,3R,5S)- N- (5- [2, 2' -连噻吩]基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3.1.1]庚烷 -3-胺 (化合物 15)

ESI-MS: calculated for C 19 H 25 NS 2 (M+H+): 332.54, found 332.1。

实施例 17: (1R, 2R, 3R, 5S)_2, 6, 6-三甲基 _N_(2- (5-苯基噻吩基)甲基)二环 [3.1.1]庚烷 _3_ 胺 (化合物 16)

ESI-MS: calculated for C 21 H 27 NS (M+tf): 326.51, found 326.1。

实施例 18: (1R,2R,3R,5S)-N_(2- (4, 5-二甲基噻吩)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3.1.1]庚烷 -3-胺(化合物 17)

¾NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0.86 (s, 3H), 1.09 (d, 3H, J= 7.2Hz) , 1.20 (s, 3H), 1.36- 1.38 (m, 1H), 1.77- 1.79 (m, 1H), 1.92- 1.97 (m, 2H), 2.08- 2.14 (m, 4H), 2.26- 2.31 (m, 5H), 3.32 (m, 1H), 4· 24— 4· 25 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 9.13 ( s, 1H), 9.55 (s, 1H); 1 CNMR (500MHz, DMSO- d6), δ ppm: 12.71, 13.14, 20.52, 23.16, 27.21, 30.62, 31.81, 38.34, 42.32, 46.94, 54.42, 127.64, 132.82, 133.52, 134.52; ESI-MS: calculated for C 17 H 28 NS (M+tf): 278.47, found 278.1。 实施例 19: (1R, 2R, 3R, 5S)- 2, 6, 6-三甲基 _N_(2_ (4-甲基噻吩基)甲基)二环 [3.1.1]庚烷 _3_ 胺 (化合物 18)

¾NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0.87 (s, 3H), 1.08 (d, 3H, J=7.2Hz) , 1.20 (s, 3H),

1.33-1.35 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.92- 1.96 (m, 2H), 2.10- 2.13 (m, 1H), 2.21 (s, 3H),

2.25-2.36 (m, 2H), 3.32—3.39 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 7.21 (s, 2H), 9.09 ( s, 1H), 9.45 (s, 1H); 13 C匪 R(500MHz, DMSO- d6), δ ppm: 12.71, 13.14, 20.52, 23.16, 27.21, 30.62, 31.81, 38.34, 42.32, 46.94, 54.42, 127.64, 132.82, 133.52, 134.52; ESI-MS: calculated for C 17 H 28 NS (M+H+): 264.44, found 264.2。

实施例 20: (1R, 2R, 3R, 5S)- N- (2- (4-乙基噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3.1.1]庚烷 _3_ 胺 (化合物 19)

¾NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0.87 (s, 3H), 1.08 (d, 3H, J= 7.2Hz) , 1.19 (m, 6H), 1.40-1.43 (m, 1H), 1.76— 1.79 (m, 1H), 1.91— 2.01 (m, 2H), 2.14— 2.17 (m, 1H), 2.24— 2.34 (m, 2H), 2.54-2.60 (m, 2H), 3.29—3.39 (m, 1H), 4· 30— 4· 32 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 9.29 ( s, 1H), 9.78 (s, 1H); 13 C匪 R(500MHz, DMS0_d6), δ ppm: 14.71, 14.76, 20.52, 20.57, 22.86, 22.94, 23.03, 23.18, 27.24, 27.30, 30.59, 31.82, 31.87, 38.44, 42.35, 46.99, 54.52, 64.92, 122.00, 131.69, 132.75, 144.16; ESI-MS: calculated for C 17 H 28 NS (M+H + ): 278.47, found 278.1。

实施例 21: (11?,21?,31?,55)-2,6,6-三甲基- (2- (4-乙烯基)甲基)二环 [3.1.1]庚烷 _3_胺(化 合物 20)

