THOMAS DIDIER (FR)
BONDOUX MICHEL (FR)
BARBEROUSSE VERONIQUE (FR)
THOMAS DIDIER (FR)
BONDOUX MICHEL (FR)
| WO2005030785A2 | 2005-04-07 |
| EP0367671A2 | 1990-05-09 | |||
| EP0051023A1 | 1982-05-05 | |||
| EP0290321A1 | 1988-11-09 | |||
| EP0365397A2 | 1990-04-25 | |||
| EP0051023B1 | 1984-05-30 | |||
| EP0290321B1 | 1991-10-02 | |||
| EP0365397B1 | 1994-09-28 | |||
| EP0367671B1 | 1993-07-28 | |||
| EP0421829B1 | 1994-11-09 | |||
| EP0451007B1 | 1995-11-08 |
J. MED. CHEM., vol. 36, no. 7, pages 898 - 903
EUR. J. MED. CHEM., vol. 30, 1995, pages 101S - 105S
J. BIOL. CHEM., vol. 270, no. 6, pages 2662 - 68
THROMB. HAEMOST., vol. 81, 1999, pages 945 - 950
REVENDICATIONS
1. Nouveau composé du thioxylose, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : a) les composés de formule :
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C 2 -C 6 ,
R' et R" représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en Ci-C 4 ,
A représente un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons de formule :
X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome de carbone ou une liaison simple, Z 1 , Z 2 et Z 3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote,
Ri, R 2 et R 3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en Ci-C 4, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en Ci-C 4 , un groupe trifluorométhyle, un groupe dialkylamino ; ou
Ri et R 2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzothiazolyle, benzofuranyle, indolyle ou benzothiényle, b) leurs sels d'addition; c) leurs métabolites.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupe 5-thio- β-D-xylopyranosyle et A sont en position relative meta sur le cycle benzénique.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupe 5-thio- β-D-xylopyranosyle et A sont en position relative para sur le cycle benzénique.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que A représente un noyau pyridine, éventuellement substitué par l'un au moins des groupes Ri, R 2 et R 3 tels que définis dans la revendication 1.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène.
6. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R représente un groupe COCH 3 .
7. Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue les étapes consistant à : a) faire réagir un composé de formule :
X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome de carbone ou une liaison simple,
- Zi, Z 2 et Z 3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote,
Ri, R 2 et R 3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en Cj-C 4, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en Ci -C 4 , un groupe trifluorométhyle, un groupe dialkylamino ; ou
Ri et R 2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzotbiazolyle, benzofuranyle, indolyle ou benzothiényle,
- AIk représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cj-C 4 ; l'ensemble
AIkO
\
B pouvant en outre représenter un groupe pinacolborane
AIkO en présence d'un catalyseur au palladium, d'un solvant polaire et du fluorure de césium ou du carbonate de sodium ou d'autres bases minérales éventuellement additionné de chlorure de lithium, à une température comprise entre 70 0 C et 150 0 C pendant 5 minutes à 72 heures, pour obtenir le composé de formule :
R, Ri, R 2 , R 3 , R', R", X, Y, Zi, Z 2 et Z 3 conservent la même signification que dans les produits de départ. b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec une solution d'ammoniac dans du méthanol pour réaliser la désacylation et ainsi remplacer le groupe acyle par des atomes d'hydrogène et obtenir le composé de formule :
OH Ia dans laquelle R 1 , R 2 , R3, R', R", X, Y, Z], Z 2 et Z 3 conservent la même signification que ci-dessus ; c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou Ia obtenus ci-dessus avec un acide selon des méthodes connues de l'homme de métier pour obtenir le sel d'addition correspondant.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour son utilisation en tant que substance pharmacologiquement active.
9. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des thromboses, notamment les thromboses veineuses.
10. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention d'une resténose suite à une angioplastie ou de pathologies de type thromboembolique.
11. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de l'insuffisance cardiaque. |
Nouveaux dérivés de 5-thioxylopyranose
La présente invention concerne de nouveaux composés du 5-thioxylose, préférentiellement des dérivés de type 5-thioxylopyranose, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que principe actif de médicaments, notamment destinés au traitement ou à la prévention des thromboses.
Art antérieur
On connaît déjà des dérivés du D-xylose ou du 5-β-D-thioxylose, par exemple dans EP 051 023 Bl, EP 290 321 Bl, EP 365 397 Bl, EP 367 321 Bl, EP 421 829 Bl, EP 451 007 Bl, WO 2005/030 785 ou dans les publications J. Med. Chem. Vol. 36 n° 7, p 898-903 et Eur. J. Med. Chem. Vol. 30, p.l01S-105S (1995). Les composés décrits dans ces documents sont utiles pour réduire les risques de thrombose veineuse chez l'homme. Le mécanisme d'action de ces composés semble être un effet sur les glycosaminoglycanes (J. Biol. Chem., Vol 270 n° 6 p 2662-68, Thromb. Haemost. 1999, 81 p 945-950). Ces composés ont une partie aglycone de structure aromatique, telles que des dérivés de benzopyranones, de benzophénones, de phényle ou de pyridine diversement substituée. On entend par "partie aglycone" la partie non glucidique de ces composés. On sait par ailleurs que les effets bénéfiques d'une angioplastie transluminale coronarienne peuvent être compromis en raison d'une resténose du vaisseau, provoquant ainsi une nouvelle obstruction de la lumière artérielle. Des composés permettant d'éviter cette resténose sont donc du plus grand intérêt pour maintenir un bon diagnostic suite à l'intervention chirurgicale vis à vis de l'arthérosclérose.
Objet de l'invention
On a maintenant découvert, et c'est l'objet de la présente invention, de nouveaux composés, structurellement différents des composés de l'art antérieur, qui présentent une bonne efficacité lorsqu'ils sont administrés par voie orale avec un excellent résultat pharmacologique -généralement proche de 100%- contre l'apparition d'une thrombose artérielle ou veineuse.
Description
Les nouveaux composés selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : a) les composés de formule :
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C 2 -C 6 , - R' et R" représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en Ci-C 4 ,
A représente un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons de formule :
- X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre,
Y représente un atome de carbone ou une liaison simple,
Zi, Z 2 et Z 3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote,
Ri, R 2 et R 3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en Ci-C 41 un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en Cj-C 4 , un groupe trifluorométhyle, un groupe dialkylamino ; ou
Ri et R 2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzothiazolyle, benzofuranyle, indolyle ou benzothiényle, b) leurs sels d'addition; c) leurs métabolites.
L'invention concerne également les composés de formule I pour leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active.
En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'au moins une substance choisie parmi les composés de formule I et leurs sels non toxiques pour la préparation d'un médicament, utile en thérapeutique humaine ou animale, destiné à la prévention ou au traitement des thromboses, notamment les thromboses veineuses. Les composés selon l'invention trouvent également leur utilité comme principes actifs de médicaments destinés à la prévention d'une resténose après angioplastie transluminale coronarienne. Les composés selon l'invention étant actifs selon un mode d'action faisant intervenir les glycosaminoglycanes, ils pourront encore être utiles en tant que principe actif d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de toute autre maladie dans laquelle les glycosaminoglycanes sont impliqués.
Description détaillée
Dans la formule I, on entend par groupe alkyle en Ci-C 4 une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou partiellement ou totalement cyclisée, la portion cyclisée ayant 3 ou 4 atomes de carbone. Des exemples de groupes alkylε en C 1 -C 4 sont notamment les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1 -méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle, 1- méthylpropyle, 2-méthylpropyle, cyclopropyle ou cyclopropylméthyle.
Par halogène, il faut comprendre un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, et préférentiellement un atome de fluor ou de chlore.
Par groupe acyle en C 2 -C 6 , on entend un groupe R-CO-, dans lequel R représente un groupe alkyle tel que défini précédemment ayant de 1 à 5 atomes de carbone. Des exemples de groupes acyle en C 2 -C 6 sont notamment les groupes acétyle, propanoyle, butanoyle, pentanoyle, hexanoyle, ainsi que leurs homologues dans lesquels la chaîne peut être ramifiée.
Par groupe alcoxy en Ci-C 4 on entend un groupe RO-, dans lequel R présente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel que défini précédemment. A titre d'exemples de groupes alcoxy en Ci-C 4 on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, 1-méthyléthoxy, 1,1-diméthyléthoxy,
1-méthylpropoxy, 2-méthylpropoxy ou cyclopropylméthoxy.
Par groupe dialkylamino, on entend un groupe -N R R" dans lequel R et R" représentent indépendamment un groupe alkyle en C]-C 4 tel que défini précédemment.
Par sels d'addition, on entend les sels d'addition obtenus par réaction d'un composé de formule I avec un acide minéral ou organique. De préférence, il s'agit des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Les hydrates ou solvates des composés de formule I ou des sels des composés de formule I font également partie intégrante de l'invention.
Parmi les acides minéraux convenant pour salifier un composé basique de formule I, on préfère les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et sulfurique. Parmi les acides organiques convenant pour salifier un composé basique de formule I, on préfère les acides méthanesulfonique, benzènesulfonique, toluènesulfonique, maléïque, fumarique, oxalique, citrique, tartrique, lactique et trifluoroacétique. Par métabolites actifs, on entend les composés produits dans le milieu biologique à partir des composés de formule I et qui possèdent une activité pharmacologique de même nature que les composés de formule I, décrits dans la présente demande. A titre d'exemple, les composés de formule I peuvent se métaboliser par suite d'une réaction d'hydroxylation pour fournir un nouveau composé (métabolite) qui conserve une activité pharmacologique de même nature que celle des composés de formule I.
A titre d'exemples particuliers de groupes bicycliques fusionnés représentés par A dans le cas où Ri et R 2 forment ensemble un cycle aromatique contenant
6 atomes de carbone, on peut citer les groupes benzofuranyle, benzothiényle, benzisoxazolyle, benzoxazolyle, benzimidazolyle, quinolinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, indolyle, benzothiazolyle, indazolyle.
Parmi les composés selon la présente invention, on préfère tout particulièrement ceux dans lesquels A représente un cycle pyridinyle.
