HEINDL JOSEF (DE)
SCHROEDER GERTRUD (DE)
SCHULZ BERND GUENTER (DE)
| EP0118848A2 | 1984-09-19 | |||
| EP0220129A2 | 1987-04-29 | |||
| EP0159522A1 | 1985-10-30 |
| 1. | Substituierte Ergoline der allgemeinen Formel I, und deren Säureadditionssalze, worin C C und C. C. eine CCEinfach oder C=CDoppelbindung bedeuten . |
| 2. | 3 9 10 und X Sauerstroff oder Schwefel, = 1 Amino, Nitro oder den Rest N R4 ' R2 Methylthio, wenn eine C=CDoppelbindung bedeutet, oder C.C, Alkyl darstellen, R„ und verschieden sind und für Wasserstoff, C C,Alkyl. oder Acyl stehen, oder R_ und R jeweils denselben Rest C C,Alkyl darstellen oder zusammen mit / 3 dem NAtomen des N einen 3 bis 9gliedrigen Ring bilden. R4 2 ) 1,1 Dιethyl3 ( 6methyl2methylthio13nitro8αergolinyl)harnstoff . |
| 3. | ) 3 ( 13Amino6metnyl2methylthio8αergolinyl)1 ,1diethylharnstoff 4) 1.1Diethyl3 ( 2 , 3ßdih dro2, 6dimethyl13nitro8αergolinyl)harnsto 5) 3 ( 3Amino2, 3ßdihydro2, 6dimethyl8αergolinyl)1.1 diethylharnsto f 1.1Diethyl3 (2.6dimethyl13nitro8αergolinyl)harnstoff 7 ) 3 ( 13Amino2 , 6dimethyl8αergolinyl)1 ,1diethylharnstoff 1.1Diethyl3( 6methyl2methylthio 12nitro8αergolinyl)harnsto f 9 ) 3 ( 12Amino6methyl2methylthio8αergolinyl) 1 , 1diethylharnstof Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 19. |
| 4. | Verfahren zur Herstellung von substituierten Ergolinen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze, worin C C, und Cq C n eine CCEinfach oder C=CDoppelbindung bedeuten und X Sauerstroff oder Schwefel, /= R. Amino, Nitro oder den Rest N R Methylthio. wenn C2Ü=.C3 eine C=CDoppelbindung bedeutet, oder ^C^ Alkyl darstellen, R und R, verschieden sind und für Wasserstoff, C C Alkyl. oder Acyl 3 4 ' * stehen, oder R und R jeweils denselben Rest C^C^Al yl darstellen oder zusammen mit / 3 dem NAtomen des N einen 3 bis 9gliedrigen Ring bilden. dadurch gekennzeichnet , daß man ein in 2Position unsubstituiertes Ergolin der allgemeinen Formel I I in an sich bekannter Weise mit Dimethylmethylthiosulfoniumtetrafluoroborat in Tetrahydrofuran um¬ setzt, anschließend gegebenenfalls mit NaBH in Gegenwart von NiCl„ redu¬ ziert, gegebenenfalls die erhaltene aromatische Aminoverbindung am NH alkyliert oder acyliert oder gegebenenfalls mit einem Thiolierungsmittel in ein Thioharnstoffderivat überführt oder daß man ein Ergolinderivat der all¬ gemeinen Formel III worin R die oben angegebene Bedeutung hat, in üblicher Weise nitriert, geg benenfalls in 2,3STellung mit tert.Butylhypochlorit dehydriert, gegebenenfalls mit einem Thiolierungsmittel in ein Thioharnstoffderivat überführt, gegebenenfalls mit NaBH /NiCl reduziert, gegebenenfalls die erhaltene aromatische Aminoverbindung am NH alkyliert oder acyliert. |
Die Erfindung betrifft neue Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen.
Ergoline mit Substituenten im aromatischen Teil des Moleküls sind bereits aus den deutschen Offeπlegungsschriften DE-OS 26 01 473, 32 05 169 und 33 09 493 bekannt.