¾NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0.87 (s, 3H), 1.11 (d, 3H, J= 7.2Hz) , 1.20 (s, 3H), 1.37-1.40 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.96- 2.00 (m, 2H), 2.14- 2.17 (m, 1H), 2· 27- 2· 37 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 5.22 (d, 1H, = 10.8Hz) , 5.61 (d, 1H, J=17.6Hz) , 6.67-6.74 (m ; 1H), 7.56 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 9.24 ( s, 1H), 9.64 (s, 1H); 13 C匪 R(500MHz, DMSO- d6), δ ppm: 20.57, 23.17, 27.23, 30.71, 31.80, 38.38, 40.29, 42.52, 46.98, 54.93, 114.20, 125.10, 128.35, 130.88, 133.79, 139.90; ESI-MS: calculated for C 17 H 26 NS (M+H + ): 276.45 ; found 276.1。 实施例 22: (1R, 2R, 3R, 5S)- N- (2- (4-环丙级噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3.1.1]庚烷 -3-胺 (化合物 21)

¾NMR (400MHz, DMS0_d6) δ ppm: 0.57-0.58 (m, 2H), 0.86 (s, 3H), 0.88-0.90 (m, 2H), 1.08 (d, 3H, = 7.2Hz), 1.19 (s, 3H), 1.37- 1.39 (m, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.91- 1.94 (m, 3H), 2.11-2.15 (m, 1H), 2.26— 2.34 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 4.25—4.30 (m, 2H), 7.17— 7.18 (m, 2H), 9.18 ( s, 1H), 9.62 (s, 1H); 13 C匪 R(500MHz, DMSO- d6), δ ppm: 8.50, 8.54, 11.08, 20.53, 23.14, 27.23, 30.64, 31.82, 38.38, 39.00, 40.28, 42.44, 46.97, 54.67, 120.25, 129.58 132.74, 144.74; ESI-MS: calculated for C 18 H 28 NS (M+tf) : 290.48, found 290.2。

实施例 23: (1R,2R,3R,5S)- N- (2- (4-异丙基噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3.1.1]庚烷 -3-胺(化合物 22)

¾NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0.82 (s, 3H), 0.85-0.89 (d, 3H, J 7.2Hz) , 1.06-1.08 (m, 3H), 1.18 (m, 6H), 1.44-1· 46 (m, 1H), 1.54- 1.59 (m, 1H), 1.77- 1.80 (m, 1H), 1.940-2.04 (m, 2H), 2.15- 2.18 (m, 1H), 2.24- 2.31 (m, 2H), 3.23 (s, 1H), 4· 26- 4· 35 (m, 2H) 7.20 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 9.39 ( s, 1H), 9.51 (s, 1H); 14 C匪 R(500MHz, DMSO- d6), δ ppm: 13.94, 20.93, 23.54, 23.57, 23.85, 27.72, 30.89, 32.13, 38.86, 39.47, 40.80, 42.65, 47.48, 54.67, 120.21, 123.10, 132.41, 142.92; ESI-MS: calculated for C 18 H 30 NS (M+H+) : 292.49, found 292.1。

实施例 24: (1R,2R,3R,5S)- N- (5- [3, 3' -联噻吩] -基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3.1.1]庚 烷 -3-胺(化合物 23) ¾NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0.87 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J= 7.2Hz) , 1.20 (s, 3H), 1.41-1.44 (m, IH), 1.78- 1.81 (m, IH), 1.97- 2.04 (m, 2H), 2.16- 2.20 (m, IH), 2· 25- 2· 29 (m, 1H), 2.34-2.40 (m, IH), 3.33 (s, IH), 4.35—4.44 (m, 2H), 7· 48— 7· 49 (m, IH), 7.61— 7.63 (m: 1H), 7.72 (s, 1H), 7.83- 7.85 (m, 2H), 9.36 ( s, IH), 9.78 (s, IH); 1 CNMR (500MHz, DMSO- d6) : δ ppm: 21.05, 23.65, 27.70, 31.14, 32.28, 38.86, 40.78, 42.93, 47.47, 55.32, 120.92: 122.69, 126.62, 127.55, 130.46, 134.14, 136.85, 137.00; ESI— MS: calculated for C19H26NS(M+H + ): 332.54, found 332.1。

实施例 25: (1R, 2R, 3R, 5S)- 2, 6, 6-三甲基 _N_(2_ (4-苯基噻吩基)甲基)二环 [3.1.1]庚烷 _3_ 胺 (化合物 24)

