La présente invention se rapporte au domaine de la chimie organique et plus particulièrement à celui de la chimie thérapeutique.

Elle a plus particulièrement pour objet de nouveaux dérivés de la

6-méthyl 19-nor progestérone substitués en position 3.

Elle a spécifiquement pour objet les 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène

20-ones de formule générale I

dans laquel dans lequel R, est de l'hydrogène ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 12 atomes de Carbone ou bien R. et R ₂ forment ensemble un groupe oximino de formule «N-O-R. dans laquelle R. est de l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un groupe carboxyalcoyle ou un groupe alcoylène dioxy éventuellement substitué ou bien R. et R ₂ sont chacun un radical alcoxy inférieur et Ac est le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 2 à

6 atomes de Carbone.

Parmi les composés de formule générale I, on distinguera donc trois sous-groupe représentant les dérivés fonctionnels des composés

3-cétoniques correspondants, à savoir :

- les composés de formule I,

EMPLACEMENT

dans laquelle R. est de l'hydrogène et R, un radical OR, dans lequel R, a les définitions fournies précédemment et Ac est défini comme précédemment

- les composés de formule I B

dans laquelle R _* a les significations fournies précédemment et Ac est le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 2 à

6 atomes de Carbone.

- les composés de formule _

dans laquelle R- est une chaine alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone qui peut être substituée par un ou deux groupements choisis dans le groupe constitué par un alcoxy carbonyle, un aminocarbonyle, un cyano, un carboxy ou un alcoyle inférieur, aliphatique ou cyclique et Ac possède les significations antérieures.

Etant donné la structure chirale des atomes de carbone portant un ou des groupements fonctionnels, il est possible de former un mélange de diastéréo-isomères dont la séparation par des méthodes physiques est possible.

Pour autant que l'invention est concernée, R, est un reste d'un acide organique aliphatique, (cycloalcoyl)alcoyle, aromatique ou arylaliphatique. La chaine hydrocarbonée peut être linéaire ou ramifiée. Elle a de 1 à 12 atomes de carbone. Elle peut comporter une insaturation.

Le radical Ac est un reste d'acide organique aliphatique en chaine droite ou ramifiée, ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comme un radical acétyle, butyryle, isobutyryle, hexanoyle, caproyle, pivaloyle ou valeroyle. Lorsque A- est un reste d'acide organique arylaliphatique la chaine aliphatique a de 1 à 10 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée.

Lorsque R. est un radical alcoyle, il possède de 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée comme un méthyle, un éthyle, un isopropyle ou un terbutyle.

Lorsque R. est un carboxyalcoyle, la chaine alcoyle possède de 1 à 4 atomes de carbone comme un méthyle, un éthyle, un isopropyle ou un butyle.

La configuration des substituants R. et R- est quelconque. Elle peut être αH (3-R- ou β" ctR - Elle dépend principalement de la nature de l'agent réducteur qui fournit un composé hydroxylé. Dans le cas où ^ et 1^ forment ensemble le groupe ^« N-O-R., on peut obtenir soit un mélange d'oximeε syn et anti, soit préférentielle ent une oxi e syn ou une oxime anti.

Lorsque R, est un groupe carboxyalcoyle, le groupe carboxylique peut être salifié par une base minérale ou organique pour fournir des sels solubles dans l'eau ou, au contraire, des sels peu solubleε dans l'eau. On pourra citer comme sels solubles dans l'eau les sels de métaux alcalins, les sels d'ammonium, les sels de triethanolamine, les sels de -méthylglucamine, les sels de glucosamine, les sels de sarcosine et les sels de trométhamine.

Parmi les composés de formule générale I, on pourra citer plus particulièrement les composés suivants qui sont les représentants typiques de l'invention :

- le 3-(methoxyimino) 6-methyl 17ot-acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène

- le 3-(carboxymethoxyimino) 6-méthyl 17α-acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène

- le 3ζ,-hydroxy 6-méthyl 17α-acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène

- le 3 ,17α-diacétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène

- le 3 -pivaloyloxy 17α-acétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène

- le 3ζ-phénylpropionyloxy 17ot-acétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène

- le 3ζ-[(cyclopentyl) propionyloxy] 17ot-acétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène.

