Es ist bereits bekannt, da 1 -B enzyl-3 -(sub stituierte heteroaryl)-kondensierte Pyrazol-Derivate die stimulierte Thrombozytenaggregation in vitro inhibieren (vgl.

EP 667 345 Al).

Die vorliegende Erfindung betrifft in der mit I (römisch eins) bezeichneten Aus- führungsform neue Heterocyclylmethyl-substituierte Pyrazolderivate der allgemei- nen Formel (I-I), in welcher R1 für einen 5- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit 1 Heteroatom aus der Reihe S, N und/oder 0 oder für Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Mercaptyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -oR4 substituiert sein kann, worin R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR5R6R7 bedeutet,

worin R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlen- stoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und/oder durch einen Rest der Formel substituiert sind, worin bl und bl' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, al eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, cl eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und R9 und R'O gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder

worin R" Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel bedeutet, oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind, R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit einem Heteroatom aus der Reihe S, N und/oder 0 oder einen Phenylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, wobei das Alkyl seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxy- carbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel -S(O)c.NR9Rl0 substituiert sind, worin c., R9 und R° die oben angegebene Bedeutung von c, R9 und R° haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, Al für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0 steht, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Koh- lenstoffatomen substituiert sein kann,

substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl? Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Koh- lenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)dl-NR'2R'3 substituiert ist, worin dl eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, R'2 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren isomere Formen, Salze und deren N-Oxide.

Die erfindungsgemä en Verbindungen der allgemeinen Formel (I-I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.

Im Rahmen der Ausführungsform I vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der Heterocyclylmethyl-substituierten Pyrazol-Derivate können Salze der erfindungsgemä en Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindi sulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall-oder Ammoniumsalze der erlindungsgemä en Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe be- sitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.

Die erfindungsgemä en Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Heterocyclus steht im Rahmen der Ausführungsform I der Erfindung und in Abhängigkeit der oben aufgeführten Substituenten im allgemeinen für einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus, der im Fall Rl 1 Heteroatom im 5-Ring und im Fall A bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder 0 enthalten kann. Beispiels- weise seien genannt: Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Morpholinyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydro- furanyl. Bevorzugt sind Furyl, Pyridyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl.

Bevorzugt sind erfindungsgemä e Verbindungen der allgemeinen Formel (I-I), in welcher Rl für Furyl, Pyrrolyl, Thienyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2- fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, gerad- kettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlen- stoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4 substituiert sein kann, worin R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und/oder durch einen Rest der Formel

substituiert sind, worin al eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, R5 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Furyl-, Thienyl- oder Phenylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder ver- zweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Koh- lenstoffatomen substituiert sein kann, Al für Tetrahydropyranyl, Thienyl, Furyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrazinyl, Morpholinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)dl-NR'2R'3 substituiert sind, worin dl eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,

R'2 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemä e Verbindungen der allgemeinen Formel (I-I), in welcher Rl für Furyl, Pyrryl, Thienyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2- fach gleich oder verschieden durch Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acyl- amino mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder durch einen Rest der Formel substituiert sind, worin al eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, R8 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Furyl-, Thienyl- oder Phenylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits

durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen sub- stituiert sein kann, Al für Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Furyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxy- carbonyl mit jweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)dl-NR'2R'3 substituiert sind, worin dl eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, R'2 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.

Ganz besonders bevorzugt sind erfìndungsgemä e Verbindungen der allgemeinen Formel (I-I), in welcher Rl für Furyl steht, das gegebenenfalls durch Formyl oder durch den Rest der Formel -CH2-OH oder substituiert ist, R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen durch Phenyl, Fluor oder Nitro substituierten Phenylring bilden,

Al für Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Tetrahydrofuranyl oder Tetrahydropyranyl steht, die gegebenenfalls durch Chlor, Brom, Methoxy, Methoxycarbonyl oder Carboxyl substituiert sind und deren Salze, isomere Formen und N-Oxide.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemä en Verbindungen der allgemeinen Formel (I-I), dadurch gekennzeichnet, da man [Al] Verbindungen der allgemeinen Formel (I-II) in welcher Rl, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (I-III) D'-CH2-A' (I-III) in welcher Al die oben angegebene Bedeutung hat und Dl für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Brom steht, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt, oder [B1] Verbindungen der allgemeinen Formel (I-IV)

in welcher Al, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und L1 für einen Rest der Formel -SnR'4R15R'6, ZnR'7, Iod oder Triflat steht, worin R14, R15 und R16 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und R17 Halogen bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (I-V) Rl-Tl (I-V) in welcher Rl die oben angegebene Bedeutung hat und im Fall L1 = SnR14R15R16 oder ZnR17

T1 für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Brom steht, und im Fall L' = Jod oder Triflat T' für einen Rest der Formel SnR14'R15'R16', ZnR'7, oder BR18R19steht, worin R14', R15', R16, und Rl7 die oben angebene Bedeutung von Rl4, R15, Rl6 und R'7 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt, und im Fall der Reste -S(O)c1NR9R10 und -S(O)c1'NR9'R10' ausgehend von den un- substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I-I) zunächst mit Thionyl- chlorid umsetzt und abschlie end die Aminkomponente einsetzt und gegebenenfalls die unter Rl, R2, R3 und/oder Al aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophiler Substitution variiert oder einführt.

Die erfindungsgemä en Verfahren können durch folgendes Formelschema beispiel- haft erläutert werden: [Al] N H NaH / 4Picolylchlorid Ü 0 0 xHCI G Ü AcOH Ü f ~~~~~~ N -N0 NaBH4 Aceton! H Wasser t Propanol [B1] SnBu, N 0 + ¼ /<JN Pd(PPh3)4 i /N 0 O 0A0

Als Lösemittel für die einzelnen Schritte des Verfahrens [Al] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Kohlen- wasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphor- säuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Beson- ders bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Toluol oder Dimethylformamid.

Als Basen für das erfindungsgemä e Verfahren können im allgemeinen anorga- nische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erd- alkalihydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natrium- carbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organische Amine (Trialkyl- (Cl-C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo- [2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich als Basen Alkalimetalle wie Natrium und deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen.

Bevorzugt sind Natrium- und Kaliumcarbonat, Triethylamin und Natriumhydrid.

Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (I-II) ein- gesetzt.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 1500C, bevorzugt von +20"C bis +110°C durchgeführt.

Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch- geführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Lösemittel für das Verfahren [B1] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Halogen- kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Di- chlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdöl-

fraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethyl- phosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzu- setzen. Besonders bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan oder Dimethoxyethan.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 1500C, bevorzugt von +20"C bis +110"C durchgeführt.

Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch- geführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Palladiumverbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfidung eignen sich im allgemeinen PdCI2(P(C6H5)3)2, Palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd(dba)2), [1,1'- Bis-(diphenylphosphino)ferrocen] -Palladium(II)-chlorid (Pd(dppf)Cl2) oder Pd(P(C6H5)3)4. Bevorzugt ist Pd(P(C6H5)3)4.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I-III) und (I-V) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I-II) sind teilweise bekannt oder neu und können dann hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (I-VI) in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und L' die oben angegebene Bedeutung von L' hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel (I-V) in Analogie zu dem oben aufge- führten Verfahren [B1] umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I-IV) sind teilweise bekannt oder im Fall der Stannyle neu und können dann beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I-IVa) in welcher R2, R3 und Al die oben angegebene Bedeutung haben, L" für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Iod steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (I-VII) (SnR'4R1 5R16)2 (I-VII) in welcher Rl4, Rl5, R16 die oben angegebene Bedeutung haben wie oben beschrieben palladiumkatalysiert umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I-IVa) und (I-VII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.

Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Carbonyl zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebe- nenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumb oranat, Natriumboranat,

Kaliumboranat, Zinkb oranat, Lithium-trialkylhydrido-b oranat, Dii sobutyl alumi - niumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durch- geführt.

Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbin- dungen, eingesetzt.

Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, im Falle des DIBAH, 0°C, Raumtemperatur im Falle des NaBH4, besonders bevorzugt bei -78°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Reduktionsmittels sowie Lösemittel.

Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.

Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und/oder F oder Aceton, vorzugsweise Methanol / TIHIF in Anwesenheit von Salzsäure oder Trifluoressigsäure oder Toluolsulfonsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 70°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck.

Im Fall, da die Reste der Formeln -S(O)elNR9RI0 und -S(O)cl.NR9Rl0 vorliegen, werden die entsprechenden unsubstituierten Verbindungen zunächst mit Thionyl- chlorid umgesetzt. In einem zweiten Schritt erfolgt die Umsetzung mit den Aminen in einem der oben aufgeführten Ethern, vorzugsweise Dioxan. Im Fall cl = 2 wird anschlie end eine Oxidation nach üblichen Methoden durchgeführt.

Die Umsetzungen erfolgen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 70"C und Normaldruck.

Darüberhinaus umfa t die Erfindung die Kombination der erfindungsgemä en Verbindungen der allgemeinen Formel (I-I) mit organischen Nitraten und NO- Donatoren.

Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre

therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid (SNP), Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1 und ähnliche Stoffe.

Au erdem umfa t die Erfindung die Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind ins- besondere Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (1990) TIPS 11 S. 150 - 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemä en Verbindungen potenziert und der gewünschte pharmakologische Effekt gesteigert.

Die erfindungsgemä en Verbindungen der allgemeinen Formel (I-I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.

Die erfindungsgemä en Verbindungen der allgemeinen Formel (I-I) führen zu einer Gefa relaxation, zu einer Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Au erdem verstärken die erfin- dungsgemä en Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO- Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazinderivate.

Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkran- kungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefä erkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose und Krankheiten des Urogenitalsystems wie bei- spielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion und Inkontinenz eingesetzt werden.

Zur Feststellung der kardiovaskulären Wirkungen wurden folgende Unter- suchungen durchgeführt: In in vitro-Untersuchungen an Zellen vaskulären

Ursprungs wurde der Einflu auf die Guanylatzyklase-abhängige cGMP-Bildung mit und ohne NO-Donor geprüft. Die antiaggregatorischen Eigenschaften wurden an mit kollagenstimulierten menschlichen Thrombozyten gezeigt. Die gefä - relaxierende Wirkung wurde an mit Phenylephrin vorkontrahierten Kaninchen- aortenringen bestimmt. Die blutdrucksenkende Wirkung wurde an narkotisierten Ratten untersucht.

Stimulation der löslichen Guanvlatzvklase in primären Endothelzellen Primäre Endothelzellen wurden aus Schweineaorten durch Behandlung mit Kolla- genase-Lsg. isoliert. Anschlie end wurden die Zellen in Kulturmedium bis zum Erreichen der Konfluenz kultiviert. Für die Untersuchungen wurden die Zellen passagiert, in Zellkulturplatten ausgesät und bis zum Erreichen der Konfluenz subkultiviert. Zur Stimulation der endothelialen Guanylatzyklase wurde das Kulturmedium abgesaugt und die Zellen einmal mit Ringerlösung gewaschen und in Stimulationspuffer mit oder ohne NO-Donor (Natrium-Nitroprussid, SNP, 1 pM) inkubiert. Im Anschlu daran wurden die Testsubstanzen (Endkonzentration 1 MM) zu den Zellen pipettiert. Nach Ende der 10-minütigen Inkubationszeit wurde die Pufferlösung abgesaugt und die Zellen 16 Stunden lang bei -20°C lysiert. Anschlie end wurde das intrazelluläre cGMP radioimmunologisch bestimmt.

Tabelle A Beispiel Nr. % cGMP-Steigerung I-4 >1000 I-10 217 I-16 >1000 I-17 200 I-18 >1000 I-22 146 I-24 65

Gefä relaxierende Wirkung in vitro 1,5 mm breite Ringe einer isolierten Kaninchen-Aorta werden einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 370C warmer, carbogenbegaster Krebs- Henseleit-Lösung gebracht. Die Kontraktionskraft wird verstärkt und digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt.

Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50 % zu reduzieren (IC50). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 ,ul.

Tabelle 2 Beispiel Nr. Aorta IC50 (µm) I-4 8,0 1-10 9,0 I-16 9,1 I-18 7,2 1-19 15 I-20 8,2 I-21 >27 I-22 8,8 I-23 2,9 I-24 26

Blutdruckmessungen an narkotisierten Ratten Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 - 350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden als Suspension in Tyloselösung mittels Schlundsonde in verschiedenen Dosen oral verabreicht.

Thrombozytenaggregationshemmung in vitro Zur Bestimmung der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung wurde Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Als Antikoagulans wurden einem Teil 3,8%iger wä riger Natriumzitratlösung 9 Teile Blut zugemischt. Mittels Zentrifugation erhält man aus diesem Blut plättchenreicheres Zitratplasma (PRP).

Für die Untersuchungen wurden 445 l PRP und 5 ul der Wirkstofflösung bei 37"C im Wasserbad vorinkubiert. Anschlie end wurde die Thrombozyten- aggregation im Aggregometer bei 37"C bestimmt. Hierzu wurde die vorinkubierte Probe mit 50 ttl Kollagen, einem aggregationsauslösenden Agens, versetzt, und die Veränderung der optischen Dichte erfa t. Zur quantitativen Ausweitung wurde der maximale Aggregationsresponse ermittelt und daraus die prozentuale Hemmung gegenüber der Kontrolle errechnet.

Die in der Ausführungsform I vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindun- gen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnerven- system dar, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind.

Insbesondere sind sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Ver- besserung von Lern- und Gedächtmsleistungen und zur Behandlung der Alzhei- mer'schen Krankheit. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral- nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genu - und Suchtmittelaufnahme.

Weiterhin eignen sich diese Wirkstoffe auch zur Regulation der cerebralen Durch- blutung und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.

Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemä en Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungsgemä e Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemä en Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können au er den erfin- dungsgemä en Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinär- medizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemä en Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemä en Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.

II Die vorliegende Erfindung betrifft in der mit II (römisch zwei) bezeichneten Aus- führungsform neue 1-Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole der allgemeinen Formel (II-I), in welcher R20 für einen 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Stickstoff- atomen steht, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Mercaptyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, Phenyl und/oder durch eine Gruppe der Formel NR23R24 substituiert ist, worin R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gege- benenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alk- oxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder R23 und R24 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättig- ten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls

zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NR25 enthalten kann, worin R25 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und/oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR26 sub- stituiert sein kann, worin R26 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR27R28R29 bedeutet, worin R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen bedeuten, und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel oder -S(O)c2NR3 R32 substituiert ist, worin b2 und b2' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, a2 eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,

R30 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, c2 eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R31 und R32 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder einen Rest -NR33 enthalten kann, worin R33 Wasserstoff geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel bedeutet, oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind, R21 und R22 unter Einbezug der Doppelbindung einen 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit einem Heteroatom aus der Reihe S, N und/oder 0 oder einen Phenylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino,

geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkoxy oder Alkoxy- carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxy- carbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -S(o)c2NR3l R32 substituiert sind, worin c2., R31 und R32 die oben angegebene Bedeutung von c2, R31 und R32 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, A2 für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0 steht, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen- stoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)-NR34R35 substituiert ist, worin d2 eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, R34 und R35 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.

Im Rahmen der Ausführungsform II der vorliegenden Erfindung werden physio- logisch unbedenkliche Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der 1 -Heterocyclyl-methyl- substituierten Pyrazole können Salze der erfindungsgemä en Stoffe mit Mineral-

säuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naph- thalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronen- säure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall-oder Ammoniumsalze der erfindungsgemä en Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe be- sitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Cal- ciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.

Die erfindungsgemä en Verbindungen gemä Ausführungsform II können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren.

Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereo- meren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung gemä der Ausführungsform II im Fall R20 für einen 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus im Fall R2l/R22 für einen 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit 1 Heteroatom und im Fall A2 für einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen oder gesättigten Heterocyclus und im Fall der Gruppe NR23R24 für einen gesättigten oder partiell ungesättigten 3- bis 7- gliedrigen Heterocyclus. Beispielsweise seien genannt: Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Morpholinyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl.

Bevorzugt sind erfindungsgemä e Verbindungen der allgemeinen Formel (II-I), in welcher R20 für einen Rest der Formel

steht.

die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl und/oder durch eine Gruppe der Formel -NR23 R24 substituiert sind, worin R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradketti- ges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato- men bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlen- stoffatomen substituiert ist, oder R23 und R24 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring oder einen Rest der Formel bilden und/oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Fluor, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycar- bonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR26 substituiert sein kann, worin R26 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel substituiert sind, worin b2 und b2' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, a2 eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, R30 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R21 und R22 unter Einbezug der Doppelbindung einen Furyl-, Thienyl- oder Phenylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder ver- zweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen- stoffatomen substituiert sein kann, A2 für Phenyl oder für Tetrahydropyranyl, Furyl, Tetrahydrofuranyl, Mor- pholinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)d2-NR34R35 substituiert sind, worin d2 eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, R34 und R35 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemä e Verbindungen der allgemeinen For- mel (11-1), in welcher R20 für einen Rest der Formel steht, wobei die Ringsysteme, gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Methyl- amino, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Azido oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, Amino, geradkettiges oder verzweig- tes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel

substituiert sind R21 und R22 unter Einbezug der Doppelbindung einen Furyl-, Thienyl- oder Phenylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, A2 für Phenyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Furyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder durch eine Gruppe der Formel (CO)d2-NR34R35 substituiert sind, worin d2 eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, R34 und R35 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Koh- lenstoffatomen bedeuten,

deren isomere Formen, Salze und N-Oxide.

Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemä e Verbindungen der allgemeinen Formel (II-I), in welcher R20 für einen Rest der Formel steht, wobei die oben aufgeführten heterocyclischen Ringsysteme, gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Methyl, Fluor, Formyl, Amino, Cyano, Methoxy, Methoxycarbonyl, Methylamino, Chlor oder durch einen Rest der Formel substituiert sind, R21 und R22 unter Einbezug der Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring bilden und A2 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Cyano substituiert ist und deren isomere Formen, Salze und N-Oxide.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II-I), dadurch gekennzeichnet, da man [A2] Verbindungen der allgemeinen Formel (II-II)

in welcher R20, R21 und R22 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II-III) D2-CH2-A2 (II-III) in welcher A2 die oben angegebene Bedeutung hat, und D2 für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Brom steht, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt, oder [B2] Verbindungen der allgemeinen Formel (II-IV) in welcher A2, R21 und R22 die oben angegebene Bedeutung haben, und

L2 für einen Rest der Formel -SnR36R37R38, ZnR39, Iod oder Triflat steht, worin R36, R37 and R38 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R39 Halogen bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II-V) R20 T2 (II-V) in welcher R20 die oben angegebene Bedeutung hat, und im Fall L2 = SnR17R18R19 oder ZnR20 T2 für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Brom steht, und im Fall L2 = Jod oder Triflat T2 für einen Rest der Formel SnR36'R37'R38', ZnR39 oder BR40R41steht, worin R36, R37, R38' und R39 die oben angebene Bedeutung von R36, R37, R38 und R39 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,

R40 und R41 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt, und im Fall der Reste -S(o)c2NR3lR32 und -S(o)C2XNR3lR32 ausgehend von den unsubstituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (II-I) zunächst mit Thionyl- chlorid umsetzt und abschlie end die Aminkomponente einsetzt, und gegebenenfalls die unter R20, R21, R22 und/oder A2 aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophiler Substitution variiert oder einführt.

Die erfindungsgemä en Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemä Aus- führungsform II können durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert wer- den:

Als Lösemittel für die einzelnen Schritte des Verfahrens [A2] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht ver- ändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Kohlenwas- serstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphor- säuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Beson- ders bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Toluol oder Dimethylformamid.

Als Basen für das erfindungsgemä e Verfahren gemä Ausführungsform II können im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkali- carbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Cal- ciumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kalium- methanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organi- sche Amine (Trialkyl(C1-C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich als Basen Alkalimetalle wie Natrium und deren Hydride wie Natriumhydrid einzu- setzen. Bevorzugt sind Natrium- und Kaliumcarbonat, Triethylamin und Natrium- hydrid.

Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II-II) einge- setzt.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 1500C, bevorzugt von +20"C bis +110°C durchgeführt.

Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch- geführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Lösemittel für das Verfahren [B2] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Halogenkoh- lenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Di- chl orethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen,

Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdöl- fraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethyl- phosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzuset- zen. Besonders bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Di- oxan oder Dimethoxyethan.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 1500C, bevorzugt von +20"C bis +110"C durchgeführt.

Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch- geführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Palladiumverbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfidung eignen sich im allgemeinen PdCl2((C6H5)3)2, Palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd(dba)2), [1,1'- Bis-(diphenylphosphino)ferrocen]-Palladium(II)-chlorid (Pd(dppf)Cl2) oder Pd(P(C6Hs)3)4. Bevorzugt ist Pd(P(C6H5)3)4.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II-III) und (II-V) sind bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II-II) sind teilweise bekannt und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in welcher R21 und R22 die oben angegebene Bedeutung haben und L2 die oben angegebene Bedeutung von L2 hat und mit dieser gleich oder ver- schieden ist,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II-V) in Analogie zu dem oben auf- geführten Verfahren [B2] umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II-IV) sind teilweise bekannt oder im Fall der Stannyle neu und können dann beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (II-IVa) in welcher R21, R22 und A2 die oben angegebene Bedeutung haben, L2" für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Iod steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II-VII) (SnR36R37R38) (Il-VIl) in welcher R36, R37, R38 die oben angegebene Bedeutung haben, wie oben beschrieben palladiumkatalysiert umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II-VII) sind bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II-IVa) sind grö tenteils neu und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (Il-VIll)

in welcher R21 und R22 die oben angegebene Bedeutung haben mit den oben aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel (II-V) R20 T2 (II-V) worin R20 und T2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, und in Anwesenheit von Natriumhydrid in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40"C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Schutzgasatmosphäre umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II-VIII) sind grö tenteils bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.

Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Carbonyl zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebe- nenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumb oranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylalumi- niumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durch- geführt.

Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbin- dungen, eingesetzt.

Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50"C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, im Falle des DIBAH, 0°C, Raumtemperatur im Falle des NaBH4, besonders bevorzugt bei -78°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Reduktionsmittels sowie Lösemittel.

Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.

Im Fall der Reste der Formel S(O)c2NR31R32 und ~S(o)e2NR3lR32 substituiert ist, werden die entsprechenden unsubstituierten Verbindungen zunächst mit Thio- nylchlorid umgesetzt und in einem zweiten Schritt mit den Aminen in Anwe- senheit von den oben aufgeführten Ethern, vorzugsweise Dioxan, versetzt und im Fall c2 = 2 eine Oxidation nach üblichen Methoden angeschlossen. Die Umsetzun- gen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 70"C und Normaldruck.

Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und/oder THF oder Aceton, vorzugsweise Methanol / fl1F in Anwesenheit von Salzsäure oder Trifluoressigsäure oder Toluolsulfonsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 70"C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck.

Darüber hinaus umfa t die Erfindung die Kombination der erfindungsgemä en Verbindungen der allgemeinen Formel (II-I) mit organischen Nitraten und NO-Do- natoren.

Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroperussid (SNP), Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.

Au erdem umfa t die Erfindung die Kombination mit Verbindungen, die dem Abbau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind ins- besondere Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (1990) TIPS 11 S. 150 - 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemä en Verbindungen potenziert und der gewünschte pharmakologische Effekt gesteigert.

Die erfindungsgemä en Verbindungen der allgemeinen Formel (II-I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.

Die erfindungsgemä en Verbindungen der allgemeinen Formel (II-I) führen zu einer Gefä relaxation/Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdruck- senkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intra- zellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Au erdem verstärken die erfindungsgemä en Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazinderivate.

Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Er- krankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefä erkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thromb olysetherapi en, percutan transluminalen Angiopl astien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose und Krankheiten des Urogenitalsystems wie bei- spielsweise Prostatahypertrophi e, erektile Dysfunktion und Inkontinenz eingesetzt werden.

Zur Feststellung der kardiovaskulären Wirkungen wurden folgende Untersuchun- gen durchgeführt: In in vitro-Untersuchungen an Zellen vaskulären Ursprungs wur- de der Einflu auf die Guanylatzyklase-abhängige cGMP-Bildung mit und ohne NO-Donor geprüft. Die antiaggregatorischen Eigenschaften wurden an mit kolla- genstimulierten menschlichen Thrombozyten gezeigt. Die gefä rel axierende Wir- kung wurde an mit Phenylephrin vorkontrahierten Kaninchenaortenringen be- stimmt. Die blutdrucksenkende Wirkung wurde an narkotisierten Ratten untersucht.

Stimulation der löslichen Guanvlatzvklase in primären Endothelzellen Primäre Endothelzellen wurden aus Schweineaorten durch Behandlung mit Kolla- genase-Lsg. isoliert. Anschlie end wurden die Zellen in Kulturmedium bis zum

Erreichen der Konfluenz kultiviert. Für die Untersuchungen wurden die Zellen passagiert, in Zellkulturplatten ausgesät und bis zum Erreichen der Konfluenz subkultiviert. Zur Stimulation der endothelialen Guanylatzyklase wurde das Kulturmedium abgesaugt und die Zellen einmal mit Ringerlösung gewaschen und in Stimulationspuffer mit oder ohne NO-Donor (Natrium-Nitroprussid, SNP, 1 µM) inkubiert. Im Anschlu daran wurden die Testsubstanzen (Endkonzentration 1 p1M) zu den Zellen pipettiert. Nach Ende der 10-minütigen Inkubationszeit wurde die Pufferlösung abgesaugt und die Zellen 16 Stunden lang bei -20°C lysiert. Anschlie end wurde das intrazelluläre cGMP radioimmunologisch be- stimmt.

Tabelle A Beispiel-Nr. | cGMP-Steigerung % 11-36 225 II-38 > 1 000 II-39 909 II-40 > 1 000 II-41 557 II-42 611 II-43 >1 000 II-44 >1 000 II-45 326 II-46 390 II-47 240 II-48 >1 000 II-49 >1 000 II-50 116 II-52 397 II-53 428 II-56 233 II-58 271 II-59 268

Gefä relaxierende Wirkung in vitro 1,5 mm breite Ringe einer isolierten Kaninchen-Aorta werden einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 370C warmer, carbogenbegaster Krebs- Henseleit-Lösung gebracht. Die Kontraktionskraft wird verstärkt und digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt.

Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50 % zu reduzieren (IC50). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 pl.

Tabelle B Beispiel-Nr. AORTA IC50 (µM) II-36 13 II-39 11 II-40 2,4 II-41 13 II-42 10 II-38 11 II-48 13 II-49 65 II-50 >>31 II-51 >>30 II-52 14 II-53 18 II-55 >35

Beispiel-Nr. AORTA IC50 (µM) II-56 >33 II-59 >33 II-60 >30 II-61 >30 11-62 13 Blutdruckmessungen an narkotisierten Ratten Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 - 350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach Tracheotomie wird in die Femoral- arterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substan- zen werden als Suspension in Tyloselösung mittels Schlundsonde in verschiedenen Dosen oral verabreicht.

Thrombozytenaggregationshemmung in vitro Zur Bestimmung der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung wurde Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Als Antikoagulans wur- den einem Teil 3,8%iger wä riger Natriumzitratlösung 9 Teile Blut zugemischt.

Mittels Zentrifugation erhält man aus diesem Blut plättchenreicheres Zitratplasma (PRP).

Für diese Untersuchungen wurden 445 l PRP und 5 l der Wirkstofflösung bei 37"C im Wasserbad vorinkubiert. Anschlie end wurde die Thrombozytenaggrega- tion nach der turbidometrischen Methode im Aggregometer bei 37"C bestimmt.

Hierzu wurde die vorinkubierte Probe mit 50 pl Kollagen, einem aggregations- auslösenden Agens, versetzt, und die Veränderung der optischen Dichte erfa t. Zur quantitativen Ausweitung wurde der maximale Aggregationsresponse ermittelt und daraus die prozentuale Hemmung gegenüber der Kontrolle errechnet.

Die in der vorliegenden Erfindung in der Ausführungsform II beschriebenen Ver- bindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentral- nervensystem dar, die durch Störungen der NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Ver- besserung von Lern- und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alzhei- mer'schen Krankheit. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral- nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genu - und Suchtmittelaufnahme.

Weiterhin eignen sich diese Wirkstoffe auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen somit sirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.

Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemä en Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder meh- rere erfindungsgemä e Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemä en Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können au er den erfin- dungsgemä en Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedi- zin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemä en Wirkstoffe in Ge- samtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körper- gewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzie- lung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemä en Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30mg/kg Körpergewicht.

Abkürzungen: Me = Methyl OMe = Methoxy Et = Ethyl OEt = Ethoxy Ph = Phenyl

III Die vorliegende Erfindung betrifft in der mit III (römisch drei) bezeichneten Ausführungsform neue 3-Heterocyclyl-substituierte Pyrazolderivate der allgemei- nen Formel (III-I) in welcher R42 für einen gesättigten 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0 oder für einen 5- gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 2 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0 steht, die auch über ein Stickstoffatom gebunden sein können, und die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Phenyl, Mercaptyl, Carboxyl, Trifluormethyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR45 substituiert sein kann, worin R45 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR46R47R48 bedeutet, worin R46, R47 und R48 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen bedeuten,

und/oder durch einen Rest der Formel S(O)c3NR50R1 substituiert sein können, worin a3, b3 und b3' eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, R49 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, c3 eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und R50 und R51 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R50 und R51 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder einen Rest -NR52 enthalten kann, worin R52 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel

bedeutet, oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind, R43 und R44 unter Einbezug der Doppelbindung einen 5- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit 1 Heteroatom aus der Reihe N, S und/oder 0 oder einen Phenylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder die gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -S(o)C3,NR5°R5l substituiert sind, worin c3', R50 und R51 die oben angegebene Bedeutung von c3, R50 und Rs1 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, A3 für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0 oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Amino, Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder ver- zweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carb- oxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)-NR53R54 substituiert ist, worin

worin d3 eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, R53 und R54 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren isomere Formen und Salze.

Die erfindungsgemä en Verbindungen der allgemeinen Formel (III-I) können auch in Form ihrer Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren vor- liegen.

Im Rahmen der Ausführungsform III vorliegenden Erfindung werden physiolo- gisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemä en Verbindungen können Salze der erfindungsgemä en Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phos- phorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfon- säure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall-oder Ammoniumsalze der erfindungsgemä en Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe be- sitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.

Die erfindungsgemä en Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Heterocyclus steht im Rahmen der Ausführungsform III der Erfindung im all- gemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten für einen gesättigten oder aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der 1, 2 oder 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder 0 enthalten kann und der im Fall eines Stickstoffatoms auch über dieses gebunden sein kann. Beispielsweise seien genannt: Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,2,3 Triazolyl, Thiazolyl, Oxa- zolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidyl, Pyridyl oder Tetrahydropyranyl.

Bevorzugt sind erfindungsgemä e Verbindungen der allgemeinen Formel (III-I), in welcher R42 für Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazoyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyranyl oder Morpholinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Trifluormethyl, Phenyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR45 substituiert sein kann, worin R45 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR46R47R48 bedeutet, worin R46, R47 und R48 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,

und/oder durch einen Rest der Formel substituiert sind, worin a3 eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, R49 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R43 und R44 unter Einbezug der Doppelbindung einen Furyl-, Thienyl- oder Phenylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder ver- zweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen- stoffatomen substituiert sein kann, A3 für Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Phenyl, Morpholinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxy- carbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)d3-NR53R54 substituiert sind, worin

d3 eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, R53 und R54 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren isomere Formen und Salze.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemä e Verbindungen der allgemeinen For- mel (III-I), in welcher R42 für Imidazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl oder Thiazolyl steht, die gegebenen- falls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Trifluormethyl, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Carboxyl, Amino, gerad- kettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch den Rest der Formel -O-CO-CH3 substituiert sein kann, und/oder durch einen Rest der Formel substituiert sind, worin a3 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, R49 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R43 und R44 unter Einbezug der Doppelbindung einen Furyl-, Thienyl- oder Phenylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden

durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, A3 für Tetrahydropyranyl, Phenyl, Thienyl, Pyrimidyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)-NR53R54 substituiert sind, worin d3 eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, R53 und R54 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradketti- ges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlen- stoffatomen bedeuten, und deren isomere Formen und Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemä e Verbindungen der allgemeinen Formel (III-I), in welcher R42 für Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl oder Oxadiazolyl steht, die gegebenen- falls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Ethoxycarbonyl, Phenyl

oder durch Methyl oder Ethyl substituiert sind, wobei die Alkylreste ihrerseits durch Hydroxy, Chlor, Ethoxycarbonyl, Oxyearbonylmethyl oder Methoxy substituiert sein können, R43 und R44 gemeinsam unter Anderung der Doppelbindung für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist, A3 für Phenyl oder Fluor-substituiertes Phenyl oder Pyrimidyl steht, und deren Isomere und Salze.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemä en Verbindungen der allgemeinen Formel (III-I), dadurch gekennzeichnet, da man [A3] Verbindungen der allgemeinen Formel (III-II) in welcher R42, R43 und R44 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III-III) D3-CH2-A3 (111-111), in welcher A3 die oben angegebene Bedeutung hat, und D3 für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Brom steht,

in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt, oder [B3] Verbindungen der allgemeinen Formel (III-IV) in welcher A3, R43 und R44 die oben angegebene Bedeutung haben, und L3 für einen Rest der Formel -SnR55R56R57, ZnR58, Iod, Brom oder Triflat steht, worin R55, R56 und R57 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R58 Halogen bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III-V) R42-T3 (III-V), in welcher R42 die oben angegebene Bedeutung hat

und im Fall L3 = SnR55R56R57 oder ZnR58 T3 für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Brom steht, und im Fall L3 = Jod, Brom oder Triflat T3 für einen Rest der Formel SnR55R56R57, ZnR58 oder BR59R60 steht, worin R55, R56, R57, und R58 die oben angebene Bedeutung von R55, R56, R57 und R58 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, R59 und R60 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt, oder [C3] im Fall R42 = in welchen R61 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, Verbindungen der allgemeinen Formel (III-VI)

in welcher A3, R43 und R44 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Diazoverbindungen der allgemeinen Formel (III-VII) in welcher R62 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart von Kupfersalzen oder Rhodiumsalzen zu Verbindungen der allgemeinen Formel (III-Ia) in welcher A3, R43, R44 und R62 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt,

[D3] im Fall R42 = Verbindungen der allgemeinen Formel (III-VIII) in welcher A3, R43 und R44 die oben angegebene Bedeutung haben, entweder direkt durch Umsetzung mit der Verbindung der Formel (III-IX) in dem System NaOCO-CH3/N-Methylpyrrolidin in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III-Ib) in welcher

R43, R44 und A3 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt, und anschlie end durch Einwirkung von Kaliumhydroxid in Methanol die Acetyl- gruppe abspaltet, oder zunächst durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III-VIII) mit der Verbindung der Formel (III-IX) die Verbindungen der allgemeinen Formel (III-X) in welcher R43, R44 und A3 die oben angegebene Bedeutung haben, herstellt, und in einem weiteren Schritt durch Einwirkung von Kaliumhydroxid die Hydroxymethylverbindungen herstellt, und gegebenenfalls durch eine Alkylierung nach üblichen Methoden in die ent- sprechende Alkoxyverbindungen überführt, oder [E3] Verbindungen der allgemeinen Formel (III-M)

in welcher A3, R43 und R44 die oben angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit der Verbindung der Formel (III-XII) die Verbindungen der allgemeinen Formel (III-XIII) in welcher A3, R43 und R44 die oben angegebene Bedeutung haben, herstellt, und anschlie end im Sinne einer Retro-Diels-Alderreaktion umsetzt (vgl. J. Org.