¾NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0.88 (s, 3H), 1.13 (d, 3H, J= 7.2Hz) , 1.20 (s, 3H), 1.40- 1.43 (m, IH), 1.79- 1.81 (m, IH), 1.97- 2.04 (m, 2H), 2.17- 2.20 (m, IH), 2.26- 2.31 (m, IH), 2.35-2.41 (m, IH), 3.32—3.39 (m, IH), 4.42—4.43 (m, 2H), 7.30—7.33 (m, IH), 7.42-7.46 (m, 2H), 7· 67- 7· 69 (m, 2H), 7.91- 7.94 (m, 2H), 9.34 ( s, IH), 9.74 (s, IH); 1 CNMR (500MHz, DMSO— d6), δ ppm: 21.06, 23.64, 27.70, 31.20, 32.29, 39.47, 40.78, 43.02, 47.47, 55.43, 123.24, 126.27, 127.82, 129.45, 130.19, 134.45, 135.16, 141.60; ESI-MS: calculated for C 21 H 28 NS (M+tf): 326.51, found 326.2。

实施例 26: (1R, 2R, 3R, 5S)- N- (2- (5-溴 -4-甲基噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3.1.1]庚 烷 -3-胺 (化合物 25)

¾NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0.88 (s, 3H), 1.13 (d, 3H, J=7.2Hz) , 1.20 (s, 3H), 1.40- 1.43 (m, IH), 1.79- 1.81 (m, IH), 1.97- 2.04 (m, 2H), 2.17- 2.20 (m, IH), 2.26- 2.31 (m, IH), 2.35-2.41 (m, IH), 3.32—3· 39 (m, IH), 4.42—4· 43 (m, 2H), 7.30—7· 33 (m, IH), 7.42-7.46 (m, 2H), 7· 67- 7· 69 (m, 2H), 7.91- 7.94 (m, 2H), 9.34 ( s, IH), 9.74 (s, IH); 1 CNMR (500MHz, DMSO— d6), δ ppm: 15.71, 20.99, 23.62, 27.69, 31.16, 32.30, 38.82, 40.75, 42.89, 47.44, 55.18, 123.62, 133.12, 133.24, 137.62;

实施例 27: (11?,21?,31?,55)-2,6,6-三甲基- (2-噻吩[3,2-并]噻吩基甲基)二环[3.1.1]庚烷 3-胺(化合物 26)

¾NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0.88 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J= 7.2Hz) , 1.20 (s, 3H), 1.32-1.34 (m, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.98 (s, 2H), 2.14 (m, 1H), 2· 28- 2· 40 (m, 2H), 3.33-3.41 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 7· 48- 7· 49 (m, 1H), 7.73-7.75 (m, 2H), 9.18 ( s, 1H), 9.49 (s, 1H); 1 CNMR (500MHz, DMSO— d6), δ ppm: 15.71, 20.99, 23.62, 27.69, 31.16, 32.30, 38.82, 40.75, 42.89, 47.44, 55.18, 123.62, 133.12, 133.24, 137.62; ESI -MS: calculated for C 17 H 23 NS2 (M++) : 306.50, found 306.0。

实施例 28: (1R, 2R, 3R, 5S)- N- (2- (3-乙基噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3.1.1]庚烷 _3_ 胺 (化合物 27)

¾NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0.89 (s, 3H), 1.11 (d, 3H, J= 7.2Hz) , 1.16-1.20 (m, 6H), 1.41-1.44 (m, 1H), 1.77- 1.80 (m, 1H), 1.96- 2.02 (m, 2H), 2.13- 2.16 (m, 1H), 2.24-2.29 (m, 2H), 2.33—2· 38 (m, 1H), 2.64—2· 69 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, = 5.2Hz) , 7.59 (d, 1H, = 5.2Hz) , 9.08 ( s, 1H), 9.67 (s, 1H); 13 C匪 R(500MHz DMSO— d6), δ ppm: 14.98, 20.56, 20.93, 23.14, 27.25, 30.69, 31.76, 38.40, 40.43, 46.96, 55.15, 125.95, 127.09, 128.24, 145.25; ESI- MS: calculated for C 17 H 28 NS (M+H+) : 278.47, found 278.1。