- le 3,3-éthylènedioxy 17œ-acétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène le 3,3-[(l,2R,R-diéthoxycarbonyl)éthylène dioxy)] 17ot-acétoxy 6-méthyl 20-oxo pregna 4,6-diène.

L'invention concerne aussi un procédé d'obtention des composés de formule générale I pour laquelle R- - H et R, = OR,

dans laquelle Ac est défini comme précédemment qui consiste à soumettre un dérivé 3,20-dicëto pregna 4,6-diène de formule générale II

dans laquelle A est défini comme précédemment à l'action d'un agent réducteur sélectif pour former l'alcool secondaire en 3 correspondant, de formule générale I dans laquelle R,-H que l'on traite par un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique aliphatique, (cycloalcoyl)alcoyle, aromatique ou arylaliphatique pour former un dérivé de formule générale I pour laquelle R, est ton reste acyle.

L'invention se rapporte également à un procédé de préparation des composés de formule générale I dans laquelle R- et R~ forment ensemble

dans laquelle Ac et . sont définis comme ci-dessus qui consiste en ce que l'on soumet un 3,20-dioxo 6-méthyl pregna 4,6-diène de formule générale II à l'action d'une hydroxylamine de formule générale III

0 - ML.

^R 4 ^" (III)

dans laquelle R, est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou carboxyalcoyle inférieur en présence d'un agent alcalin dans un solvant inerte, pour former

1'oxime en 3 correspondante.

L'invention concerne encore un procédé de préparation des composés de formule générale I dans laquelle R- et ~ forment ensemble une chaine alcoylène dioxy éventuellement substituée ou représentent chacun un radical alcoxy inférieur, qui consiste en ce que l'on soumet un

3,20-dioxo 6-méthyl 17α-acyloxy pregna 4,6-diène de formule générale II à l'action d'un glycol, vicinal ou non, ou d'un alcanol inférieur en présence d'un acide organique et/ou d'un agent déshydratant comme un orthoformiate d'alcoyle puis neutralise en fin de réaction le mélange réactionnel par une aminé tertiaire.

Selon un mode opératoire actuellement préféré, l'invention peut encore être définie par les caractéristiques suivantes :

1. l'agent réducteur qui réduit sélectivement en 3 le composé de formule II est ton hydrure mixte de métal borohydrure de métal alcalin, un aluminohydrure de métal alcalin, ou un métal alcalin dans un alcanol de bas poids moléculaire.

2. le dérivé fonctionnel d'acide carboxylique est un anhydride d'acide, un chlorure d'acide ou un anhydride mixte d'acide organique carboxylique aliphatique, aromatique ou aryl aliphatique ayant de 1 à 10 atomes de carbone dans la chaine alcoylée et on opère en présence d'une base organique comme la pyridine, une picoline, la 4-diméthylamino pyridine, la triethylamine, la N-méthylmorpholine ou la -méthylpyrolidone.

- la réaction de cétalisation est effectuée à une température variant de 20° à 100° pendant une durée allant de 5 mn à 24 heures, en présence d'un catalyseur acide.

L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I en mélange ou en association avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique, pharmaceutiquement acceptable.

Ils peuvent être additionnés d'autres principes actifs d'action similaire ou synergique.

Les composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes notamment comme agents progestéroniques.

Ils trouvent, de ce fait, un emploi en thérapeutique soit pour le maintien de la gestation soit pour le traitement ou la prévention des troubles organiques liés à la survenue de la ménopause.

Ils peuvent également entrer dans la composition de médicaments contraceptifs soit seuls, soit associés à un estrogène comme le mestranol ou le quingestanol.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont celles qui conviennent pour l'administration par voie parentéraie, orale, rectale, peππuqueuse ou percutanée.

Les composés de formule générale I peuvent également servir comme mode d'isolement ou de purification pour les composés 3-cétoniques correspondants.