Die Verbindungen aus DE-OS 26 0 1 473 und DE-OS 32 05 169 haben überwiegend ein antidepressives Wirkungsspektrum, während die Ergoline aus DE-OS 33 09 493 eine ausgeprägte kataleptogene Wirkung zeigen. Bei den erfindungsgemäßen Ergolinen wurde überraschend eine überwiegend Blutdruck-senkende Wirkung gefunden.
Die Erfindung betrifft substituierte Ergoline der allgemeinen Formel I
und deren Säureadditionssalze , worin C C und C- C . eine C-C-Einfach- oder C=C-Doppelbindung bedeuten und
X Sauerstroff oder Schwefel,
/=
R, Amino, Nitro oder den Rest N 1 \
R 4 ' R» Methylthio, wenn C ~C, eine C=C-Doppelbindung bedeutet, oder C -C,-
Alkyl darstellen, R_ und R verschieden sind und für Wasserstoff, C -C,-Alkyl, oder Acyl stehen, oder R_ und R%. jeweils denselben Rest C1-C4-Alkyl darstellen oder zusammen mit
dem N-Atomen des N / 3 einen 3- bis 9-glιedrι.gen Ri.ng bilden.
\
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäβen Verbindungen leiten sich von physiologisch unbedenklichen Säuren ab. Solche physiologisch unbedenklichen Säuren sind anorganische Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasser¬ stoffsäure, salpetrige Säure oder phosphorige Säure, oder organische Säuren, wie beispielsweise aliphatische Mono- oder Dicarbonsauren, phenylsubstituier- te Alkancarbonsäure, Hydroxyalkancarbonsäuren oder Alkandicarbonsäuren, aro¬ matische Säuren oder aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren. Physiolo¬ gisch unbedenkliche Salze dieser Säuren sind daher z.B. das Sulfat, Pyrosul- fat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Di- hydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Jodid, Fluo- rid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fu arat, Haleat, Mandelat, Butin-1.4-dioat, Hexin-1.6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Hethylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Terephthalat, Benzolsulfonat. Toluolsulfonat, Chlorbeπzolsulfonat, Xylolsul- fonat, Phenylacetat, Phenylpropionat. Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, ß-Hy- droxybutyrat, Glycollat, Malat, Tartrat, Hethansul onat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat oder Naphthalin-2-sulfonat.
Die Alkylreste mit bis zu 4 C-Atomen sind solche, die sich von den alipha- tischen Kohlenwasserstoffen ableiten, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso- propyl, n-Butyl, Isσbutyl, tert.-Butyl und Cyclopropylmethyl.
Bildet die Alkylkette am Aminostickstoff einen Ring mit einer C -C β -Alkylkette so stellt der Substituent z.B. ein Aziridin-, Pyrrolidin- oder Piperidinring- system dar, das auch mit Alkylgruppen subsituiert sein kann.
Unter Acyl sind Säurereste wie Alkanoyl mit bis zu 5 C-Atomen, Aroyl und Aralkanoyl mit 7-10 C-Atomen zu verstehen.
Die Alkanoylreste mit 1 bis 5 C-Atomen leiten sich ab von aliphatischen Carbon säuren, die physiologisch verträglich sind, wie z.B. Acetyl, Propionyl, n-Bu- tyryl und Isobutyryl.
Die Aroylreste und Aralkanoylreste mit 7 bis 10 C-Atomen sind beispielsweise Benzoyl, p-Methylbenzoyl, 3,5-Dimethylbenzoyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl und p-Tolylacetyl.
8o -Ergolinylharnstoff-Derivate sind bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten im Dosisbereich 1 mg/kg Körperge¬ wicht an SH-Ratten eine sehr gute blutdrucksenkende Wirksamkeit. Die gezeigten blutdrucksenkenden Effekte sind auf DA -agonistische Effekte der untersuchten Verbindungen zurückzuführen, was sich an der elektrisch gereizten Kaninchenohr arterienachweisen läßt. Es ist bisher kein ausschließlich über den DA - Rezeptor wirksamer Blutdrucksenker bekannt. Die neuen Verbindungen der
Formel I sind überraschend DA„-Agonisten.
