Neue Amidingruppen-haltige Diphosphonsäurederivate, Ver¬ fahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen ent¬ haltende Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Amidingruppenhalti Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung so Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten.

In der DE 18 13 659 sind Diphosphonsäurederivate beschrieb von denen die l-Hydroxyethan-l,l-diphosphonsäure als Mitte Behandlung von Morbus Paget Bedeutung erlangt hat.

Das EP 282 320-A-l beschreibt substituierte 3-Isoxazolyl-a methylendiphosphonsäuren und deren Ester mit antihypercalc mischer und antiarthritischer Wirkung.

In der EP 282 309-A-2 sind "Azol"-aminomethylendiphosphons als Hypercalcämie-Inhibitoren beschrieben.

Weiterhin kennt man aus JP 63/150 290-A-2 Aminomethylendip phonsäuren als Regulatoren des Calcium-Metabolismus und au EP 274 158-A-l Tetrahydropyri idinyl- und Tetrahydropyridy aminomethylendiphosphonsäuren zur Behandlung eines abnorme Calciu - und Phosphat-Stoffwechsels.

In den Patentschriften US 4 447 256-A, JP 55/89 210,

JP 55/98 104, JP 55/98 105, JP 55/94 307 und JP 55/94 309 u.a. Pyridylaminomethylenphosphonsäuren als Herbizide gen

- 2 -

Amidingruppen-haltige geminale Diphosphonsäuren mit nur einem Stickstoff in dem Ring, an den die beiden Phosphonsäuren gebunden sind, kennt man aus der DE 3 208 600-A-l und Liebigs Ann. Chem. 1982, 275.

Es wurde nun gefunden, daß analoge Derivate dieser Verbindun mit einer Amidinstruktur im Ring ebenfalls sehr gute Calcium- Komplexbildner sind, daneben aber auch eine ausgezeichnete Wirkung auf den CalciumstoffWechsel zeigen und damit zur brei Behandlung von Calciumstoffwechselstörungen geeignet sind, si lassen sich vor allem sehr gut dort einsetzen, wo der Knoche auf- und -abbau gestört ist, d.h. sie sind geeignet zur Beha lung von Erkrankungen des Skelettsystems wie z.B. Osteoporos Morbus Paget, Morbus Bechterew u.a..

Aufgrund dieser Eigenschaften finden sie aber auch Verwendun der Therapie von Knochenmetastasen, der Urolithiasis und zur Verhinderung heterotoper ossifikationen. Durch ihre Beeinflu sung des Calciumstoffwechsels bilden sie weiterhin eine Grun lage für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der Oste arthritis und der degenarativen Arthrose.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach Diphospho der allgemeinen Formel I

- -

in der

R Wasserstoff oder Cι-C4-Alkyl,

R ¹ Wasserstoff, Ci-Cg-Alkyl, Aryl, Aryl-Cι.-C4-alkyl, Ami Cg-alkyl, Cι-C ₆ -Dialkyl c ₁ -c ₄ -alkyl, Cι-C4-Alko y-Cτ.-C4-alkyl, C2-C4-Alkylthi C4-alkyl, C3-C7-Alkenyl,

R ² R ¹ oder C2-C7-Alkenyl, Cτ.-Ce-Alkylmercapto, Cx-Cg-Alk Phenoxy-Cι~C4-alkyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-Cτ_-C alkylamino, Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino, Pyrazolino, Imidazolin

n 0, 1 oder 2

sein kann,

und R ¹ und R ² gemeinsam mit dem Kohlenstoff- und dem Stick atom an die sie gebunden sind, einen heterocyclischen Fünf Sechs- oder Siebenring mit 1-4 Heteroatomen bilden können, die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und S stoff, Stickstoff oder Schwefel bedeuten und der annelier gegebenenfalls durch eine oder mehrere Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C Alkoxy-, Ci-Cg-Alkylmercaptogruppen, Hydroxy, Amino, Nitr Halogen oder Halogenmethyl substituiert sein kann,

sowie deren pharmakologisσh unbedenkliche Salze.

