LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS

OUI LES CONTIENNENT

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'analogues du taxol de formule générale :

0C0CgH ₅

leur préparation et les compositions qui les contiennent.

Dans la formule générale (I),

Ar représente un radical aryle, R représente

- un radical de formule générale :

R ₇ O- (π) dans laquelle R7 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à

4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, moφholino, pipérazinyl-l (éventuellement substitué en-4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phenylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,

- ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radi¬ caux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,

- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 ou 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peu¬ vent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, Ri et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :

NCO— (m)

dans laquelle R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué : a) par un radical hydroxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle, b) par un radical de formule générale :

dans laquelle R5 et R , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou bien R5 et R^ forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un heté¬ rocycle saturé ou non saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote (éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle), d'oxygène ou de soufre, ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hetéro¬ cycle saturé ou non saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote (éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle), d'oxygène ou de soufre,

étant entendu que l'un au moins des symboles Rj ou R2 représente un radical de formule générale (lu).

De préférence Ar représente un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éven¬ tuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarba- moyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 3 à 8 atomes de carbone et que les radi¬ caux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou β-naphtyles.

Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle.

Plus particulièrement encore, Ar représente un radical phényle éventuelle¬ ment substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino) ou alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino).

Selon la présente invention, les nouveaux dérivés d'analogues du taxol de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'une aminé de formule générale

dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment sur un dérivé du taxane de formule générale :

OCOCgHc

dans laquelle R et Ar sont définis comme précédemment, pour obtenir le produit de formule générale :

dans laquelle R et Ar sont définis comme précédemment, G\ et G2 représentent chacun un radical de formule générale (DI) ou un groupement protecteur (CCI3CH2OCO-), étant entendu que l'un au moins des radicaux G et G2 représente un radical de formule générale (lu), suivie, si nécessaire, du remplacement du ou des groupements protecteurs (CCI3CH2OCO-) par un atome d'hydrogène.

Généralement, l'action de l'aminé de formule générale (V) sur le dérivé du taxane de formule (VI) est réalisée dans un solvant organique inerte tel qu'un hydro¬ carbure aliphatique halogène comme le chlorure de méthylène à une température comprise entre 0 ^β C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Afin d'évi¬ ter l'attaque en position -7, il est particulièrement avantageux d'opérer dans le chlo¬ rure de méthylène à une température inférieure à 50 ^β C. En opérant à une température supérieure à 50°C, éventuellement en présence d'un excès suffisant d'aminé de formule générale (V), il se forme un mélange des produits de formule générale (VII) dans laquelle l'un des radicaux G\ ou G2 représente un radical de formule générale

(m) ou bien dans laquelle les deux radicaux G et G2 représentent chacun un radical de formule générale (IQ). Le remplacement du groupement protecteur représenté par G\ ou G2 est généralement effectué par traitement par le zinc dans l'acide acétique éventuellement en présence de méthanol à une température comprise entre 30 et 80°C.

Les produits de formule générale (I) peuvent être séparés de leurs mélanges par chromatographie préparative sur des supports appropriés. Le produit de formule générale (I) obtenu par le procédé selon l'invention peut êtr purifié par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chroma¬ tographie sur un support approprié.

Le produit de formule générale (I) peut être transformé éventuellement en sel d'addition avec les acides minéraux (acides chlorhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique) ou organiques (acides acétique, oxalique, maléique, fumarique).

Les produits de formule générale (VI) peuvent être obtenus selon les procé- dés décrits dans les brevets européens EP-0253738 et EP-0253 739.

Les produits de formule générale (I), et en particulier ceux pour lesquels R représente un radical tbutoxy, présentent des propriétés biologiques remarquables.

In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extra¬ ite du cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 20, 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtubules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad. Sci., 231, Série H, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) se sont montrés au moins aussi actifs que le taxol.

In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie intrapéritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides.

Par ailleurs, les produits de formule générale (I) ont une solubilité dans l'eau meilleure que celle du taxol ou des dérivés du taxane qui font l'objet du brevet euro¬ péen EP-0253 738. Les exemples suivants illustrent la présente invention.

EXEMPLE 1

Dans un ballon muni d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant, on introduit 365 mg de t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ oxo-9 bis-[(trichloπ 2,2,2 éthoxy)carbonyloxy]-7β,10β taxène-11 yle-13α en solution dans 10 cm3 de chlonu'e de méthylène. On ajoute 80 μl de diméthylamino-3 propylamine. Le mélange réactionnel est chauffé à 40°C sous atmosphère d'argon pendant 4 heures. La solution est lavée par 2 fois 10 cm3 d'eau. Après séchage et évaporation du solvant, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur couche épaisse de silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-méthanol (8-2 en volumes). On obtient ainsi 250 mg de tbutoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acé- toxy-4α benzoylcxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ oxo-9 (diméthylamino-3 pro- pyl)aminocarbonyloxy-10β (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy]-7β taxène-11 yle- 13α dont la structure est confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire

du proton déterminé dans le chloroforme deutéré, les déplacements chimiques étant exprimés en ppm et les constantes de couplage ζl) en Hertz : 1,16 (s, 3H) ; 1,25 (s, 3H) ; 1,35 (s, 9H) ; 1,83 (s, 3H) ; 1,93 (s, 3H) ; 2,26 (s, 6H) ; 2,38 (s, 3H) ; 3,25 (m, 2H) ; 3,93 (d, J=7, IH) ; 4,16 et 4,33 (2d, J=9, 2H) ; 4,62 (s, large, IH) ; 4,73 et 4,99 (2d, J=12, 2H) ; 4,96 (d, J=9, IH) ; 5,29 (d, J=9, IH) ; 5,47 (d, J=9, IH) ; 5,54 (m, IH) ; 5,66 (d, J=7, IH) ; 6,19 (t, J=9, IH) ; 6,29 (s, IH) ; 7,37 (5H) ; 7,49, 7,62 et 8,09 (5H).

A une solution de 137 mg du produit obtenu précédemment dans un mélange acide actique-méthanol (1-1 en volumes), on ajoute 130 mg de zinc en poudre. Le mélange réactionnel est agité à 60 ^β C pendant 1 heure. Après filtration et concentra¬ tion à sec, le résidu est repris par de l'eau puis extrait par de l'acétate d'éthyle. Après décantation et séchage, les phases organiques sont concentrées à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie en couche épaisse de silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-méthanol (8-2 en volumes). On obtient ainsi 73 mg de tbutoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phéπyl-3 propionate-(2R,3S) d ^* acétoxy-4α ben- zoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,7β oxo-9 (diméthylamino-3 propyl) amino- carbonyloxy-lOβ taxène-11 yle-13α qui présente les caractéristiques suivantes :

- spectre ultra-violet (éthanol) : λ max = 230 nm (ε = 12700) λ max = 275 nm (ε ≈ 1040) - spectre infra-rouge (en solution dans le chlorure de méthylène) : principales bandes d'absoφtion caractéristiques à 3400, 2960 et 1729 cm"*

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton :

1,18 (s, 3H) ; 1,23 (s, 3H) ; 1,33 (s, 9H) ; 1,66 (s, 3H) ; 1,87 (s, 3H) ; 2,28 (s, 6H) ; 2,38 (s, 3H) ; 3,20 (m, 2H) ; 3,78 (d, J=7, IH) ; 4,17 et 4,31 (2d, J=8, 2H) ; 4,43 (dd, J=6 et 12, IH) ; 4,62 (s large, IH) ; 4,97 (d, J=9, IH) ; 5,26 (d, J=9, IH) ; 5,54 (d, J=9, IH) ; 5,66 (d, J=7, IH) ; 6,21 (m, 2H) ; 7,39 (5H) ; 7,51, 7,62 et 8,11 (5H)

- spectre de masse (FÀB) : 936 (MH+)

A une solution du produit obtenu précédemment dans 0,5 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,780 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1M. Le mélange réactionnel est concentré à sec puis lyophilisé. On obtient ainsi le chlorhydrate du tbutoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α ben- zoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,7β oxo-9 (diméthylamino-3 propyl) aminocarbonyloxy-lOβ taxène-11 yle-13α dont les caractéristiques sont les suivantes:

- pouvoir rotatoire : [α] ²⁰ D = -29° (c = 0,4 ; éthanol) - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (CDCI3-CD3OD) :

1,16 (s, 3H) ; 1,21 (s, 3H) ; 1,40 (s, 9H) ; 1,66 (s, 3H) ; 1,93 (s, 3H) ; 2,38 (s, 3H) ; 2,83 (s, 6H) ; 3,16 (m, 2H) ; 3,81 (d, J=7, IH) ; 4,23 et 4,31 (2d, J=8, 2H) ; 4,38 (m, IH) ; 4,58 (m, IH) ; 4,99 (d, J=9, IH) ; 5,16 (s, IH) ; 5,66 (d, J=7, IH) ; 6,16 (t, J=9, IH) ; 6,26 (s, IH) ; 7,37 (5H) ; 7,52, 7,70 et 8,09 (5H).

EXE PLE 2

A une solution de 4,63 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy- 1 oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α dans 100 cm3 d'acé- tonitrile, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,50 cm3 de diméthylamino- 3 propylamine. Le milieu réactionnel est chauffé sous agitation pendant 3 heures à une température voisine de 60°C puis refroidi à une température voisine de 20°C et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 5,3 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 150 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane- méthanol (95-5 en volumes)] en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 1 à 10 sont éliminées, puis on poursuit la chromatographie en éluant avec un mélange : dichlorométhane-méthanol (80-20 en volumes). Les fractions 17 à 30 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 ^β C. On obtient ainsi 2,57 g d'un mélange en proportions molaires : 66/33 des deux déri- vés de substitution, [(diméthylamino-3 propyl) carbamoyloxy]-, respectivement en position 10 et 7.

Le mélange précédent est séparé par chromatographie liquide haute perfor¬ mance sur 400 g de support, dont la préparation est décrite ci-après, contenu dans une colonne de 25 cm de longueur et de 6 cm de diamètre avec comme phase mobile le mélange hexane-éthanol (80-20-2,5 en volumes) au débit de 45 cm3/minute. On obtient par ordre d'élution successive :

- 0,46 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 [(diméthylamino-3 propyl) car- bamoyloxy]-7β oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-lOβ taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche,

- 0,81 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 hydroxy-1 [(diméthylamino-3 propyl) car- bamoyloxy]-10β oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche. Le support peut être préparé de la manière suivante :

Dans un tricol de 6 litres, on met en suspension 600 g de silice aminopropyle (100 Â - 10 μm - NH2 ; Macherey-Nagel) dans 2 litres de diméthylformamide. On ajoute 95 g d'anhydride de l'acide N-tert-butoxycarbonylamino-11 undécanoïque et on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à une température voisine de 20°C. La silice est séparée par filtration et lavée successivement par deux fois 1500 cm3 de dichlorométhane puis deux fois 1500 cm3 de diméthylformamide. La silice ainsi lavée est remise en suspension dans 2 litres de diméthylformamide et on ajoute 95 g d'anhydride de l'acide N-tert-butoxycarbonylamino-11 undécanoïque puis on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à une température voisine de 20 ^β C. La silice est séparée par filtration, lavée successivement par deux fois

600 cm3 de dichlorométhane, deux fois 600 cm3 de tétrahydrofuranne, deux fois

600 cm3 de méthanol et deux fois 600 cm3 d'oxyde de diéthyle puis séchée sous pression réduite à une température voisine de 20 ^β C. On obtient ainsi 610 g de silice désignée par l'appellation "BOC-Cιι-C3-silice" sous forme de poudre blanche dont la structure est confirmée par le spectre infra-rouge et dont l'analyse élémentaire

(trouvée) est : C % = 8,8 ; H % = 1,7 ; N % = 1,2.

Dans un tricol de 6 litres, on met en suspension 607 g de silice "BOC-Cn-

C3-silice" dans 2 litres de dichlorométhane et 69 cm3 de pyridine. On ajoute goutte à goutte 530 cm3 de diméthyloctylchlorosilane puis on agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à une température voisine de 20 ^β C. Le solide obtenu est séparé par filtration et lavé successivement par deux fois 1 litre de dichlorométhane, deux fois 1 litre de méthanol, deux fois 1 litre de tétrahydrofuranne, deux fois 1 litre de dichlo¬ rométhane et deux fois 1 litre d'oxyde de diéthyle puis séché sous pression réduite à une température voisine de 20 ^β C. On obtient ainsi 712 g de silice désignée par l'appellation "BOC-Cιι-C3-silice-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3" sous forme de poudre blanche dont la structure est confirmée par le spectre infra-rouge et dont l'analyse élémentaire (trouvée) est : C % = 12,1 ; H % = 2,4 ; N % = 1,0.

Dans un tricol de 6 litres, on met en suspension 711 g de silice "BOC-Cn-

C3-silice-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3 ⁿ dans 2200 cm3 d'une solution à 6 % en volumes d'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane. On agite le mélange réactionnel pendant 5 heures à une température voisine de 20°C. La silice est séparée par filtra¬ tion et lavée successivement par deux fois 1 litre de dichlorométhane, deux fois 1 litre d'un mélange dichlorométhane/diisopropyléthylamine (70/30 en volumes), 1 litre de dichlorométhane, deux fois 1 litre de tétrahydrofuranne, deux fois 1 litre de mé- thanol et deux fois 1 litre d'oxyde de diéthyle puis séchée sous pression réduite à une

température voisine de 50°C. La silice ainsi lavée et séchée est remise en suspension dans 2 litres d'une solution à 6 % en volumes d'acide trifluoroacétique dans le dichlo¬ rométhane.

On agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à une température voisine de 20°C. La silice est séparée par filtration et lavée successivement par deux fois

1,5 litre de dichlorométhane, deux fois 1 litre d'un mélange dichloromé- thane/diisopropyléthylamine (70/30 en volumes), 1,5 litre de dichlorométhane, deux fois 2 litres de tétrahydrofuranne, deux fois 2 litres de méthanol et deux fois 2 litres d'oxyde de diéthyle puis séchée sous pression réduite à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 607 g de silice désignée par l'appellation

Si(CH3)2(CH2)7CH3" sous forme de poudre blanche dont la structure est confirmée par le spectre infra-rouge et dont l'analyse élémentaire (trouvée) est : C % = 8,8 ; H % = 1,7 ; N % = 1,3.