Les composés de formule générale II qui servent de matières premières sont préparés selon le procédé écrit dans le brevet britannique

1.515.284.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

EXEMPLE I 17œ-ACETDKr 6-HE3HYL 3-ME1H0KYIHINO 20-GKD 19-NOR 4,6-PREGNftDIENE

On porte à reflux pendant 16 heures un mélange de 17α-acétoxy- 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène 3,7 g de chlorhydrate de éthoxyamine dans 30 ml de methanol en présence de 2 ml de pyridine. Le milieu réactionnel est glacé et les cristaux sont filtrés. Une recristallisation dans un mélange de methanol et de dichlorométhane livre le 17α-acétoxy 6-méthyl 3-méthoxyimino 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène avec un rendement de 85%, PF = 183°C,

Spectre IR : 1740, 1712, 1245 et 1053 cm ^"1 . Spectre UV : λ262 nm, ε -41500,

RMN : CH ₃ -18 (S, 3H) 0,69 ppm

CH ₃ en 6 (dd, 3H) 1,85 ppm

CH ₃ -21 (S, 3H) 2,06 ppm

CH ₃ de l'acétate (S, 3H) 2,09 ppm

H 16(3 (m, 1H) 3,00 ppm

CH ₃ du méthoxy .. (S, 3H) 3,91 ppm

H ₄ et . (S, 2H) 5,74 et

6,10 ppm

KXfcMPLE II

17α-ACETC3XY 6-METHÏL 3-CARB0KXHE1BQKZIHI 0 20-QXO 19-NOR

4,6-PREGNRDIENE

On porte à reflux pendant 36 heures un mélange de 3,7 g de 17<x-acétoxy 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène, de 2,2 g de chlorhydrate de carboxymethoxyamine, dans 50 ml de methanol en présence de 1,1 g d'acétate de potassium.

Le milieu réactionnel est refroidi, puis versé dans de l'eau contenant de l'acide chlorhydrique et le précipité est filtré puis repris dans du methanol pour cristallisation par chaud et froid. On obtient des cristaux blancs de 17os-acétoxy 6-méthyl 3-carboxyméthoxyimino 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène.

- 8 -

Spectre UV : λmax 280 n ε«29.300 Spectre RMN

CH ₃ -18 (S, 3H) 0,68 ppm

CH ₃ en 6 (m, 3H) 1,83 ppm

CH ₃ de l'acétate . (S, 3H) 2,06 ppm

CH ₃ -21 (S, 3H) 2,09 ppm

" ₂ alpha (m, 1H) 3,18 ppm

-CH ₂ - C00H (S, 2H) 4,58 ppm

H4 et H7 2x ( S, 1H) 5,75 et 6,04 ppm

EXEMPLE III

170C-ACEΦQKY 3ζ-HYDR0KY 6-METHYL 20-GKD 19-NOR 4,6-PREOCJDIENE

Une suspension de 10 g de 17ct-acétoxy 3,20-dioxo 6-méthyl 19-nor pregna

4,6-diène dans 60 ml d'Isopropanol est agitée pendant 18 heures en présence de 0,950 de borohydrure de Sodium. Le milieu est dilué par de l'eau et extrait 2 fois par du Toluène. Les phases organiques sont réunies, séchées et filtrées à travers une colonne de 150 g de

Silicagel pour chrαmatographie, avec élution par le Toluène. Les éluats sont amenés à sec.

On obtient ainsi une poudre blanche de 17α-acétoxy 3ζ-hydroxy 6-méthyl

20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène pur.

Ce produit est utilisé sans autre purification pour les estérifications.

Spectre UV : λmax 244 nm

Spectre IR : 1259 et 3406 cm -1

Spectre RMN : CH ₃ -18 (S, 3H) 0,68 ppm

CH ₃ en 6 (dd, 3H) 1,81 ppm

CH ₃ de l'acétate .... (S, 3H) 2,05 ppm

CH ₃ -21 (S, 3H) 2,08 ppm

H 16β (m, 1H) 2,98 ppm

H en C-3 (m, 1H) 4,37 ppm

H en C ₄ et C _? (S, 2H) 5,59 ppm

EXEMPLE IV 3ζ,17-DIACETGKY 6-ME1HYL 20-QXD 19-NOR 4,6-PREGNftDIENE

A une solution de 17α-acétoxy 3ζ-hydroxy 6-methyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène dans la pyridine on ajoute 1,8 ml d'anhydride acétique et on garde à température ambiante, sous azote et agitation pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est additionné de 2 ml d'eau et après 30 mn il est dilué par de l'eau et extrait par du Toluène. Après les lavages habituels, les phases organiques sont réunies et amenées à sec sous vide. Le résidu huileux est repris dans du methanol pour cristallisation. Les cristaux blancs de 3ζ,17-diacétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène sont isolés. Spectre UV : λmax 244 nm