Chem. 1988, 58, 3387-90) oder [F3] Verbindungen der allgemeinen Formel (III-XIV)

in welcher A3, R43 und R44 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III-XV) Br-CH2-CO-R63 (III-XV), in welcher R63 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in inerten Lösemitteln zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III-Ic) in welcher A3, R43, R44 und R63 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, (vgl. Oxazoles, J. Wiley/New York, 1986, S. 11/12), und im Fall der Ester (R63 = CO2-(CI-C4-Alkyl), eine Reduktion nach üblichen Methoden zu den entsprechenden Hydroxymethylverbindungen durchführt, oder

[G3] im Fall R42 = Carbonsäuren der allgemeinen Formel (III-XVI) in welcher A3, R43 und R44 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazinhydrat zunächst in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III-XVII) in welcher A3, R43 und R44 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt, in einem weiteren Schritt mit der Verbindung der Formel (III-XVIII) Cl-CO-CH2-CI (III-XVIII) die Verbindungen der allgemeinen Formel (III-XIX)

in welcher A3, R43 und R44 die oben angegebene Bedeutung haben, herstellt, anschlie end unter Einwirkung von Phosphoroxytrichlorid eine Cyclisierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III-Id) in welcher A3, R43 und R44 die oben angegebene Bedeutung haben, durchführt, und wie oben bereits beschrieben über die Stufe der entsprechenden -CH2-O-CO-CH3 substituierten Verbindungen die -CH2-OH substituierten Verbin- dungen herstellt, (vgl. Arzn. Forsch. 45 (1995) 10, 1074-1078), oder [H3] im Fall, da R42 für einen Rest der Formel steht, worin

R64 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh- lenstoffatomen bedeutet und R65 den Bedeutungsumfang der oben unter dem heterocyclischen Rest R42 auf- geführten Untersubstituenten umfa t Verbindungen der allgemeinen Formel (III-XX) in welcher A3, R43, R44, R64 und R65 die oben angegebene Bedeutung haben im System PPh3/J2 in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise mit Triethylamin umsetzt oder [I3] im Fall, da R45 für die Gruppe der Formel steht, worin a3 die oben angegebene Bedeutung hat Verbindungen der allgemeinen Formel (III-XXI) in welcher

A3, R43 und R44 die oben angegebene Bedeutung haben und R66 die oben angegebene Bedeutung von R64 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, entweder zunächst durch Reduktion nach üblichen Methoden in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III-XXII) in welcher A3, R43 und R44 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt und anschlie end durch Oxidation die Verbindungen der allgemeinen Formel (III-XXIII) in welcher A3, R43 und R44 die oben angegebene Bedeutung haben, herstellt oder direkt die Verbindungen der allgemeinen Formel (III-XXI) durch Reduktion in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III-XXIII) überführt und abschlie end mit 1,2- oder 1,3-Dihydroxyverbindungen nach klassischen Methoden umsetzt

oder [J3] im Fall, da R42 für den Rest der Formel steht, worin R67 die oben angegebene Bedeutung von R65 und mit dieser gleich oder verschieden ist, entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (III-XXIV) in welcher R43 und R44 die oben angegebene Bedeutung haben und Q für Wasserstoff oder für den -CH2-A3-Rest steht und R68 für Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise für Chlor, Methoxy oder Ethoxy steht mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III-XXV) in welcher R67 die oben angegebene Bedeutung hat

gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt und im Fall Q = H anschlie end mit Verbindungen der allgemeinen Formel A3-CH2-Br (III-XXVI), in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat umsetzt oder Verbindungen der allgemeinen Formel (III-XXVII) in welcher A3, R43 und R44 die oben angegebene Bedeutung haben mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III-XXV1:II) R67-CO-R68 (III-XXVIII) in welcher R67 die oben angegebene Bedeutung von R67 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist und R68 die oben angegebene Bedeutung von R68 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt.

und im Fall der Reste -S(O)c3NR50R51 und -S(O)c3'NR50'R51 ausgehend von den unsubstituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (III-I) zunächst eine Umsetzung mit Thionylchlorid und abschlie end mit der Aminkomponente durchführt.

und gegebenenfalls die unter R42, R43, R44 und/oder A3 aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophiler Substitution variiert oder einführt.

Die oben beschriebenen erfindungsgemä en Verfahren können durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden: [D3] H2N NaOAc N S + H2N CH3 Ph Cl Cl 1 NMP 150"C OAc W | KOH 0 MeOH oder über 5 o MeOH cl cl OH3 Ph OH [E3] + H2N Ph HO H2NA S Ph HO A L Retro-Diels-Alder 195"C Ph 0' Ph [F3] 0 K/ Ľ A N\NNH Br Ph 2 THF KN0 Ph [G3] S W + H2NNH2.H20 gNtNHNH2 Ph 2 O cicl POI pÖN\NOcI N)NÜ\0 Ph ci NaOAc DMF N-N KOH MeOH KOHMeOH w;½)kü Ph OAc Ph OH [J3] ~~~ X + 11 Pyridin ~ ) HI- N-OH + N NH, CH3 NaH F A?BllA2E

/ NO F cH3 <N-OH Pyridin [½N\N/ci+H2N Pyndin N N Als Lösemittel für die einzelnen Schritte des Verfahrens [A3] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verän- dern. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasser- stoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitro- methan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretri- amid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders be- vorzugt sind Tetrahydrofuran, Toluol oder Dimethylformamid.

Als Basen für das erfindungsgemä e Verfahren können im allgemeinen anorgani- sche oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erd- alkalihydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natrium- carbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organische Amine (Trialkyl- (C1 -C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1 ,4-Diazabicyclo[2.2 .2]oc- tan (DABCO), 1 ,8-Diazabicyclo[5 .4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, N-Methylpyrrolidon, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich als Basen Alkalimetalle wie Natrium und deren Hydride wie Natriumhydrid einzu- setzen. Bevorzugt sind Natrium- und Kaliumcarbonat, Triethylamin, Natriumhydrid und N-Methylpyrrilidon.

Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (III-II) ein- gesetzt.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 1500C, bevorzugt von +20"C bis +110"C durchgeführt.

Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch- geführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Lösemittel für das Verfahren [B3] eignen sich hierbei inerte organische Löse- mittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Halogenkohlenwas- serstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlen- wasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphor- säuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen.

Besonders bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan oder Dimethoxyethan.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 1500C, bevorzugt von +20"C bis +110°C durchgeführt.

Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch- geführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Palladiumverbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfidung eignen sich im allgemeinen PdCl2(P(C6H5)3)2, Palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd(dba)2), [1,1'- Bis-(diphenylphosphino)ferrocen]-Palladium(II)-chlorid (Pd(dppf)C12) oder Pd(P(C6Hs)3)4. Bevorzugt ist Pd(P(C6H5)3)4.

Als Lösemittel für das Verfahren [C3] eignen sich einige der oben aufgeführten Lösemittel, wobei Benzol besonders bevorzugt ist.

Als Metallsalze eignen sich im Rahmen der Erfindung Kupfersalze oder Rhodium- (II)salze wie beispielsweise CuOTf, Cu(acac)2, Rh(OAc)2. Bevorzugt ist Kupfer- acetylacetonat.

Die Salze werden in katalytischen Mengen eingesetzt.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt.

Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch- geführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Das erfindungsgemä e Verfahren [D3] erfolgt mit einer der oben aufgeführten cyclischen Aminbasen, vorzugsweise mit N-Methylpyrrilidon, in einem Tempera- turbereich von 1 000C bis 200°C, vorzugsweise bei 150°C.

Das erfindungsgemä e Verfahren [E3] erfolgt in einem Temperaturbereich von 1500C bis 210°C, vorzugsweise bei 195°C.

Das erfindungsgemä e Verfahren [F3] erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Ether, vorzugsweise in Tetrahydrofuran bei Rückflu temperatur.

Die Umsetzung der freien Methylhydroxygruppe zu den entsprechenden Methyl- alkoxyverbindungen erfolgt nach üblichen Methoden durch Alkylierung mit Alkylhalogeniden, vorzugsweise Alkyliodiden in Anwesenheit einer der oben aufgeführten Basen, vorzugsweise Natriumhydrid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III-III), (III-V), (III-VI), (lIl-VIl), (III-VIII), (III-IX), (III-XI), (III-XII), (III-XIV), (III-XVl) und (III-XVIII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III-II) sind teilweise bekannt und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (III- XXXIX)

in welcher R43 und R44 die oben angegebene Bedeutung haben und L3 die oben angegebene Bedeutung von L3 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III-V) in Analogie zu dem oben aufge- führten Verfahren [B3] umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III-IV) sind teilweise bekannt oder im Fall der Stannyle neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (III-IVa) in welcher R43, R44 und A3 die oben angegebene Bedeutung haben, L3" für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Iod steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III-XXX) (SnR55R56R57)2 (III-XXX),

in welcher R55, R56, R57 die oben angegebene Bedeutung haben wie oben beschrieben Palladiumkatalysiert umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III-IVa) und (III-XXX) sind bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III-X), (III-XIII), (III-XVII) und (III- XIX) sind teilweise neu und können beispielsweise wie oben beschrieben herge- stellt werden.

Das Verfahren [H3] verläuft im Rahmen der Erfindung nach üblichen Methoden, insbesondere nach den Ausführungen aus den Publikationen P. Wipf, CP. Miller, J. Org. Chem. 1993, 58 3604, C.S. Moody et al, Synlett 1996, Seite 825.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III-XX) sind teilweise bekannt oder aus den entsprechenden Amiden durch Umsetzung mit a-Diazo- -ketoestern unter Rhodiumsalz-Katalyse herstellbar (vgl. hierzu C.J. Moody et al, Synlett 1996, 825).

Das Verfahren [I3] erfolgt nach den üblichen Methoden zur Herstellung von Ace- talen. Die Reduktionsschritte werden im weiteren detailliert beschrieben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III-XXI), (III-XXII) und (III-XXIII) sind teilweise bekannt oder als Species neu und können dann wie oben beschrie- ben hergestellt werden.

Das Verfahren [13] erfolgt in Analogie zu den Publikationen S. Chim u. H.J.

Shirie, J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 125 und J. Med. Chem. 1990, 33, 113.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III-XXIV) und (III-XXV) sind teil- weise bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III-XXVI) sind teilweise bekannt oder neu und können dann aus den entsprechenden Cyano-substituierten Verbindungen

und Hydroxylaminhydrochlorid hergestellt werden. Gegebenenfalls kann dabei eine Base, vorzugsweise Natriummethanolat in Methanol, zugesetzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III-XXVII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.

Die Verfahren [H3] bis [J3] verlaufen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis zur jeweiligen Rückflu temperatur und Normaldruck.

Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Carbonyl zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebe- nenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkb oranat, Lithium-trialkylhydrido-b oranat, Dii sobutylalumi- niumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durch- geführt.

Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbin- dungen, eingesetzt.

Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50"C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, im Falle des DIBAH, 0°C, Raumtemperatur im Falle des NaBH4, besonders bevorzugt bei -78°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Reduktionsmittels sowie Lösemittel.

Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.

Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und/oder ll+F oder Aceton, vorzugsweise Methanol / THF in Anwesenheit von Salzsäure oder Trifluoressigsäure oder Toluolsulfonsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 70"C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck.

Im Fall, da die Reste der Formeln -S(o)c3NR50R5I und S(O)c3NR50,R51 vor- liegen, werden die entsprechenden unsubstituierten Verbindungen zunächst mit Thionylchlorid umgesetzt. In einem weiteren Schritt erfolgt die Umsetzung mit den Aminen in einem der oben aufgeführten Ethern, vorzugsweise Dioxan. Im Fall c3 = 2 wird anschlie end eine Oxidation nach üblichen Methoden durchgeführt.

Die Umsetzungen erfolgen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 70"C und Normaldruck.

Erfindungsgemä e Verbindungen gemä Ausführungsform III, in denen R42 einen Oxazolyl-Rest der Formel (III-XXVIII) darstellt, worin Y und Z die unten angegebene Bedeutung aufweisen, lassen sich bevorzugt nach dem im folgenden beschriebenen, neuen, allgemein zur Herstellung von Oxazolylverbindungen diesen Typs anwendbarem Verfahren herstellen.

Gegenstand der Erfindung ist somit weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Oxazolylverbindungen der allgemeinen Formel (III-xXIX) in der Xund Y gleich oder verschieden und für gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste, einschlie lich gesättigter, ungesättigter oder aromatischer heteromono- oder heteropolycyclischer Reste, Carboxyl, Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Cyano oder für Wasserstoff stehen können,

worin die aromatischen und heterocyclischen Reste durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus: Halogen, Formyl, Acyl, Carboxyl, Hydroxy, Alkoxy, Aroxy, Acyloxy, gegebenenfalls alkylsubstituiertem Amino, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Phenyl, und Alkyl, das durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus: Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxy, Acyl, Alkoxy, Alkoxy- carbonyl, sowie Heterocyclyl und Phenyl, die durch einen oder mehrere Sub- stituenten substituiert sein können, ausgewählt aus: Amino, Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl, gegebenen- falls durch Hydroxy, Carboxyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxy- carbonyl substituiertem Alkyl, und worin die aliphatischen, cycloaliphatischen und araliphatischen Reste durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus: Fluor, Hydroxy, Alkoxy, Aroxy, Acyloxy, alkylsubstituiertem Amino, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl und Acyl.

Z ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus: Hydroxy, Alkoxy, gegebenenfalls alkyl- und/oder halogensubstituiertem Arylalkoxy, gegebenenfalls alkyl- und/oder halogensubstituiertes Aroxy, Aroyloxy, Acyloxy, Alkylthio, gegebenenfalls alkyl- und/oder halogensubstituiertes Arylthio, Diacylimido oder einer Gruppe der Formel (III-XXX)

in der Y und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, da Amide der Formel (III-XXXI) in der Y und X die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hal für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel M1+Z- oder M22+(Z-)2 umgesetzt werden, in denen M1 ein Alkalimetall ist, M2 ein Erdalkalimetall ist und Z wie oben definiert ist.

Bezüglich konkreter Beispiele, die die obigen Definitionen der Substituenten in ihrem Umfang enthalten, sei auf die entsprechenden Bedeutungen in den oben gemachten Erläuterungen zu den Verbindungen der Ausführungsform III der vor- liegenden Erfindung verwiesen.

In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens werden Oxazolylver- bindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt, in denen X in der obigen allgemeinen Formel (III-XXIX) ist, worin R43, R44 und A3 wie oben definiert sind und Y Alkyl oder gegebenen- falls alkyl- oder halogensubstituiertes Phenyl ist.

Als Oxazole, die nach dem Herstellungsverfahren erhalten werden, seien beispiels- weise genannt: 2,4-Dimethyl-5-methoxymethyl-oxazol, 2-Ethyl-5-methoxymethyl- oxazol, 2-Isopropyl-4-ethyl-5-ethoxymethyl-oxazol, 2-Cyclopropyl-4-hexyl-5-iso- propoxymethyl-oxazol, 2-Phenyl-4-methyl-5-methoxymethyl-oxazol, 2-(m-Tri- fluormethylphenyl)-4-methyl-5-butoxymethyl-oxazol, 4-Methyl-5-methoxymethyl- 2-(m-trifluorphenyl)-oxazol, 2-Phenyl-4-methyl-5-phenoxymethyl-oxazol, 2-(2- Chlor-6-fluor-phenyl)-4-methyl-5-p-tert.-butylphenoxymethyl- oxazol, 2,4-Dimethyl- 5-acetoxymethyl-oxazol, 2,4-Dimethyl-5-(3-heptylcarbonyloxy)-methyl-oxazol, 2- Phenyl-4-methyl-5-acetoxymethyl-oxazol, 2-(1-Benzylindazol-3-yl)-5-hydroxy- methyl-4-methyl-oxazol, 5-Acetoxymethyl-2-(1 -B enzylindazol-3 -yl)-4-methyl-oxa- zol, 2-(1-Benzylindazol-3-yl)-5-methoxymethyl-4-methyl-oxazol, 2-[1-(2-Fluoro- benzyl)indazol-3-yl]-5-hydroxymethyl-4-methyl-oxazol, 2-[1-(2-Fluorobenzyl)- indazol-3 -yl]-5-methoxymethyl-4-methyl-oxazol, 2-[ 1 -(2-Fluorobenzyl)indazol-3 - yl]-4-methyl-5-(N-phthalimidomethyl)-oxazol, 4-Ethyl-2-[1-(2-Fluorobenzyl)- indazol-3 -yl ]-5-hydroxymethyl-oxazol, 2-Phenyl-4-ethyl-5-benzoyloxymethyl- oxazol, 2-Phenyl-4-methyl-5-methylmercaptomethyl-oxazol, Bis-[(2-phenyl-4- methyl-oxazol-5-yl)methyl]-disulfid und 2-Phenyl-4-methyl-5-N-phthalimido methyl-oxazol.

Das erfindungsgemä e Verfahren zur Herstellung der Oxazol-Verbindungen wird z.B. so durchgeführt, da Amide gemä Gleichung (a) mit Verbindungen der Formel M1+Z- oder M22+(Z-)2 umgesetzt werden: + 2 M1+Z- oder M22+(Z-)2 + 2 M1Hal oder M2 Hal2 + ZH M1 in der Verbindung M1+Z- ist ein Alkalimetall ausgewählt aus z.B. Lithium (Li), Natrium (Na) oder Kalium (K), bevorzugt Natrium oder Kalium. Als bei- spielhafte Verbindungen der Formel Ml+Z seien genannt Alkoholate wie Na- methylat, Na-butylat, K-tert.-butylat, Phenolate wie Na-phenolat und Na-4-tert.-

butyl-phenolat, Carbonsäuresalze wie Na- oder K-acetat, Li-butyrat, Na-benzoat und Na-2, 6-difluorb enzoat, Phthalimid-S alze wie K- und Na-phthalimi de, Hydroxide wie KOH, NaOH und LiOH, Mercaptide wie die Natriumsalze von Methylmercaptan oder Thiophenol und Na2S2, das zu dem Disulfid der Formel führt.

M2 in der Verbindung M22+(Z-)2 ist ein Erdalkalimetall ausgewählt z.B. aus Magnesium oder Calcium.