Dans un tricol de 4 litres, on met en suspension 400 g de silice "C11-C3- silice-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3 ^M dans 1800 cm3 de diméthylformamide. On ajoute

42 g de dinitro-3,5 benzoyl-D-phénylglycine et 30 g d'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine et on agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à une température voisine de 20°C. La silice est séparée par filtration et lavée successivement par deux fois 1 litre de dichlorométhane, deux fois 1 litre de tétrahydrofuranne, deux fois 1 litre de méthanol et deux fois 1 litre d'oxyde de diéthyle. La silice ainsi lavée est remise en suspension dans 2 litres de diméthylformamide et on ajoute 30 g d'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine et 42 g de dinitro-3,5 benzoyl-D-phénylglycine puis on agite le mélange réactionnel pendant 5 heures à une température voisine de 20°C. La silice est séparée par filtration, lavée successivement par deux fois 1 litre de diméthylformamide, deux fois 1 litre de dichlorométhane, deux fois 1 litre de tétrahydrofuranne, deux fois

1 litre de méthanol et deux fois 1 litre d'oxyde de diéthyle puis séchée sous pression réduite à une température voisine de 140 ^β C. On obtient ainsi 434 g de silice désignée par l'appellation "DNB-D-Phg-Cn-Cs-silice-O-SKCHs^C^^C^" sous forme de poudre blanche dont la structure est confirmée par le spectre infra-rouge et dont l'analyse élémentaire (trouvée) est : C % = 12,3 ; H % = 1,8 ; N % ≈ 2,1.

Dans un tricol de 4 litres, on met en suspension 434 g de silice "DNB-D- Phg-Cιι-C3-silice-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3" dans 1,3 litre de dichlorométhane et on ajoute 100 cm3 de diméthyloctylméthoxysilane puis on agite le mélange réactionnel pendant 54 heures à une température voisine de 20°C. La silice est séparée par

filtration, lavée successivement par deux fois 1 litre de dichlorométhane, deux fois

1 litre de méthanol, deux fois 1 litre de tétrahydrofuranne et deux fois 1 litre de dichlorométhane puis séchée sous pression réduite à une température voisine de 140°C. On obtient ainsi 425 g de silice désignée par l'appellation "DNB-D-Phg-Cn- C3-silice-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3 réoctylée ^1* sous forme de poudre blanche dont la structure est confirmée par le spectre infra-rouge et dont l'analyse élémentaire

(trouvée) est : C % = 12,7 ; H % ≈ 1,9 ; N % = 2,0.

Dans un tricol de 4 litres, on met en suspension 425 g de silice "DNB-D- Phg-Cιι-C3-silice-OSi(CH3)2(CH2)7CH3 réoctylée"dans 1,3 litre de dichloromé- thane. On ajoute goutte à goutte 545 cm3 de triméthylsilylimidazole et on agite le mélange réactionnel pendant 15 heures à une température voisine de 20°C. Le solide obtenu est séparé par filtration et lavé successivement par deux fois 1 litre de tétrahy¬ drofuranne, deux fois 1 litre de méthanol, deux fois 1 litre d'acétone et deux fois 1 litre de dichlorométhane puis séché sous pressions réduite à une température voisine de 20 ^β C. On obtient ainsi 431 g de silice désignée par l'appellation "DNB-D-Phg- Cn-C3-silice-[O-Si(CH3)2(CH2)7-CH3] ⁿ sous forme de poudre blanche dont la structure est confirmée par le spectre infra-rouge et dont l'analyse élémentaire (trouvée) est : C %= 13,7 ; H % = 2,2 ; N % ≈ 2,0.

L'anhydride de l'acide N-tert-butoxycarbonylamino-11 undécanoïque peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 30,1 g d'acide N-tert-butoxycarbonylamino-11 undéca¬ noïque dans 480 cm3 d'acétate d'éthyle, maintenue à une température voisine de 5°C, on ajoute en 10 minutes une solution de 10,63 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 120 cm3 d'acétate d'éthyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de 5°C puis pendant 16 heures à une températue voisine de 20°C. Le pécipité est séparé par filtration et lavé par 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré sous pression réduite à 30°C. Le solide obtenu est séché sous vide à une température voisine de 30°C. On obtient ainsi 31 g d'anhydride de l'acide N-tert-butoxycarbonylamino-11 undécanoïque fondant à 58 ^β C. L'acide N-tert-butoxycarbonylamino-11 undécanoïque peut être préparé selon la méthode décrite par J.T. SPARROW, J. Org. Chem., 4 1350 (1976).

Une solution de 104 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β-20 hydroxy-1 [(diméthylamino-3 propryl) carbamoyloxy]-10β oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) car- bonyloxy-7β taxène-11 yle-13α précédemment obtenu, dans un mélange de 8 cm3 de

méthanol et de 8 cm3 d'acide acétique est chauffée sous agitation et sous atmosphère d'argon jusqu'à une température voisine de 60°C puis additionnée de 1,2 g de zinc en poudre. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure 30 minutes à 60°C puis refroidi à une températue voisine de 20°C et filtré sur verre fritte garni de célite. Le verre fritte est lavé par 3 fois 5 cm3 de dichlorométhane et les filtrats sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 ^β C.

Le résidu est additionné de 5 cm3 d'eau et de 5 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 3 fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, fil¬ trées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 ^β C. On obtient 19 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β [(diméthylamino-3 propyl) carbamoyl- oxy]-10β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de RMN (400 MHz ; CDCI3) δ (ppm) : 1,30 (2s, 3H chacun : -CH3 16 et 17) ; 1,38 (s, 9H : î i- ⁷⁰ < ^s >

3H : -CH3 18 ou 19) ; 1,90 (s, 3H : -CE3 18 ou 19) ; 1,90 [m, 2H

-NHCH2CÏÏ2CH2N(CH ₃ )2] ; 2,2 à 2,90 [m, 15H : -(CH.2)- 6, -CH.2- H -CH.2N(CH ₃ ) ₂ . -N(CH ₃ ) ₂ , -COCH.3] ; 3,2 et 3,4 [2m, 2H

-NHCÏÏ2CH ₂ CH2N(CH ₃ )2] ; 3,8 (d, IH : -H 3) ; 4,2 et 4,34 (AB, 2H : -CH. - 20)

4,45 (dd, IH, J = 11 et 7 : -H 7) ; 4,66 (bs, IH : -H 2') ; 5,0 (bd, IH, J = 9 : -H 5) 5,3 (bs, IH : -fi 3') ; 5,6 [bd, IH : - ϋCH ₂ CH2CH2N(CH3)23 ; 5,68 (d, IH, J = 7

-H 2) ; 6,25 (m, 2H : -fi 13 et -H 10) ; 6,4 [bs, IH : -NÏÏCOOC(CH ₃ ) ₃ ] ; 7,2 à 7,4 (mt, 5H : -C^S 3') ; 7,5 [t, 2H, J ≈ 7,5 : -OCOC ₆ H ₅ (-fi 3 et -H 5)] ; 7,64 [t, IH :

-OCOC ₆ H ₅ (-H 4)] ; 8,12 [d, 2H : -OCOC6H5 (-fl 2 et -fl 6)].