Spectre RMN : CH ₃ -18 (S, 3H) 0,68 ppm

CH ₃ en 6 - (dd, 3H) 1,82 ppm

Œ ₃ des acétates . ( S, 6H) 2, 05 et 2, 09 ppm

CH3-21 (S, 3H) 2, 08 ppm

H 16β (m, 1H) 2,97 ppm

H en C-3 (m, 1H) 3,97 ppm

H en C ₄ et C- . . . . ( S, 2H) 5,57 et 5,66 ppm

EXEMPLE V

17α^ACETOXY 6-METHYL 20-0000 3ζ-PIVALOYLCKY 19- 0R PREGNA 4,6-DIENE

De la même manière qu'à l'exemple IV en reπplaçant l'anhydride acétique par 2,5 ml de chlorure de pivaloyle, on obtient par cristallisation finale dans du methanol, des cristaux de 17α-acétoxy 6-méthyl 20-oxo

3 -pivaloyloxy 19-nor 4,6-prégnadiène.

Spectre UV : λmax 244 nm

_ι Spectre IR : 1148 et 1245 cm

Spectre RMN : CH ₃ -18 (S, 3H) 0,68 ppm

(CH ₃ ) ₃ -C (S, 9H) 1,21 ppm

CH ₃ en 6 (dd, 3H) 1,79 ppm

CH ₃ de l'acétate ... (S, 3H) 2,05 ppm

CH ₃ -21 (S, 3H) 2,08 ppm

H 16β (m, 1H) 2,98 ppm

H en C ₄ et C ₇ (S, 2H) 5,47 et 5,6 ppm

FEUILLE DE REMPLACEMENT

- 10 - EXEMPLE VI

17α-ACETOXy 3ζ-PHENYLPROPICNYLQXy 6-METHYL 20-€KO 19-NQR PREGNA 4,6-DIENE

De la même manière qu'à l'exemple IV en remplaçant l'anhydride acétique par 3 ml de chlorure de phenylpropionyle, on obtient une huile marron après extraction par le Toluène. Cette huile est chromatographiée sur une colonne de silice pour chromatographie avec élution par le Toluène. Les fractions sont amenées à sec sous vide et livrent une huile légèrement jaunâtre, incristallisable de 17«-acétoxy 6-méthyl 20-oxo 3 -phénylpropionyloxy 19-nor pregna 4,6-diène pur.

Spectre UV : λmax 244 nm

Spectre RMN : CH ₃ -18 (S, 3H) 0,68 ppm

CH ₃ en 6 (dd, 3H) 1,78 ppm

CH ₃ de l'acétate . . . ( S, 3H) 2, 05 ppm

CH ₃ - en 21 (S, 3H) 2, 08 ppm

O

-CH ₂ -C-0- ( t, 2H) 2,65 ppm

H 16β (m, 1H) 2,97 ppm

- Œ ₂ - phényle . . . . ( t, 2H) 2,98 ppm

H en C ₄ et (^ (S, 2H) 5,43 et 5, 59 ppm

(m, 5H) 7,25 ppm

EXEMPLE VII

17c^ACETQXY 3ζ-CYOCIPENTYLPROPIONYLQXY 6-METHYL 20-CKO 19-NOR PREGNA

4,6-DIENE

De la même manière qu'à l'exemple IV en remplaçant l'anhydride acétique par 2 ml de chlorure de cyclopentylpropionyle, on obtient après cristallisation dans le methanol, des cristaux de 17α-acétoxy 3ζ-cyclopentylpropionyloxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène.