Parmi les composés selon la présente invention, on préfère également les composés dans lesquels R est l'atome d'hydrogène ou le groupe -COCH 3 .
Des composés particulièrement préférés, selon la présente invention, sont les composés de formule I dans laquelle le cycle pyridinyle et le groupe thioxylose sont en position relative meta sur le cycle benzénique.
D'autres composés préférés dans le cadre de la présente invention sont les composés de formule I précitée dans laquelle le cycle pyridinyle et le groupe thioxylose sont en position relative para sur le cycle benzénique.
Les composés de formule I selon l'invention peuvent être préparés en mettant en œuvre les méthodes de glycosylation connues de l'homme de métier, notamment : a) la méthode de HELFERICH décrite dans l'ouvrage « The Carbohydrate, Chemistry and Biochemistry », 2 eme édition, Académie Press, New- York-Londres 1972, Tome IA pages 292-294, par condensation d'un sucre peracétylé avec un dérivé phénolique en présence d'un acide de Lewis ; b) la méthode de KOENIGS-KNORR (idem, pages 295-299) par condensation d'un acylose halogène avec un groupe hydroxy à caractère phénolique en présence d'un accepteur de protons, tel que le cyanure mercurique, l'imidazolate d'argent ou le trifluorométhylsulfonate d'argent. c) La méthode de SCHMIDT par condensation d'un trichloracétimidate d'osyle avec un dérivé phénolique, en présence d'un acide de Lewis, tel que par exemple le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle ou l'éthérate de trifluorure de bore.
Les composés de formule I sont préparés de préférence selon des méthodes dérivées des procédés mentionnés ci-dessus.
Selon un premier procédé général, on effectue les étapes consistant à : a) faire réagir un phénol de formule :
X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome de carbone ou une liaison simple, Zi, Z 2 et Z 3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote, - Ri, R 2 et R 3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en Ci-C 4, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en Ci -C 4 , un groupe trifluorométhyle, un groupe dialkylamino ; ou
- Ri et R 2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzothiazolyle, benzofuranyle, indolyle ou benzothiényle, avec un dérivé du 5-thioxylopyranose de formule :
dans laquelle HaI représente un halogène, préférentiellement le brome et R représente un groupe acyle en C 2 -C 6 , préférentiellement le groupe acétyle, dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile ou le toluène, en présence d'un sel d'argent, notamment l'oxyde ou Pimidazolate d'argent ou d'un sel de zinc (notamment l'oxyde ou le chlorure) en milieu anhydre, à une température comprise entre 25 et 110 0 C et pendant 1 à 10 heures, pour obtenir le composé de formule :
remplacer le groupe acyle par des atomes d'hydrogène et obtenir le composé de formule :
OH Ia dans laquelle Ri et R 2 conservent la même signification que ci-dessus ; c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou Ia obtenus ci-dessus avec un acide selon des méthodes connues de l'homme de métier pour obtenir le sel d'addition correspondant.
En variante de l'étape b) décrite ci-dessus, le remplacement du groupe acyle par un atome d'hydrogène peut être réalisé par action d'un alcoolate métallique, préférentiellement le méthylate de sodium en quantité catalytique, dans le méthanol, à une température comprise entre 0 et 30 0 C et pendant 0,5 à 2 heures pour obtenir le composé de formule Ia à partir du composé de formule I dans laquelle R représente un groupe acyle en C 2 -C 6 .
Selon un second procédé, les composés de formule I peuvent être obtenus par action du tétra-O-acétyl-5-thioxylopyranose de formule :
R' et R" représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en Ci-C 4 ,
A représente un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons de formule :
dans laquelle :
X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome de carbone ou une liaison simple, Zi, Z 2 et Z 3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote,
Ri, R 2 et R 3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en Ci-C 4, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en Ci -C 4 , un groupe trifluorométhyle, un groupe dialkylamino ; ou
- Ri et R 2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzothiazolyle, benzofuranyle, indolyle ou benzothiényle, dans un solvant aprotique, tel que par exemple le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur de type acide de Lewis, par exemple le tétrachlorure d'étain, à une température comprise entre 20 et 60 0 C et pendant 1 à 2 heures, pour obtenir le composé de formule :
Le composé de formule I peut ensuite être mis en réaction selon le protocole décrit dans le procédé précédent pour obtenir le composé pyranosyle non substitué (Ia) et/ou un sel avec un acide.
Selon un troisième procédé, les composés de formule I peuvent être obtenus en faisant réagir un dérivé du thioxylose de formule :
R' et R" représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C]-C 4 ,
A représente un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons de formule :
- X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome de carbone ou une liaison simple,
- Zi, Z 2 et Z 3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote,
- Ri, R 2 et R 3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en Ci-C 4, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en CpC 4 , un groupe trifluorométhyle, un groupe dialkylamino ; ou
Ri et R 2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzothiazolyle, benzofuranyle, indolyle ou benzothiényle, dans un solvant aprotique, tel que le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur tel que le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle, à une température comprise entre -25 0 C et la température ambiante et pendant 1 à 5 heures pour obtenir le thioxylopyranoside de formule :
dans laquelle A, R' et R" conservent la même signification que dans les composés de départ.
Le composé de formule Ib ainsi obtenu peut être ensuite mis en réaction comme précédemment pour obtenir les composés pyranosyle non substitué et/ou les sels d'acide.
Les composés de formule I selon l'invention peuvent également être avantageusement préparés à partir de dérivés halogènes d'un noyau benzénique glycosylé, par une réaction de couplage selon Suzuki entre deux cycles aromatique et hétéroaromatique.
Selon un procédé général, on effectue les étapes consistant à : a) faire réagir un composé de formule :
- X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome de carbone ou une liaison simple, Zi, ∑ 2 et Zs représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote,
Ri, R 2 et R 3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en
Ci-C 4 , un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C 1 -C 4 , un groupe trifluorométhyle, un groupe dialkylamino ; ou
Ri et R. 2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone,
- AIk représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C]-C 4 ; l'ensemble
AIkO
\
B- pouvant en outre représenter un groupe "4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl",
/
AIkO abbrégé dans la suite du texte par "pinacolborane" en présence d'un catalyseur au palladium, tel que le [1,1-bisdiphényl- phosphinoferrocène]dichloropalladium dichlorométhane, un catalyseur au palladium immobilisé sur résine ou le catalyseur d'Herraiann, d'un solvant polaire tel que le méthanol, et du fluorure de césium ou du carbonate de sodium ou d'autres bases minérales éventuellement additionnées de chlorure de lithium, à une température comprise entre 70°C et 150°C pendant 5 minutes à 72 heures à l'aide de micro-ondes ou d'un mode de chauffage classique, pour obtenir le composé de formule :
R, Ri, R 2 , R 3 , R', R", X, Y, Zi, Z 2 et Z 3 conservent la même signification que dans les produits de départ. b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec une solution d'ammoniac dans du méthanol pour réaliser la désacylation et ainsi remplacer le groupe acyle par des atomes d'hydrogène et obtenir le composé de formule :
Pour ce type de composés, un autre procédé proche consiste à faire réagir un acide phénylboronique glycosylé ou un phénylboronate glycosylé de formule:
- AIk représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C 4 ; l'ensemble
AI kO
\ pouvant en outre représenter un groupe
B- "pinacolborane"
/
AI kO avec un halogénure d'hétéroaryle de formule:
HaI
- dans laquelle HaI représente un halogène, préférentiellement le brome ou l'iode, et
Ri, R 2 et R 3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en
Ci-C 4, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en CpC 4 , un groupe trifluorométhyle, un groupe dialkylamino ; ou
Ri et R 2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, dans les mêmes conditions que précédemment, pour obtenir le composé de formule:
R, R 1 , R 2 , R 3 , R', R", X, Y, Z 1 , Z 2 et Z 3 conservent la même signification que dans les produits de départ.
D'une façon générale on préfère utiliser le bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-oc-D-xylopyranosyle ou le tétra-O-acétyl-5-thio-α-D-xylopyranose quand il s'agit d'obtenir un dérivé du β-D-5-thio-xylopyranose.
Les composés de type aryl ou hétéroaryl boroniques sont des composés connus ou nouveaux et peuvent être préparés selon des procédés connus de l'homme de métier, au départ de dérivés aromatiques ou hétéroaromatiques halogènes par réaction avec par exemple le bis(pinacolato)diborane si l'on souhaite obtenir un ester boronique en substitution de l'atome d'halogène.
Les réactions de glycosylation décrites précédemment conduisent le plus souvent à un mélange des isomères de configuration α et β et il est généralement nécessaire d'optimiser les conditions opératoires afin d'obtenir des proportions favorables à l'isomère de configuration β. Pour cette même raison, il peut être aussi nécessaire d'effectuer des purifications soit par recristallisation, soit par chromatographie, pour obtenir l'isomère β pur.
Les procédés généraux de synthèse des composés selon l'invention sont décrits avec l'utilisation de modes de chauffage traditionnels (bain d'huile, chauffe-ballon, double enveloppe,...). Ces modes de chauffage peuvent être remplacés par un chauffage par micro-ondes. Dans ce cas, les temps de maintien en température sont considérablement réduits.
Les exemples suivants ont pour but d'illustrer l'invention, et ne sauraient en aucun cas en limiter la portée. Les points de fusion sont mesurés au banc Kofler.
Les abréviations suivantes ont été utilisées : mmol (ou mM) signifie millimole (10 "3 mole)
DMSO désigne le diméthylsulfoxyde
THF désigne le tétrahydrofurane
CHCI 3 désigne le chloroforme
CH 3 OH désigne le méthanol
Le groupe "pinacolborane" signifie:
Préparation I:
3-iodophényl 2,3 > 4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xyIopyranoside
Dans un réacteur, on chauffe 38,63 g (0,28 moles) de chlorure de zinc jusqu'à fusion sous atmosphère d'argon. Après refroidissement de la masse réactionnelle, on ajoute 800 ml de toluène, 800 ml d'acétonitrile et 44 g de tamis moléculaire 4â. Le mélange réactionnel est agité 90 minutes à température ambiante et on ajoute 25 g (0,113 moles) de 3-iodophénol. On porte le milieu réactionnel à 90 0 C et après 2 minutes, on ajoute 39 ml (0,28 moles) de triéthylamine et 44,39 g (0,12 moles) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-α-D-xylopyranosyle. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 8O 0 C pendant 30 minutes. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et on élimine les composés insolubles par filtration. La phase organique est lavée successivement par de l'eau, une solution de soude 1 N, et une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, décolorée à Faide de charbon actif, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromato graphie sur colonne de silice en éluant à l ' aide d'un mélange
cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 ; v/v) et recristallisé dans l'isopropanol. On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de
37 %. F = 127°C. [α] 2 I = -11 ° (c = 0,43 ; DMSO).