Une solution de 59 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 ρropionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 [(diméthylamino-3 propyl) carbamoyloxy]-7β oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbo- nyloxy-lOβ taxène-11 yle-13α précédemment obtenu dans un mélange de 6 cm3 de méthanol et de 6 cm3 d'acide acétique est chauffée sous agitation et sous atmosphère d'argon jusqu'à une température voisine de 60°C puis additionnée de 1,2 g de zinc en poudre. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure 30 minutes à 60°C puis refroidi à une température voisine de 20°C et filtré sur verre fritte garni de célite. Le verre fritte est lavé par 3 fois 5 cm3 de dichlorométhane et les filtrats sont réunis

puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de

40°C. Le résidu est additionné de 5 cm3 d'eau et de 5 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 3 fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient

9 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 dihydroxy-l,10β [(diméthylamino 3 propyl) carbamoyloxy]-7β oxo-9 taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de RMN (400 MHz ; CDCI3) δ (ppm) : 1,30 (2s, 3H chacun : -CH.3 16 et 17) ; 1,36 (s, 9H : -C(CÏÏ3)3) ! L ⁸ &

3H : -CÏÏ3 18 ou 19) ; 1,95 (s, 3H : -CH3 18 ou 19) ; 1,88 [m, 2H :

-NHCH ₂ CÏÏ2CH2N(CH ₃ )2] ; 2,2 à 2,70 [m, 15H : -(CH.2)- 6, -Cfi ₂ - K

-CH.2N(CH ₃ ) ₂ , -N(CE3) ₂ , -COCH3] ; 3,15 et 3,3 [2m, 2H : -NHCÏÏ2CH ₂ CH2N(CH3)2] ; 4,0 (d, IH : -H 3) ; 4,2 et 4,38 (AB, 2H : -CH ₂ - 20) ;

4,68 (bs, IH : -H.2') ; 4,96 (bd, IH, J = 9 Hz : -ϋ 5) ; 5,3 (bs, IH : -H.3') ; 5,40 (dd, IH, J = 11 et 7 : -H 7) ; 5,5 [s+ bs, 2H : -H 10 et -NHCH2CH2CH2N(CH3)2] ; 5,7 [d + bs, 2H : -H 2 et -NϋCOOC(CH ₃ ) ₃ ] ; 6,22 (bt, IH : -fl 13) ; 7,2 à 7,4 (mt, 5H : -C6H5 3') ; 7,53 [t, 2H, J = 7,5 : -OCOC ₆ H ₅ (-H 3 et -H 5)] ; 7,65 [t, IH : -OCOC ₆ H ₅ (-H 4)3 ; 8,12 [d, 2H : -OCOCgHs -H 2 et -H 6)].

EXEMPLE 3

En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, mais à partir de 6,95 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényI-3 propionate-

(2R.3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro- 2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α et de 0,94 g de (méthyl-4 pipé- razinyl)-3 propylamine, on obtient après purification par chromatographie liquide haute performance avec comme phase mobile le mélange méthanol-éthanol-hexane- dichlorométhane (10-10-80-2 en volumes) :

- 1,37 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 {[(méthyl-4 pipérazinyl)-3 propyl] carbamoyloxy}-10β oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β taxène-ll yle-13α sous forme d'une meringue blanche, 2,17 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 hydroxy-1 {[(méthyl-4 pipérazinyl)-3

propyl] carbamoyloxy}-7β oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-lOβ taxène-11 yle-3α sous forme d'une meringue blanche.

Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy- 1 {[(méthyl-4 pipérazinyl)-3 propyl] carbamoyloxy } - 1 Oβ oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β taxène- 11 yle-13α est transformé en tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propio- nate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α éρoxy-5β,20 dihydroxy-l,7β {[(méthyl-4 pipérazinyl)-3 propyl] carbamoyloxy}-10β oxo-9 taxène-11 yle-13α par action du zinc dans un mélange de méthanol et d'acide acétique comme décrit à l'exemple 2 pour le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acé- toxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 [(diméthylamino-3 propyl) carbamoyloxy]-10β oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β taxène-11 yle- 13α.

Le produit ainsi obtenu possède les caractéristiques suivantes : - spectre de RMN (400 MHz ; CDCI3)

Ô (ppm) : 1,18 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,27 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,33 (s, 9H :

-C(CH. ₃ ) ₃ ) î 1.7 (s, 3H : -CH.3 19) ; 1,6 à 1,95 [mt, 3H : et -(CH)-H 6] ; 1,88 (s, 3H : -CH3 18) . ; 2,2 à 2,7 [mt, 13H :

-CH2N(CH. ₂ CH.2)2NCH ₃ , -CH.2" 14 et -(CH)- H 6] ; 2,29 (s, 3H : =NCH. ₃ ) ; 2,4 (s, 3H : -COCH3) ; 3,2 à 3,45 (mt, 2H : -OCONHCfl2CH ₂ CH ₂ N=) ; 3,8 (d, IH, J = 7 :

-H 3) ; 4,18 et 4,31 (2d, IH chacun, J = 8 : -CH. ₂ - 20) ; 4,44 (dd, IH, J = 11 et 7 : -H

7) ; 4,63 (mf, IH : -H.2') ; 4,97 (d large, IH, J = 10 : -H 5) ; 5,27 (d large, IH, J = 9,5 : -H 3') ; 5,4 [d, IH, J ≈ 9,5 : -NHCOOC(CH3) ₃ ] ; 5,67 (d, IH, J = 7 : -H. 2) ;

6,20 (s, IH : -H 10) ; 6,25 (mt, IH : -H 13) ; 7,0 (mf, IH : ; 7,25 à 7,45 (mt, 5H : -C^s 3') ; 7,51 [t, 2H, J = 8 : -OCOC ₆ H ₅ (-H.3 et -H 5)] ; 7,62

[t, IH, J ≈ 8 : -OCOC ₆ H ₅ (-£[ 4)] ; 8,13 [d, 2H, J = 8 : -OCOC ₆ H ₅ (-H 2 et -H 6)].

A une solution de 5 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β {[(méthyl-4 pipérazinyl)-3 propyl] carbamoyloxy} -lOβ oxo-9 taxène- 11 yle-13α obtenus précédemment, dans 0,1 cm3 d'une solution aqueuse 0.1N d'acide chlorhy- drique, on ajoute 0,2 cm3 d'eau distillée et lyophilise la solution obtenue. On obtient ainsi 5 mg de dichlorhydrate de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 ρropionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 αihydroxy-l,7β {[(méthyl-4 pipérazinyl)-3 propyl] carbamoyloxy}-10β oxo-9 taxène-11 yle-13α dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de RMN (400 MHz ; D2O + ε CD3COOD) δ (ppm) : 0,88 (s, 3H : -CH.3 16 ou 17) ; 0,93 (s, 3H : -CH.3 16 ou 17) ; 1,09 (s, 9H : -C(CU3)3) î 1.4 (s, 3H : -CH.3 19) ; 1,4 à 1,9 (mt, 5H : -OCONHCH2 Ï2CH2N=, -CÏÏ2- 14 et -(CH)-H.6) ; 1,66 (s, 3H : -CH.3 18) ; 2,09 (s, 3H : -COCH.3) ; 2,32 (mt, IH : -(CH)-ϋ 6) ; 2,81 (s, 3H : -NCH3) ï 2,9 à 3.2 et 3,4 à 3,55 (2 mt respectivement 4H et 9H : -OCONHCH ₂ CH2CÏÏ2N(CÏÏ2CÏÏ2)2 ^N CH3 et -fl 3) ; 4.01 (mt, 3H : -CH2- 20 et -H 7) ; 4,36 (d, IH, J = 6,6 Hz : -H 2') ; 4,6 à 4,8 (-H 3' : signal annulé par la présaturation du signal du solvant) ; 4,84 (d large, IH, J = 9 : -H 5) : 5,34 (d,