- 4 -

Für den Fall, daß R ¹ und R ² gemeinsam mit dem Kohlenstoff-und dem Stickstoffatom an die sie gebunden sind einen heterocyc¬ lischen Ring bilden, handelt es sich dabei bevorzugt um den an nelierten Pyrrolin-, Pyrazolin-, Imidazolin-, Triazolin-, Oxa- zolin-, Isoxazolin-, Thiazolin-, Isothiazolin-, Thiadiazolin-, Oxadiazolin-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Pyridazin-, Oxa- zin-, Thiazin-, Triazin-, Tetrazin-, Diazepin-, Azacycloheptan -hepten-, -heptadien-, Oxaazacycloheptan-, -hepten-, -hepta- dien-, Thiaazacycloheptan-, -hepten- oder -heptadienring. Die annelierten Heterocyclen können hydriert sein oder bis zu zwei Doppelbindungen enthalten.

Alkyl-, Alkoxy-, Alkylamino- und Alkylmercapto-Substituenten i den Resten R ¹ und R ² können geradkettig oder verzweigt sein u 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt i der Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Methyl- amino-, Ethylamino-, Methylmercapto- und Ethylmercaptorest.

Unter Aryl ist bevorzugt der Phenylrest zu verstehen. Halogen steht allgemein für Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise Fluor und Chlor.

R soll bevorzugt Wasserstoff darstellen.

Bevorzugter Alkenylrest ist der Allyl- oder Butenylrest, Di- alkylamino steht vorzugsweise für Dimethyl- und Diethyleunino die geradkettigen oder verzweigten Alkylenketten der Arylalky Phenoxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkylaminoalkyl reste stellen bevorzugt die Methylen-, Ethylen-, Isopropylen- kette dar. Die entsprechenden C1-C4-Alkylteile der angeführte Substituenten stehen vorzugsweise für Methyl und Ethyl.

Bei den monocyclischen Verbindungen der allg. Formel I hand es sich bevorzugt um substituierte 5,6-Dihydro-lH-pyrimidin diphosphonsäuren und l,3-Diaza-2-σyclohepten-4,4-diphosphon säuren der Formel I. Bevorzugte bicyclische Verbindungen de allgemeinen Formel I sind das Pyridopyrimidin-, Pyrimidopyr din-, Oxazolopyrimidin-, Thiazolopyrimidin-, Triazolopyrimi Oxadiazolopyrimidin-, Thiadiazolopyrimidin-, Imidazopyrimid Pyrimidothiazin-, Pyridodiazepin-, Oxazolodiazepin-, Thiazo diazepin- und Pyrrolopyrimidin-Ringsystem.

n ist vorzugsweise 1 oder 2.

Besonders bevorzugte Bicyclen sind die Pyrido-(l,2-a)-pyrim din-, Oxazolo-(3,2-a)-pyrimidin-, Thiazolo-(3,2-a)-pyrimidi 1,2,4-Triazolo-(1,5-a)-pyrimidin-, Pyrimido-(1,2-a)-pyrimid Pyrimido-(2,l-b)-l,3-thiazin- und Pyrimido-(1,2-a)-1,3- diazepindiphosphonsäuren.

Die Verbindungen können als Stereoisomerengemisch oder als eis- bzw. trans-Isomere vorliegen.

Asymmetrische Kohlenstoffatome können die R- bzw. S-Konfigu tion besitzen, und die Verbindungen können optisch aktiv od als Racemate vorliegen.

Die Verbindungen der allg. Formel I werden nach an sich be kannten Verfahren hergestellt, vorzugsweise indem man ein Pyrimidinon der allgemeinen Formel II

⁽ «2 ⁾ h

in der R , R ² und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Gemisch aus phosphoriger Säure oder Phosphorsäure und einem Phosphorhaiogenid oder Phosphorylhalogenid umsetzt, oder das Phosphorhalogenid auch allein in Gegenwart von Wasser zur Reaktion bringen kann, und anschließend zur freien Diphosphon- säure hydrolysiert, oder gewünschtenfalls die isolierten Verbi dungen der allgemeinen Formel I in deren Ester bzw. in phar a- kologisch unbedenkliche Salze überführt.