Tabelle 1 : Blutdrucksenkende Effekte Rezeptorbindungsdaten (Ki) DA 2 -Bindung ( 3 H-N0437)
Verbindung aus Beispiel 1 40 °
Verbindung aus Beispiel 2 30 7«
Verbindung aus Beispiel 4- 5 % 28 n M
Verbindung aus Beispiel 5 35 °
Verbindung aus Beispiel 6 50 % 34 n M
Die erfindungsgemäBen Ergolinylharnstoff-Derivate wären daher als Antihyperten- siva therapeutisch anwendbar. Sie eignen sich wegen ihrer Prolactin-senkenden Wirkung aber auch als Abstillmittel.
Zur Verwendung der erfindungsgemäBen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, orga¬ nische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorieπ, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des os- motischen Druckes oder Puffer.
Die Dosierung der erfindungsgemäBen Verbindungen liegt beim Menschen im Bereich von 5-100 mg/Tag und eine Dosierungsform enthält 1-20 mg Wirkstoff.
Die Herstellung der erfindungsgemäBen Verbindungen erfolgt nach an sich be¬ kannten Methoden. Das verwendete Ausgangsmaterial der Formel II ist bekannt. Es sind Ergolin-diethylharnstoff-derivate, bei denen die Ureido-Seitenkette α- ständig ist, die in der 9.10-Stellung gesättigt oder ungesättigt, am Stick¬ stoffatom in 6-Stellung mit Methyl und einer Nitrogruppe am Aro aten in Position 12, 13 oder 14 substituiert sind (z.B. DE-OS 33 09 493).
Die nitrierten Ergolinyl-harnstoffverbindungen können dann in 2-Stellung sub ¬ stituiert werden.
Dazu setzt man ein in 2-Position unsubstituiertes Ergolin der allgemeinen Formel II,
in an sich bekannter Weise mit Dimethyl-methylthio-sulfoniumtetrafluσroborat Tetrahydrofuran um.
Außerdem kann ein Ergolinylharnstoff der allgemeinen For ellll,
worin R ∑ die oben angegebene Bedeutung hat und den man nach DE-OS 28 10 774 " darstellen kann, nitriert werden.
Die Nitrierung der Verbindungen der Formel III, die auch durch die deutsche Patentanmeldung Aktenzeichen P 37 08 028.8 bekannt sind , erfolgt gegebenenfalls nach Acetylierung in 1-Stellung mit Salpetersäure in Gegenwart von Schwefel¬ säure oder Essigsäure. Die Mono-Nitrierung erfolgt im Wesentlichen nach den Regeln der elektrophilen Substitution von Anilin, wobei die 2.3-Di- hydro-ergoline in 13-Stellung und die 9.10-Didehydro-2.3-dihydro-ergoline in 12- und 14-Stellung nebeneinander hauptsächlich nitriert werden. Darüberhinaus können kleine Mengen der übrigen Stellungsisomeren und doppelt nitrierte Pro¬ dukte entstehen. Die Trennung erfolgt durch Chromatographie oder Kristallisa¬ tion.
Die in 1-Stellung unsubstituierte Nitroverbindung kann anschließend wieder oxidativ in das Ergolin- bzw. Indolsystem überführt werden. Hierzu wird diese Verbindung in einem inerten Lösungsmittel, wie chlorierte Kohlenwasserstoffe, mit einem Oxydationsmittel wie Braunstein, Nickelperoxid, Derivate der Chrom¬ säure, Phenylselenigsäureanhydrid, Palladiumsalze, Sauerstoff und Katalysatoren oder mit Dimethylsulfid, tert.-Butylhypochlorit und Base, umgesetzt.
Die Ergolinylharnstoffe der Formel I können nach dem in DE-OS 35 28 576 be¬ schriebenen Verfahren in Ergolinylthioharnstoffe überführt werden.