IH, J = 7 : -H 2) ; 5,82 (t, IH, J = 9 : -H. 13) ; 6,01 (s, IH : -H 10) ; 7,03 [t, IH. J = 8 : -C6H5 3' (-H 4)] ; 7,13 [d, 2H, J = 8 : -C^s 3' (-H 2 et -H 6)] ; 7,2 [t, 2H, J = 8 :

-C6H5 3' (-H.3 et -H 5)] ; 7,38 [t, 2H, J = 8 : -OCOC ₆ H ₅ (-H_3 et -H 5)] ; 7,51 [t, IH,

J = 8 : -OCOC ₆ H ₅ (-H 4)] ; 7,8 [d, 2H, J = 8 : -OCOC ₆ H ₅ (-H 2 et -H 6)].

Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 {[(méthyl-4 pipérazinyl)-3 pro- pyl] carbamoyloxy}-7β oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-lOβ taxène-11 yle-13α est transformé en tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propio- nate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α éρoxy-5β,20 dihydroxy-l,10β {[(méthyl-4 piρérazinyl)-3 propyl] carbamoyloxy}-7β oxo-9 taxène-11 yle-13α par action du zinc dans un mélange de méthanol et d'acide acétique comme décrit à l'exemple 2 pour le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 [(diméthylamino-3 propyl) carbamoyloxy]- lOβ oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β taxène-11 yle-13α. Le produit ainsi obtenu possède les caractéristiques suivantes : - pouvoir rotatoire : [α]20p = -14° ( _c = 0,41 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; CDCI3) δ (ppm) : 1,13 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,24 (s, 3H : -CH 16 ou 17) ; 1,37 (s, 9H : -C(CH. ₃ ) ₃ ) ; 1,6 à 2,0 [mt, 3H : -OCONHO^CH^O^N≈ et -(CH)-fî 6] ; 1,84 (s, 3H : -Cϋ3 19) ; 1,92 (s, 3H : -CH 18) ; 2,3 (d, 2H, J « 8,5 : -CÏÏ2- 14) ; 2,38 (s, 6H : ≈NCH.3 et -COCÏÏ3) ; 2,3 à 2,8 [mt, 11H : -CH2N(CH2CH2)2NCH3 et -(CH)- H 6] ; 3,14 et 3,3 (2 mt, IH chacun : -OCONHCÏÏ2CH ₂ CH ₂ N=) ; 4,01 (d, IH, J = 7 : -ÏÏ 3) ; 4,21 et 4,33 (2d, IH chacun, J = 9 : -CH.2- 20) ; 4,63 (s large, IH : -fi 2') ;

4,94 (d large. IH, J = 10 : -H 5) ; 5,27 (d large, IH, J = 9,5 : -H 3') ; 5,38 (dd, IH, J = 11 et 7 : -H 7) ; 5,44 [d, IH, J = 9,5 : -NHCOOC(CH ₃ ) ₃ ] ; 5,51 (s, IH : -fî 10) ; 5.68

(d, IH, J = 7 : -H. 2) ; 6,09 (mf, IH : -N2CH ₂ CH ₂ CH2N=) ; 6,21 (t large, IH, J = 8,5 : -H 13) ; 7,25 à 7,45 (mt, 5H : -C ï ₅ 3') ; 7,50 [t, 2H, J = 8 : -OCOC ₆ H ₅ (-H. 3

et -H.5)] ; 7,62 [t, IH, J = 8 : -OCOC ₆ H ₅ (-H 4)] ; 8,10 [d, 2H, J ≈ 8 : -OCOC ₆ H ₅ (-H

2 et -E 6)1

A une solution de 5 mg de tert-butoxycprbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,10β {[(méthyl-4 pipérazinyl)-3 propyl] carbamoyloxy} -7β oxo-9 taxène-11 yle-13α précédemment obtenus, dans 0,1 cm3 d'une solution aqueuse 0.1N d'acide chlorhy- drique on ajoute 0,3 cm3 d'eau distillée et lyophilise la solution obtenue. On obtient ainsi 5 mg de dichlorhydrate de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,10β {[(méthyl-4 ρipérazinyl)-3 propyl] carbamoyloxy} -7β oxo-9 taxène-11 yle-13 dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de RMN (400 MHz ; D2O + ε CD3COOD) δ (ppm) : 0,82 (s, 3H : -CH.3 16 ou 17) ; 0,92 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,1 (s, 9H : -C(CH3) ₃ ) ; 1,4 à 1,8 (mt, 5H : -OCONHCH ₂ Cli2CH2N=, -CH.2" 14 et -(CH)-H 6) ; 1,48 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,6 (s, 3H : -CH3 18) ; 2,1 (s, 3H, -COCH3) ; 2,28 (mt, IH : -(CH)-H.6) ; 2,78 (s, 3H : -NCH3) _> ² _> ^{8 à} 3.1 et 3,42 (mt et mf, respectivement 4H et 8H : -OCONHCÏÏ2CH2CH2N(CIi2CIi2)2 ^NCH 3) î 3,57 (d, IH, J = 7 : -H 3) ; 4,01 et 4,1 (2d, IH chacun, J = 8 : -C - 0 et -H 7) ; 4,3 à 4,4 (-H 2' : signal masqué par la bande du solvant) ; 4,73 (d, IH, J = 7 : -H 3') ; 4,85 (d large, IH, J ≈ 9 : -fl 5) ; 5,02 (mt, IH : -H 7) ; 5,24 (s, IH : -H 10) ; 5,32 (d, IH, J = 7 : -H 2) ; 5,82 (t, IH, J = 9 : -fi 13) ; 7,02 [t, IH, J = 8 : -C(& ₅ 3' (-H 4)] ; 7,12 [d, 2H, J = 8 : -C&s 3'

(-H 2 et -H 6)] ; 7,22 [t, 2H, J = 8 : -CgHs 3' (-JH 3 et -fi 5)] ; 7,41 [t, 2H, J = 8 :

-OCOC6H5 (-H 3 et -H 5)] ; 7,52 [t, IH, J = 8 -OCOC6H5 (-fl 4)] ; 7,8 [d, 2H, J =

8 : -OCOC ₆ H ₅ (-H 2 et -H 6)].

EXEMPLE 4

En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, mais à partir de 6,95 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R.3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro- 2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α et de 0,88 cm3 de moφho- lino-3 propylamine, on obtient après purification par chromatographie liquide haute performance avec comme phase mobile le mélange méthanol- (propanol-2)-hexane (20-5-75 en volumes) :

- 1,53 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S)

d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy- 1 [(moφholino-3 propyl) carba- moyloxy]-10β oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche,

-1,35 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 [(moφholino-3 propyl) carba- moyloxy]-7β oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-lOβ taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche.

Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phéπyl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 [(moφholino-3 propyl) carba- moyloxy]-10β oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β taxènè-11 yle-13α est transformé en tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β [(moφholino-3 propyl) carbamoyloxy]-10β oxo-9 taxène-11 yle-13α par action du zinc dans un mélange de méthanol et d'acide acétique comme décrit à l'exemple 2 pour le tert-butoxycarbonyl- amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-

5β,20 hydroxy-1 [(diméthylamino-3 propyl) carbamoyloxy]-10β oxo-9 (trichloro-

2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β taxène-11 yle-13 .

Le produit ainsi obtenu possède les caractéristiques suivantes : - spectre de RMN (400 MHz ; CDCI3) δ (ppm) : 1,15 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,28 (s, 3H : -Cfi ₃ 16 ou 17) ; 1,35 (s, 9H : -C(Cfi ₃ ) ₃ ) ; 1,68 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,65 à 1,9 (mt, 2H : ; 1,88 (s. 3H : -CÏÏ3 18) ; 1.9 (mt. IH : -(CH)- H 6) ; 2,28 (mt, 2H : -Cfi ₂ - 14) ; 2,4 (s, 3H : -COCH.3) ; 2,45 à 2,75 [mt, 7H : - CH2N(CÏÏ2CH2)2θ et -(CH)- fi 6] ; 3,28 et 3,42 (2 mt, IH chacun : -OCONHCÏÏ2CH2CH ₂ N=) ; 3.8 [mt, 5H : -O^WO^Cfi^O et -fi 3] ; 4,18 et 4,31 (2d, IH chacun, J = 8,5 : -CÏÏ2- 20) ; 4,44 (dd. IH, J = 11 et 7 : -H 7) ; 4,63 (s large, IH : -fi 2') ; 4,98 (d large, IH, J = 10 : -H 5) ; 5.27 (d large, IH. J = 9 : -fi 3') ; 5,41 [d, IH. J = 9 : -NHCOOC(CH ₃ )3] ; 5,67 (d, IH, J = 7 : -H 2) ; 6,21 (s, IH : -H

10) ; 6,25 (mt, IH : -fi 13) ; 6,58 (t large, IH, J = 5 : -NHCH ₂ CH ₂ CH2N=) ; 7,25 à 7,45 (mt, 5H : -C6H5 3') , 7,52 [t, 2H, J = 8 : -OCOC6H5 (-fî 3 et -H 5)] ; 7.62 [t,

IH, J = 8 : -OCOC ₆ H ₅ (-24)] ; 8,12 [d, 2H. J = 8 : -OCOC ₆ H ₅ (-fi 2 et -fi 6)].

Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α é oxy-5β,20 hydroxy-1 [(moφholino-3 propyl) carba¬ moyloxy]^ oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-lOβ taxène-11 yle-13α est transformé en tert-butyoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S)

d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,10β [(moφholino-3 propyl) carbamoyloxy]-7β oxo-9 taxène-11 yle-13α par action du zinc dans un mélange de méthanol et d'acide acétique comme décrit à l'exemple 2 pour le tert-butoxycarbonyl- amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy- 5β,20 hydroxy-1 [(diméthylamino-3 propyl) carbamoyloxy]-10β oxo-9 (trichloro-

2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7βtaxène-ll yle-13α.

Le produit ainsi obtenu possède les caractéristiques suivantes : - spectre de RMN (400 MHz ; CDCI3) δ (ppm) : 1,11 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,24 (s, 3H : -Cfi.3 16 ou 17) ; 1,37 (s, 9H -C(Cïï ₃ ) ₃ ) ; 1,6 à 1,9 (mt, 2H : ; 1,81 (s, ^' 3H : -CÏÏ3 19)

1,93 (s, 3H : -Cfi ₃ 18) ; 1.93 (mt. IH : -(CH)-fi 6) ; 2,3 (d, 2H, J ≈ 8 : -Cfl2- 14)

2,4 (s, 3H : -COCfi.3) ; 2,4 à 2,7 [mt, 7H : -Cfi2N(Cfi2CH2)2θ et -(CH)-fi 6] ; 3.12 et 3,31 (2 mt, IH chacun : -OCONHCfi2CH2CH ₂ N=) ; 3,5 (mf, IH : -Ofi 2') ; 3,8

[mf , 4H : -CH ₂ N(CH ₂ CH2θ] ; 4,0 (d, IH, J = 7 : -fi 3) ; 4,2 et 4,33 (2d, IH chacun, J = 8,5 : -CÏÏ2- 20) ; 4,64 (mf , IH : -H 2') ; 4,94 (d large, IH, J = 9,5 : -fi 5) ; 5,28 (d large, IH, J = 9 : -H 3') ; 5,38 (dd, IH, J ≈ 10 et 7 : -fi 7) ; 5,45 [d large, IH, J = 9 : -NfiCOOC(CH ₃ ) ₃ ] ; 5,51 (s, IH : -fi 10) ; 5,68 (d, IH, J = 7 : -fi 2) ; 5,8 (t, IH, J ≈

5 : -NÏÏCH2CH2CH2N=) ; 6,21 (t, IH, J ≈ 8 : -fi 13) ; 7,25 à 7,45 (mt, 5H : -Cglfe

3') ; 7,51 [t, 2H, J ≈ 8 : -OCOC ₆ H ₅ (-fi 3 et -fi 5)] ; 7,62 [t, IH, J ≈ 8 : -OCOC ₆ H ₅ (-fi 4)] ; 8,12 [d, 2H, J = 8 : -OCOC6H5 (-fi 2 et -fi 6)].

EXEMPLE ?

A une solution de 0,29 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 ρhényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α dans 100 cm3 d'acé- tomtrile, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,31 cm3 de diméthylamino- 3 propylamine. Le milieu réactionnel est chauffé sous agitation pendant 3 heures à une température voisine de 60°C puis refroidi à une température voisine de 20°C et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,32 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 30 g d'alumine, (0,12- 0,15 mm) contenus dans une colonne de 1,5 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (95-5 en volumes)] en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions 7 à 15 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,12 g de tert- butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 bis-[(diméthylamino-3 propyl)

carbamoyloxy]-7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- pouvoir rotatoire : [α]20fj) ≈ -26° (c = 0,75 ; méthanol)

- spectre de RMN (400 MHz ; CDCI3) δ (ppm) : 1,17 (s, 3H : -CÏÏ3 16 ou 17) ; 1,20 (s, 3H : -Cfi.3 16 ou 17) ; 1,36 (s, 9H : C(Cfi ₃ ) ₃ ) ; 1,6 à 1.8 [mt, 4H : -NHCH2CÏÏ2CH ₂ N(CH3)2] ; 1,78 (s, 3H : -Cfi.3 19) ; 1,83 (mt, IH : -(CH)-fi 6) ; 1,96 (s, 3H : -Cfi ₃ 18) ; 2,26 [s, 6H : -N(Cfi ₃ )2] ; 2,36 (s, 3H : -COCH3) ; 2,2 à 2,6 [mt, 6H : -CÏÏ2- 14 et -CH2N(CH3)2] ; 2,66 (mt, IH : -(CH)-fi 6) ; 3,24 [mt, 4H : -NHCfi2CH ₂ CH2N(CH3)2] ; 3,92 (d, IH, J = 7 : -fi 3) ; 4,16 et 4,3 (2d, IH chacun, J = 8 : -Cfi ₂ - 20) ; 4,62 (s large, IH : -fi 2') ; 4,93

(d, IH, J = 9 : -fi 5) ; 5,27 (mt, IH : -fi 3') ; 5,4 (mt, IH : -fi 7 ) ; 5,48 et 5,76 [2 mt, IH chacun : - ÏÏCH ₂ CH2CH2N(CH ₃ )2] ; 5,55 [d large, IH : -NfiCOOC(CH ) ₃ ] ;

5,64 (d, IH, J = 7 : -fi 2) ; 6,16 (t large, IH, J = 9 : -fi 13) ; 6,32 (s, IH : -fi 10) ; 7,3 à 7,5 (mt, 5H : -C^is 3') ; 7,5 [t, 2H, J = 7.5 : -OCOC ₆ H ₅ (-fi 3 et -fi 5)] ; 7.61 [t. IH. J = 7,5 : -OCOC ₆ H ₅ (-H 4)] ; 8,1 [d, 2H, J = 7,5 : -OCOC ₆ H ₅ (-fi 2 et -fi 6)].