Die bei dem Herstellungsverfahren eingesetzten Pyrimidinone de allg. Formel II werden mit 1-5, vorzugsweise 2-3 mol phospho¬ riger Säure oder Phosphorsäure und 1-5, vorzugsweise 2-3 mol Phosphorylhalogenid, Phosphortrihalogenid oder Phosphorpenta- halogenid versetzt und bei 80-130°C, vorzugsweise 100°C zur Reaktion gebracht. Bei den Phosphor- oder Phosphorylhalogenide handelt es sich vorzugsweise um die Chloride bzw. Bromide. Man kann die Reaktion auch in Gegenwart von Verdünnungsmitteln wie Halogenkohlenwasserstoffen, insbesondere Chlorbenzol, Tetra- chlorethan oder auch Dioxan, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser, durchführen. Die anschließende Hydrolyse erfolgt durch Erhitzen mit Wasser, zweckmäßiger jedoch mit halbkonzentriert Salz- oder Bromwasserstoffsäure.

Die freien Diphosphonsäuren der allgemeinen Formel I können durch Erhitzen mit Orthoameisensäurealkylestern in die ent¬ sprechenden Tetraaalkylester überführt werden und zu Diestem oder wieder zu den freien Tetrasäuren verseift werden. Die Ve seifung zu Diestern geschieht in der Regel dadurch, daß man d Tetraalkylester mit einem Alkalihalogenid, vorzugsweise Natri jodid in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Aceton bei Zimmertemperatur behandelt.

Hierbei entsteht das symmetrische Diester/Dinatriu salz, das gebenenfalls durch einen sauren Ionenaustauscher in die Dies Disäure umgewandelt werden kann. Die Verseifung der Ester zu freien Diphosphonsäuren geschieht in der Regel durch Kochen Salz- oder Bromwasserstoffsäure. Man kann jedoch auch eine S tung mit Trimethylsilylhalogenid, vorzugsweise dem Bromid od Jodid vornehmen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich auch nach¬ träglich in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I übe führen. Dies betrifft z.B. die Hydrierung ungesättigter Subs tuenten zu den entsprechenden aliphatischen Resten oder die partielle bzw. vollständige Hydrierung von Doppelbindungen i mono- und bicyclischen Verbindungen.

Weiterhin lassen sich durch Abspaltung von Schutzgruppen Ver dungen der allgemeinen Formel I in andere Verbindungen der Formel I überführen.

Als pharmakologisch verträgliche Salze werden vor allem Mon bzw. Dialkali- oder Ammoniumsalze verwendet, die in übliche Weise z. B. durch Titration der Verbindungen mit anorganisc oder organischen Basen wie z.B. Natrium- oder Kaliumhydroge carbonat, Natronlauge, Kalilauge, wässrigem Ammoniak oder A wie z.B. Trimethyl-, Triethyl- oder Cyclohexylamin herstell werden.

Die Salze werden in der Regel durch Umfallen aus Wasser/Met oder Wasser/Aceton gereinigt.

Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen der Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder paren- teral appliziert werden. Hierbei kommen alle üblichen Applika¬ tionsformen infrage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspensionen etc.. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektions-- lösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsver mittler und Puffer enthält.

Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Etha- nol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxische Salze) , hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregelung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugs¬ weise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stär¬ ke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kie¬ selsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure) , Gela¬ tine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Poly- ethylenglykole) ; für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.

Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikations weise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen bei etwa 1-1000 mg/Mensch, vorzugsweise bei 10-200 mg/Mensch und können auf ein mal oder mehrere Male verteilt eingenommen werden.

<

Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituenten ableitbaren Verbindungen die folgenden Diphosphonsäuren, sowie deren Natriumsalze, Methyl- bzw. Ethylester:

5,6-Dihydro-lH-pyrimidin-4,4-diphosphonsäure

l-Methyl-5,6-dihydro-lH-pyrimidin-4,4-diphosphonsäure

2-Dimethylamino-l-methyl-5,6-dihydro-lH-pyrimidin-4,4-di- phosphonsäure

2-Phenyl-5,6-dihydro-lH-pyrimidin-4,4-diphosphonsäure

1,2-Dimethyl-5,6-dihydro-lH-pyrimidin-4,4-diphosphonsäur e

2-Ethoxy-l-methyl-5,6-dihydro-lH-pyrimidin-4,4-diphosphon säu

2-Ethylmercapto-l-methyl-5,6-dihydro-lH-pyrimidin-4,4-di- phosphonsäure

1,2-Dimethyl-l,3-diaza-2-cyclohepten-4,4-diphosphonsäure

2-Methyl-l,3-diaza-2-cyclohepten-4,4-diphosphonsäure

2-Amino-l,3-diaza-2-cyclohepten-4,4-diphosphonsäure

2-Ethoxy-l-methyl-l,3-diaza-2-cyclohepten-4,4-diphosphons äur

2-Ethylmercapto-l-methyl-l,3-diaza-2-cyclohepten-4,4-di- phosphonsäure

2,3,4,5-Tetrahydropyrido-(1,2-a)-1,3-diazepin-2,2-di- phosphonsäure

2,3,4,5,7,8,9,10-θctahydropyrido-(1,2-a)-1,3-diazepin-2, 2- diphosphonsäure

8-Chlor-2,3,4,5,7,8,9,10-octahydropyrido-(1,2-a)-1,3-diaz epi 2,2-diphosphonsäure

- 10 -

3,4,6,7-Tetrahydro-2H,8H-pyrimido-(2,1-b)-1,3-thiazin-8,8 - diphosphonsäure

3-Methyl-5,6-dihydro-7H-thiazolo-(3,2-a)-pyrimidin-7,7- diphosphonsäure

3-Methyl-2,3,5,6-tetrahydro-7H-thiazolo-(3,2-a)-pyrimidin -7,7 diphosphonsäure

3-Methyl-2,3,5,6-tetrahydro-7H-oxazolo-(3,2-a)-pyrimidin- 7,7- diphosphonsäure

7-Chlor-3,4-dihydro-2H-pyrido-(1,2-a)-pyrimidin-2,2-di- phosphonsäure

7-Methyl-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-pyrido-(1,2-a)-pyrimidi n-2, diphosphonsäure

3,4,7,8-Tetrahydro-6H-pyrrolo-(1,2-a)-pyrimidin-2,2-di- phosphonsäure

2,3,5,6-Tetrahydro-lH-imidazo-(1,2-a)-pyrimidin-7,7-di- phosphonsäure

3,4,6,7,8,9-Hexahydro-2H-pyrimido-(1,2-a)-pyrimidin-2,2- diphosphonsäure

6,7-Dihydro-l,2,4-triazolo-(1H)-(1,5-a)-pyrimidin-5,5-di- phosphonsäure

- 11 -

Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der Verfahrensva ten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen v det werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränk des Erfindungsgegenstandes darstellen. Die Verbindungen fa in der Regel als hochschmelzende Festprodukte an (Mono- od Dinatriumsalz) , deren Struktur durch -, ³¹ P- und gegeben falls durch ¹³ C-NMR-Spektroskopie gesichert wurde. Die Rei der Substanzen wurde mittels C,H,N,P,S, Na-Analyse sowie d Dünnschichtelektrophorese (Cellulose, Oxalat-Puffer von pH = 4.0) bestimmt. Zur Charakterisierung der einzelnen Ve dungen werden die M _re τ.-Werte (= relative Mobilität) bezoge Pyrophosphat (M _re ι = 1) angegeben.

Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Pyrimidinone der gemeinen Formel II werden nach bekannten Verfahren hergest z.B. indem man substituierte acyclische oder cyclische A i bzw. Guanidine mit Acrylsäureestem, Acrylsäurehalogeniden 3-Brompropionsäurehalogeniden zur Reaktion bringt.

Die für die Beispiele benötigten Edukte wurden, sofern sie kommerziell erhältlich waren, in Analogie zu folgenden Lit turstellen synthetisiert: Liebigs Ann. Chem. 1974. 593; Ch Ber. 104 _/ 3961 (1971)); Chem. Pharm. Bull. 19, 764 (1971); Pharm. Bull. .20, 901 (1972); Monatsh. Chem. 116. 237 (1985