Spectre UV : λmax 244 nm Spectre IR : 1160 et 1245 cm ^"1

Spectre RMN : CH ₃ -18 (S,3H) 0,69 ppm

CH ₃ en C-6 (dd, 3H) 1,80 ppm

Œ ₃ de l'acétate (S, 3H) 2,05 ppm

CH ₃ -21 (S, 3H) 2,09 ppm

-CH ₂ -C-0- (t, 2H) 2,33 ppm

0

H 16β (m, 1H) 2,98 ppm

H en C ₄ et (^ (S, 2H) 5,49et 5,60 ppm

EXEMPLE VIII

3,3-[l,2-(R)(R) DIEIβαXXCftRBCNYL ÉEHXIÈNE DICXÏ] 17œ-ACETOXÏ 6-MEIHYL

20-0X019-NOR PREGNA 4,6-DIÈNE

On mélange 18,18 g (49,14 mM) de 3,20-dioxo 17œ-acétoxy 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène et 100 ml de tartrate de diéthyle (584 mM ; 11,9 équivalents) dans 8 ml de benzène anhydre et on agite jusqu'à dissolution complète à une température de 70°C (couleur jaune clair). On ajoute 160 mg d'acide paratoluène sulfonique onohydraté (0,84 mM ; 1,71/100 équivalent) à ce mélange ; la solution jaunit. On additionne alors à l'aide d'une ampoule à brome isobare, 12 ml d'orthoformiate d'éthyle dans 4 ml de benzène (72,15 mM ; 1,47 équivalent). La couleur de la solution vire du jaune au vert (couleur refringeante) puis au rouge foncé. L'évolution de la réaction est contrôlée par CCM toutes les h heure (éluant : CH ₂ C1 ₂ / AcOEt 955 et 0,5 % de E N) ; la disparition du dérivé 3-cétonique (Rf 0,3) est effective au bout de 4 h de réaction ; on observa la formation de deux tâches (Rf 0,8 et 0,5). Le mélange est repris par 200 ml d'éther diéthylique puis lavé 5 fois (70 ml) par une solution de NaHCO, à 2/1000. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre puis évaporée sous vide. Le produit huileux repris par 100 ml d'éthanol anhydre (contenant 1 ml de triéthyla ine), le cétal précipite au bout de 10 minutes. Le solide est filtré sur verre frite et séché sous vide.

On obtient un solide. La RMN à haut champ (360 MHz) est en accord avec la structure attendue.

Caractéristiques : C ₃₁ H ₄₃ O _g M ≈ 558 g/taol

PF instantané : 149 ° (non corrigé) F lente : 149,1°

Spectre U.V en solvant acétonitrile : λ max 244 nm ε-26.150

SPECERQGRAPHIE INFRA-ROUGE :

Conditions : pastille KBr

Fréquences caractéristiques en cm -1

1771, 1752, 1733 et 1709 cm -1 vibrations C=0

1650-1610 cm -1 vibrations C=C

1263, 1211 cm -1 fonction ester \ vibration C-0

1116 cm -1 fonction ether \

SPECTROGRAPHIE DE RESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE :

Solvant : CDCl,

Référence interne : IMS

Spectre mesuré sur un appareil à 400 mégacycles/sec.

EXEMPLE IX

3,3-ETHYLENEDICKY 6-METHYL 17α^ACETCKY 20-CKO 19-NOR PREGNA 4,6-DIENE

2 g (5,4 mol) de 3,20-dioxo 6-méthyl 17ot-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène sont mis en solution dans 3,6 ml (64 mmol) d'éthylène glycol et 1,3 (7,6 mmol) d'orthoformiate d'éthyle.

Le mélange réactionnel est porté à 65°C pendant 5 mn (solution blanchâtre) et 17 mg (89 //mol) acide p.toluène sulfonique sont additionnés en une portion (solution violette). L'agitation est

maintenue 10 mn à cette température puis une goutte de triethylamine est additionnée pour alcaliniser le milieu réactionnel afin d'empêcher toute hydrolyse du cétal obtenu.

Le milieu réactionnel est hydrolyse par 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. Le produit huileux résiduel est repris par 5 ml de methanol anhydre et le produit précipite. On filtre le milieu réactionnel et on sèche le filtrat sous vide à la pompe à palette. On récupère 1,96 g de 3,3-cétal.