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ des phénols halogènes adéquats, on obtient les intermédiaires suivants :
Préparation H:
4-iodophényl 2,3,4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside poudre blanche (rendement = 32 %).
F = 148°C.
[α] 2 I = -7° (c = 0,35 ; DMSO).
Préparation IH:
4-bromo-3,5-diméthyIphényl 2,3 > 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside poudre rosé (rendement = 25 %). F = 159°C. [α] J° = 9,2° (c = 0, 1 ; DMSO).
Préparation IV:
2-bromophényl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside poudre blanche (rendement = 33 %). F = 176 0 C.
[α] ™ ≈ -242° (c = 0,2 ; CH 3 OH).
Préparation V: 2-bromo-5-fluorophényl 2,3 > 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside solide blanc (rendement = 61 %). F = 174°C. [α] o = -109° (c = 0,18 ; DMSO).
Préparation VI: 4-bromo-2-fluorophényl 2,3 » 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside solide blanc (rendement = 46 %). F = 131 0 C. [α] J' - -27° (c = 0,27 ; DMSO).
Préparation VII: 3-bromophényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside solide blanc rendement = 32 %). F = 157°C.
[α] £ = -21° (c = 0,44 ; DMSO).
Préparation VIII:
5-bromo-2,3-difluorophényl 2,3 » 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside poudre crème (rendement = 73 %). F = 135°C. [α] 2 * ≈ -62° (c = 0,36 ; CHCl 3 ).
Préparation IX: 3-bromo-4-chlorophényl 2,3 ? 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside poudre blanche (rendement = 37 %).
F = 177°C (cristallisé dans l'éther éthylique).
[α] o = -7° (c = 0,16 ; DMSO).
Préparation X:
5-bromo-2-chlorophényl 2,3 > 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside poudre blanche (rendement = 35 %).
F = 250 0 C (cristallisé dans l'éther éthylique).
[α] o = -27° (c = 0,21 ; DMSO).
Préparation XI: 5-bromo-2-fluorophényl 2,3 » 4-tri-0-acét>l-5-thio-β-D-xylopyranoside solide blanc (rendement = 56 %).
F = 122°C.
[α] o = 43° (c = 0,40; DMSO).
Préparation XII;
Acétate de 5-bromo-2-pyridinol
On prépare une suspension de 0,5 g (2,87 mmol) de 5-bromo-2-pyridinol dans 10 ml d'éther éthylique et on ajoute à température ambiante 1 ml (7,1 mmol) de triéthylamine puis 1 ml (14 mmol) de chlorure d'acétyle. Le mélange est agité pendant 24 heures à température ambiante, puis les insolubles sont éliminés par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/propanol-2 (9/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune pâle avec un rendement de 52 %.
1 H RMN (DMSO; 300 MHz) δ: 8,52 (d, IH); 8,19 (dd, IH); 7,23 (d, IH) ; 2,30 (s, 3H).
Exemple 1:
3-(4-pyridinyl)phényl 23 ? 4-tri-O-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
Sous atmosphère d'argon, on place 0,4 g (0,809 mmol) de 3-iodophényl 2,3,4-tri- O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation I, dans un réacteur de 10 ml pour micro-ondes équipé d'un barreau magnétique. On additionne 3,8 ml (1,01 mmol) d'acide 4-pyridine-boronique en solution dans 6 ml de diméthoxyéthane puis une solution de carbonate de potassium 2 M (2,18 mmol). On additionne enfin 62 mg (0.08 mmol) de trans-di-μ-acétatobis[2- (di-O-tolylphosphino)benzyl]dipalladium(II) et on sertit le réacteur. Le mélange réaetionnel est chauffé au micro-ondes à 112 0 C pendant 1 heure, puis filtré. Le solide résiduel est lavé par du méthanol et les filtrats réunis sont concentrés sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par une solution de chlorure d'ammonium saturée. Après séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (15/85 à 20/80 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune avec un rendement de 91 %. F = 112°C. [α] 2 I = -72° (c = 0,42 ; CHCl 3 ).
Exemple 2:
3-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
On dissout 0,435 g (1,04 mmol) du produit obtenu selon l'exemple 1 dans 8 ml de THF, on ajoute 5,5 ml d'eau et 307 mg (7,28 mmol) de lithine. Le mélange réactionnel est agité à 44 0 C pendant 2 heures. Le THF est évaporé sous pression réduite et le résidu d'évaporation est repris avec de l'eau et neutralisé par addition d'acide chlorhydrique IN jusqu'à pH neutre. Il se forme un précipité qui est isolé par filtration et séché à l'étuve sous vide. On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre marron clair avec un rendement de 96 %. F = 253°C.
[α] o = -79° (c = 0,31 ; DMSO).
Exemple 3: 5-fluoro-2-(3-pyridinyl)phényl 2,3 ? 4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside Dans un réacteur scellé adapté aux micro-ondes, on place une solution de 0,930 g (2 mmol) de 2-bromo-5-fluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside obtenu selon la préparation V dans 8 ml de diméthoxyéthane, et on ajoute une solution de 0,318 g (3 mmol) de carbonate de sodium dans 2 ml d'eau et 0,163 g (0,2 mmol) de [l,r-bis(diphénylphosρino)ferrocène]dichloro- palladium(II) dichlorométhane et 0,492 g (4 mmol) d'acide 3-pyridine-boronique. Le mélange réactionnel est chauffé à 110°C à l'aide de micro-ondes pendant 20 minutes, refroidi, additionné d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution de carbonate de sodium 0,5 M, puis à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (97/3 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 88 %. F ≈ 66°C. [α] ]° = -65° (c = 0,24 ; DMSO).
Exemple 4:
5-fluoro-2-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
On agite pendant 3 heures à température ambiante 0,4 g (0,86 mmol) du produit obtenu selon l'exemple 3 avec 10 ml d'une solution d'ammoniac 7 M dans le
méthanol. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le produit solide obtenu est recristallisé dans un mélange CH 3 θH/H 2 O (90/10 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 91 %. F = I lO 0 C.
[ce] ^ 1 = -69° (c = 0, 19 ; DMSO).
Exemple 5:
4-(3-pyridinyl)phényl 23 ? 4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 4-iodophényl 2,3,4-tri- O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation II et d'acide 3- pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 79 %. F = 150 0 C. [ce] 2 * = -47° (c = 0,45 ; CHCl 3 ).
Exemple 6: 4-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu selon l'exemple 5, on obtient le 4-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre jaune clair avec un rendement de 83 %. F = 166°C. [α] D = "240° (c = 0,37 ; DMSO).
Exemple 7:
4-(4-pyridinyl)phényl 2,3 ? 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 4-iodophényl 2,3,4-tri- O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation II et d'acide 4- pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre crème avec un rendement de 78 %. F = 180 0 C. [α] H 2 ≈ -46° (c = 0,39 ; CHCl 3 ).
Exemple 8:
4-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu selon l'exemple 7, on obtient le 4-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre marron clair avec un rendement de 89 %.
F = 217°C.
[α] f } = -44° (c = 0,28 ; DMSO).
Exemple 9: 4-(2-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En conditions anhydres et sous atmosphère d'argon, on place 0,499 g (0,101 mmol) de 4-iodophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation II, dans un réacteur de 20 ml pour micro-ondes équipé d'un barreau magnétique. On ajoute 0,542 g (2,02 mmol) de N- phényldiéthanolamine-2-pyridylboronate en solution dans 12,5 ml de diméthoxy- éthane, puis 1,38 ml d'une solution de carbonate de potassium 2 M (2,76 mmol). On ajoute enfin 77 mg (0,41 mmol) d'iodure cuivreux et 83 mg (0.101 mmol) de [l,r-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium (II) dichlorométhane et on sertit le réacteur. Le mélange réactionnel est chauffé à 112°C pendant 1 heure au four micro-ondes. Le mélange réactionnel refroidi est dilué avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, puis filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle, puis lavé par une solution de chlorure d'ammonium jusqu'à pH neutre. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (0/100 à 6/94 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 49 %. F = 125-130 0 C. [α] f } = -62° (c - 0,24 ; CH 3 OH).
Exemple 10:
4-(2-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu selon l'exemple 9, on obtient le 4-(2-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre jaune pâle avec un rendement de 97 %. F = 197°C. [α] o = -55° (c = 0,24 ; DMSO).
Exemple 11: 3-(2-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 9, au départ de 3-iodophényl 2,3,4-tri- O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation I, on obtient le produit attendu sous forme de flocons blancs avec un rendement de 60 %. F = 68-97°C. [α] I 2 = -46° (c = 0,24 ; CH 3 OH).
Exemple 12:
3-(2-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu selon l'exemple 11, on obtient le 3-(2-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre jaune avec un rendement de 79 %. F = 138-139°C. [α] I 2 = -88° (c = 0,3 ; DMSO).
Exemple 13:
3,5-diméthyl-4-(4-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
On mélange 1 g (2,1 mmol) de 4-bromo-3,5-diméthylphényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation III avec 0,310 g (2,52 mmol) d'acide 4-pyridine-boronique dans un réacteur de 10 ml pour micro-ondes, puis on ajoute 1,6 g (4,8 mmol) de résine MP-Carbonate (résine greffée à 3,03 mmol/g d'origine Argonaut) et 0,182 g (0,22 mmol) de [1,1-bisdiphényl-phosphino- ferrocènejdichloropalladium (II) dichlorométhane. On ajoute un mélange diméthoxyéthane/méthanol (7mJ/3ml) et on porte le mélange réactionnel à 120 0 C pendant 30 minutes au four micro-ondes. Après refroidissement, le milieu
réactionnel est filtré, le filtrat est rincé au méthanol puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/isopropanol (9/1 ; v/v) puis cristallisé dans l'éther isopropylique On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanchâtre avec un rendement de 31 %.