Die erfindungsgemä e Umsetzung gemä Gleichung (a) wird in Lösungsmitteln bei Temperaturen von etwa 20"C bis 200"C ausgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich polare Verbindungen wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N- Methylpyrrolidon, N-Methyl-g-caprolactam und Dimethylsulfoxid, weiterhin kommen auch Verbindungen der Formel Z-H als Lösungsmittel infrage, bei- spielsweise kann die Umsetzung der Amide mit Na-methylat mit Erfolg in Methanol ausgeführt werden. Zusatz von basischen Hilfsstoffen wie z.B. K2CO3 oder Cs2CO3 kann vorteilhaft sein. Die Isolierung der erhaltenen Oxazole gelingt nach Entfernung unlöslicher Salze durch Filtration und gegebenenfalls destillativer Abtrennung von Lösungsmitteln durch Extraktion der Oxazole mit geeigneten Lösungsmitteln, wie z.B. Kohlenwasserstoffen wie Cyclohexan oder Toluol oder Chlorkohlenwasserstoffen wie z.B. Dichlormethan oder Chlorbenzol oder Estern wie Essigester oder Ethern aus dem zur Abtrennung von wasserlöslichen Produk- ten mit Wasser versetztem Rohprodukt. Die Reinigung des Rohproduktes kann durch übliche Verfahren wie z.B. Destillation oder Kristallisation oder chromato- graphisch ausgeführt werden.

Die Amide als Ausgangsverbindungen werden nach bekannten Verfahren, z.B.

ausgehend von Verbindungen der Formel a, b oder c erhalten.

a: Hal = Cl oder Br; Lv = NH2 b: Hal = cl oder Br; Lv = OH c: Hal = Cl oder Br; Lv = Cl oder Br Ausgehend von Aminen der Formel a werden Amine der Formel (XXXI) in bekannter Weise durch Umsetzung mit entsprechenden Acylierungsmitteln, wie z.B. Säurehalogeniden, Estern oder Säuren, erhalten.

Ausgehend von Verbindungen der Formel b oder c erhält man Amide in bekannter Weise durch Umsetzung mit Nitrilen in Gegenwart von starken Säuren.

Amide entsprechend der Formel a sind z.B. durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen aus Amiden zugänglich, die in bekannter Weise durch Ritter- Reaktion aus Alkylhalogeniden bzw. Allylalkoholen der Formel b und c erhalten werden. Schlie lich können solche Amine auch über allylische nucleophile Substitution mit z.B. Phthalimidsalzen aus den entsprechenden Allylhalogeniden der Formel c über die Stufe der entsprechende substituierten Phthalimide und nachfolgende Solvolyse erhalten werden.

Verbindungen der Formel b sind gemä Gleichung (b) und (c) in zwei Reaktions- schritten aus einfachen Ausgangsmaterialien in bekannter Weise leicht zugänglich: Verbindungen der Formel c werden in bekannter Weise z.B. durch radikalisch initiierte Addition von Tetrachlor- oder Tetrabrommethan an entsprechende olefinische Verbindungen und nachfolgende Eliminierung von Halogenwasserstoff gemä Gleichung (d) erhalten:

Darüber hinaus umfa t die Erfindung die Kombination der erfindungsgemä en Verbindungen der allgemeinen Formeln (III-I)/(III-Ia) mit organischen Nitraten und NO-Donatoren.

Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid, Nitro- glycerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.

Au erdem umfa t die Erfindung die Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind insbesondere Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (1990) TIPS 11 S. 150 - 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemä en Verbindungen potenziert und der gewünschte pharmakologische Effekt gesteigert.

Die erfindungsgemä en Verbindungen der allgemeinen Formeln (III-I)-(III-Id) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.

Die erfindungsgemä en Verbindungen der allgemeinen Formeln (III-I)-(III-Id) füh- ren zu einer Gefä relaxation/Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wir- kungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Au erdem verstärken die erfin- dungsgemä en Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO- Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazinderivate.

Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkran- kungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herz- insuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefä erkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose und Krankheiten des Urogenitalsystems wie bei-

spielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion und Inkontinenz eingesetzt werden.

Zur Feststellung der kardiovaskulären Wirkungen wurden folgende Untersu- chungen durchgeführt: In in vitro-Untersuchungen an Zellen vaskulären Ursprungs wurde der Einflu auf die Guanylatzyklase-abhängige cGMP-Bildung mit und ohne NO-Donor geprüft. Die antiaggregatorischen Eigenschaften wurden an mit kollagenstimulierten menschlichen Thrombozyten gezeigt. Die gefä relaxierende Wirkung wurde an mit Phenylephrin vorkontrahierten Kaninchenaortenringen bestimmt. Die blutdrucksenkende Wirkung wurde an narkotisierten Ratten unter- sucht.

Stimulation der löslichen Guanylatzyklase in primären Endothelzellen Primäre Endothelzellen wurden aus Schweineaorten durch Behandlung mit Kolla- genase-Lsg. isoliert. Anschlie end wurden die Zellen in Kulturmedium bis zum Erreichen der Konfluenz kultiviert. Für die Untersuchungen wurden die Zellen passagiert, in Zellkulturplatten ausgesät und bis zum Erreichen der Konfluenz subkultiviert. Zur Stimulation der endothelialen Guanylatzyklase wurde das Kulturmedium abgesaugt und die Zellen einmal mit Ringerlösung gewaschen und in Stimulationspuffer mit oder ohne NO-Donor (Natrium-Nitroprussid, SNP, 1 I1M) inkubiert. Im Anschlu daran wurden die Testsubstanzen (Endkonzentration 1 ,uM) zu den Zellen pipettiert. Nach Ende der 1 0-minütigen Inkubationszeit wurde die Pufferlösung abgesaugt und die Zellen 16 Stunden lang bei -20°C lysiert.

Anschlie end wurde das intrazelluläre cGMP radioimmunologisch bestimmt.

Tabelle A Beispiel Nr. cGMP-Steigerung% III-71 315 III-73 >1000 III-74 114

Beispiel Nr. cGMP-Steigerung % III-75 >1000 III-76 397 III-77 >1000 III-78 223 III-79 124 III-80 >1000 III-81 110 III-82 455 III-87 268 III-91 479 III-92 319 III-93 271 Gefä relaxierende Wirkung in vitro 1,5 mm breite Ringe einer isolierten Kaninchen-Aorta werden einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 370C warmer, carbogenbegaster Krebs- Henseleit-Lösung gebracht. Die Kontraktionskraft wird verstärkt und digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt.

Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50 % zu reduzieren (IC50). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 l.

Tabelle B Beispiel Nr. Aorta IC50 III-71 5 µM III-73 9,4 µM III-75 2,2 µM III-76 7,4 µM III-77 8,3 µM III-78 10 µM III-79 13 µM III-80 3,6 µM III-81 12 µM III-82 15 µM III-87 19 µM III-88 7,1 µM III-90 4,1 µM III-95 2,4 µM Blutdruckmessungen an narkotisierten Ratten Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 - 350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden als Suspension in Tyloselösung mittels Schlundsonde in ver- schiedenen Dosen oral verabreicht.

Thrombozytenaggregationshemmung in vitro Zur Bestimmung der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung wurde Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Als Antikoagulans wurden einem Teil 3,8%iger wä riger Natriumzitratlösung 9 Teile Blut zuge- mischt. Mittels Zentrifugation erhält man aus diesem Blut plättchenreicheres Zitratplasma (PRP).

Für die Untersuchungen wurden 445 ttl PRP und 5 l der Wirkstofflösung bei 37"C im Wasserbad vorinkubiert. Anschlie end wurde die Thrombozytenaggre- gation nach der turbidometrischen Methode im Aggregometer bei 37"C bestimmt.

Hierzu wurde die vorinkubierte Probe mit 50 ul Kollagen, einem aggregations- auslösenden Agens, versetzt, und die Veränderung der optischen Dichte erfa t. Zur quantitativen Ausweitung wurde der maximale Aggregationsresponse ermittelt und daraus die prozentuale Hemmung gegenüber der Kontrolle errechnet.

Tabelle D Beispiel Nr. IC50 (µg/ml) III-71 50 III-72 1 Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen der Ausführungs- form III stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentral- nervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Ver- besserung von Lern- und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alzhei- mer'schen Krankheit. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral- nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genu - und Suchtmittelaufnahme.

Weiterhin eignen sich diese Wirkstoffe auch zur Regulation der cerebralen Durch- blutung und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.

Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämi en und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemä en Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eigesetzt werden.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehre- re erfindungsgemä e Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemä en Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten phar- mazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können au er den erfin- dungsgemä en Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinär- medizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemä en Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemä en Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30mg/kg Körpergewicht.

IV Die vorliegende Erfindung betrifft gemä Ausführungsform IV 1-Benzyl-3-(substi- tuierte heteroaryl)-kondensierte Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel (IV-I), in welcher A4 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Nitro, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R69 für einen Rest der Formel steht, worin R72 einen Rest der Formel -CH(OH)-CH3 oder geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das 1- bis 2-fach durch Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder

Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlen- stoffatomen, Nitro oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Amino, Azido oder durch einen Rest der Formel -OR73 substituiert ist, worin R73 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlen- stoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR74R75R76, bedeutet, worin R74, R75 und R76 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, R78 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R79 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder R72 eine Gruppe der Formel oder S(O)cNR82R83 bedeutet, worin

R80 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R81 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und a4 eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, b4 und b4' gleich oder verschieden sind, eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, c4 eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und R82 und R83 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen- stoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R82 und R83 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder einen Rest -NR84 enthalten kann, worin R84 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel

bedeutet, oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind, oder R72 eine Gruppe der Formel -CH2-OR85 bedeutet, worin R85 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R70 und R7 gemeinsam einen Rest der Formel bilden, worin R86 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel - S(O)c4NR82R83 bedeutet, worin c4', R82 und R83 die oben angegebene Bedeutung von c4, R82 und R83 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,

und deren isomere Formen und Salze, mit der Ma gabe, da R72 im Fall des Phenylringes und in der direkt zum Heteroatom benachbarten Position nur dann für die Gruppe der Formel -CH2-OR85 stehen darf, wenn A4 entweder für Phenyl steht, das durch Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, Carboxyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder mindestens 2- fach durch die oben aufgeführten Reste substituiert ist oder R86 für Nitro, Amino, Trifluormethyl oder für die Gruppe der Formel -S(o)C4NR82R83 steht.

Die erfindungsgemä en Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.

Im Rahmen der Ausführungsform IV der vorliegenden Erfindung werden physio- logisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemä en Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essig- säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Malein- säure oder Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall-oder Ammoniumsalze der erfindungsgemä en Verbindungen sein, wenn sie eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.

Bevorzugt sind erfindungsgemä e Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-I), in welcher A4 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Nitro, Trifluor-

methyl, Trifluormethoxy, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen sub- stituiert ist, R69 für einen Rest der Formel steht, worin R72 einen Rest der Formel -CH(OH)-CH3 oder geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das 1- bis 2-fach durch Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen- stoffatomen, Nitro oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Amino, Azido oder durch einen Rest der Formel -OR73 substituiert ist, worin R73 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen- stoffatomen oder eine Gruppe der Formel -Si(CH3)2C(CH3)3, oder -CH2-oR79 bedeutet, worin R78 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes

Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R79 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder R72 eine Gruppe der Formel bedeutet, worin R80 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R81 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und a4 eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, oder R72 eine Gruppe der Formel -CH2-OR85 bedeutet, worin R85 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R70 und R71 gemeinsam einen Rest der Formel

bilden, worin R86 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Amino, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren isomere Formen und Salze, mit der Ma gabe, da R72 im Fall des Phenylringes und in der direkt zum Heteroatom benachbarten Position nur dann für die Gruppe der Formel -CH2-OR85 stehen darf, wenn A4 entweder für Phenyl steht, das durch Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, Carboxyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy- carbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder mindestens 2-fach durch die oben aufgeführten Reste substituiert ist, oder R86 für Nitro, Amino oder Trifluormethyl steht.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemä e Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-I), in welcher A4 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Carboxyl, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy der Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R69 für einen Rest der Formel ½yR72 ½)j;72 oder \ R72 steht, cH3 worin R72 einen Rest der Formel -CH(OH)-CH3 oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das 1- bis 2-fach durch Hydroxy, Methyl oder Methoxy substituiert ist, oder Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlen- stoffatomen, Nitro oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, das durch Amino, Azido oder durch einen Rest der Formel -OR73 substituiert ist, worin R73 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -Si(CH3)2C(CH3)3, oder -CH2-OR79 bedeutet, worin R78 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und R79 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder

R72 eine Gruppe der Formel bedeutet, worin R80 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R81 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und a4 eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, oder R72 gleich oder verschieden ist und die Gruppe der Formel -CH2-oR85 bedeutet, worin R85 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R70 und R71 gemeinsam einen Rest der Formel bilden, worin R86 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Amino,

Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren isomere Formen und Salze, mit der Ma gabe, da R72 im Fall des Phenylringes und in der direkt zum Heteroatom benachbarten Position nur dann für die Gruppe der Formel -CH2-OR85 stehen dar?, wenn A entweder für Phenyl steht, das durch Cyano, Nitro, Trifluor- methyl, Azido, Carboxyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder mindestens 2-fach durch die oben aufgeführten Reste substituiert ist oder R86 für Nitro, Amino oder Trifluormethyl steht.

Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemä e Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-I), in welcher A4 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist.

R70 und R71 gemeinsam unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Amino oder Methoxy substituiert ist, mit der Ma gabe, da R72 im Fall des Phenylringes und in der direkt zum Heteroatom benachbarten Position nur dann für die Gruppe der Formel -CH2OR85 stehen dar?, wenn A4 entweder für Phenyl steht, das durch Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, Carboxyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy- carbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder mindestens 2-fach durch die oben aufgeführten Reste substituiert ist, oder R86 für Nitro, Amino oder Trifluormethyl steht.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemä en Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-I), dadurch gekennzeichnet, da man

[A4] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-II) H2N-NH-CH2-A4 (IV-II) in welcher A4 die oben angegebene Bedeutung hat, durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-III) in welcher R69, R70 und R71 die oben angegebene Bedeutung haben, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-IV) in welcher A4, R69, R70 und R71 die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Säure überführt, und abschlie end mit Bleitetraacetat / BF3 x Ether oxidiert und cyclisiert, oder

[B4] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-V) in welcher R69, R70 und R71 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-VI) D4-CH2-A4 (IV-VI) in welcher A4 die oben angegebene Bedeutung hat und D4 für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Brom steht, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt, oder [C4] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-VII) in welcher A4, R70 und R71 die oben angegebene Bedeutung haben,

und L4 für einen Rest der Formel -SnR87R88R89, ZnR90, Iod oder Triflat steht, worin R87, R88 und Rs9 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen bedeuten, und R90 Halogen bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-VIII) R69-T4 (IV-VIII) in welcher R69 die oben angegebene Bedeutung hat und im Fall L4 = SnR87R88R89 oder ZnR90 T4 für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Brom steht, und im Fall L4 = Jod oder Triflat T4 für einen Rest der Formel SnR87'R88'R89', ZnR90' oder BR91R92steht, worin R87', R88', R89' und R90' die oben angebene Bedeutung von R87, R88, R89

und R90 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, R91 und R92 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradketti- ges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Koh- lenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt, oder [D4] im Fall, da R72 für einen Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, das 2-fach durch Hydroxy substituiert ist Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-Ia) in welcher A4, R70 und R7' die oben angegebene Bedeutung haben, zunächst durch eine Wittig-Reaktion im System (C6Hs)3P63-CH20 in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-IX) in welcher R70,R71 und A4 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt, und abschlie end mit Osmiumtetroxid die Hydroxyfunktionen einführt und gegebenenfalls die unter R69, R70, R71 und/oder A4 aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophiler Substitution variiert oder einführt.

Die erfindungsgemä en Verfahren können durch folgende Formelschemata bei- spielhaft erläutert werden:

[04J N.N N Bu3Sn 0 Pd(PPh3)4 0 DMF X /X3 HCI O H».Aceton 0 o O CHO (C,H, q CN\Ni N/O\OHO (QH5) OH2 N 0 OsO4 Kat.~ NMO 03 N OH $1 OH Als Lösemittel für die einzelnen Schritte des Verfahrens [A4] eignen sich im all- gemeinen inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan,

Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlor- ethan oder Trichlorethylen, Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Propanol, Koh- lenwasserstoffe wie Benzol, Xylol,Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfrak- tionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethyl- phosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzuset- zen. Bevorzugt für den ersten Schritt des Verfahrens [A4] sind Ethanol und THF; für die Cyclisierung Dichlormethan.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 1500C, bevorzugt von +20"C bis +110°C durchgeführt.

Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch- geführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Säuren eignen sich im allgemeinen Carbonsäuren wie beispielsweise Essig- säure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff. Bevorzugt ist Essigsäure.

Als Lösemittel für die einzelnen Schritte des Verfahrens [B4] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Toluol oder Dimethyl- formamid.

Als Basen für das erfindungsgemä e Verfahren können im allgemeinen anorga- nische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erd- alkalihydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natrium- carbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organische Amine (Trialkyl- (C1-C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo- [2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich als Basen

Alkalimetalle wie Natrium und deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen.

Bevorzugt sind Natrium- und Kaliumcarbonat, Triethylamin und Natriumhydrid.

Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 1500C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt.

Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch- geführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Lösemittel für die Verfahren [C4] und [D4] eignen sich hierbei inerte orga- nische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern.

Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlor- ethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol,Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexa- methylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel ein- zusetzen. Besonders bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan oder Dimethoxyethan.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 1500C, bevorzugt von +20"C bis +110"C durchgeführt.

Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch- geführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Palladiumverbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfidung eignen sich im allgemeinen PdCl2((C6Hs)3)2, Palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd(dba)2), [1,1'- Bis-(diphenylphosphino)ferrocen]-Palladium(Il)-chlorid (Pd(dppf)C12) oder Pd(P(C6Hs)3)4. Bevorzugt ist Pd(P(C6H5)3)4.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV-II), (IV-III), (IV-VI) und (IV- VIII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-IV) sind teilweise bekannt oder können wie oben beschrieben hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-V) sind teilweise bekannt und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) in welcher R70 und R71 die oben angegebene Bedeutung haben und L4 die oben angegebene Bedeutung von L4 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-VIII) in Analogie zu dem oben aufgeführten Verfahren [C4] umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-VII) sind teilweise bekannt oder im Fall der Stannyle neu und können dann beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-VIIa) in welcher R70, R71 und A die oben angegebene Bedeutung haben,

L4 für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Iod steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-X) (SnR87R88R89)2 (IV-X) in welcher R87, R88, R89 die oben angegebene Bedeutung haben wie oben beschrieben unter Palladiumkatalyse umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV-VIIa), (IV-IX) und (IV-X) sind bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-IX) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.

Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Carbonyl zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebe- nenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumb oranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkb oranat, Lithium-trialkylhydrido-b oranat, Dii sobutylalumi- niumhydri d oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durch- geführt.

Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbin- dungen, eingesetzt.

Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50"C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, im Falle des DIBAH, 0°C, Raumtemperatur im Falle des NaBH4, besonders bevorzugt bei -78°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Reduktionsmittels sowie Lösemittel.

Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.

Im Fall der Reste -S(O)C4R8lR82 und -S(O)c4,R8lR82 werden die entsprechenden unsubstituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-I) zunächst mit Thio- nylchlorid umgesetzt. In einem weiteren Schritt erfolgt die Umsetzung mit den Aminen in einem der oben aufgeführten Ether, vorzugsweise Dioxan. Im Fall c4 = 2 wird anschlie end eine Oxidation nach üblichen Methoden durchgeführt. Die Umsetzungen erfolgen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 70"C und Normaldruck.

Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und/oder THF oder Aceton, vorzugsweise Methanol / THF in Anwesenheit von Salzsäure oder Trifluoressigsäure oder Toluolsulfonsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 70"C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-Ic) sind neu und können wie unter den Verfahren [A4] bis [C4] beschrieben hergestellt werden.

Darüberhinaus umfa t die Erfindung die Kombination der erfindungsgemä en Ver- bindungen der allgemeinen Formeln (IV-I) und (IV-Ia) mit organischen Nitraten und NO-Donatoren.

Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im all- gemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroperussid, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.

Au erdem umfa t die Erfindung die Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind insbesondere Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (1990) TIPS 11 S. 150 - 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemä en Verbindungen potenziert und der gewünschte pharmakologische Effekt gesteigert.

Die erfindungsgemä en Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV-I) und (IV-Ia)

zeigen ein nicht vorhersehb ares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.

Die erfindungsgemä en Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV-I) und (IV-Ia) führen zu einer Gefä relaxation/Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Au erdem verstärken die erfindungsgemä en Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP- Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazinderivate.

Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkran- kungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzin- suffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefä - erkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkran- kungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischä- mische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thromb olysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behand- lung von Arteriosklerose und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispiels- weise Prostatahypertrophi e, erektile Dysfunktion und Inkontinenz eingesetzt werden.

Zur Feststellung der kardiovaskulären Wirkungen wurden folgende Untersuchun- gen durchgeführt: In in vitro-Untersuchungen an Zellen vaskulären Ursprungs wurde der Einflu auf die Guanylatzyklase-abhängige cGMP-Bildung mit und ohne NO-Donor geprüft. Die antiaggregatorischen Eigenschaften wurden an mit kollagenstimulierten menschlichen Thrombozyten gezeigt. Die gefä rel axi erende Wirkung wurde an mit Phenylephrin vorkontrahierten Kaninchenaortenringen be- stimmt. Die blutdrucksenkende Wirkung wurde an narkotisierten Ratten untersucht.

Stimulation der löslichen Guanvlatzvklase in primären Endothelzellen Primäre Endothelzellen wurden aus Schweineaorten durch Behandlung mit Kolla- genase-Lsg. isoliert. Anschlie end wurden die Zellen in Kulturmedium bis zum Erreichen der Konfluenz kultiviert. Für die Untersuchungen wurden die Zellen

passagiert, in Zellkulturplatten ausgesät und bis zum Erreichen der Konfluenz subkultiviert. Zur Stimulation der endothelialen Guanylatzyklase wurde das Kulturmedium abgesaugt und die Zellen einmal mit Ringerlösung gewaschen und in Stimulationspuffer mit oder ohne NO-Donor (Natrium-Nitroprussid, SNP, 1 pM) inkubiert. Im Anschlu daran wurden die Testsubstanzen (Endkonzentration 1 zM) zu den Zellen pipettiert. Nach Ende der 1 0-minütigen Inkubationszeit wurde die Pufferlösung abgesaugt und die Zellen 16 Stunden lang bei -20°C lysiert.

Anschlie end wurde das intrazelluläre cGMP radioimmunologisch bestimmt.

Tabelle A: Bsp.-Nr. cGMP-Steigerung % IV-136 >1000 IV-138 324 IV-139 723 IV-140 619 IV-143 >1000 IV-153 341 IV-148 978 IV-164 289 IV-165 256 IV-171 926 IV-175 473 IV-179 921 Gefä relaxierende Wirkung in vitro 1,5 mm breite Ringe einer isolierten Kaninchen-Aorta werden einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 370C warmer, carbogenbegaster Krebs- Henseleit-Lösung gebracht. Die Kontraktionskraft wird verstärkt und digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt.

Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem

weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50 % zu reduzieren (IC50). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 Zl.

Tabelle B Bsp.-Nr. AORTA IC50 (uM) IV-136 7,2 IV-139 12 IV-140 12-17 IV-153 9,1 IV-148 6,7 IV-164 12 IV-165 29 IV-166 18 IV-171 8,7 IV-175 11 IV-179 11 Blutdruckmessungen an narkotisierten Ratten Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 - 350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach Tracheotomie wird in die Femoral- arterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substan- zen werden als Suspension in Tyloselösung mittels Schlundsonde in verschiedenen Dosen oral verabreicht.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder meh- rere erfindungsgemä e Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemä en Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Thrombozytenaggregationshemmung in vitro Zur Bestimmung der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung wurde Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Als Antikoagulans wurden einem Teil 3,8%iger wä riger Natriumzitratlösung 9 Teile Blut zugemischt. Mittels Zentrifugation erhält man aus diesem Blut plättchenreicheres Zitratplasma (PRP).

Für diese Untersuchungen wurden 445 u1 PRP und 5 l der Wirkstofflösung bei<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 37"C im Wasserbad vorinkubiert. Anschlie end wurde die Thrombozytenaggrega-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> tion nach der turbidometrischen Methode im Aggregometer bei 37"C bestimmt.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Hierzu wurde die vorinkubierte Probe mit 50 u1 Kollagen, einem aggregationsaus-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> lösenden Agens, versetzt, und die Veränderung der optischen Dichte erfa t. Zur quantitativen Ausweitung wurde der maximale Aggregationsresponse ermittelt und daraus die prozentuale Hemmung gegenüber der Kontrolle errechnet.

Tabelle C Bsp.-Nr. ICsn (ug/ml IV-136 30 Die in der vorliegenden Erfindung in der Ausführungsform IV beschriebenen Ver- bindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten in Zentral- nervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Ver- besserung von Lern- und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alz- heimer'schen Krankheit. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depresssionszuständen, zentralnervös krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genu - und Suchtmittel- aufnahme.

Weiterhin eignen sich diese Wirkstoffe auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.

Auch eignen sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infaktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und

des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemä en Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungsgemä e Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemä en Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können au er den erfin- dungsgemä en Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärme- dizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemä en Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körper- gewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzie- lung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemä en Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30mg/kg Körpergewicht.

Ausgangsverbindungen Ausführungsform I der Erfindung Beispiel I/1 A <BR> <BR> <BR> 5 -(1,3 -Dioxan-2-yl)-2-tributylstannyl-furan 200 ml sec-Butyllithium (Lösung 1.3 M in Cyclohexan, 260 mmol) wurden zu einer Lösung von 34.4 g 2-(2-Furyl)-1,3-dioxan (224 mmol, erhältlich aus Furfural und Propan-1,3-diol) in 320 ml THF bei -70°C in 20 min zugetropft. Die Lösung wurde 30 min bei -20°C erwärmt, dann wieder auf -78°C gekühlt. Anschlie end wurde eine Lösung von 60.8 ml Tributylstannylchlorid in 160 ml mF innerhalb 30 min zugetropft, wonach man die Mischung auf RT erwärmen lie . Nach 2.5 h wurde Wasser zugegeben, und die Mischung wurde mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt, und der Rückstand destilliert (Kpo 180°C). Man erhält 93 g.

Beispiel 1/2 A <BR> <BR> <BR> 3 -(5 -(1,3 -Dioxan-2-yl)furan-2-yl)indazol 10 g (41 mmol) 3-Iodindazol (U. Wrzeciono et al., Pharmazie 1979, 34, 20) werden unter Argon in 125 ml DMF gelöst, mit 0.7 g Pd(PPh3)4 versetzt und 15 min gerührt. Man gibt 19.4 g (43.9 mmol) 2-(5-Tributylstannyl-2-furanyl)-1,3- dioxan hinzu und rührt 2 Stunden bei 100"C. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert auf Kieselgel mit Toluol und Toluol/Essig- ester-Gemischen als Eluens. Man erhält 10 g (90.3 % d. Th.) 3-(2-(5-(1,3- Dioxolan-2-yl)furyl)indazol .

Rf (SiO2, Toluol/Essigester = 4:1): 0.1 MS (ESI/POS): 271 (82, M+H), 213 (100), 157 (10)

Ausführungsform II der Erfindung Beispiel 11/3 A 2-( 1,3 -Dioxan-2-yl)-6-trimethyl stannylpyridin 2 g (8.19 mmol) 2-(1,3-Dioxan-2-yl)-6-brompyridin (Rf (SiO2, Essigester): 0.67), erhältlich aus 6-Brom-2-pyridincarboxaldehyd (Inorg. Chem. 1971, 10, 2474) und 1,3-Propandiol, werden in 50 ml Ether vorgelegt und bei -80°C mit 3.6 ml einer 2.5 N Lösung von n-BuLi in Hexan versetzt. Man rührt 30 min bei -80°C und gibt 1.8 g Trimethylzinnchlorid in 5 ml Ether hinzu. Man rührt erst bei -80°C und lä t dann auf -30°C kommen. Man gibt den Ansatz in Wasser, extrahiert mit Essig- ester, getrocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum das Lösungsmittel ein. Das Produkt (1.1 g) kann ohne weitere Aufreinigung für die nächste Stufe eingesetzt werden.

Rf (SiO2, Essigester): 0.2 MS (CI): 330 (80, M+H), 166 (100).

Beispiel II/4 A 3 -(6-( 1,3 -Di oxan-2-yl)-2-pyridyl)indazol 0.82 g (3.35 mmol) 3-Iodindazol werden in 10 ml DMF bei Raumtemperatur unter Argon mit 60 mg Pd(PPh3)4 versetzt und 15 min gerührt. Man gibt 1.1 g (3.35 mmol) 2-(1,3-Dioxan-2-yl)-6-trimethylstannylpyridin hinzu und rührt 4 Stun- den bei 100"C. Anschlie end wird der Ansatz im Vakuum eingedampft und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Man erhält 300 mg (32% d. Th.) eines Öls.

MS (CI/NH3): 283(100, M+H).

Beispiel II/5 A 3-Iodindazol 58,1 g Iod (229 mmol) wurden innerhalb einer Stunde portionsweise in eine Suspension von 25,6 g Indazol (217 mmol) in 625 ml Methanol und 625 ml 2N Natriumhydroxid-Lösung eingetragen. Die Mischung wurde 3 Tage bei Raum- temperatur gerührt und anschlie end unter Eiskühlung mit 75 ml konz. Salzsäure versetzt, mit 2 N Salzsäure sauer gestellt und soviel 20 0/Die Natriumthiosulfat- Pentahydrat-Lösung zugegeben, bis die Iod-Farbe verschwand. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuum- trockenschrank bei 50"C getrocknet. Zur Reinigung wurde der Feststoff in Methanol aufgenommen. Nach Abfiltrieren ungelöster Bestandteile wurde das Fil- trat am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt, wobei das Produkt als nahezu wei er Feststoff anfiel.

Ausbeute: 52,6 g (quant.) RfWert: 0,63 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat 1:1) Schmelzpunkt: 137"C

Beispiel II/6 A <BR> <BR> <BR> <BR> 1 -Benzyl-3-iodindazol Zu einer Lösung von 12,0 g (49,2 mmol) 3-Iodindazol in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden unter Argon portionsweise 1,49 g 95 %iges Natiumhydrid (59,0 mmol) gegeben. Nach 45 minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 7,02 ml (59,0 mmol) Benzylbromid zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschlie end mit Diethylether und Wasser ver- setzt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewa- schen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Überschu an Benzylbromid wurde durch eine Kugelrohr- destillation abgetrennt. Der Destillationsrückstand lieferte das Produkt in Form eines Öls, das allmählich kristallisierte.

Ausbeute: 15,4 g (94 % d.Th.) RfWert: 0,78 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat 1:1) Schmelzpunkt: 54"C

Beispiel 11/7 A 1 -Benzyl-3 -trimethylstannylindazol In einer Argonatmosphäre wurden 800 g 1-Benzyl-3-iodindazol (24,0 mmol), 23,7 g Hexamethyldizinn (72,0 mmol) und 2,00 g Pd(PPh3)4 (7,2 Mol-%) in 240 ml wasserfreiem 1,4-Dioxan über Nacht unter Rückflu erhitzt. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung wurde mit 72 ml 1M Kaliumfluorid-Lösung und 200 ml Ethylacetat versetzt und 30 Minuten gerührt. Nach Abfiltrieren des Niederschlags über Celite wurde die organische Phase des Filtrats mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Ro- tationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in n-Pentan verrührt, der Niederschlag abgesaugt und bei 50"C im Hochvakuum getrocknet.

wodurch das Produkt in Form eines wei en Feststoffs erhalten wurde.

Ausbeute: 6,05 g (68 %; Reinheit: 88 % lt. GC) RrWert: 0,47 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat 10:1) Schmelzpunkt: 122"C MS-EI: 372 (Sn, M+, 23), 357 (Sn, 56), 207 (100), 165 (Sn, 61), 91 (68).

Abkürzungen: Ph = Phenyl Et = Ethyl Me = Methyl EE = Essigester H = Hexan PE = Petrolether MeOH = Methanol E = Ether DMF = Dimethylformamid Ac = Acetyl KOH = Kaliumhydroxid NMP = N-Methylpyrrolidon

Ausführungsform III der Erfindung Beispiel 111/8 A 1-Benzyl-3-iodindazol Eine Lösung von 2.99 g Iodindazol (12.25 mmol) in 10 ml THF wurde zu einer Suspension von 515 mg NaH (60% in Öl, 12.88 mmol) in 20 ml THF zugetropft.

Nach 15 mn wurden 1.55 ml Benzylbromid zugegeben. Nach 6h bei RT und 3 h bei 40°C wurde die Reaktion mit Wasser versetzt und mit Ether extahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie (SiO Petrolether:Essigester 9:1) erhält man 3.351 g eines vis- kosen Öls, das in vacuo fest wird.

Mp: 51.5-52.5°C.

Rf = 0,38 (Hexan Essigester 3:1).

Beispiel 111/9 A 1 -Benzyl-3 -cyanoindazol 1.0 g 3-Cyanoindazol (7.0 mmol) und 1.7 ml Benzylbromid (14.0 mmol) in 6 ml THF wurden portionsweise mit 420 mg NaH (60% in Öl, 10.3 mmol) versetzt und 15 h bei RT rühren lassen. Die Reaktion wurde mit 2 Tropfen Wasser gequencht, die Mischung eingeengt und chromatographiert (SiO2; Petrolether:Essigester 3:1).

Man erhält 1.3 g eines Feststoffs.

Mp: 91"C.

Beispiel 111/10 A <BR> <BR> <BR> 1 -B enzyl-3 -trimethyl stannyl-indazol: 1,67 g 1-Benzyl-3-iodindazol (5,00 mmol), 4,95 g Hexamethyldizinn (15,0 mmol) und 530 mg PD(PPh3)4 (10 Mol-%) wurden in 50 ml wasserfreiem 1,4-Dioxan über Nacht unter Rückflu erhitzt. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung wurde mit 15 ml 1M Kaliumfluorid-Lösung und 50 ml Ethylacetat versetzt und 30 Minuten gerührt. Nach Abfiltrieren des Niederschlags wurde die organische Phase des Filtrats mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Ro- tationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Trocknung des Rückstands bei 50"C im Hochvakuum lieferte das Produkt in Form eines wei en Feststoffs, der ohne weitere Reinigung in die anschlie enden Pd-katalysierten Kupplungen eingesetzt werden konnte.

Ausbeute: 78% Rf: 0,32 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat 16:1) MS-EI: 372 (Sn, Nr, 23), 357 (Sn, 56), 207 (100), 165 (Sn, 61), 91(68).

Ausführungsform W der Erfindung Beispiel IV/11 A 5-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-tributylstannyl-furan 200 ml sec-Butyllithium (Lösung 1.3 M in Cyclohexan, 260 mmol) wurden zu einer Lösung von 34.4 g 2-(2-Furyl)-1,3-dioxan (224 mmol, erhältlich aus Furfural und Propan-1,3-diol) in 320 ml IliF bei -70°C in 20 min zugetropft. Die Lösung wurde 30 min bei -20°C erwärmt, dann wieder auf -78°C gekühlt. Anschlie end wurde eine Lösung von 60.8 ml Tributylstannylchlorid in 160 ml mF in 30 min zugetropft, wonach man die Mischung auf RT erwärmen lie . Nach 2.5 h wurde Wasser zugegeben, und die Mischung wurde mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt, und der Rückstand destilliert (Kpo 8 180°C). Man erhält 93 g.