Die Nitrogruppe kann auf jeder Stufe zur Aminogruppe selektiv , d.h. ohne Reduktion einer gegebenenfalls vorhandenen 9.10-Doppelbindung mit Natriumbor¬ hydrid in Gegenwart von Metallsalzen wie Nickel-(II)-Salzen oder Zinn-(II)-Sal¬ zen reduziert werden (A. Nose et al. , Chem. Pharm. Bull. £9, 1155 (1981) und T. Satoh et al. , Chem. Pharm. Bull. 21. 1**3 (1981 )j .
Gewünschtenfalls kann die zur Aminoverbindung reduzierte Nitroverbindung durch Alkylierung und Acylierung zu den entsprechenden Alkyl- bzw. Acylverbindungen umgesetzt werden. Eine so erhaltene Acylaminoverbindung kann gewünschtenfalls durch Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid, mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit Borandimethylsulfid in die entsprechenden Honalkylaminoverbindungen umge¬ setzt werden.
Die so erhaltenen Verbindungen werden entweder als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze, die gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer physiologisch verträglichen Säure, wie z.B. Weinsäure, Maleinsäure oder Benzoe- säure, erhalten werden, durch Umkristallisation und/oder Chromatographie ge¬ reinigt.
Zur Bildung von Salzen wird die erhaltene Verbindung in wenig Methanol gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten organischen Säure in Metha¬ nol bei Raumtempertur versetzt.
Die Erfindung betrifft somit auch ein Verfahren zur Herstellung von substitu¬ ierten Ergolinen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein in 2-Position unsubstituiertes Ergolin der allgemeinen Formel II
in an sich bekannter Weise mit Dimethyl-methylthio-sulfonium-tetrafluoroborat in Tetrahydrofuran um¬ setzt, anschließend gegebenenfalls mit NaBH in Gegenwart von NiCl„ redu¬ ziert, gegebenenfalls die erhaltene aromatische Amiπoverbindung am -NH alkyliert oder acyliert oder gegebenenfalls mit einem Thiolierungsmittel in ein Thioharnstoffderivat überführt oder daß man ein Ergolinderivat der all¬ gemeinen Formel III
Be i s piel 1
1 , 1-Dιethyl-3-(6-methyl-2-methylthio-13-nitro-8α-ergolinyl)- harnstoff
Man löst 315 mg 1 , 1-Diethyl-3-(6-methyl-13-nitro-8α-ergolinyl)-harnstoff ( 1 mmol) in 25 ml wasserfreiem THF und gibt portionsweise 1,0 g Dimethyl- methylthio-sulfonium-tetra-fluoroborat (5 mmol) bei Raumtemperatur zu. Nach 16 Stunden gießt man die Mischung auf Eis, macht mit 25 1 Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Aus Essigester/Diisopropylether kristalli¬ sieren 281 mg (66 7. d. Th.), [α] = +47° (0.25 l in Chloroform).
Beispiel 2
3- ( 13-Amino-6-methyl-2-methylthio-8α-ergolinyl) -1 ,1-diethylharnstoff
145 mg der vorstehenden Nitroverbindung (0,34 mmol) werden in 10 ml Methanol gelöst, mit 160 mg Nickelchlorid (6 H O) und portionsweise mit 76 mg Natrium¬ borhydrid versetzt und unter Eiskühlung gerührt. Nach 30 min. wird wie oben beschrieben aufgearbeitet, das Produkt an Kieselgel mit Methylenchlorid/Metha¬ nol chromatographiert und aus Essigester/Diisopropylether kristallisiert. Man isoliert 21 mg Substanz (14 7. d. Th.).