Beispiel 1

3,4-Dihydro-2H-pyrido- (1.2-a)-pyrimidin-2,2-diphosphonsäure

5 g 3,4-Dihydro-pyrido-(l,2-a)-pyrimidin-2-on (Fluka) wurden b 80°C mit 5.5 g H3PO3 verschmolzen und unter Rühren mit 5.9 ml PCI3 versetzt. Nach 20 Stunden bei der angegebenen Temperatur wurde mit 70 ml 2 N HC1 versetzt, 8 Stunden bei 100°c gerührt und nach dem Abkühlen vom ungelösten Anteil abfiltriert. Das Filtrat wurde im Rotationsverdampfer eingeengt und durch Ionen austauscherchromatographie an A berlite IR 120 (I^-Form) mit Wasser als Eluens gereinigt. Die nach Elektrophorese einheit¬ lichen Fraktionen wurden im Vakuum eingedampft und das zurück¬ bleibende öl nach Lösen in wenig Wasser durch Zugabe von Aceto zur Kristallisation gebracht. M _re τ_. 0.33, Ausb. 3.8 g (38 % d.Th.), Schmp. 300-304°C.

Beispiel 2

3.4.6.7.8.9-Hexahydro-2H-pyrido-(1.2-a)-pyrimidin-2.2- diphosphonsäure

3 g der in Beispiel 1 erhaltenen Diphosphonsäure wurden in 250 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 1.5 g Ptθ2 bei Atmos phärendruck bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators und Einengen im Vak wurde der Rückstand aus Wasser/Aceton zur Kristallisation ge¬ bracht. M _re ι. 0.33, Ausb. 2.61 g (85 % d.Th.), Schmp. 279-285 (Zers.) .

- 13 -

Beispiel 3

2.3.5 _τ 6-Tetrahydro-7H-oxazolo-f3.2-a)-pyrimidin-7,7-di- phosphonsäure

5.7 g 2,3,5,6-Tetrahydro-7H-oxazolo-(3,2-a)-pyrimidin-7-on (Schmp. 146-147°C) wurden bei 60°C mit 6.7 g H3PO3 verschm unter Rühren langsam mit 7.5 ml POCI3 versetzt und 36 stun bei 60°C gehalten. Dann wurde das überschüssige POCI3 im V abgezogen, der Rückstand mit 80 ml Wasser versetzt und die Lösung für 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen w wie bei Bsp. 1 beschrieben, aufgearbeitet und gereinigt. ^M rel. 0.42, Ausb. 1.4 g (12 % d.Th.), Schmp. 145°C (Zers.).

Beispiel 4

6.7-Dihydro-(1H)-1.2.4-triazolo- (1.5-a)-pyrimidin-5.5-di- phosphonsäure

2 g 6,7-Dihydro-(lH)-l,2,4-triazolo-(l,5-a)-pyrimidin-5-on (Schmp. 237-239°C) wurden analog zu Bsp. 3 8 Stunden bei 8 zur Reaktion gebracht und 3 Stunden bei 100°C hydrolysiert Aufarbeitung und Reinigung erfolgte ebenfalls in Anlehnung die Bsp. 1 und 3. M _re l. 0.39, Ausb. 0.95 g (23 % d.Th.), Schmp. 167-171°C (Zers.).

Beispiel 5

3.4-Dihvdro-2H-pyrimido- (1.2-a)-pyrimidin- .2-diphosphonsä

In Analogie zu Bsp. 4 wurden 1.5 g 3,4-Dihydro-2H-pyrimido a)-pyrimidin-2-on (Schmp. 263°C) umgesetzt.

^M rel. ° - ⁶ - Ausb. 0.82 g (28 % d.Th.), Schmp. >85°C (Zers.)

Beispiel 6

2-Methyl-5.6-dihvdro-lH-pyrimidin-4.4-diphosphonsäure

5 g 2-Methyl-5,6-dihydro-lH-pyrimdin-4-on (Schmp. 123-125°C) wurden in Anlehnung an die Bsp. 1, 3 und 4 umgesetzt.

^M rel. 0.31, Ausb. 1,28 g (14 %d.Th.), Schmp. >101°C (Zers.).

Beispiel 7

2-Amino-l-methyl-5.6-dihvdro-lH-pyrimidin-4.4-diphosphons äure

1.2 g 2-Amino-l-methyl-5,6-dihydro-lH-pyrimidin-4-on (Schmp. 255-257°C) wurden in Anlehnung an die Bsp. 1, 3, 4 und 6 umge¬ setzt. M _re ι. 0.32, Ausbeute 0.6 g (23 % d. Th.), Schmp. 308°C.