Beispiel IV/12 A <BR> <BR> 3 -(5-(1,3 -Dioxolan-2-yl)furan-2-yl)indazol 10 g (41 mmol) 3-Iodindazol (U. Wrzeciono et al., Pharmazie 1979, 34, 20) werden unter Argon in 125 ml DMF gelöst, mit 0.7 g Pd(PPh3)4 versetzt und 15 min gerührt. Man gibt 19.4 g (43.9 mmol) 2-(5-Tributylstannyl-2-furanyl)- 1,3- dioxolan hinzu und rührt 2 Stunden bei 100°C. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert auf Kieselgel mit Toluol und Toluol/Essig- ester-Gemischen als Eluens. Man erhält 10 g (90.3 % d. Th.) 3-(2-(5-(1,3-Di- oxolan-2-yl)furyl)indazol .

Rf (SiO2, Toluol/Essigester = 4:1): 0.1

lSerstellungsbeispiele Ausführungsform I der Erfindung Beispiel I/1 3 -(5-(1,3-Dioxan-2-yl)furan-2-yl))- 1 -(4-picolyl)indazol Man gibt zu einer Suspension von 355 mg NaH (60-proz. in Paraffin) in 10 ml DMF unter Argon eine Lösung von 2 g (7.41 mmol) 3-(5-(1,3-Dioxan-2-yl)furan 2-yl)indazol in 10 ml DMF und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur.

Anschlie end gibt man 1.46 g 4-Picolylchlorid Hydrochlorid hinzu, gefolgt von 355 mg NaH (60-proz. in Paraffin). Man rührt 1 h bei Raumtemperatur und dann 1 h bei 100 "C, gibt in Wasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, verdampft im Vakuum und chromatographiert den Rückstand auf Kieselgel mit Toluol/Essigestergemischen als Eluens.

Man erhält 1 g (37 % d. Th.) eines Öls.

Rf (SiO2, Essigester): 0.25 Beispiel I/2 3-(5-Formyl-2-furyl)- 1-(4-picolyl)indazol Man löst 1 g (2.77 mmol) 3-(5-(1,3-Dioxan-2-yl)furan-2-yl)-1-(4-picolyl)indazol in 10 ml Aceton und gibt 20 ml 50-proz. Essigsäure hinzu. Man kocht eine Stunde, gibt in Wasser, extrahiert mit Essigester, getrocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, verdampft im Vakuum und erhält 0.8 g (95.3 % d. Th.) eines Öls.

Rf (SiO2, Essigester): 0.25

Beispiel 1/3 3 -(2-(5-Hydroxymethylfuryl))- 1 -(4-picolyl)indazol Man suspendiert 0.4 g (1.3 mmol) 3-(5-Formyl-2-furanyl)-1-(4-picolyl)indazol in 20 ml Propanol und gibt bei 0°C langsam 0.4 g NaBH4 hinzu. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur gibt man die klare Lösung in Wasser, extrahiert mit Essigester, getrocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, verdampft im Vakuum und chromatographiert den Rückstand auf Kieselgel mit Toluol/Essigester- gemischen als Eluens.

Man erhält 200 mg (50 % d. Th.) Kristalle.

Mp. 183°C Rf (SiO2, Essigester): 0.14 In Analogie zu den Vorschriften der Beispiele 1/1, I/2 und I/3 werden die in den Tabellen 1/1, 1/2 und I/3 aufgeführten Verbindungen hergestellt: Tabelle I/1: Bsp.- A R Rr* / F°C Ausbeute Nr. (% d.Th.) OH li II o,i (E)/01 10 U5 7\ T 70 0,52 (T4E1 oH 120"C -L/6 o 119"C Oc o 9 o 0,25 (TlE1) / 37 4 N J4 H 1050C Tabelle I/1 - Fortsetzung Bsp.- Al R Rf* F " Ausbeute Nr. (% d.Th.) I/10 \f OH 0,35 (Teil) / 80 \OH o)Y¼I ¼Ü (E4MeOHl)/ I/13 H 1570C 75 o 16 01s OH 0,45 TiEl 47,5 132 17 0 0 Q65 T1El / 39,3 OH 148 18 s 0 OH 0,6 (Tl/E1) 40 l Tabelle 1/1 - Fortsetzung Bsp.- Al R Rf* F C Ausbeute Nr. (% d.Th.) 119 s 0 OH 34,51 20 N001 ¼ OH 0,43 (T1/E1) 32,8 eCI r 21 >sZS>CO2-CH3 wO\ 0,53(TIIEI) 4 22 N zog Ce 0,42 tal 1 28 Br 136 V23 (No} 3 0,18 (E) / OH 0,18(E)/148 17,9 F°C = Schmelzpunkt (°C) Tabelle 1/2 Ir a r ni I 1 -- gBsp.- A R iRf (TilEl) Ausbeute % Nr. Nr. | | | der Theorie 24 1;/24 | Br , ° OH 10,37 75 I ,oH * E = Essigester / MeOH = Methanol / T = Toluol Zahlen: Teile Tabelle I/3 Bsp.- Ausbeute /% d.Th. Rf Nr. I m.p.OC 02N 1/26 52 % 0,31 152"C N I WS OH NO2 1/27 NO2 82 % 0,25 147"C (Cy: E 2: 1) wo Oo) 0 y NO2 1/28 74 % 0,41 (H:E zu 74 % 1:1) N) OHO y NO2 1/29 85 % 0,29 1620C (H:E 85 % 1:1) Ü OH Tabelle I/3 - Fortsetzung Bsp.- Ausbeute % d.Th. Rf Nr. m.p.OC 1/30 5 F 83 % 0,028 125"C (H:E 3:1) 6' s 0,52 1/31 n (H:E 1:1) 1320C OHO I/32 eIt F 42 % 0,41 N> CH2OH 200°C (H:E 1:1) 1/33 OH E = Essigester H = Hexan Cy = Cyclohexan Ausführungsform II der Erfindung Beispiel 11/34 <BR> <BR> <BR> 1 -Benzyl-3 -(6-( 1,3 -dioxan-2-yl)-2-pyridyl)indazol 3.7 g (13.1 mmol) 3-(6-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-pyridyl)indazol werden in T11F unter Argon langsam mit 580 mg NaH (60-proz. in Paraffin) versetzt. Nachdem man 30 min gerührt hat, gibt man 1.71 ml Benzylbromid hinzu und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Anschlie end wird der Ansatz in Wasser gegeben, mit Essig- ester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft, auf Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/Toluol-Gemi- schen eluiert. Man erhält 1.52 g (31 % d. Th.) eines Öls.

Rf (SiO2, Essigester): 0.3 MS 372 (100, M+1) Beispiel II/35 1 -Benzyl-3-(6-formyl-2-pyridyl)indazol Man löst 1.52 g (4.1 mmol) 1-Benzyl-3-(6-(1,3-dioxan-2-yl)-2-pyridyl)indazol in 10 ml Aceton und gibt 20 ml 50-proz. Essigsäure hinzu. Man rührt drei Stunden bei 50"C, gibt in Wasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, verdampft im Vakuum, chromatographiert auf Kieselgel mit Toluol/Essigester-Gemischen und erhält 180 mg (14% d. Th.) eines Öls.

Rf (SiO2, Toluol/ Essigester): 0.7 MS (CI/NH3): 314 (100, M+H).

Beispiel II/36 1-Benzyl-3-(6-hydroxymethyl-2-pyridyl)indazol Man suspendiert 180 mg (0.57 mmol) 1-Benzyl-3-(6-formyl-2-pyridyl)indazol in 20 ml Propanol und gibt langsam 180 mg NaBH4 hinzu. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man die klare Lösung in Wasser, extrahiert mit Essigester, getrocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, verdampft im Vakuum und chromatographiert den Rückstand auf Kieselgel mit Toluol/Essigesterge- mischen als Eluens.

Man erhält 120 mg (66% d. Th.) Kristalle.

Mp. 75°C Rf (SiO2, Essigester): 0.15 MS (CI, NH3): 316 (100, M+H).

Beispiel II/37 1 -Benzyl-3-(2-pyrimidyl)indazol In einer Argon-Atmosphäre wurden 200 mg 1-Benzyl-3-trimethylstannylindazol (Rohprodukt, 70 % It. GC), 35 mg 2-Chlorpyrimidin (0,30 mmol) und 29 mg (0,025 mmol) Pd(PPh3)4 in 2,5ml Toluol über Nacht unter Rückflu erhitzt. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung wurde mit gesättigter Ammonium- chlorid-Lösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lö- sungsmittel befreit. Die Reinigung erfolgte durch Chromatographie an Aluminium- oxid mit Cyclohexan/Ethylacetat als Eluens (Gradient von 10:1 bis 1:1) Ausbeute: 80 m g (93 %) RrWert: 0,67 (Aluminiumoxid; Cyclohexan/Ethylacetat 10:1) Schmelzpunkt: 154°C MS-EI: 286 (M+, 100), 285 (64), 209 (40), 91(71) Beispiel II/38 1 -Benzyl-3-(4,5-dimethyl-2-pyrimidyl)indazol In einer Argon-Atmosphäre wurden 640 mg l-Benzyl-3-trimethylstannylindazol (1,72 mmol), 212 mg 2-Chlor-4,5-dimethylpyrimidin* (1,49 mmol) und 72 mg (0,10 mmol) Pd(PPh3)2C12 (5,8 Mol-%) in 20 ml Toluol über Nacht unter Rückflu erhitzt. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung wurde mit ge- sättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsver- dampfer vom Lösungsmittel befreit. Die Reinigung erfolgte durch Chromato- graphie an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat als Eluens (Gradient von 10:1 bis 1:1) Ausbeute: 239 mg (51 % d.Th.) RfWert: 0,33 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat 1:1) Schmelzpunkt: 119"C * Sugasawa et al., Yakugaku Zasshi, 71, 1951, 1345, 1348, Chem. Abstr., 1952, 8034.

In Analogie zu den Vorschriften der Beispiele II/34-38 wurden die in den Tabellen II/1, 11/2 und II/3 aufgeführten Beispiele hergestellt: Tabelle II/1 Bsp.- | Struktur | RfWert (Kiesel- | Ausb. Nr. gel; Cy: EE 1:1) % d.Th. bzw. Smp. [OC] IV39 NCq 154 93 ¼ II/40 ÜN 0,27 46 Ü 11/41 0,16 78 Ü -h II/42 OH 0,20 19 MN Q Tabelle II/1 - Fortsetzung 1 I I 1 II Bsp.- Struktur RfWert (Kiesel- Ausb. Nr. | gel; Cy: EE 1:1) % d.Th. bzw. Smp. [°C] in/43 CH3 0,26 5 24 ,CH, II KÜNOH3 Ü 11/44 OH3 0,16 43 k /CH, üNOH3 0iI CN < 9 11/45 OH3 OEt 0,35 30 Y½N OEt N Tabelle II/1 - Fortsetzung Bsp.- Bsp.- | Struktur | RfWert (Kiesel- | Ausb. Nr. I I gel; Cy: EE 1:1) I % d.Th. bzw. Smp. [°C] II/46 OH3 0,26 18 Nl N C.C 11/47 ci 0,65 41 H30 zu \< L II/48 Cl r 0,17 11 t0:qzN~CH ½, 11/49 ON 0,28 34 ;½NNH2 Tabelle II/1 - Fortsetzung Bsp.- Bsp.- | Struktur | RfWert (Kiesel- | Ausb. Nr. gel; Cy: EE 1:1) % d.Th. bzw. Smp. [°C] II/50 N01 0,76 64 CN N 11/51 H30 Nci 0,72 19 Or \1 N II/52 IV52 N H 0,95 47 stNw 9 II/53 /N NNH2 0,03 (Cy:EE4:l) 53 1½ Tabelle II/1 - Fortsetzung Bsp.- | Struktur | RfWert (Kiesel- | Ausb. Nr. gel; Cy: EE 1:1) ' % d.Th. bzw. Smp. [°C] II/54 MeO NOOOMe 0,87 45 1 JCOOMe 2100C II/5 NA1 0,67 86 NIÖN 118"C I, ¼ II/56 N4> OH 0,61 19 WN 122"C I! ¼ II/57 OH CH3 1°0651°C 51 CH, 1050C ÜÖ X Tabelle II/1 - Fortsetzung Bsp.- | Struktur | RfWert (Kiesel- | Ausb. Nr. gel; Cy: EE 1:1) % d.Th. bzw Smp. ["C] 11/58 0,50 23 C 0: II/59 ;) CH3 0,80 26 N,N A3 11/60 H30 68 in/60 NCX 0,73 1290C NO 0 II/61 Ol CH3 1°0824°C 42 \ OH3 0,84 1020C Tabelle II/1 - Fortsetzung Bsp.- Struktur RfWert (Kiesel- Ausb. Nr. gel; Cy: EE 1:1) % d.Th. bzw. Smp. [°C] II/62 X ob 990C OH F Tabelle II/2 Bsp.- Struktur RfWert Smp. Ausbeute Nr. (Kieselgel; ["C] [% d.Th.] Cy:EE 1:1) II/63 ÜÜ\NNH2 0,23 250 34 Ü II/64 CH3 0,04 208 8 ;½NNH2 ½ Nܽ II/65 ON 0,25 19 ;½NNH2

Tabelle II/2 - Fortsetzung Bsp.- Struktur RfWert Smp. Ausbeute Nr. (Kieselgel; ["C] [% d.Th.] Cy:EE 1:1) II/66 ON 0,26 4 H30 ½½NNH2 F N 0: QI F II/68 N A N -N I-CH, ¼

EE: Essigester Cy: Cyclohexan

Ausführungsform ffi der Erfindung Beispiel III/69 1-Benzyl-3-(1-methyl-imidazol-2-yl)-indazol 2.50 g 1-Benzyl-3-iodindazol (7.48 mmol), 3.33 g 1-Methyl-2-tributylstannyl imidazol (8.98 mmol) (K.Gaare, K. Undheim et al, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 57) und 432 mg Tetrakis-triphenylphosphinpalladium (0.37 mmol) in 10 ml DMF unter Argon wurden 2 Tage bei 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromato- graphie (SiO2; CH2CI2:MeOH 100:1) erhält man 2.40 g eines Öls.

MS: (CI, NH3): 289 (M+H+, 100).

Beispiel 111/70 2-( 1 -B enzyl-indazol-3 -yl)-oxazol-5-carbonsäure Ethylester Eine Lösung von Diazobrenztraubensäure Ethylester (250 mg, 1.76 mmol) (T.

Ohsumi & H. Neunhofer, Tetrahedron 1992, 48, 5227) in 4 ml Benzol wurde in 4 h zu einer refluxierenden Lösung von 600 mg 1-Benzyl-3-cyanoindazol (2.57 mmol) und 0.8 mg Kupfer(II)acetylacetonat (3 mmol) in 1 ml Benzol zugetropft. Danach wurde die Reaktionsmischung weiter 15 mn auf Rückflu erhitzt, abgekühlt, und in vacuo abgedampft. Der Rückstand wurde chromato- graphiert (SiO2; Cyclohexan:Essigester 3:1). Man erhält 67 mg eines gelben Öls.

Rf = 0,11 (Hexan / Essigester 3:1).

Beispiel III/71 1 -Benzyl-3 -(5-Hydroxymethyl-oxazol-2-yl)-indazol 18 mg Lithium-Aluminium-Hydrid (0.47 mmol) wurden zu einer Lösung von 67 mg 2-(1-Benzyl-indazol-3-yl)-oxazol-5-carbonsäure Ethylester in 2 ml Ether bei 0°C zugegeben. Nach 3h bei 0°C wurde die Reaktion weiter 24h bei RT gerührt, dann mit Wasser versetzt und mit Ether 3 mal extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie (SiO Cyclohexan:Essigester 2:1 bis 3:2) erhält man 12 mg eines weissen Feststoffs.

Rf = 0,12 (Hexan / Essigester 1:1).

Beispiel In/72 2-( 1 -Benzyl-indazol-3 -yl)-thiazol-4-carbonsäure Ethylester 148 mg 1-Benzyl-3-trimethylstannyl-indazol (0.399 mmol), 86 mg 2-Bromthiazol- 4-carbonsäure Ethylester (0.364 mmol) (Erlenmeyer et al. Helv. Chim. Acta 1942 (25) 1073) und 42 mg Pd(PPh3)4 wurden in 2 ml DMF unter Argon 2 Tage bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie (SiO2; Petrolether:Essigester 3:1) erhält man 75 mg eines weissen Feststoffs (52%).

Rf: 0.31 (Hexan:Essigester 3:1).

Mp: 95-96"C.

In Analogie zu den oben aufgeführten Vorschriften werden die in der Tabelle III/1 aufgeführten Verbindungen hergestellt: Tabelle III/1: Bsp.-Nr. R42 Rf * / LM Ausbeute (% d.Th.) III/73 y/N CH3 0,14 (H:E 3:1) 26 Mp: 77"C III/74 yNb 0,25 (H:E 3:1) 37 sX Mp: 77°C H: Hexan E: Essigester Die Verbindungen, die in der Tabelle III/2 aufgeführt sind, wurden entweder in Analogie zu den oben aufgeführten Vorschriften hergestellt oder über die entspre- chenden Indazol derivaten (im folgenden mit Indazol-CO2H, Indazol-Co-Cl oder Indazol-CO-NH2 gekenn- zeichnet) nach den unter [A3]-[G3] aufgeführten Verfahrensvarianten erhalten.