Beispiel 3
1.1-Diethyl-3-(2,3ß-dihydro-2, 6-dimethyl-13-nitro-8α-ergolinyl)-harnstoff
270 mg 1 , 1-Diethyl-3-( 2,38-dihydro-2, 6-dimethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff (0,75 mmol) löst man unter Eiskühlung in 20 ml konz. Schwefelsäure und fügt 0,76 ml einer Mischung aus 75 ml 65 Ziger Salpetersäure und 750 ml konz. Schwefelsäure zu. Nach 15 min. Rühren im Eisbad arbeitet man wie oben be¬ schrieben auf und kristallisiert den Rückstand aus Essigester/Diisopropylether. Die Ausbeute ist 188 mg (62 l d. Th.). [α] = +69° (0,5 l in Chloroform).
Be spiel 4
3-( 13-Amirιo-2,3ß-dihydro-2,6-dimethyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-dιethylharnstoff
In 30 ml Methanol löst man 235 mg der vorstehenden Nitroverbindung (0,58 mmol) gibt 272 mg Nickelchlorid (6 H O) und 66 mg Natriumborhydrid in 2 Portionen unter Eiskühlung zu. Nach der üblichen Aufarbeitung wird der Rückstand aus Essigester/Diisopropylether kristallisiert. Ausbeute 170 mg (79 7. d. Th.!. [α] = +55° (0,5 7. in Chloroform).
Beispiel 5
1.1-Diethyl-3-(2,6-dimethyl-13-nitro-8α-ergolinyll-harnS toff
1,10 g 1.1-Diethyl-3-(2,3ß-dihydro-2.6-dimethyl-13-πitro-8α-ergo linyl)-harn- stoff (2,75 mmol) löst man in 50 ml THF, versetzt mit 1 , 1 ml Triethylamin und kühlt auf -40° ab. Dann gibt man 0,33 ml destilliertes tert.-Butylhypochlorit (2,8 mmol) zu, rührt 15 min. bei -40° und arbeitet wie beschrieben auf. Aus der Lösung des Rohprodukts in Essigester/Diisopropylether kristallisieren 376 mg (14 l d. Th.), [α] = -10° (0,5 7. in Methanol).
Beispiel 6
3-(13-Amino-2,6-dimethyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethylharnStoff
In 120 ml Methanol löst man 365 mg der vorstehenden Nitroverbindung (0.92 mmol), gibt 430 mg Nickelchlorid (6 H O) und 102 mg Natriumborhydrid (2,7 mmol) portionsweise bei Eiskühlung zu. Aufarbeitung und Chromatographie sind wie in Beispiel 2 beschrieben. Man erhält aus Essigester/Diisopropylether 90 mg Kristalle (27 Z d. Th.). [α] = -1,5° (0.25 Z in Chloroform).
Bei s piel 7
1 , 1-Diethyl-3-(6-methyl-2-methylthio-12-nitro-βα-ergolinyl)- harnstoff
1 g (2,6 mMol) 1.1-Diethyl-3- (6-methyl-12-nitro-8α-ergolinyl)-harnstoff werden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und portionsweise mit 1,24 g (6,3 mMol) Dimethyl ethylthio-sulfonium-tetrafluoroborat bei Raumtemperatur versetzt. Nach 3 Stunden wird die Mischung auf Eis gegeben, mit 25 Ziger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (95/5) chromatogra¬ phiert und aus Ethylacetat/Pentan kristallisiert. Es werden 810 mg (73 7. d. Th.) gelbe Kristalle erhalten.
Beispiele 8
3-( 12-Amino-6-methyl-2-methylthio-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethylharnstoff
431 mg (1 mMol) 1.1-Diethyl-3-(6-methyl-2-methylthio-12-nitro-βα-ergolinyl )- harnstoff werden in 50 ml Methanol gelöst, mit 473 mg (2 mMol) Nickel-II-chlo- rid, Hexahydrat versetzt und unter Eiskühlung portionsweise 113 mg (3 mMol) Natriumborhydrid hinzugefügt. Nach 10 Minuten wird wie oben beschrieben aufge¬ arbeitet, das Rohprodukt an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (95/5) chroma¬ tographiert und aus Ethylacetat/Pentan kristallisiert. Man erhält 108 mg (30 7. d. Th.) farblose Kristalle, Cα] = +46° (0.05 Z in Chloroform).