A une solution de 10,6 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 bis- [(diméthylamino-3 propyl) carbamoyloxy] -7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α précé¬ demment obtenus, dans 0,2 cm3 d'une solution aqueuse 0.1N d'acide chlorhydrique, on ajoute 0,4 cm3 d'eau distillée et lyophilise la solution obtenue. On obtient ainsi 10 mg de dichlorhydrate de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 bis- [(diméthylamino-3 propyl) carbamoyloxy]-7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de RMN (400 MHz ; D2O/CH3COOD 90/10 en volumes) δ (ppm) : 0,85 (s, 3H : -CH.3 16 ou 17) ; 0,9 (s, 3H : -CÏÏ3 16 ou 17) ; 1,10 (bs, 9H :

-C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1,5 (s, 3H : -Cfi ₃ 19) ; 1,6 à 1,8 [m. 10H : -Cfl ₃ 18.

-NHCH ₂ Cfi2CH2N(CH3)2, -CÏÏ2- 14, -(CH)-fi 6] ; 2,10 (s, 3H : -COCÏÏ3) ; 2,3 (m,

IH : -(CH)- H 6) ; 2,65 [2s, 6H chacun : -N(Cfi3)2J ; 2,8 à 3,1 [vbm, 8H : -Cfi2N(CH ₃ ) ₂ , -NHCÏÏ2CH ₂ CH2N(CH3)2] ; 3,6 (bd, IH : -fi 3) ; 4 et 4,15 (2d, AB,

2H : -CÏÏ2- 20) ; 4,40 (bd, IH : -H 2') ; 4,70 (vbs, IH : -fi 3') ; 4,90 (bd, IH : -fi 5) ;

5,10 (bdd, IH : -fi 7) ; 5,35 (bd, IH : -fi 2) ; 5,8 (bt, IH : -fi 13) ; 6,05 (s, IH : -fi 10) ; 7,0 à 7,25 (mt, 5H : -Cβ& ₅ 3') ; 7,4 [t.2H, J = 7,5 : -OCOC ₆ H ₅ (-fi 3 et -fi 5)] ;

7,5 [t, IH, J ≈ 7,5 : -OCOC ₆ H ₅ (-fi 4)] ; 7,80 [d, 2H, J = 7,5 : -OCOC ₆ H ₅ (-H 2 et -fi 6)].

EXEMPLE S

En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 5, mais à partir de 1,18 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy- 1 oxo-9 bis-(trichloro- 2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α et de 1,6 g de (méthyl-4 pipé- razinyl)-3 propylamine on obtient 1,1 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 hydroxy- 1 bis- {[(méthyl-4 pipérazinyl)-3 propyl] carbamoyloxy} -7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - pouvoir rotatoire : [α] ²⁰ D ≈ -22,9° (c = 0,51 ; méthanol)

- spectre de RMN (400 MHz ; CDCI3) δ (ppm) : 1,24 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,28 (s, 3H : -Cfi.3 16 ou 17 ) ; 1,4 (s, 9H : -C(Cfi3) ₃ ) ; 1,6 à 1,85 (mt, 4H : -OCONHCH ₂ CÏÏ2CH ₂ N=) ; 1,83 (s, 3H : -Cfi.3 19) ; 1,87 (ddd, IH, J = 15, 11 et 2 : -(CH)-H 6) ; 2,01 (s, 3H : -Cfi ₃ 18 ) ; 2,3 à 2,7 [mt, 31H : -Cfl^N CH^Cfi^NCH^ -COCfi ₃ et -CH ₂ - 14] ; 2,7 (mt, IH : -(CH)-fi 6) ; 3,15 et 3,45 (mt, 4H : -OCONHCfi2CH ₂ CH ₂ N-=) ; 4,0 (d, IH, J = 7 : -fi 3) ; 4,21 et 4,32 (2d, IH chacun, J = 8 : -Cfi.2- 20) ; 4,66 (d, IH, J ≈ 2 : -fi 2') ; 4,98 (d large, IH, J = 9 : -H 5) ; 5,28 (mt, IH : -fi 3') ; 5,4 à 5,5 [mt, 2H : -fi 7 et -NfiCOOC(CH ₃ ) ₃ ] ; 5,7 (d, IH, J = 7 : -fi 2) ; 6,0 et 6,4 (2 mf, IH chacun : -NHCH2CH2CH ₂ N=) ; 6,21 (t, IH, J = 9 : -fi 13) ; 6,4 (s, IH : -H 10) ; 7,3 à 7,5

(mt, 5H : -C6ÏÏ5 3') ; 7,51 [t, 2H, J = 7,5 : -OCOC ₆ H ₅ (-fi 3 et -fi 5)] ; 7,64 [t, IH,

J = 7,5 : -OCOC ₆ H ₅ (-fi 4)] ; 8,12 [d, 2H, J = 7,5 : -OCOC ₆ H ₅ (-H 2 et -fi 6)].

Une solution de 0,35 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 bis- {[(méthyl-4 ρipérazinyl)-3 propyl] carbamoyloxy}-7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α précédemment obtenus, dans 12 cm3 d'une solution aqueuse 0,1N d'acide chlorhy- drique est lyophilisée. On obtient ainsi 0,365 g de tétrachlorhydrate de tert-butoxy- carbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 hydroxy-1 bis- {[(méthyl-4 pipérazinyl)-3 propyl] carbamoyloxy }- 7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13σ dont les caractéristiques sont les suivantes :

- pouvoir rotatoire : [α] ² ^D = -22° (c = 0,41 ; méthanol)

- spectre de RMN (400 MHz ; D2O) δ (ppm) : 1,1 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,14 (s, 3H : -Cfi ₃ 16 ou 17) ; 1,36 (s, 9H :

-C(Cfi ₃ ) ₃ ) ; 1,72 et 1,92 (2s, 3H chacun : -Cfl ₃ 18 et -Cfi ₃ 19) ; 1,65 à 2,05 (mt, 7H : -OCONHCH2CÏÏ2CH ₂ N=, -CH ₂ - 14 et -(CH)-fi 6 ) ; 2,38 (s, 3H : -COCH3) ;