F = 170-171 0 C.
[α] 3 O ° = -21° (c = 0,2 ; DMSO).
Exemple 14: 3,5-diméthyl-4-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
On forme une suspension de 0,3 g (0,6 mmol) du produit obtenu selon l'exemple 13 dans 10 ml de méthanol. On ajoute 0,3 ml (1,04 mmol) d'une solution de méthylate de sodium dans le méthanol (3,47 mol/1), et le mélange réactionnel est agité 2 heures à température ambiante. Le produit en suspension se dissout, puis il se forme un précipité qui est filtré. Le solide obtenu est séché sous pression réduite à 70°C pendant 3 heures. On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 28 %. F = 106-107°C. [α] o° = -54° (c = 0,16 ; DMSO).
Exemple 15:
2-(4-pyridinyl)phényl 23 5 4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-bromophényl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et d'acide 4-pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 65 %. F = 165 0 C. [α] 2 C = -108° (c = 0,25 ; CH 3 OH).
Exemple 16:
2-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu selon l'exemple 15, on obtient le 2-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 52 %. F = 134°C.
[α] o = -138° (c = 0,1 ; CH 3 OH).
Exemple 17: 2-(3-pyridinyl)phényl 2,3 5 4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-bromophényl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et d'acide 3-pyridine-boronique, on obtient le composé attendu. Celui-ci n'a pas été isolé et est utilisé directement dans l'étape suivante.
Exemple 18:
2-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu selon l'exemple 17, on obtient le 2-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche avec un rendement global (exemple 17 et exemple 18) de 27 %. F = 195°C. [α] ^ 8 = -168° (c = 0,1 ; CH 3 OH).
Exemple 19: 3,5-diméthyl-4-(3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 13, au départ de 4-bromo-3,5- diméthylphényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation III et d'acide 3-pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse incolore avec un rendement de 45 %. F = 75-80 0 C. [α] ∞ ≈ -1° (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 20: 3,5-diméthyl-4-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 19, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide marron avec un rendement de 73 %.
F = 215 0 C. [α] o = -44° (c = 0,21 ; DMSO).
Exemple 21: 3-(3-pyridinyl)phényl 23 ? 4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 3-iodophényl 2,3,4-tri- O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation I et d'acide 3- pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre marron clair avec un rendement de 66 %. F = 123-126°C. [ce] o = -68° (c ≈ 0,4 ; CHCl 3 ).
Exemple 22:
3-(3-pyridinyl)phényI 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu selon l'exemple 21, on obtient le 3-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre crème avec un rendement de 99 %. F = 197°C.
[oc] o = -84° (c = 0,29 ; DMSO).
Exemple 23:
2-fluoro-4-(3-pyridinyl)phényl 2,3 5 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyraiioside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 4-bromo-2-fluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VI et d'acide 3 -pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 61 %.
F = 122°C [α] o = 8° (c = 0,36 ; DMSO).
Exemple 24: 2-fluoro-4-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 23, on obtient le 2-fluoro-4-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylo- pyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 73 %.
F = 207 0 C.
[α] f, = -27° (c ≈ 0,43 ; DMSO).
Exemple 25: 2-£luoro-4-(4-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyI-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 4-bromo-2-fluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VI et d'acide 4-pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 51 %. F = 179 0 C. [α] f } = 14° (c = 0,38 ; DMSO).
Exemple 26:
2-fluoro-4-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 25, on obtient le 2-fluoro-4-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylo- pyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 73 %. F = 215°C.
[α] ™ = -24° (c = 0, 39 ; DMSO).
Exemple 27: 5-fluoro-2-(4-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 2-bromo-5-fluoro- phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation V et d'acide 4-pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 79 %. F = 187 0 C. [α] ^ = -72° (c = 0,24 ; DMSO).
Exemple 28:
5-fluoro-2-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 27, on obtient le 5-fluoro-2-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylo- pyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 33 %. F = 209 0 C. [α] )] = -80° (c = 0,29 ; DMSO).
Exemple 29:
3-(6-méthyl-3-pyridinyI)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
Dans un réacteur adapté au micro-ondes, on place 500 mg (1,12 mmol) de 3- bromophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VII et 260 mg (1,68 mmol) d'acide 6-méthyl-3-pyridine-boronique, puis on ajoute 500 mg de résine PS triphénylphosphine palladium (d'origine Argonaut) et 730 mg (2,24 mmol) de carbonate de césium. On ajoute un mélange de 7 ml de diméthoxyéthane et 3 ml de méthanol et on porte à 120 0 C pendant 1 heure. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré, le filtrat est rincé au méthanol et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (90/10 ; v Iv), puis recristallisé dans l'eau. On obtient le 3-(6-méthyl-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 65 %. F = 177°C.
[α] I 2 = -89° (c = 0,13 ; DMSO).
Exemple 30: 3-(6-fluoro-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 3-iodophényl 2,3,4-tri- O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation I et d'acide 6- fluoro-3-pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 55 %. F = 115 0 C. [α] £ = - 15° (c = 0, 13 ; DMSO).
Exemple 31:
3-(6-fluoro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 30, on obtient le 3-(6-fluoro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 73 %. F = 170 0 C. [α] 2 » 9 = -70° (c = 0,13 ; DMSO).
Exemple 32:
3-(2-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 2,3 ? 4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 3-iodophényl 2,3,4-tri- O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation I et d'acide 2- méthoxy-3-pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 66 %. F = 179°C. [oc] f } = -26° (c = 0,40 ; DMSO).
Exemple 33: 3-(2-méthoxy-3-pyridinyl)phényI 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 32, on obtient le 3-(2-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 64 %. F = 194°C. [oc] y ≈ -62° (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 34: 3-(6-cyano-3-pyridinyl)phényl 2,3 > 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 3-bromophényl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VII et d'acide 6-cyano-3-pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 45 %. F = 13O 0 C.
[ce] o ≈ -6° (c = 0,28 ; DMSO).
Exemple 35:
3-(6-cyano-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 34, on obtient le 3-(6-cyano-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 42 %. F = 179°C. [oc] J? = -65° (c - 0,21 ; DMSO).
Exemple 36:
3-(4-méthyl-3-pyridinyl)phényl 2,3 ) 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
Sous atmosphère inerte, on chauffe pendant 60 minutes à 120 0 C à l'aide de microondes un mélange composé de 1 g (5,81 mmol) de 3-bromo-4-méthylpyridine, 8 ml de DME, 0,142 g (0,17 mmol) de [l,l '-bis(diphénylphosphino)ferrocène]- dichloro-palladium(II)-dichlorométhane, 2,21 g (8,72 mmol) de bis(pinacolato)- diborane et 1,7 g (17,4 mmol) d'acétate de potassium. Après refroidissement, on filtre le milieu réaetionnel et on additionne au filtrat 1,73 g (3,86 mmol) de 3- bromophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VII, 0,32 g (0,39 mmol) de [l,l'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]- dichloropalladium(II)-dichlorométhane et 5,8 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium IM. Le mélange est à nouveau chauffé 30 minutes à 120 0 C à l'aide de micro-ondes. Le milieu est refroidi, dilué par de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis par de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'une mélange toluène/acétone (80/20 ; v/v). On obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc cassé avec un rendement de 21%, F = 170 0 C.
[α] 2 I = -14° (c = 0,40 ; DMSO).
Exemple 37:
3-(4-méthyl-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 36, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanc écru avec un rendement de 55 %.
F = 143°C.
[α] o = -52° (c ≈ 0,34 ; DMSO).
Exemple 38:
3-(5-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 2,3 ? 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ de la 3-bromo-5- méthoxypyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 58 %. F = 167°C. [α] 2 o = -17° (c = 0,39 ; DMSO).
Exemple 39:
3-(5-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 38, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 82 %. F = 194°C.
[α] o = -69° (c = 0,31 ; DMSO).
Exemple 40: 3-(2-méthyl-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acéty!-5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ du trifluorométhane- sulfonate de 2-méthyl-3-pyridinol, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 38 %. F = 153°C. [α] I 1 = -19° (c = 0,32 ; DMSO).
Exemple 41:
3-(2-méthyI-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 40, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc écru avec un rendement de 58 %. F = 162-164 0 C. [α] % = -78° (c = 0,40 ; DMSO).
Exemple 42:
3-(5-méthyl-3-pyridinyl)phényl 2,3 ? 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ de la 3-bromo-5- méthylpyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 31 %. F = 156 0 C. [oc] o = -17° (c = 0,20 ; DMSO).
Exemple 43: 3-(5-méthyl-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 42, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 55 %. F = 239-240°C. [α] o = -76° (c = 0,19 ; DMSO).
Exemple 44:
3-(3-fluoro-2-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ de la 2-chloro-3- fluoropyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide fin blanc avec un rendement de 7 %. F = 5PC. [α] o ≈ -32° (c = 0,08 ; DMSO).
Exemple 45:
3-(3-fluoro-2-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 44, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 42 %. F = ISO 0 C.
[α] 1 I = -87° (c = 0,09 ; DMSO).
Exemple 46;
3-(6-méthoxy-2-pyridinyl)phényI 2,3i4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ de la 2-bromo-6- méthoxypyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre beige avec un rendement de 50 %. F = 195 0 C (cristallisé dans le 2-propanol). [α] " = -21° (c = 0,40; DMSO).
Exemple 47;
3-(6-méthoxy-2-pyridinyI)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 46, on obtient le composé attendu sous forme d'aiguilles blanches avec un rendement de 63 %. F = 206 0 C (cristallisé dans un mélange éthanol/eau). [α] % = -86° (c = 0,23 ; DMSO).