Tabelle III/2 Bsp. Struktur Herstellungs- Ausbeute/ Rr Nr. methode F°C 111/75 /=\ * 65 % aus 0,17 OH3 /> CH3 [D3] OAc/ (CH2Cl2 1280C NX 128°C MeOH N\N/\O 100:5) Ph OH III/76 * 86 % aus 0,12 F.I " [G3] OAc/ (CH2C1, gNs sH e 1380C MeOH OH 100:5) III/77 * 24 % / 0,15 (H:EE X N [ ] 3:1) Ph I 0 III/78 - * 92 %/ 0,16 (H:EE [G3] 1070C 3:1) Cü;0H3

Tabelle III/2 - Fortsetzung Bsp. Struktur Herstellungs- Ausbeute/ Rf Nr. methode F°C 111/79 - * 52 O/o/ 0,77 [G3] llloC (CH2cl2 SNx n 111"C 100:5) 111/80 F [B3] 24 %/ 0,22 (H:EE CH, 106"C gens III/81 * 50 %/ 0,22 [G3] [G3] 153"C (DCM:MeO H H 100:5) Ph OH III/82 N- [B3] 41 O/o/ 0,11 (H:EE 1500C 3:1) N\NNIs\ OH Ph Tabelle III/2 - Fortsetzung Bsp. Struktur Herstellungs- Ausbeute/ Rf Nr. . methode F°C 111/83 /=\ * 35 %/ 0,69 (DCM [G3] 135"C MeOH LNNNIo)½ CH3 100:5) Ph Ä$cH3 0 111/84 /> [A3] 40 %/ 0,24 [B3] 94"C (DCM:M gNCH3 +Entschützen 100: 5) Ph OH III/85 - [A3] 20 %/ 0,43 870C N 87°C (DCM:M 100:5) Tabelle III/2 - Fortsetzung Bsp. Struktur Herstellungs- Ausbeute/ Rf Nr. methode F°C 111/86 - [A3] 9 %l 0,44 760C (DCM:M NN's 100:2) 111/87 * 22 O/o/ 0,70 [E3] 80"C (DCM:M N 100:5) Ph 111/88 N * 5,5 %/ 0,63 (H:EE III/88 * 5,5 o/O/ 0,63 (H:EE t=> A [F4] 60"C 1 1:1) U ) CH3 (Alox) Tabelle III/2 - Fortsetzung 1 I I Bsp. Struktur Herstellungs- Ausbeute/ R Nr. methode F"C OH NaOH [F3] 1220C (CH2Cl2: gNs +Red. 1CoHo31O)H 1;' + Red. CH,OH III/90 cH3 * 40 % 0,08 (H:EE [D3] 3:1) [;N OMe e OMe III/91 - * 44 % 0,43 (H:EE CH, [D3] 1:1> ou,, OEt Tabelle III/2 - Fortsetzung Bsp. Struktur Herstellungs- Ausbeute/ Rf Nr. methode F°C III/92 - [B3] ~100 % 0,09 +Entschützen 1210C (CII2Cl2: ½yi\ zu +Entschützen 1210C CH3Oll OH 100:1) III/93 /R * 19 % 0,29 COOEt [F3] (CH2Cl: ½½iÄ 100:1) 0 100:1) 111/94 - * 14 %/ 0,87 i UCH3 [F3] 109"C (CH2Cl2: CH3OH 00H3 100:1) (Alox) Tabelle III/2 - Fortsetzung Bsp. Struktur Herstellungs- Ausbeute/ methode FoC Nr. 111/95 zu [B3] 57 % 0,10 +Entschützen 139"C (CH2cl2 N S CH3OH r); OH 100:1) III/96 CH3 * 59 % 0,21 X Nf [D3] 144°C (H:EE 7 F f NxN<o l ) OH 97 [F3] (lPlE) EE F>]Ns o Alox Tabelle m/2 - Fortsetzung Bsp. Struktur Herstellungs- Ausbeute/ Rf Nr. methode F°C III/ /cm3 * 13 % 0,67 98 Sy CCH3 [F3] 145"C (H:EE N okCH, 3 1) III/ - * 16 % 0,47 99 ~ r\ [F3] 73"C (H:EE NNIo\ 3:1) Alox

* = Aufbau aus Indazol oder Indazol-COOH oder Indazol [ ] = siehe Verfahrensschema

Tabelle III/3 Bsp.- Struktur Herstellungs- Ausbeute Rf Nr. methode F "C III/ F3 11 % 0,47 00 /\\/ (PE/E INN 1:1) A1,0, A12O3 III/ D3 20 % 0.18 101 ;; CH3 870C (100.1) F O-CH3 111/ F3 20 % 0,26 102 CH3 20% (PE/E 102 IN\N/N/o\3 5:1) A12O3 IlI03 CH F3 8,5 % 0,27 103 Cn 750C (Hex/EE I;N\N/N/o\S -t-NX 1:1) 111/ F3 9,5 0,368 H3C 9 ,SUCH3 Nebenpro- - (PE/E N )~Br Al203 IN\N/0\r dukt 5:1) A12O3

Tabelle III/3 - Fortsetzung II I I Bsp.- Struktur Herstellungs- Ausbeute Rr Nr. methode F "C 111/ pa H3C CH3 F3 12 % 0,381 105 /CH, Nebenpro- - (PE/E + Nx dukt All)o3 Al2O3 III/ zu o rCH3 H3 75 % 0,21 106 \, So 1880C (Hex/EE T N<<CH3 3 1) F 0 3 A1203 III/ pa D3 52 % 0,09 107 zu W rCH3 3 138"C (Cyclo/ es 2:1) F OH III/ F3 11 % 0,486 108 71oC (APo'3 IN 1:1) 1:1) Al2O3 III/ F3 10 % 0,625 109 43 (PE/E IN 1:1) $NN/O A12O3

Tabelle III/3 - Fortsetzung Bsp.- Struktur Herstellungs- Ausbeute Rf Nr. methode F "C III/ asz bs F3 12 % 0,399 Br 110 l q )=( Nf Nebenpro- 72°C (PE/E ~NsN'<O dukt 1:1) A12O3 III/ zu bs F3 8.5 % 0,581 Br 111 m ( Nebenpro- - (PE/E ;N\N/N/o\ dukt 1:1) A12O3 III/ F3 15 % 0,417 112 zu (3 860C (PE/E u N NsaX A112)03 A12O3 III/ F3 7 % 0,622 113 C nu 880C (lPlE)/E NN 1:1) N vO A1203 III/ n H3C F3 14 % 0,667 114 CH, 5>CH3 54"C (PE/E 1:1) 1:1) . N O A1203

Tabelle III/3 - Fortsetzung Bsp.- Struktur Herstellungs- Ausbeute Rf Nr. methode F "C III/ zu H3C F3 13 % 0,667 115 #c3 680C (PE/E 1:1) 1:1) N A1203 III/ pa c F3 mit 27 % 0,453 116 cH3 y½OEt 121"C N//o\0ovcH3 OEt 1: 1 ) III/ F3 4% 0,331 117 Ç F3 4% (E/PE 117 - (E/PE 1:3) F A12O3 III/ A F3 7 % 0,674 118 X @/ - APll2E) 1:1) III/ D3 53 % 0,5 III/ < D3 53 % 0,5 119 mm¼ + 1010C (Cyclo/ F O-CH, EE2:1) t N<0SO-Ob J EAE201))

Tabelle III/3 - Fortsetzung Bsp.- Struktur Herstellungs- Ausbeute Rf Nr. . methode F "C III/ D3 35 % 0,446 120 r XH3 + + Oxidation | 1210C | (Cyclo/ -o EE 2:1) FNO Al2O3 III/ zu H3 63 % 0,037 121 roh + Reduktion 142"C 3 (Hex/EE zu 3:1) III/ < o OH3 F3 10% 0,55 122 (> )=( nu - (Cycl/ ;NWN/0\ EE 2:1 III/ < D3 80 % 0,086 123 <, \=/ CH3 + Oxidation 81"C (Hex/EE 9 zNs CH3 + Addition 3:1) OH III/ {hA H3 97 % 0,515 124 < zu OH3 + Reduktion 91"C (Hex/EE I{N½N/{½cH3 AL Alkylation 1:1)

Tabelle III/3 - Fortsetzung Bsp.- Struktur Herstellungs- Ausbeute Rf Nr. methode FOC l III/ I3 86 % 0,162 125 1110C (Hex/EE 3:1) III/ I3 92 % 0,179 126 C W X 83"C (Hex/EE N O l III/ zu J3 38 % 0,30 127 F N CH3 1730C (H:EE ' 3:1) N OH III/ 53 21% 0,29 128 155"C (WEE j½N\ N OH3 O Tabelle III/3 - Fortsetzung Bsp.- Struktur Herstellungs- Ausbeute R, Nr. methode FOC 111/ - J3 129 N,O F 5 III/ /< B3 38 % 0,46 130 131"C (Cy:EE t >5 XCH CH, OH3 10:1) III/ /< B3 86 % 0,43 F 131 asz 1 123"C (Cy:EE F. %"

Tabelle III/3 - Fortsetzung Bsp.- Struktur Herstellungs- Ausbeute Rf Nr. methode F "C III/ /< B3 78 % 0,41 132 9 166"C (Cy:EE WNXCHO 10:1) I I III/ - B3 73 % 0,43 133 X 162"C (Cy:EE ><NXCN 10 1) 10:1)

Beispiele des erfindungsgemä en Verfahrens zur Herstellunz der Oxazolylver- bindungen der allgemeinen Formel III-XXIX sowie Verbindungen in denen R42 einen Rest der Formel III-xxvm darstellt: In den folgenden experimentellen Beschreibungen sind die Retentionsfaktoren Rf auf Kieselgel-DC gemessen, wenn nicht anders angegeben. H = Hexan, EE Essigester.

Verfahrensbeispiel 1 Eine Mischung von 10 g 3 -(m-Trifluormethylbenzoylamido) 1,1 -dichlor-but- 1 -en, 5,1 g Natriummethylat und 35 ml Dimethylacetamid wird über Nacht bei 25"C ge- rührt, dann mit 50 ml Wasser versetzt und mehrfach mit Dichlormethan extrahiert.

Die Dichlormethanphase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuumrotationsverdampfer entfernt. Die Destillation des erhaltenen Rohprodukts ergibt 7,3 g 4-Methyl-5-methoxymethyl-2-(m-trifluor- phenyl)-oxazol (Siedebereich 96-100"C / 0,2 mbar).

<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Herstellung: des eingesetzten 1 ,1-Dichlor-3-(m-trifluormethylbenzoylamido)- but-1-en: 1. Stufe Eine Mischung aus 615 g l,1,1,3-Tetrachlorbutan, erhalten durch radikalisch ini- tiierte Addition von Tetrachlorkohlenstoff an Propen, 13,3 g Tetrabutylammonium- bromid und einer Lösung von 138,2 g Natriumhydroxid in 390 ml Wasser wird bei Raumtemperatur 24 h durch Rühren gut vermischt. Dann werden 2 1 Wasser

zugegeben, die Phasen getrennt und die organische Phase mit Natriumsulfat ge- trocknet. Durch Destillation des Rohproduktes erhält man ein Gemisch von 1,1,3- Trichlor-but-1-en und 1,1,1-Trichlor-but-2-en, (492 g vom Siedebereich 45-50"C / 20 mbar).

2. Stufe 210 g eines Gemisches von 1,1,3-Trichlor-but-l-en und 1,1,1-Trichlor-but-2-en und 52 ml wasserfreie Blausäure werden gleichzeitig innerhalb 1 Stunde zu einer auf 40"C erwärmten Lösung von 38 g H2O in 568 g konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren zudosiert. Dann werden innerhalb von 2 Stunden weitere 78 ml Blausäure hinzugegeben. Nach weiteren 2 Stunden Reaktionszeit wird die über- schüssige Blausäure abdestilliert. Mit 20%iger Natronlauge wird das Reaktions- gemisch alkalisch gestellt und das Rohprodukt (195 g) durch Extraktion mit Di- chl ormethan abgetrennt.

Dieses Rohprodukt wird unter Rühren mit 950 ml halbkonzentrierter Salzsäure vermischt, wobei unter Rückflu kühlung zum Sieden erhitzt wird. Nach 24 Stunden wird abgekühlt, eine geringe Menge an Nebenprodukten durch Extraktion mit Dichlormethan entfernt. Die wä rige Phase wird im Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Dann wird mit halbkonzentrierter Natronlauge versetzt und verrührt, wobei der pH-Wert auf 9 gestellt wird. Das sich abscheidende Amin wird isoliert und destilliert. Man erhält 156 g 3-Amino-1,1-dichlor-but-1-en, Kp 45- 50°C / 18 mbar.

3. Stufe Zu einer Mischung von 21,0 g 3-Amino-1,1-dichlor-but-1-en, 35 ml Dichlormethan und einer Lösung von 15,9 g Natriumcarbonat in 45 ml Wasser wird unter Eis- kühlung und kräftigem Rühren eine Lösung von 26,9 g m-Trifluormethylbenzoyl- chlorid in 25 ml Dichlormethan innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Nach einer weiteren Stunde Reaktionszeit werden die Phasen getrennt. Durch Einengen der organischen Phase erhält man 39,0 g 2,2-Dichlor-3-(m-trifluormethylbenzoylami do)-but- 1 -en.

Verfahrensbeispiel 2 Eine Mischung von 1,1 -Dichlor-4-(m-trifluormethylbenzoylami do)-but- 1 -en, 4,2 g Natriumbutylat und 35 ml Dimethylacetamid wird unter Rühren 7 h auf 100"C erwärmt. Nach der Umsetzung wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Die Vakuum- destillation des erhaltenen Rohproduktes ergibt 6,4 g 5-Butoxymethyl-4-methyl-2- (m-trifluorphenyl)-oxazol (Siedebereich 106-1 100C / 0,2 mbar).

Verfahrensbeispiel 3 Eine Lösung von 1,8 g 3-Acetamido-1,1-dichlor-but-1-en und 1,0 g Natrium- methylat in 20 ml Methanol wird 24 Stunden unter Rückflu zum Sieden erhitzt.

Darauf wird das Methanol abdestilliert, der Rückstand mit 5 ml Wasser und 30 ml Dichlormethan aufgenommen, die organische Phase abgetrennt und im Vakuum destilliert. Man erhält 0,9 g 2,4-Dimethyl-5-methoxymethyl-oxazol, Kp 54"C / 20 mbar.

Verfahrensbeispiel 4 Eine Mischung von 7 g 3 -(2-Chlor-6-fluor-benzoylamido)- I,l-dichlor-but-l -en, 11,7 g Natrium-4-tert.butyl-phenolat und 100 ml N-Methylpyrrolidon wird 8 Stun- den unter Rühren auf 100"C erwärmt. Anschlie end wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgetrennt, der Rückstand mit Wasser und Dichlormethan auf- genommen, die organische Phase abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuumrotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt. Man erhält 5,1 g 2-(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-4- methyl-5-(4-tert.butyl-phenoxymethyl)-oxazol.

Verfahrensbeispiel 5 Eine Mischung von 5 g 3-Benzoylamido-1,1-dichlor-but-1-en, 36 g Natriumacetat und 500 ml N-Methylpyrrolidon wird 36 Stunden unter Rühren auf 1500C erwärmt. Anschlie end wird analog wie in Beispiel 4 angegeben das Rohprodukt isoliert. Durch Vakuumdestillation erhält man 35 g 5-Acetoxymethyl-4-methyl-2- phenyl-oxazol (Siedebereich 88-91"C / 0,1 mbar).

Verfahrensbeispiel 6 <BR> <BR> <BR> 15 mg 3-(1-Benzylindazol-3-carboxamido)-1,1-dichlor-but-1-en (40 µmol) in 20 µl<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N-Methypyrrolidon unter Argon wurden mit 80 µl NaOH 1M versetzt und die<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Mischung 1 h auf 55°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit 0,8 ml Wasser und 8 ml Essigester versetzt. Die organische Phase wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative DC (SiO2) gereinigt. 9,9 mg (77 %) 2-(1-Benzyl- indazol-3-yl)-5-hydroxymethyl-4-methyl-oxazol wurden erhalten (mp. 127-129"C).

MS (DCl/NH3): 320 (100, MH+). Rf: 0,17 (H:EE 1:1).

Verfahrensbeispiel 7 (Für dieses Beispiel wurde die Amid-Zwischenstufe in situ aus der Formel 3a und einem Säurechlorid hergestellt.) 500 mg 1-Benzylindazol-3-carboxylchlorid (1,847 mmol), 260 mg 3-Amino-1,1-di- chlor-but-1-en (1,847 mmol) und 318 mg Natriumacetat (3,88 mmol) wurden in 4 ml N-Methylpyrrolidon unter Argon 5 Tage bei 150"C gerührt. Die Rohmi- schung wurde abgekühlt, mit Wasser versetzt und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet (auf Na2SO4) und eingeengt, und der Rückstand chromatographiert (SiO2, Petrolether-Essigester 3:1). Zwei Pro- dukte wurden isoliert: 1,1 -Dichlor-3 -(1 -benzylindazol-3 -carboxamido)-but- 1 -en (410 mg, 59 %) Rf: 0,26 (H:EE 3:1) und 5-Acetoxymethyl-2-(1-benzylindazol-3- yl)-4-methyloxazol (160 mg, 24 %).

MS (DCI/NH,): 362 (100, MH+). Rf: 0,17 (H:EE 3:1).

Verfahrensbeispiel 8 100 mg 3-(1 -Benzylindazol-3-carboxamido)- 1 I-dichlor-but-l-en (0,267 mmol) und 29 mg Natriummethylat wurden in 0,5 ml N-Methylpyrrolidon unter Argon über Nacht bei 100"C gerührt. Die Rohmischung wurde abgekühlt und direkt durch Säulenchromatographie gereinigt (SiO2, Cyclohexan:Essigester 3:1). Isoliert wur- den 35,9 mg (40 %) 2-(1-Benzylindazol-3-yl)-5-methoxymethyl-4-methyl-oxazol als gelbliches Öl.

MS (DCl/NH3): 334 (100, Mm+). Rü 0,67 (CH2CI2:MeOH 100:5).

Verfahrensbeispiel 9 730 mg 1,1 -Dichlor-3 -[1 -(2-fluorbenzyl)indazol-3-carboxamido]-but- 1 -en (1,86 mmol) und 3,75 ml NaOH 1N (3,75 mmol) wurden in 7,4 ml N-Methyl- pyrrolidon unter Argen über Nacht bei 50"C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung auf Eiswasser gegossen und das ausgefallene Produkt abfiltriert und getrocknet. Schlie lich wurde es durch Säulenchromatographie (SiO2, Cyclo- hexan:Essigester 2:1) gereinigt. Erhalten wurden 375 mg (60 %) 2-[1-(2-Fluor- benzyl)indazol-3 -yl]-5 -hydroxymethyl4-methyl-oxazol als wei e Kristalle.

Mp. 144"C.