2,55 (mt, IH : -(CH)-fi 6) ; 2,92 et 2,94 (2s, 6H : -NCfî.3) ; 3,0 à 3,7 (mt, 24H : -OCONHCfi2CH ₂ CÏÏ2N(CÏÏ2CÏÏ2)2NCH3) ; 3,79 (d, IH, J = 7 : -fi 3) ; 4,23 et 4,4 (2d, IH chacun, J = 9 : -Cfi.2- 20) ; 4,67 (d, IH, J ≈ 7 : -fi 2') ; 4,98 (mf, IH : -fi 3') ;

5,16 (d large, IH, J = 9 : -fi 5) ; 5,33 (dd, IH, J = 11 et 7 : -fi 7) ; 5,58 (d, IH, J = 7 : -fi 2) ; 6,07 (t, IH, J = 9 : -fi 13) ; 6,28 (s, IH : -fi 10) ; 7,27 [t, IH, J = 7,5 : -CβR ₅

3' (-fi 4)] ; 7,38 [d, 2H, J = 7,5 : -CβQ ₅ 3' (-fi 2 et -fi 6)] ; 7,48 [t, 2H, J ^* = 7,5 :

-C6H ₅ 3' (-fi 3 et -fi 5)] ; 7,67 [t, 2H, J = 7,5 : -OCOC ₆ H ₅ (-fi 3 et -H 5)] ; 7,78 [t,

IH, J = 7,5 : -OCOC ₆ H ₅ (-fi 4)] ; 8,18 [d, 2H, J = 7,5 : -OCOC ₆ H ₅ (-fi 2 et -fi 6)].

EXEMPLE 7 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 5, mais à partir de 0,58 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R.3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro- 2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α et de 0,73 cm3 de moφho- lino-3 propylamine, on obtient 0,4 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 proρionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 hydroxy-1 bis- [(moφholino-3 propyl) carbamoyloxy-7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- pouvoir rotatoire : [α] ² ^ = -24,7 ^e (c = 0,52 ; méthanol)

- spectre de RMN (400 MHz ; CDCI3) δ (ppm) : 1,25 (s, 3H : -Cfi _. 3 16 ou 17) ; 1,28 (s, 3H : -CÏÏ3 16 ou 17) ; 1,41 (s, 9H : -C(Cfi3) ₃ ) ; 1,6 à 1,85 (mt, 4H : -OCONHCH ₂ Cfi ₂ CH2N=) ; 1,81 (s, 3H : -Cfi.3 19) ; 1,89 (ddd, IH, J = 15, 11 et 2 : -(CH)-fi 6) ; 2,0 (s, 3H : -CH3 18) ; 2,36 (mt, 2H : -Cfi ₂ - 14) ; 2,36 (s, 3H : -COCH3) ; 2,4 à 2,6 [mt, 12H : -Cfi^Cfi^O] ; 2,7 (mt, IH : -(CH)-fi 6) ; 3,15 à 3,45 (mt, 4H : -OCONHCfi2CH2CH2N=) ; 3,76 [mt, 8H : -CH2N(CH ₂ CH2)2θ] ; 3,98 (d, IH, J = 7 : -fi 3) ; 4,20 et 4,31 (2d, IH chacun, J = 8 : -Cfi2- 20) ; 4,65 (d, IH, J = 2 : -fi 2') ; 4,98 (d large, IH, J = 10 : -fi 5) ; 5,3 (d large, IH, J = 9 : -fi 3') ; 5,4 [d, IH, J = 9 : -NfiCOOC(CH ₃ ) ₃ ] ; 5,45 (mt, IH : -fi 7) ; 5,7 (d, IH, J = 7 : -fi 2) ; 5,6 à 6,2 (mf, 2H : -NÏÏCH2CH ₂ CH ₂ N=) ; 6,22 (t, IH, J ≈ 9 : -fi 13) ; 6,38 (s, IH : -fi 10) ; 7,3 à 7,5 (mt, 5H : -C6ÏÏ5 3') ; 7,51 [t, 2H, J = 7,5 : -OCOC ₆ H ₅ (-fi 3 et -fi 5)] ; 7,62 [t, IH, J = 7,5 : -OCOC ₆ H ₅ (-fi 4)] ; 8,11 [d, 2H, J = 7,5 : -OCOC ₆ H ₅ (-fi 2 et -fi 6)].

A une solution de 11,5 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 ρropionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 bis- [moφholino-3 propyl) carbamoyloxy]-7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α précédem-

ment obtenu, dans 0,2 cm3 d'une solution aqueuse 0.1N d'acide chlorhydrique, on ajoute 0,4 cm3 d'eau distillée et lyophilise la solution obtenue. On obtient ainsi 12 mg de dichlorhydrate de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 bis-[moφholino-3 propyl) carbamoyloxy]-7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de RMN (400 MHz ; D2O/CH3COOD : 90/10 en volumes) δ (ppm) : 0,85 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 0,9 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; ,1,1 (s, 9H : -C(Cfi ₃ )3) ; 1,5 (s, 3H : -Cfl.3 19 ) ; 1,6 à 1.8 (m, 10H : -Cfi 18, -OCONHCH2CÏÏ2CH ₂ N=, -Cfi2- 14, -(CH)-fi 6) ; 2,1 (s, 3H : -COCH3) ; 2,3 (m, IH : -(CH)-H 6) ; 2,8 à 3,10 (vbm, 12H : -Cfi ₂ N(Cfi ₂ CH2)2θ) ; 3,3 (bm, 4H : -OCONHCfi ₂ CH ₂ CH2N=) ; 3,6 (bm, 4H : -CH N(CH ₂ Cfi2)2θ) ; 3,85 (bm, 4H : -CH ₂ N(CH ₂ Cfi2)2θ) ; 4 et 4,15 (bd, AB, 2H : -Cfi ₂ - 20 ) ; 4,4 (bd, IH : -fi 2') ;

4,75 (bs, IH : -H 3') ; 4,9 (bd, IH : -fi 5) ; 5,1 (bdd, IH : -fi 7) ; 5,35 (bd, IH : -fi 2) ; 5,8 (bt, IH : -fi 13) ; 6,04 (s, IH : -fi 10) ; 7,0 à 7,25 (m. 5H : -C6H5 3') ; 7,4 [t,

2H, J = 7,5 : -OCOC ₆ H ₅ (-fi 3 et -fi 5)] ; 7,52 [t, IH, J = 7,5 : -OCOC ₆ H ₅ (-fi 4)] ;

7,8 [d, 2H, J = 7,5 : -OCOC ₆ H ₅ (-fi 2 et -fi 6)].

Les nouveaux produits de formule générale (la) présentent des activités biologiques particulièrement intéressantes. Les nouveaux produits de formule générale (la) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des pro¬ priétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adré- nales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangio- carcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer

de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.

Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administra¬ tions intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particu¬ lièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.

La présente invention comprend également les compositions pharmaceu- tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (la) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compo¬ sitions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plu¬ sieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers sol- vants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.

Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.

Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspen¬ sions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de sus¬ pensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.

Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.

Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale.

Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques , des anti- coφs monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleu- kines, les interférons(α, β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlo- rambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomusine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des anti¬ biotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomy- cine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'amino- glutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.

Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particu- lier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les

doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeu¬ tique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relative- ment fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si néces¬ saire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiolo- giques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.

Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et , encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifi¬ quement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'effi- cacité du traitement

L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.

EXEMPLE

On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.

La composition est administrée par introduction dans une perfusion d'un soluté physiologique pendant 1 heure.