F. lente : 205,6°

Spectre U.V solvant : methanol λmax : 242 n ε-23.850

Micro analyse : C- 66,66% H« 7,77% (théorique) C- 66,99% H- 7,87% (trouvé)

HPLC : cyclohexane/ether 30/70 temps de rétention : 7 mn cyclohexane/ether 70/30 temps de rétention : 28 mn

SPECTROGRAPHIE INFRA-ROUGE :

Conditions : pastille de KBr

Fréquences caractéristiques en cm -1

1735 cm ^" C-0 stretching de l'acétate

1710 cm~ C-0 stretching de la cétone libre en 20

1654, 1617 cm ^" C-C stretching de delta-4/delta-6

1244 cm ^" C-0 stretching de l'acétate

_ι

1111 cm C-0 stretching de l'acétal

SPECTROGRAPHIE DE RESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE :

Solvant : C6D6

Référence interne : TMS

Spectre mesuré sur un appareil à 360 mégacycles/sec.

Proton ou groupe Multiplicité Déplacements concerné et position et nombre de proton chimiques et Ctes de (Integ.) couplage en Hertz

CH ₃ -18 (s, 3H) 0,52 ppm

Oî acétate en 17 (s, 3H) 1,62 ppm

CH en 6 (s, 3H) 1,81 ppm

OC -21 (s, 3H) 1,88 ppm

H ithylidènedioxy (massif, 4H) 3,54 - 3,76 ppm

H-4 et H-7 (s, IH) (5,52 ppm (5,77 ppm

Présence de dérivé 3-cétonique

CH ₃ -18 s 0,51 ppm H-4 et H-7 s 5,64 ppm 6,11 ppm

EXEMPLE X

3,3-(2,2-DlMETHYL PROPYLENE DIOKY) 17α^ACET0KY 6-METHYL 20-000019-NCR PREG

4,6-DIENE

On mélange, sous azote à température ambiante, 2 g de 17 ct-acétoxy 6-méth 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6- iène, 3,3 ml d'orthofor iate de éthyl et 90 ml d'éther éthylique. On agite 10 mn, puis on introduit dans suspension 6,67 g de 2,2-diméthyl propane 1,3-diol. A la solution obtenu on ajoute 23,5 mg d'acide paratoluène sulfonique. On agite jusqu disparition du produit de départ. La solution jaune clair est neutralis par 1,8 ml de triéthylamine. On évapore sous azote à 30°C. Un précipi jaune apparaît ; il est filtré. On obtient 1,041 g de produit jaune ocre. produit brut de réaction est dissout à reflux dans 20 volum d'acétonitrile. On refroidit à - 18° C, le produit cristallise. On filtre sèche la substance : 0,5 g de -cristaux blancs, UV max ≈ 241 nm, da l'acétonitrile. Point de fusion instantané : 218°C.

EXEMPLE XI

3,3-(2,2-DIETHYL PROPYLENE DIOKY) 17α-ACET0KY 20-0X0 6-METHYL 19-NOR PREG 4,6-DIENE

On mélange, sous azote à températutre ambiante, 2 g de 17ot-acéto 3,20-dioxo 6-*néthyl 19-nor pregna 4,6-diène, 2,6 ml d'orthoformiate méthyl et 90 ml d'ether éthylique. On ajoute 8,46 g de 2,2-diéthyl propa

EMENT

1,3-diol. Après quelques minutes, on ajoute à la solution 23,5 mg d'acide paratoluene sulfonique. On agite à température ambiante jusqueà disparition du produit de départ. On neutralise par 1,8 ml de triethylamine. Le milieu réactionnel est extrait par 3 fois 200 ml d'éther éthylique et les phases organiques sont lavées 3 fois par de l'eau. Les phases organiques sont évaporées à sec. On obtient 11,72 g d'une huile jaune. Le cétal est séparé du 2,2-diéthyl propane 1,3-diol par chromatographie sur silice. Il est caractérisé par un Rf de 7,2, en CCM sur alumine avec élution par le mélange ToluèneAcétate d'éthyle 7/3.

FEUILLE DE REMPLACEMENT