MS (ESI-POSITIV): 338 (100, MH+). Rf: 0,20 (H:EE 1:1).

Das eingesetzte 1,1 -Dichlor-3 -[1 -(2-fluorbenzyl)indazol-3 -carboxamido]-but- 1 -en wurde folgenderweise hergestellt: 400 mg 1-(2-Fluorobenzyl)-indazol-3-carboxyl- chlorid (1,385 mmol) und 200 mg 3-Amino-1,1-dichlor-but-1-en in 1,5 ml THF<BR> <BR> <BR> wurden mit 120 u1 Pyridin versetzt und 3 h bei RT gerührt. Anschlie end wurde

mit Essigester und Wasser versetzt. Die organische Phase wurde auf Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt 1,1 -Dichlor-3 -[1 -(2-fluorbenzyl)indazol 3-carboxamido]-but-1-en ist laut DC sauber genug, um direkt weiter umgesetzt zu werden.

Rf: 0,32 (H:EE 3:1).

Verfahrensbeispiel 10 136 mg 1,1 -Dichlor-3 -[1 -(2-fluorbenzyl)indazol-3 -carboxamido]-but- 1 -en (0,267 mmol) und 47 mg Natriummethylat wurden in 0,6 ml N-Methylpyrrolidon unter Argon über Nacht bei 100"C gerührt. Die Rohmischung wurde abgekühlt und direkt durch Säulenchromatographie gereinigt (SiO2). Isoliert wurden 24 mg (20 %) 2-[1-(2-Fluorobenzyl)-indazol-3-yl]-5-methoxymethyl-4-methyl -oxazol als gelbliche Kristalle.

Mp. 86-88"C. MS (ESI-POSITIV): 374 (65, M+Na+), 352 (100, MH+). Rf: 0,18 (CH2Cl2:MeOH 100:1).

Verfahrensbeispiel 11 136 mg 1,1 -Dichlor-3 -[1 -(2-fluorbenzyl)indazol-3 -carboxamido]-but- 1 -en (0,267 mmol) und 164 mg Kaliumphthalimid wurden in 0,6 ml N-Methyl- pyrrolidon unter Argon über Nacht bei 150"C gerührt. Anschlie end wurde das N- Methylpyrrolidon im Hochvakuum bei 60"C abgezogen und der Rückstand chro- matographiert (SiO2, Cyclohexan/Essigester 2:1), um 48,5mg (36 %) 2-[1-(2- Fluorobenzyl)-indazol-3 -yl]-4-methyl-5 -(N-phthalimidomethyl)-oxazol zu erhalten.

Gelbliche Kristalle.

Mp. 175-177"C. MS (ESI-POSITIV): 467 (100, MH+). Rf: 0,64 (CH2Cl2:MeOH 100:1).

Verfahrensbeispiel 12 1,05 g 1,1-Dichlor-3-[1-(2-fluorbenzyl)indazol-3-carboxamido]-pent- 1-en (2,58 mmol) und 5,20 ml NaOH 1N (5,20 mmol) wurden in 15 ml N- Methylpyrrolidon unter Argon 2 Tage bei 50"C gerührt. Nach dem Abkühlen wur- de die Mischung auf Eiswasser gegossen und die Mischung mehrmals mit Essig- ester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und einge- engt (N-Methylpyrrolidon im Hochvakuum abgezogen). Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxid, Cyclohexan/Essigester 2:1) gerei- nigt. Erhalten wurden 470 mg (52 %) 5-Ethyl-2-[1-(2-fluorobenzyl)-indazol-3-yl]- 5-hydroxymethyl-oxazol als wei e Kristalle.

Mp. 137-139"C. MS (ESI-POSITIV): 352 (100, MH+). Rü 0,08 (Aluminiumoxid, Cyclohexan:EE 2:1).

Herstellungsbeispiele zur Ausführunesform IV der Erfindung Beispiel IV/134 1 -(2-Cyanobenzyl)-3 -(5-( 1,3 -dioxolan-2-yl)furan-2-yl)-indazol Man gibt zu einer Suspension von 355 mg NaH (60-proz. in Paraffin) in 10 ml DMF unter Argon eine Lösung von 2 g (7.41 mmol) 3-(5-(1,3-Dioxolan-2-yl)- furan-2-yl)indazol in 10 ml DMF und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur.

Anschlie end gibt man 1,5 g 2-Cyanobenzylbromid hinzu. Man rührt 30 Minuten bei 100°C, gibt in Wasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, verdampft im Vakuum und chromatographiert den Rückstand auf Kieselgel mit Toluol/Essigestergemischen als Eluens.

Man erhält 2,1 g ( 73,5% d. Th.) eines Öls.

Rf (SiO2, Toluol/Essigester 1:1): 0.63

Beispiel IV/135 1 -(2-Cyanobenzyl)-3 -(5-formyl-2-furanyl)-indazol Man löst 2,1 g (5,5 mmol) von 1-(2-Cyanobenzyl)-3-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)furan-2 yl)-indazol in 20 ml Aceton und gibt 40 ml 50-proz. Essigsäure hinzu. Man kocht eine Stunde, gibt in Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit NaHCO3-Lösung, trocknet sie mit Natriumsulfat, verdampft im Vakuum und erhält 1,61 g (89 % d. Th.) eines Feststoffs.

Mp: 137°C Rf (SiO2, Toluol/Essigester 4:1): 0.4

Beispiel IV/136 1 -(2-Cyanobenzyl)-3 -(5-hydroxymethylfuran-2-yl)-indazol Man suspendiert 0,8 g (2.44 mmol) 1-(2-Cyanobenzyl)-3-(5-formyl-2-furanyl) indazol in 50 ml Propanol und gibt bei 0°C langsam 0,8 g NaBH4 hinzu. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur gibt man die klare Lösung in Wasser, extra- hiert mit Essigester, getrocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, verdampft im Vakuum und chromatographiert den Rückstand auf Kieselgel mit Toluol/Essig- estergemischen als Eluens.

Man erhält 600 mg (75% d. Th.) Kristalle.

Mp. 147°C Rf (SiO2, Toluol/Essigester 1:1): 0.52

Beispiel IV/137 1 -Benzyl-3 -[5-( 1,3 -dioxolan-2-yl)-furan-2-yl]-indazol 661 mg 5-(1,3 -Dioxolan-2-yl)-2-tributylstannyl-furan (1,54 mmol)(M.Yamamoto, H. Izukawa, M. Saiki, K. Yamada, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1988, 560), 431,5 mg l-Benzyl-3-iodindazol (1,29 mmol) und 90 mg Tetrakistriphenylphos- phinpalladium (0.078 mmol) in 2,5 ml DMF unter Argon wurden 10 h bei 80"C erhitzt. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie (SiO2; Petrolether: Essigester 9:1) erhält man 381,3 mg eines viskösen Öls.

Rf: 0.16 (Hexan/Essigester 3:1)

Beispiel IV/138 1 -Benzyl-3-(5-formylfuran-2-yl)-indazol 336 mg 1-Benzyl-3-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl]-indazol (0,97 mmol) wurden mit ein paar Kristalle p-Toluolsulfonsäure in 5 ml Aceton und 0,3 ml Wasser 20 h auf Rückflu erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 40 ml Ether ver- setzt. Die organische Phase wurde mit wenig Natriumchlorid-Lösung gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert langsam.

Die Kristalle wurden mit wenig Ether gewaschen und in vacuo getrocknet: 210,4 mg.

Rf: 0.24 (Hexan/Essigester 3:1) Mp: 97-99"C

Beispiel IV/139 <BR> <BR> <BR> 1 -[ 5-(1 -Benzylindazol-3-yl)-furan-2-yl]-ethanol 300 1 einer MeLi-Lösung (1,6M in Ether; 0,480 mmol) wurden zu einer auf -78°C abgekühlten Lösung von l-Benzyl-3-(5-formylfuran-2-yl)-indazol (134,1 mg; 0,44 mmol) in 3 ml THF zugetropft. Nach 10 mn wurde die Mischung mit NH4Claq versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer Natriumchlorid-Lösung gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

Nach Chromatographie (SiO2; Petrolether: Essigester 2:1) erhält man 133 mg eines viskösen Öls.

Rf: 0,11 (Hexan/Essigester 3:1) MS (CI, NH3): 319 (M+H+, 100).

Beispiel IV/140 3-(5-Acetylfuran-2-yl)-1 -benzyl-indazol Eine Mischung von 1-[ 5-(1-Benzylindazol-3-yl)-furan-2-yl]-ethanol (51,2 mg; 0,160 mmol) und 250 mg MnO2 (2,9 mmol) in 2 ml CHCl3 wurde auf Rückflu erhitzt. Nach 12 h wurden erneut 250 mg MnO2 zugegeben. Nach weiteren 12 h wurde die Mischung durch Celite filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand chromatographiert (SiO2; Petrolether: Essigester 3:1). Man erhält 29,8 mg eines hell-gelben Feststoffs.

Rf: 0.21 (Hexan/Essigester 3:1) Mp: 99-100°C

Beispiel IV/141 3 -(5-Azidomethylfuran-2-yl)- 1 -benzyl-indazol 195,1 mg 1 -Benzyl-3 -(5-hydroxymethylfuran-2-yl)-indazol (0,64 mmol)(Kuo S.-C., Yu Lee F., Teng C.-M. EP 0 667 345 Al) , 252 mg Triphenylphosphin (0,96 mmol) und 60,3 mg Natriumazid (0,93 mmol) wurden in 2,5 ml DMF gelöst.

308,4 mg Tetrabrommethan wurden zugegeben und die resultierende Mischung 20h bei RT rühren lassen. Nach Zugabe von 5 ml Wasser wurde sie mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer Natriumchlorid-Lösung gewa- schen, auf Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie (SiO2; Cyclohexan: Essigester 2:1) erhält man 206,7 mg eines viskösen Öls, die langsam fest wird.

Rf: 0.63 (Hexan/Essigester 1:1) Mp. 51-52"C.

Beispiel IV/142 3 -(5-Aminomethylfuran-2-yl)- 1 -benzyl-indazol <BR> <BR> <BR> 121,5 mg 3 -(5-Azidomethylfuran-2-yl)- 1 -benzyl-indazol (0,369 mmol) und 102 mg<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Triphenylphosphin (0,389 mmol) wurden in 1 ml THF 3,5 h rühren lassen. 10 u1 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Wasser wurden dann zugegeben. Nach 24 h wurde die Reaktion mit Ether und HClaq 0.3M versetzt. Der abfiltrierten Feststoff und die wä rige Phase wurden vereinigt und mit NaOH 2M alkalisch gestellt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit wenig Wasser dann mit einer Natriumchlorid-Lösung gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 79,9 mg eines gelben Öls.

Beispiel IV/143 1 -Benzyl-3-(5-nitrofuran-2-yl)-indazol 800 mg 5-Nitrofuran-2-yl-phenylketon-benzylhydrazone (Gemisch E+Z, 2,49 mmol) wurden in 35 ml Dichlormethan gelöst. 1,99 g Bleitetraacetat (4,49 mmol) und 15,6 ml BF3-Etherat (50 % in Ether, 62 mmol) wurden zugege- ben und die Mischung 1 h auf Rückflu erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, die organische Phase abgetrennt und mit 0.2M NaOH, dann Wasser, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge- engt. Nach Chromatographie erhält man 140 mg gelbe Kristalle.

Rü 0,20 (Petrolether/ Essigester 10:1) Mp: 148-151"C (Zersetzung) In Analogie zur Vorschrift der oben aufgeführten Beispiele wurden die in den Tabellen IV/1, IV/2, IV/3, IV/4 und IV/5 erfa ten Verbindungen hergestellt.

Tabelle IV/1 sp.- r. tru tur f p. US IN Ausbeute (% d.Th.) IV/144 o 0,28(Pl0El) / 91 Öl ,0 H3X,H3 H,c cH, 45 ; X t < °> 77 IV/146 O'½o 0,64(TlE1) / Öl 87 0 1N F V/147 ,< 0,49(T4E1) 9 ) Öl 82 N IV/148 F 0f >t ° 0,68(TlE1) / Öl 58 Tabelle IV/1 - Fortsetzung Bsp.-Nr. Struktur r P / US eute (% d.Th.) II IV/149 X N,N>XW o 0,76(TlE1) / 54 ci Clt 146 IV/150 [< N /;J- CH3 0,63(T1El) / 13 110 0 cH3 IV/151 0 104600(T1El) / 92 140 140 0 CH3 IV/152 9(H3E1)/- OH Tabelle IV/1 - Fortsetzung Bsp.-Nr. Struktur f * / Fp. (°( ) Ausbeute (% erz /N / \ E*Z NN/ N OH OH 0 N IV/154 0,24(T4El) / 76 215 0 cH3 CH, s N 0,62(T1E1)/ 71 N 215 = 0 H IV/156 H,c 0,58(T4El) / 56 132 Tabelle IV/1 - Fortsetzung Bsp,-Nr. Struktur Rf/Fp. (OC) Ausbeute sp.- r. tru tur r P US d.Th.) i $ <,3 d.TIi.) 0 H,C 0,45(T4El) / 80 57 H3C , k < 0,44(T4EI) Öl 12 IV/159 0,39(T4E1)/ 01 47 V/160 125 125 - 0,68(T2E1) / 85 125 e 0 IV/161 NMMN 0,63(TlEl) / 87 151 Tabelle IV/1 - Fortsetzung Bsp.-Nr. Struktur f */Ep. eute IV/162 0,72(TlE1) / 65 0/0 < 120 N CsW0 IV/164 6=) OH Ausbeute: 80 % Rf 0,46 ? o mp. 87"C (H: EE 2:1) Tabelle IV/1 - Fortsetzung Bsp.-Nr. Struktur f p. ) US eute (% d.Th.) IV/165 i\ /> Ausbeute: Rf= 0,52 / < 41,9 % (Tol: EE = 41,9% (Tol: EE = F\F IV/166 zu Ausbeute: Rf = 0,35 39,7 % OH zu/ \ mp. 1230C 39,7 mp. (Tol: EE) IV/167 X Ausbeute: 87 % Rf = 0,4 N!\Öl (Tol: EE = 0 OH 1:1) ON Tabelle IV/2 Bsp.-Nr. A A4 l Ausbeute l FpOC (% d. Th.) OCH IV/168 P 42 126"C X NO2 IV/169 39 k53 0 02N > 17 F IV/171 [½i 10 Cl Tabelle IV/2 - Fortsetzung Bsp.-Nr. A4 Ausbeute Fp (% d. Th.) CI IV/172 IV/173 F3C F,Cz IV/174 ¼ 02N Tabelle IV/3 Bsp.-Nr. l A4 1 Ausbeute | Fp°C (% d.Th) IV/175 y½7 117 OCH3 OCH y8 84 NO2 F,C 56 106 IV/177 F3Cs 56 106 3 IV/178 02N yÜ 22 Tabelle IV/4 Bsp.-Nr. J Struktur Ausbeute Fp0C / Rf (% d. Th.) IV/179 y½½0\OH3 52 146 < X NN ° OH Ü 02N IV/180 88 154 OHO Rf =0,15 N~N ° (H: EE 3:1) 02N IV/181 85 155 OH <OH OH Rf= 0,39 Fod (H:EEl:1) Tabelle IV/5 Bsp.-Nr. Struktur Ausbeute 1 m.p. 0- IV/182 O=N+ 88 % 0,24 183"C (Cy:EE 2:1) g N <3+ O o I I IV/183 fq 9) 83 % 0,25 H3c<Ns c 109"C (H:EE 3:1) I IV/184 X 67 % 0,20 s w 8 | 1550C (H:EE 3:1) F FF OH3 Tabelle IV/5 - Fortsetzung Bsp.-Nr. Struktur Ausbeute Rf m.p. IV/185 86 % 0,38 FC H3F > 3 IV/186 fq W 52 % 0,40 H3c/i:ff"o-il 90"C (H:EE 3:1) o IV/187 X 19 % 0,32 -95"C (H:EE 3:1) N OI F N F t F F F Tabelle IV/5 - Fortsetzung Bsp.-Nr. Struktur Ausbeute Rf m.p. m.p. \ / 21 % 0,16 IV/188 1090C (H:EE3:1) N F HO F'F F IV/189 58% 0,11 N%N//o\ zu 150°C (H:EE3:1) F3C Ja C H3 FC CH3 IV/190 Ja / 27 % 0,51 0'No0 72"C (H:EE 1:1) F o F IV/l91 F 9 34 % 0,52 FFFNNN//o\/O 1710C (H:EE 1:1) Tabelle IV/5 - Fortsetzung Bsp.-Nr. Struktur W p Rf m.p. IV/192 f X O 89 % 0,55 1300C (H:EE 1:1) F IV/193 X -100 % 0,38 F 3 ,HO (H:EE 1:1) IV/194 67 % 0,37 " N; ~ (H:EE 1:1) FÜF Tabelle IV/5 - Fortsetzung Bsp.-Nr. Struktur Ausbeute Rf m.p. IV/195 9) 93 % 0,35 F111"C (H:EE 1:1) 0 F F F r 0 9\ * - IV/196 O"N+-O- 66 % 0,45 1750C (H:EE 1:1) O ½ 0 * - IV/197 N o 93 % 0,55 181"C (H:EE 1:1) 1810C (H:EE 1:1) Tabelle IV/5 - Fortsetzung Bsp.-Nr. Struktur Ausbeute / Rr m.p. 0 IV/198 NO~ 57 % 0,33 57 % 0,33 F tNN/<OH OH IV/199 79% 79 79 % 0,16 WNxN) (% OH (Cy:EE 1:1) OH F IV/200 /< 89% 0,16 126"C (H:EE 3:1) ½ Ü Tabelle IV/5 - Fortsetzung Bsp.-Nr. Struktur Ausbeute m.p. F IV/201 /=( 89 % 0,61 1310C (H:EE 1:1) k IV/202 O=N 76 % 0,39 1520C (H:EE 1:1) NW 1520C roh1:1) NH2 IV/203 / t H2 45 % 0,14 158"C (H:EE 1:1) Ft O * EE = Essigester H = Hexan P = Petrolether T = Toluol