实施例 29: (1R,2R,3R,5S)- N- (2- (3-环丙基噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3.1.1]庚烷 -3-胺(化合物 28)

¾NMR (400MHz, DMSO- d6) δ ppm: 0.6-0· 75 (m, 2H), 0.97-0· 98 (m, 3H), 1.07-1· 08 (m, 2H) 1.11 (d, 3H, =7.2 Hz), 1.19 (s, 3H), 1.37— 1.40 (m, 1H), 1.77— 1.80 (m, 1H), 1.96- 2.04 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 2H), 2.24-2.30 (m, 2H), 2· 36- 2· 42 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 4.42-4.44 (m, 1H) , 6.67 (d, 1H, = 5.2Hz) , 7.53 (d, 1H, = 5.2Hz) , 9.10 ( s, 1H), 9.70 (s, 1H); 13 C匪 R(500MHz, DMSO- d6), δ ppm: 8.57, 8.81, 9.53, 20.50, 23.14, 27.27, 30.67, 31.91, 38.41, 40.54, 46.92, 54.79, 116.68, 124.87, 126.14, 127.35, 129.09, 145.74;

ESI-MS: calculated for C 17 H 28 NS (M+tf) : 290.48, found: 290.1。

实施例 30: (1R, 2R, 3R, 5S)- N- (2- (5-溴噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3.1.1]庚烷 _3_胺 (化合物 29)

¾NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0.92 (s, 3H), 1.14 (d, 3H, J= 7.2Hz) , 1.20 (s, 3H),

1.32-1.35 (m, 1H), 1.80- 1.81 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 2.15 (s, 1H), 2· 27- 2· 29 (m, 1H),

2.40-2.46 (m, 1H), 3.44 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 7.81— 7.82 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 9.12 (s 1H), 9.44 (s, 1H); 13 C匪 R(500MHz, DMSO- d6), δ ppm: 21.11, 23.66, 27.70, 32.26, 38.82 40.80, 47.40, 56.37, 112.00, 125.24, 129.21; ESI-MS: calculated for C 17 H 26 NS (M+tf) : 329.31, found 329.1。

实施例 31: (1R,2R,3R,5S)- N- (2- (4- ((二甲氨基)甲基)噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环

[3.1.1]庚烷 -3-胺 (化合物 30)

¾NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0.85 (s, 3H), 1.08 (d, 3H, J=7.2Hz) , 1.19 (s, 3H),

1.38-1.41 (m, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.90- 1.98 (m, 2H), 2.13- 2.15 (m, 1H), 2· 26- 2· 37 (m, 2H),

2.62 (s, 6H), 3.30 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 7.54 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H); 1 CNMR (500MHz, DMSO— d6), δ ppm: 15.56, 21.01, 23.64, 27.70, 31.10, 32.34, 38.83, 39.40, 39.57, 40.78, 41.80, 41.88, 42.66, 47.43, 54.36, 55.06, 65.31, 131.15, 133.15, 134.69; ESI-MS: calculated for C 18 E 3 AS (M+tf): 307.51, found 307.2。

实施例 32: (1R, 2R, 3R, 5S)_N_(2- (3氟噻吩基)甲基) _2, 6, 6-三甲基二环 [3.1.1]庚烷 _3_胺 (化合物 31) ¾NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0.89 (s, 3H), 1.11 (d, 3H, J= 7.2Hz) , 1.20 (s, 3H), 1.33-1.36 (m, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.93- 1.97 (m, 2H), 2.09- 2.12 (m, 1H), 2.27-2.40 (m, 2H), 3.37-3.39 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 7.07- 7.09 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); ESI-MS: calculated for C 16 H 26 NS (M+tf): 268.41, found 268.2。

实施例 33: (11?,21?,31?,55)-2,6,6-三甲基- (2- (4-苯基 -5- (三氟甲基)噻吩基)甲基)二环

[3.1.1]庚烷 -3-胺 (化合物 32)