Exemple 48;
3-(2,4-diméthyl-5-thiazolyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyI-5-thio-β-D-xylo- pyranoside a) 3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl- 5-thio-β-D-xylopyranoside :
Sous atmosphère inerte, on chauffe pendant 35 minutes à 150 0 C à l'aide de microondes un mélange composé de 8 g (17,9 mmol) de 3-bromophényl 2,3,4-tri-O- acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VII, 30 ml de DME, 0,438 g (0,537 mmol) de [l,l '-bis(diphénylphosphmo)ferrocène]dichloro- palladium(II)-dichlorométhane, 6,8 g (26,8 mmol) de bis(pinacolato)diborane et 5,2 g (53,7 mmol) d'acétate de potassium. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le produit résiduel est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/éther isopropylique (6/4 ; v/v). On obtient le produit désiré sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 69%. F = 198-200 0 C. [α] 1 I = -16° (c = 0,59 ; DMSO).
b) 3-(2,4-diméthyl-5-thiazolyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside:
On mélange, sous atmosphère inerte, 0,9 g (1,82 mmol) du composé obtenu à l'étape a), 0,437 g (0,18 mmol) de 5-bromo-2,4-diméthylthiazole, 0,15 g (0,18 mmol) de [l,r-bis(diphénylphosphino)ferrocène]-dichloropalladium(II )- dichlorométhane et 1,36 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium 2 M. Le mélange est chauffé 30 minutes à 120 0 C à l'aide de micro-ondes. Le milieu est refroidi, dilué par de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, puis par de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (gradient de 9/1 à 7/3 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle avec un rendement de 70 %. F = 114-120 0 C.
[α] « = -23° (c = 0,20 ; DMSO).
Exemple 49:
3-(2,4-diméthyl-5-thiazolyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 48, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blanc cassé avec un rendement de 78 %. F = 158-164°C. [α] 2 D 3 - -74° (c = 0,63 ; DMSO).
Exemple 50: 3-(4-chloro-2-pyridinyl)phényI 2,3 5 4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ de la 2-bromo-4- chloropyridine, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 35 %.
F = 152°C (cristallisé dans l'éther éthylique). [α] y = -19° (c = 0,30; DMSO).
Exemple 51:
3-(4-chloro-2-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xyIopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 50, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc cassé avec un rendement de 94 %. F - 97-105°C. [oc] o = -76° (c = 0,18 ; DMSO).
Exemple 52: 3-(5-méthyl-2-pyridinyl)phényl 2,3 > 4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ de la 2-bromo-5- méthylpyridine, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 28 %. F = 140°C (cristallisé dans l'éther éthylique). [α] o = -11° (c = 0,17; DMSO).
Exemple 53:
3-(5-méthyl-2-pyridinyl)phényI 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 52, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 76 %. F = 185-189°C. [a] o = -76° (c = 0,15 ; DMSO).
Exemple 54:
3-(6-chloro-2-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ de la 2-bromo-6- chloropyridine, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 71 %. F = 186- 189°C (cristallisé dans l'éther éthylique). [α] / J = -19° (c - 0,36; DMSO).
Exemple 55:
3-(6-ehIoro-2-pyridinyl)phényI 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 54, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 44 %. F = 180-222°C. [oc] o = -50° (c = 0,36 ; DMSO).
Exemple 56: 3-(pyrazinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyI-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ de la iodopyrazine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc cassé avec un rendement de 18 %. F - 92°C. [α] £ = -13° (c = 0,19; DMSO).
Exemple 57:
3-(pyrazinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyraπoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 56, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 86 %. F ≈ 206-209 0 C (cristallisé dans le méthanol). [oc] 3 D ° = -80° (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 58:
3-(6-hydroxy-3-pyridinyl)phényl 2,3 5 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ du composé obtenu selon la préparation XII, et sans isoler le 3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)phényl 2,3.4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside (on utilise directement, après une simple filtration, la solution résultant de la préparation de ce composé selon l ' exemple 48a), on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 29 %.
F = 131°C. [α] o ≈ -15° (c = 0,14: DMSO).
Exemple 59:
3-(6-hydroxy-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 58, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 44 %. F = 200 0 C. [oc] o = -60° (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 60: 3-[l-méthyl-3-(trifluorométhyl)-llf-pyrazol-4-yl]phényl 2,3 5 4-tri-O-acétyI-5- thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ du 4-bromo-l-méthyl-3- (trifluorométhyl)-lH-pyrazole, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 24 %. F = 131-133 0 C.
[α] o = -25° (c = 0,25; DMSO).
Exemple 61:
3-[l-méthyl-3-(trifluorométhyl)-lH-pyrazol-4-yl]phényl 5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 60, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 61 %. F = 182-185°C. [oc] 2 I = -63° (c ≈ 0,22 ; DMSO).
Exemple 62:
3-[5-méthyl-3-(trifluorométhyl)-l£T-pyrazol-4-yl]phényI 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ du 4-bromo-5-méthyl-3- (trifluorométhyl)-lH-pyrazole, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 20 %. F = 194°C. [α] J j 0 = -14° (c = 0,19; DMSO).
Exemple 63:
3-[5-méthyl-3-(trifluorométhyl)-llf-pyrazol~4-yl]phény l 5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 62, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 60 %. F = 104-109 0 C. [αj ; ' = -53° (c = 0,21 ; DMSO).
Exemple 64:
3-(2-thiazolyl)phényl 2,3 » 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ du 2-bromothiazole, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 7 %. F = 65°C.
[α] 3 O ° = -17° (c = 0,21; DMSO).
Exemple 65:
3-(2-thiazolyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 64, on obtient le composé attendu sous forme de flocons blancs avec un rendement de 76 %. F = 209-223 0 C. [α] o = -90° (c = 0,27 ; DMSO).
Exemple 66:
3-(5-fluoro-2-pyridmyl)phényl 2,3 » 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ de la 2-bromo-5- fluoropyridine, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 22 %.
F = 113°C (cristallisé dans l'éther éthylique). [α] * = -20° (c = 0,24 ; DMSO).
Exemple 67:
3-(5-fluoro-2-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 66, on obtient le composé attendu sous forme de flocons blancs avec un rendement de 40 %. F = 168-201 0 C. [oc] o = -93° (c = 0,30 ; DMSO).
Exemple 68: 3-(3-chloro-2-pyridinyl)phényl 2,3 5 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ de la 2,3- dichloropyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 58 %. F = 148°C (cristallisé dans l'éther éthylique). [α] o = -32° (c = 0, 11 ; DMSO).
Exemple 69:
3-(3-chloro-2-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xyIopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 68, on obtient le composé attendu sous forme d'aiguilles brunes avec un rendement de 83 %.
F = 217°C (cristallisé dans le mélange éthanol/eau). [α] o = -68° (c = 0,41 ; DMSO).
Exemple 70:
3-(5-méthyl-4-isoxazolyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ du 5-méthyl-4- iodoisoxazole, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 69 %. F - 60 0 C.
[oc] f } = -43° (c = 0,19 ; DMSO).
Exemple 71;
3-(5-méthyI-4-isoxazolyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 70, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 47 %. F = 180 0 C. [α] „ = -90° (c = 0,23 ; DMSO).
Exemple 72; 3-(4-méthyI-2-pyridinyl)phényl 2,3 > 4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ de la 2-bromo-4- méthylpyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 20 %.
F = 116°C. [α] £ - -25° (c = 0,26 ; DMSO).
Exemple 73;
3-(4-méthyl-2-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xyIopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 72, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre beige avec un rendement de 23 %. F = 194°C. [α] 2 I = -112° (c = 0,25 ; DMSO).
Exemple 74;
3-[6-(diméthylamino)-3-pyridinyl]phényI 2,3 > 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ de la 5-bromo-2- (diméthylamino)pyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un produit brut engagé sans autre purification dans l'étape de désacétylation.
Exemple 75:
3- [6-(diméthylamino)-3-pyridinyl] phény 1 5-thio-β-D-xy lopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 74, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 20 %. F = 186°C. [α] 3 O ° = -59° (c - 0,17 ; DMSO).
Exemple 76: 3-[6-(diméthylamino)-3-pyridinyl]phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
(chlorhydrate)
On prépare une solution de 0,05 g (0,248 mmol) du composé obtenu selon l'exemple 75 dans 3 ml de méthanol et on ajoute 0,2 ml (0,25 mmol) d'une solution d'acide chlorhydrique 1,25 M dans le méthanol. Le mélange est agité pendant 5 mn à température ambiante et concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans 5 ml d'eau et la solution obtenue est lyophilisée. Le lyophilisât est cristallisé dans un mélange méthanol/éther, puis filtré et séché. On obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 91%. F ≈ 119°C.
[α] / ] = -71° (c = 0,18 ; DMSO).
Exemple 77:
2-chloro-5-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 2,3,4-tri-O-aeétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ de 5-bromo-2- chlorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation X et du 3,5-diméthyl-4-iodoisoxazole, on obtient le composé attendu sous forme d'un produit brut engagé sans autre purification dans l'étape de désacétylation.
Exemple 78:
2-chloro-5-(3,5-diméthyI-4-isoxazolyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 77, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 26%. F = 194°C. [α] )l ≈ -64° (c = 0,12 ; DMSO).
Exemple 79: 2-chloro-5-(5-méthyl-4-isoxazolyl)phényl 2,3 > 4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 77, au départ du 5-méthyl-4- iodoisoxazole, on obtient le composé attendu sous forme d'un produit brut engagé sans autre purification dans l'étape de désacétylation.
Exemple 80:
2-chloro-5-(5-méthyl-4-isoxazolyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 79, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 15%. F = 183°C. [α] 3 J = -28° (c - 0,10 ; DMSO).
Exemple 81; 2-chloro-5-(2-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xyIopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 77, au départ de la 2-chloropyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un produit brut engagé sans autre purification dans l'étape de désacétylation.
Exemple 82:
2-ehloro-5-(2-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 81, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 18%. F = 108 0 C.
[ce] o = -45° (c - 0,10 ; DMSO).
Exemple 83:
2,3-difluoro-5-(2-pyridinyl)phényl 2,3 > 4-tri-0-acétyI-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ de 5-bromo-2,3- difluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VIII et de la 2-chloropyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un produit brut engagé sans autre purification dans l'étape de désacétylation.