¾NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0.92 (s, 3H), 1.16 (d, 3H, J= 7.2Hz) , 1.21 (s, 3H), 1.33- 1.36 (m, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.98- 2.00 (m, 2H), 2.18 (s, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.36-2.41 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 7· 42— 7· 52 (m, 5H), 7.62 (s, 1H), 9.26-9.27 (m, 1H), 9· 58- 9· 65 (m, 1H); ESI-MS: calculated for C 16 H 26 NS (M+tf) : 394.51, found 394.2。

实施例 34: (1R, 2R, 3R, 5S)- N- (2- (4, 5-二溴噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3.1.1]庚烷 -3-胺(化合物 33)

¾匪 R (400 MHz, DMS0- d6) δ 9.75 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.79 (t, = 4.8 Hz, 1H), 1.39 (d, = 9.6 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.14 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H) . 1 C NMR (125 MHz, DMS0- d6) δ 135.86, 133.39, 112.87, 112.55, 55.25, 47.03, 42.24, 40.28, 38.36, 31.68, 30.60, 27.21, 23.21, 20.68. ESI-MS: calculated for C 15 H 21 Br 2 NS (M+H + ): 408.21, found 408.0。

实施例 35: (1R, 2R, 3R, 5S)- N- (2- (4-溴噻吩)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3.1.1]庚烷 _3_胺(化 合物 34) ¾NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0. 88 (s, 3H), 1. 08 (d, 3H, J = 7. 2Hz) , 1. 20 (s, 3H), 1. 33-1. 35 (m, 1H), 1. 79- 1. 80 (m, 1H), 1· 95- 1· 98 (m, 2H), 2. 13-2. 16 (m, 1H), 2· 26- 2· 35 (m, 2H), 3. 3 (m, 1H), 4. 39 (s, 2H), 7. 47 (s, 1H), 7. 76 ( s, 1H), 9. 26 (br, 1H), 9. 63 (br, 1H) ; ESI-MS : calculated for C 15 H 22 BrNS (M+tf): 329. 31, found 329. 0。 实施例 36: (1R, 2R, 3R, 5S) _N_ (2- (3-溴噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3. 1. 1]庚烷 _3_胺

(化合物 35)

¾ NMR (400 MHz, DMSO— D6) δ 9. 77 (s, 1H), 9. 35 (s, 1H), 7. 84 (d, = 5. 2 Hz, 1H), 7. 19 (d, = 5. 2 Hz, 1H), 4. 35 (s, 2H), 3. 38 (s, 1H), 2. 44 (t, = 12. 4 Hz, 1H), 2. 36 - 2. 23 (m, 1H), 2. 19 - 2. 07 (m, 1H), 2. 03—1. 98 (m, 2H), 1. 80 (t, J = 4. 8 Hz, 1H), 1. 35 (d, = 9. 6 Hz, 1H), 1. 20 (s, 3H), 1. 13 (d, J = 7. 2 Hz, 3H), 0. 90 (s, 3H) . 1 C NMR (125 MHz, DMSO- d6) δ 130. 02, 129. 49, 128. 44, 113. 94, 55. 02, 46. 88, 41. 72, 40. 36, 38. 38, 31. 77, 30. 67, 27. 22, 23. 16, 20. 56. ESI-MS : calculated for C 15 H 22 BrNS (M+tf) : 329. 31, found 329. 0。

实施例 37: (1R,2R,3R,5S) - N- (2- (3-环己基噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3. 1. 1]庚烷 -3-胺(化合物 36)

ESI-MS : calculated for C 21 ¾ 3 NS (M+tf): 332. 56, found 332. 1。

实施例 38 : (1R,2R,3R,5S) - N- (2- (4-甲氧基噻吩基)甲基) -2, 6, 6- -3-胺(化合物 37)

ESI-MS : calculated for C 16 H 25 NOS (M+tf): 280. 44, found 280. 1。

实施例 39: (1R,2R,3R,5S) - N- (2- (4-乙氧基噻吩基)甲基) -2, 6, 6-三甲基二环 [3. 1. 1]庚烷 -3-胺(化合物 38)

ESI-MS: calculated for C 17 H 27 NOS (M+tf): 294.47, found 294.1。

实施例 40: 流感病毒抑制实验

实验材料:

流感病毒: A/WSN/33(H1N1,金刚烷胺耐药株), 细胞: MDCK传代细胞。 标准化合物: 金 刚焼胺, Sigma Aldrich。 细胞培养: 10%FBS, DMEM, 在 37° C, 5% C0 2 下培养。 其他试剂: TPCK胰酶 (Sigma Aldrich) , Hanks 缓冲液, 7.5% BSA (Invitogen), CCK-8 (Donjindo,

试验方法:

1. 取状态良好的 MDCK细胞按每孔 2 X10 4 接种 96孔板, 37° C, 5%C0 2 孵育 24小时, 准 备两块 96 孔板, 一块板 A/WS/33(H1N1,金刚烷胺耐药株), 一块板 A/Hong Kong/8/68 (H3N2,金刚烷胺敏感株)。

2. 化合物的准备:化合物以 lOOmmol/L溶于 DMS0保存。化合物用 DMEM稀释,从 2mmol/L 的浓度开始 5倍比稀释至 1.28X 10— 4 mmol/L, 各取 50 μ 1/孔化合物加入 96孔板细胞 中, 每个浓度 6个复孔。

3. 在细胞长满单层的 96孔板中, 吸去培养上清用 50 μ 1/孔 Hanks 缓冲液洗细胞 2次。

加入含待测化合物的培养基, 孵育 lh。

4. 病毒感染:保存病毒按 100倍 TCID50稀释于 DMEM培养基(含 1 μ g/ml TPCK,0.6%BSA)。

每块板用一种病毒, 6个复孔中三个加病毒, 三个不加病毒, 加感染培养基(DMEM含 1 μ g/ml TPCK, 0.6% BSA) , 作为化合物毒性实验孔。 每孔加 50 μ ΐ/孔。

5. 72h后加入 CCK-8试剂 5 μ 1/孔 (详细操作见说明书) , 3h后测 0D450。

6. 数据分析: 数据用 GraphPad Prism软件分析, 计算化合物抑制病毒的 IC 5 。值。 结果 见下表。 表 1 : 化合物对变异流感病毒的抑制作用

Compound. 金刚烷胺耐药株 Compound. 金刚烷胺耐药株

IC 5 。( M) IC 5 。( M)

1 80 26 10

2 85 27 0. 26

4 30 28 0. 039

5 9. 57 29 〉100

6 10 30 12

7 4. 8 31 5. 3

8 3. 2 32 〉100

9 32 33 1. 1

10 50 34 0. 17

11 4. 1 35 12. 5

12 〉100 36 11

13 1. 65 37 20

14 〉100 38 10. 8

15 〉100 〉100

16 〉100 〉100

17 1. 66 〉100 18 0. 25 〉100

19 0. 15 〉100 20 1. 1 〉100

21 1. 5 〉100

NH

23 5. 2

H Jl 〉100

N NH 2

24 〉100 〉100

25 5. 0 Amantadine (盐酸金 〉100

刚烷胺) 抗变异流感病毒的化合物构效分析:

上表中化合物共同特征为环烷胺骨架连接胍类 或芳香类药效团, 如连接苯环和胍类, 化 合物对变异流感病毒无明显活性。 将药效团换为实施例 2-5所示的咪唑类基团, 对变异流感 病毒可产生抑制活性。 将药效团更换为实施例 6、 7中的噻吩基, 可大幅度提高活性, 在噻吩 环上加入取代基, 如甲基等 (实施例 8、 9 ) 可进一步提高活性。 将噻吩环换成呋喃 (实施例 10、 11 ), 活性有所减弱。 在噻吩环的 3位分别取代为乙基、 环丙基 (实施例 28、 29), 活性 明显优异。 在噻吩环的 4位取代为甲基、 乙基、 溴, 活性明显优异 (实施例 19、 20、 35)。 噻吩环 4、 5位同时取代甲基, 活性明显优异 (实施例 18)。 以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方 式, 其描述较为具体和详细, 但并不能因 此而理解为对本发明专利范围的限制。 应当指出的是, 对于本领域的普通技术人员来说, 在 不脱离本发明构思的前提下, 还可以做出若干变形和改进, 这些都属于本发明的保护范围。 因此, 本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准 。