Exemple 84:
2,3-difluoro-5-(2-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 83, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 39%. F - 162°C. [oc] o = -55° (c = 0,20 ; DMSO).
Exemple 85:
3-(6-méthyl-2-pyridinyl)phényl 2,3 ? 4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ de la 2-ehloro-6- méthylpyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un produit brut engagé sans autre purification dans l'étape de désacétylation.
Exemple 86:
3-(6-méthyl-2-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 85, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 16%. F = 143°C. [ce] 2 D = -34° (c = 0,15 ; DMSO).
Exemple 87:
3-(l,3 » 5-triméthyl-lif-pyrazoI-4-yl)phéiiyl 2,3 ? 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 3-bromophényl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VII et du 4- (4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l,3,5-trimé thyl-l/i-pyrazole, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 46 %. F = 164 0 C. [a] o = -32° (c = 0,24 ; DMSO).
Exemple 88:
3-(l,3 » 5-triméthyl-lU-pyrazol-4-yl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 87, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 35 %.
F = 95°C.
[α] y = -77° (c = 0,27 ; DMSO).
Exemple 89:
3-(5-chloro-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 87, au départ de 5-chloro-3-(4,4,5,5- tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 26 %. F = 139-141°C.
[α] o = -23° (c = 0,27 ; DMSO).
Exemple 90:
3-(5-chloro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 89, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 89 %.
F = 239-241 0 C.
[α] o = -77° (c = 0,19 ; DMSO).
Exemple 91: 3-(5-fluoro-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 87, au départ de 5-fluoro-3-(4,4,5,5- tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 44 %. F = 135°C. [oc] £ = -18° (c = 0,31 ; DMSO).
Exemple 92: 3-(5-fluoro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 91, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 90 %. F = 211-212 0 C. [α] 1 I = -15° (c = 0,41 ; DMSO).
Exemple 93:
3-(l-méthyl-l^-pyrazol-4-yl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 87, au départ de l-méthyl-4-(4,4,5,5- tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 50 %. F = 140 0 C. [α] o = -20° (c = 0,18 ; DMSO).
Exemple 94:
3-(l-méthyl-l/f-pyrazoI-4-yl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 93, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 39 %.
F = 213°C.
[α] f } = -73° (c = 0,25 ; DMSO).
Exemple 95:
3-(3,5-diméthyl-l#-pyrazol-4-yl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 87, au départ du 3,5-diméthyl-4- (4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazole, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 59 %. F = 195°C. (cristallisé dans l'éther éthylique). [α] β = -32° (c = 0,21 ; DMSO).
Exemple 96:
3-(3,5-diméthyl-ljF/-pyrazol-4-yl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 95, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 55 %. F = 213°C (cristallisé dans le méthanol). [α] ≈ = -99° (c = 0,28 ; DMSO).
Exemple 97:
2-chIoro-5-(l-méthyl-LH-pyrazoi-4-yl)phényl 2,3 > 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 87, au départ du l-méthyl-4-(4,4,5,5- tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l//-pyrazole et du 5-bromo-2-chlorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 98:
2-chloro-5-(l-méthyl-l//-pyrazol-4-yl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 97, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 54 %. F = 158°C. [α] 3 ° = -54° (c = 0,24 ; DMSO).
Exemple 99:
2,3-difluoro-5-(l-méthyl-lif-pyrazol-4-yI)phényI 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-
D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 97, au départ du 5-bromo-2,3- difluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VIII, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 100: 2,3-difluoro-5-(l-méthyl-l//-pyrazol-4-yI)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 99, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 35 %. F = 184°C. [α] % = -44° (c = 0, 18 ; DMSO).
Exemple 101:
2-chloro-5-(3-pyridinyl)phényl 2,3 ? 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 5-bromo-2- chlorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre rosé avec un rendement de 57 %.
F = 155°C (cristallisé dans l'éther éthylique). [α] y = -14° (c = 0,30 ; DMSO).
Exemple 102:
2-chloro-5-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 101, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 99 %.
F = 172°C.
[α] 3 O ° = -43° (c = 0,60 ; DMSO).
Exemple 103:
4-chloro-3-(3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 3-bromo-4- chlorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IX, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 50 %. F = 133°C (cristallisé dans l'éther isopropylique). [α] o = -8° (c - 0,23 ; DMSO).
Exemple 104:
4-chloro-3-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 103, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 27 %. F = 139°C.
[α] f } ≈ -59° (c = 0,21 ; DMSO).
Exemple 105:
2,3-difluoro-5-(3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acéty!-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 5-bromo-2,3- difluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VIII, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 87 %. F = 134 0 C.
[α] o ≈ -23° (c = 0,23 ; CHCl 3 ).
Exemple 106:
2,3-difluoro-5-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 105, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 93%. F = 177°C. [α] * ≈ -31° (c = 0,32 ; DMSO).
Exemple 107:
2-fluoro-5-(3-pyridinyl)phényI 2,3 > 4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 5-bromo-2-fluorophényl
2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation XI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de
25 %.
F = 152 0 C.
[α] o = 14° (c = 0,40 ; DMSO).
Exemple 108:
2-fluoro-5-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 107, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide cotonneux blanc avec un rendement de 71%. F = 100 0 C (cristallisé dans l'eau), [α] £ = -42° (c = 0,50 ; DMSO).
Exemple 109: 3-(2-fluoro-4-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 3-bromophényl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VII et de l'acide 2-fiuoro-4-pyridineboromque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 52 %. F = 117°C. [α] £ = - 19° (c = 0, 19 ; DMSO).
Exemple 110: 3-(2-fluoro-4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 109, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 74 %. F = 199°C. [α] ; ,° = -82° (c = 0,19 ; DMSO).
Exemple 111;
3-(3-chIoro-4-pyridinyl)phényI 2,3*4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 109, au départ d'acide 3-chloro-4- pyridineboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 12 %.
F = 169-171°C.
[α] 2 J * = -23° (c = 0,24 ; DMSO).
Exemple 112; 3-(3-chloro-4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ d'acide 3-chloro-4- pyridineboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 23 %.
F = 158-161°C. [α] o ≈ -63° (c = 0,37 ; DMSO).
Exemple 113;
3-(2-chloro-3-pyridinyl)phényl 2,3 > 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 109, au départ d'acide 2-chloro-3- pyridineboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 48 %. F = 146-147°C. [α] 2 I = -20° (c = 0,34 ; DMSO).
Exemple 114;
3-(2-chloro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du composé obtenu selon l'exemple 113, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 34 %. F = 130 0 C.
[α] o - -70° (c = 0,27 ; DMSO).
Exemple 115;
3-(2-thiényl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xyIopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 109, au départ d'acide 2- thiophèneboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 18 %. F = 122-123°C. [α] 2 * = -15° (c = 0,21 ; DMSO).
Exemple 116: 3-(2-thiènyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du composé obtenu selon l'exemple 115, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 92 %. F = 165-166°C. [ce] £ = -65° (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 117:
3-(2-fluoro-3-pyridinyl)phényl 2,3 ? 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xyIopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 109, au départ d'acide 2-fluoro-3- pyridineboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 78 %.
F = 116°C.
[α] o = -28° (c = 0,24 ; DMSO).
Exemple 118:
3-(2-fluoro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du composé obtenu selon l'exemple 117, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 25 %. F = 160 0 C.
[α] ™ - -74° (c ≈ 0,31 ; DMSO).
Exemple 119:
3-(3-thiényl)phényl 2,3 ? 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 13, au départ du 3-bromophényl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VII et d'acide 3-thiophèneboronique, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 26 %. F = 111°C (cristallisé dans l'éther isopropylique). [α] o = -11° (c = 0,27 ; DMSO).
Exemple 120:
3-(3-thiènyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du composé obtenu selon l'exemple 119, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 38 %. F = 182°C.
[α] 1 I = -50° (c = 0,31 ; DMSO).
Exemple 121:
3~(5-méthyl-2-furyl)phényl 2,3 ? 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 109, au départ d'acide 5-méthyl-2- furaneboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 31 %. F = 132°C. [α] 2 * = -10° (c = 0,27 ; DMSO).
Exemple 122:
3-(5-méthyl-2-furyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du composé obtenu selon l'exemple 121, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 46 %. F = 156°C. [α] o = -75° (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 123:
3-(6-chloro-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 109, au départ d'acide 6-chloro-3- pyridineboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche avec un rendement de 24 %. F = 129°C. [α] 2 * ≈ -14° (c = 0,29 ; DMSO).
Exemple 124: 3-(6-chloro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du composé obtenu selon l'exemple 123, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 83 %. F = 189°C. [α] f ? = -67° (c = 0,44 ; DMSO).
Exemple 125:
3-(6-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 109, au départ d'acide 6-méthoxy-3- pyridineboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 47 %.
F ≈ 132°C.
[α] 3 ° = -7° (c = 0,26 ; DMSO).
Exemple 126:
3-(6-méthoxy-3-pyridinyl)phényI 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du composé obtenu selon l'exemple 125, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 74 %.
F = 174°C.
[α] o = -80° (c = 0,31 ; DMSO).
Exemple 127:
3-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 2,3 » 4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 13, au départ de 3-iodophényl 2,3,4-tri- O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation I et d'acide 3,5- diméthyl-4-isoxazoleboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre rosé avec un rendement de 53 %. F = 167-169°C. [α] „ = -31° (c = 0,13 ; DMSO).
Exemple 128:
3-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du composé obtenu selon l'exemple 127, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 66 %. F = 170 0 C. [α] o = -86° (c == 0,30 ; DMSO).
Exemple 129: 2,3-difluoro-5-(4-pyridinyl)phényl 2,3 î 4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 5-bromo-2,3- difluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VIII et de l'acide 4-pyridineboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 81 %. F = 139°C [α] y ≈ -36° (c = 0,33 ; CHCl 3 ).
Exemple 130: 2,3-difluoro-5-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 129, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre crème avec un rendement de 99 %.
F = ISl 0 C. [α] f 3 = »52° (c = 0,35 ; MeOH).
Exemple 131:
2,3-difluoro-5-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-
D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ de l'acide 3,5-diméthyl- 4-isoxazoleboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 132:
2,3-difluoro-5-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényI 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 131, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 30 %. F = 171°C. [α] o = -82° (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 133:
2,3-difluoro-5-(6-méthyl-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ de l'acide 6-méthyl-3- pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 134:
2,3-difluoro-5-(6-méthyI-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 133, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 56%. F = 186°C. [α] * = -46° (c = 0,15 ; DMSO).
Exemple 135:
2,3-difluoro-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)phényl 2,3 > 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ de l'acide 2-méthyl-4- pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 136:
2,3-difluoro-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 135, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 25 %. F = 171°C. [Ot] o = -45° (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 137:
2,3-difluoro-5-(2-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 2,3 » 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ de l'acide 2-méthoxy-3- pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 138:
2,3-difluoro-5-(2-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 137, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 75 %.
F = 127 0 C.
[α] o = -45° (c = 0,16 ; DMSO).
Exemple 139:
2,3-difluoro-5-(2-fluoro-3-pyridinyl)phényl 2,3)4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ de l'acide 2-fluoro-3- pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 140:
2,3-difluoro-5-(2-fluoro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 139, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 21 %. F = 170 0 C. [oc] o = -18° (c = 0,12 ; DMSO).
Exemple 141:
2,3-difluoro-5-(5-pyrimidinyl)phényl 2,3 ? 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ de l'acide 5- pyrimidineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 142:
2,3-difluoro-5-(5-pyrimidinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 141, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 20%. F = 191°C. [α] £ = -12° (c - 0,10 ; DMSO).
Exemple 143:
2,3-difluoro-5-(2-fluoro-4-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ de l'acide 2-fluoro-4- pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 144:
2,3-difluoro-5-(2-fluoro-4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 143, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 68 %. F = 184°C. [α] 3 D ° = -37° (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 145:
2,3-difluoro-5-(6-fluoro-3-pyridinyl)phényl 2,3 » 4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ de l'acide 6-fluoro-3- pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 146:
2,3-difluoro-5-(6-fluoro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 145, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanchâtre avec un rendement de 53 %. F = 179°C. [oc] ]° ≈ -121° (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 147:
2-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 2,3 » 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xyIo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 2-bromophényl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et de
l'acide 3,5-diméthyl-4-isoxazoleboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 76%.
F = 136-138 0 C.
[α] β = -61° (c = 0,13 ; DMSO).
Exemple 148: 2-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 147, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 99 %. F - 110-117 0 C. [α] £ = -55° (c = 0,24 ; DMSO).
Exemple 149: 2-fluoro-4-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 2,3 5 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 4-bromo-2-fluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VI et de l'acide 3,5-diméthyl-4-isoxazoleboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 59 %. F = 177°C. [α] 2, 6 ≈ -1° (c = 0,26 ; DMSO).
Exemple 150: 2-fluoro-4-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 149, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 74 %. F = 140 0 C. [α] y = -41° (c - 0,37; DMSO).
Exemple 151: 2-fluoro-4-(3-furyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 149, au départ de l'acide 3- furaneboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 95 %.
F = 137°C.
[α] j, 8 = 1° (c = 0,37 ; DMSO).
Exemple 152: 2-fluoro-4-(3-furyl)phényl 5-thio-β-D-xyiopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 151, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 40 %.
F = 155°C. [α] " = -26° (c = 0,47 ; DMSO).
Exemple 153: 5-fluoro-2-(3-furyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de l'acide 3- furaneboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 61 %. [a] a = -93° (c = 0,27 ; DMSO).
Exemple 154: 5-fluoro-2-(3-furyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 153, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 91 %. F = 139°C. [α] o = -105° (c = 0,28 ; DMSO).
Exemple 155:
5-fluoro-2-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de l'acide 3,5-diméthyl-4- isoxazoleboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 53 %. [ce] o = -64° (c = 0,24 ; DMSO).
Exemple 156: 5-fluoro-2-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyI)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 155, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 78 %. F = 192°C. [ce] )) ≈ -50° (c = 0, 19; DMSO).
Exemple 157:
2-ehloro-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)phényl 2,3 ? 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 5-bromo-2- chlorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside, obtenu selon la préparation X, et de l'acide 2-méthyl-4-pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 158:
2-chIoro-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 157, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 31 %. F = 137°C. [α] o ≈ -49° (c = 0,11 ; DMSO).
Exemple 159:
2-chloro-5-(6-méthyI-3-pyridinyl)phényl 2,3 5 4-tri-0-acétyI-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 157, au départ de l'acide 6-méthyl-3- pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 160:
2-chloro-5-(6-méthyl-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 159, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 48 %. F - 201 0 C. [α] o = -84° (c = 0,25 ; DMSO).
Exemple 161:
2-ehloro-5-(2-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 2,3 > 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 157, au départ de l'acide 2-méthoxy-3- pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exempte 162:
2-chloro-5-(2-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 161, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 43 %.
F = 119°C.
[α] % = -55° (c - 0,14 ; DMSO).
Exemple 163:
2-chloro-5-(2-fluoro-4-pyridinyl)phényl 2,3 > 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 157, au départ de l'acide 2-fluoro-4- pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 164:
2-chloro-5-(2-fluoro-4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 163, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 40 %. F = 162°C. [α] ^ 0 = -65° (c ≈ 0,16 ; DMSO).
Exemple 165:
2-chloro-5-(2-fluoro-3-pyridinyl)phényl 2,3 » 4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 157, au départ de l'acide 2-fluoro-3- pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 166:
2-ehloro-5-(2-fluoro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 165, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 15 %. F = 165°C. [α] f y = -49° (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 167: 2-ehloro-5-(4-pyridinyl)phényl 2,3 > 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 157, au départ de l'acide 4- pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 168:
2-chloro-5-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 167, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 29 %. F = 189°C. [α] / ,° = -68° (c = 0,16 ; DMSO).
Exemple 169: 2-chIoro-5-(5-pyrimidinyl)phényI 2,3 > 4-tri-O-aeétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 157, au départ de l'acide 5- pyrimidineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 170:
2-chIoro-5-(5-pyrimidinyI)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 169, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 31 %. F = 186°C. [α] f j = -58° (c = 0,24 ; DMSO).
Exemple 171; 2-chloro-5-(6-fluoro-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-aeétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 157, au départ de l'acide 6-fluoro-3- pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 172:
2-chloro-5-(6-fluoro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l ' exemple 171, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 38 %.
F = 185 0 C.
[α] 2 Jj = -59° (c = 0,12 ; DMSO).
Exemple 173; 4-(2-furyl)phényl 2,3 5 4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 4-iodophényl 2,3,4-tri-
O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside, obtenu selon la préparation II, et de l'acide
2-furaneboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 174:
4-(2-furyl)phényI 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 173, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre jaune avec un rendement de 30 %.
F - 200 0 C.
[α] )] = -49° (c = 0,20 ; CH 3 OH).
Exemple 175: 3-(2-furyl)phényI 2,3,4-tri-0-acétyI-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 3-iodophényl 2,3,4-tri-
O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside, obtenu selon la préparation I, et de l'acide 2- furaneboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 176:
3-(2-furyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 175, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 30 %.
F = 138°C.
[α] f, = -96° (c - 0,22 ; CH 3 OH).
Exemple 177:
3-(2-méthoxy-5-pyrimidinyl)phényl 2,3 5 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 3-bromophényl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside, obtenu selon la préparation VII, et de l'acide 2-méthoxy-5-pyrimidineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 178: 3-(2-méthoxy-5-pyrimidinyl)phényI 5-thio-β-D-xyIopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 177, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 69 %. F = 17PC. [α] o = -76° (c ≈ 0, 12 ; DMSO).
Exemple 179:
4-ehloro-2-(5-isoxazolyl)-5-méthylphényl 2,3 ? 4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xyIo- pyranoside On prépare un mélange de 0,8 g (5,87 mmol) de chlorure de zinc, 2 g de tamis moléculaire 13X, 2 g (5,6 mmol) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-α-D- xylopyranoside, Ig (4,77 mmol) de 4-chloro-2-(5-isoxazolyl)-5-méthylphénol, 1 g (5,7 mmol) d'imidazolate d'argent, 5 ml de toluène et 5 ml d'acétonitrile. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 90 minutes à 80 0 C puis refroidi et filtré. Le solide résiduel est rincé sur le filtre avec du méthanol et les filtrats rassemblés sont concentrés sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). La fraction pure est cristallisée dans l'éther éthylique. On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 10 %. F = 203 0 C. [α] o - -49° (c - 0,18 ; DMSO).
Exemple 180:
4-chloro-2-(5-isoxazolyl)-5-méthylphényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 179, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 45 %.
F = 239°C.
[α] o = -78° (c = 0,17 ; DMSO).
Exemple 181: 4-chloro-5-méthyl-2-(l -phényl-LH-py razol-5-y l)phény 1 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 179, au départ du 4-chloro-5-méthyl-2-
(l-phényl-l//-pyrazol-5-yl)phénol, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 182:
4-chloro-5-méthyl-2-(l-phényI-l//-pyrazol-5-yl)phényl 5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 181, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 2 %.
F = 95-99°C.
[α] % = -109° (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 183:
2-(5-isoxazolyl)phényI 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ du 2-(5- isoxazolyl)phénol, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 18 %. F = 75°C.
[α] * = -92° (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 184;
2-(5-isoxazolyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 183, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 70 %. F = 200 0 C. [α] o = -106° (c - 0,24 ; DMSO).
Exemple 185: 2-(ll/-indol-l-yl)phényl 2,3 » 4~tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ du 2-(lH-indol-l- yl)phénol, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 186:
2-(l/f-indol-l-yl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 185, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 10 %. F = 70-73 0 C.
[α] ^ = -79° (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 187:
2-(2-benzothiazolyl)phényl 2,3,4-tri-O-aeétyI-S-thio-β-D-xylopyranoside On prépare une solution de 2,19 g (7,5 mmol) de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-tbio-D- xylopyranose dans 30 ml de THF et on ajoute, à 0 0 C, 1,136 g (5 mmol) de 2-(2- benzothiazolyl)phénol, 1,97 g (7,5 mmol) de triphénylphosphine et 1,52 g (7,5 mmol) de diisopropylazodicarboxylate. Le mélange réactionnel est agité à 0 0 C pendant 1 heure, puis à température ambiante pendant 4 heures et filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l ' aide d'un mélange toluène/isopropanol (98/2 ; v/v). La fraction pure est cristallisée dans un mélange acétate d'éthyle/éther éthylique. On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 32 %. F = 168 0 C.
[a] % = -81° (c = 0,25 ; DMSO).
Exemple 188:
2-(2-benzothiazolyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 187, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 60 %. F = 196°C. [α] 1 I = -47° (c = 0,21 ; DMSO).
Exemple 189:
4-(lH-imidazol-l-yl)phényl 2,3 » 4-tri-O-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
On prépare un mélange de 3 g (22 mmol) de chlorure de zinc, 5 g de tamis moléculaire 4 â, 6,5 g d'oxyde de zinc, 9 g (25 mmol) de bromure de 2,3,4-tri-O- acétyl-5-thio-α-D-xylopyranoside, 3,2 g (20 mmol) de 4-(lH-imidazol-l- yl)phénol, 70 ml de toluène et 70 ml d'acétonitrile. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 24 heures à 55°C puis refroidi et filtré. Le solide résiduel est rincé sur le filtre avec de l'acétate d'éthyle et les filtrats rassemblés sont lavés successivement à l'eau, par une solution de soude N et à nouveau à l'eau jusqu'à pH neutre. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle/éther éthylique (8/5; v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide pulvérulent remis en réaction pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 190:
4-(LfiF-imidazol-l-yl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 189, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide cotonneux blanc avec un rendement de 5 %. F = 180 0 C. [α] 2 I = -62° (c = 0,30 ; DMSO).
Exemple 191:
3-(3-méthyl-2-pyridinyI)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ de l'acide 3-méthyl-2- pyridineboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide gris clair avec un rendement de 23 %. F = 97-109°C. [α] 2 o = -50° (c = 0,34 ; DMSO).
Exemple 192: 3-(4-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ de l'acide 4-méthoxy-3- pyridineboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 8 %.
F = 195°C. [α] 2 I = -52° (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 193:
3-(2-chloro-4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ de l'acide 2-chloro-4- pyridineboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 14 %.
F = 207 0 C (cristallisé dans un mélange eau/isopropanol). [α] ≈ = -79° (c = 0,26 ; DMSO).
Exemple 194:
3-(2-méthyl-4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ de l'acide 2-méthyl-4- pyridineboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 50 %. F = 223°C.
[α] J = -76° (c = 0,39 ; DMSO).
Exemple 195:
3-(5-pyrimidinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ de l'acide 5- pyrimidineboronique, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 46 %.
F = 241 0 C (cristallisé dans l'eau), [α] î> = -87° (c = 0,12 ; DMSO).
Exemple 196: 3-(2-pyrimidinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ de l'acide 2- pyrimidineboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 33 %. F = 164-166°C. [α] 2 * = -69° (c = 0,28 ; DMSO).
Exemple 197:
3-(3-furyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ de l'acide 3- furaneboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 65 %.
F = 152°C.
[α] 1 I = -73° (c = 0,15 ; MeOH).
Exemple 198:
2-(3-furyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ du 2-bromophényl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et de l'acide 3 -furaneboronique, on obtient le composé attendu sous forme de flocons blancs avec un rendement de 57 %. F = 102 0 C. [α] o = -107° (c = 0,16 ; MeOH).
Exemple 199:
4-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ du 4-iodophényl 2,3,4-tri- O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation II et de l'acide 3,5-diméthyl-4-isoxazoleboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 63 %. F = 175-179°C. [a] * ≈ -56° (c = 0,26; DMSO).
Exemple 200:
4-(5-pyrimidinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 199, au départ de l'acide 5- pyrimidineboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 55 %. F = 196-200 0 C
[α] D = -34° (c - 0,13 ; DMSO).
Exemple 201:
4-(3-furyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 199, au départ de l'acide 3- furaneboronique, on obtient le composé attendu sous forme de flocons blancs avec un rendement de 84 %. F = 194°C [α] 3 J = -197° (c - 0,30 ; CH 3 OH).
Exemple 202:
2,3-difluoro-5-(6-cyano-3-pyridinyl)phényl 2,3 ? 4-tri-0-acétyl-5-thio-β~D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 97, au départ du composé obtenu selon la préparation VIII et de 2-cyano-5-(pinacolborane)pyridine, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 203:
2,3-difluoro-5-(6-cyano-3-pyridinyI)phéiiyI 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 202, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 33 %. F = 173°C. [oc] £ = -71° (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 204: 2-chloro-5-(6-cyano-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 202, au départ du composé obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 205:
2-chloro-5-(6-cyano-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 204, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 8 %. F = 192°C. [α] o = -28° (c = 0,10 ; DMSO).
Les structures des composés de formule I décrits ci-dessus sont reprises dans le tableau suivant :
*: chlorhydrate
Dans le tableau ci-dessus :
- les positions de R' et R" sont indiquées par rapport à la position 1 du groupe 5-thio-β-D-xylopyranoside sur le cycle phényle,
- Pos-A indique la position de l'hétérocycle A par rapport à la position 1 du groupe 5-thio-β-D-xylopyranoside,
- X indique la nature de Phétéroatome primaire de l'hétérocycle A et sa position par rapport à la liaison de l'hétérocycle A avec le cycle phényle,
- « Is » signifie liaison simple,
- pour les substituants Rl, R2 et R3, le chiffre indique la position du substituant sur l'hétérocycle A par rapport à l'hétéroatome X.
- x-cs et y-π signifient que Rl et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auquel ils sont rattachés un cycle benzénique, A représentant alors un hétérocyclique bicyclique fusionné,
- Ac - COCH 3
A titre d'exemple, l'exemple 156 correspond à la structure :
L'activité antithrombotique des composés selon l'invention a été étudiée in vivo chez le rat grâce à un test reproduisant une thrombose veineuse.
La thrombose veineuse a été induite selon le protocole décrit dans Thromb. Haemost. 1992, 67(1), 176-179. L'activité par voie orale a été étudiée selon le protocole opératoire suivant :
L'expérimentation est réalisée sur des rats mâles Wistar, non à jeun, pesant 250 à 280 g et répartis en groupes de 10 animaux chacun. Les produits à tester sont administrés par voie orale (tubage) en solution ou en suspension dans une solution de méthylcellulose (0,5 % dans l'eau). La concentration des composés est calculée de façon à faire absorber une quantité de solution de 10 ml/kg par voie orale. Une thrombose est induite à un temps T après l'administration du produit et le thrombus formé est prélevé et pesé. Pour induire cette thrombose, on réalise une stase veineuse sous hypercoagulation, selon la technique décrite par WESSLER (J. Applied Physiol. 1959, 943-946) en utilisant en tant qu'agent hypercoagulant une solution de facteur X activé (Xa), fournie par la société Biogenic (Montpellier), et dosée à 7,5 nKat/kg. La stase veineuse est effectuée 10 secondes exactement après l'injection de l'agent hypercoagulant. L'activité des composés testés a été contrôlée à différentes doses, après qu'ils aient été administrés. L'induction de la thrombose a été faite 2 heures après l'administration du composé. A titre d'exemple, les résultats des tests précédents sont reportés dans les tableaux suivants pour quelques composés selon l'invention (l'activité est exprimée par le pourcentage d'inhibition de la formation du thrombus, observé en présence du composé selon l'invention, par rapport au poids du thrombus formé en l'absence du composé).
Tableau I Activité par voie orale
Ces résultats montrent que les composés selon l'invention présentent une activité antithrombotique.
La présente invention a donc pour objet un composé de formule (I) selon l'invention ainsi que ses sels avec un acide, solvates et hydrates pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que médicament. Le composé de formule (I) ou un de sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pourra être utilisé pour la préparation d'un médicament antithrombotique destiné, en particulier, au traitement ou à la prévention des troubles de la circulation veineuse ou artérielle, et notamment, pour corriger certains paramètres hématologiques sensibles au niveau veineux, ou pour compenser une insuffisance cardiaque. Le composé de formule (I) ou un de sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pourra également être utilisé pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention d'une resténose après angioplastie transluminale artérielle ou coronarienne, ou encore pour prévenir ou traiter des pathologies de type thromboemboliques risquant de survenir suite par exemple à un acte chirurgical comme une arthroplastie de hanche ou de genou. Les composés selon l'invention pourront encore être utilisés en tant que principes actifs de médicaments destinés à prévenir les accidents vasculaires au niveau cérébral ou cardiaque.
La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions pharmaceutiques contiennent en général des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités, en particulier orale ou injectable.
Ces compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes classiques bien connues de l'homme du métier. Par exemple, les composés selon l'invention peuvent être formulés avec des excipients physiologiquement acceptables pour obtenir une forme injectable à utiliser directement, une forme injectable à préparer extemporanément ou une forme solide pour administration par voie orale telle que, par exemple, une gélule ou un comprimé. A titre d'exemple, une forme injectable peut être préparée de préférence par lyophilisation d'une solution filtrée et stérilisée contenant le composé selon l'invention et un excipient soluble en quantité nécessaire et suffisante pour obtenir une solution isotonique après addition extemporanée d'eau pour injection. La solution obtenue pourra être administrée soit en une seule injection sous-cutanée ou intramusculaire, soit sous forme d'une perfusion lente. Une forme
administrable par voie orale sera de préférence présentée sous forme d'une gélule contenant le composé de l'invention broyé finement ou mieux, micronisé, et mélangé avec des excipients connus de l'homme du métier, tels que par exemple du lactose, de l'amidon prégélatinisé, du stéarate de magnésium.
Afin d'obtenir l'effet thérapeutique ou prophylactique désiré, chaque dose unitaire peut contenir 10 à 500 mg d'au moins un composé selon l'invention.
Next Patent: NOVEL LABELLED OLIGONUCLEOTIDE