Beschreibung Neue Isobutyramidderivate, kosmetische und/oder dermatologischen Zubereitungen, solche Verbindungen enthaltend, sowie deren Verwendung zur Prophylaxe vor und Behandlung von sensibler, insbesondere entzündeter Haut bzw. entzündlichen Hautzuständen Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere N-(4-(2,4-Dihydroxy-3-methylphenyl)th-iazol- 2-yl)-isobutyramid und Hydroxy-Methoxy-Phenylthiazol-Isobutyramid, aber auch deren Derivate, kosmetische und/oder dermatologische Zubereitungen, diese enthaltend, sowie deren Verwendung zur Prophylaxe vor und Behandlung von sensibler, insbesondere entzündeter Haut bzw. entzündlichen Hautzuständen in der menschlichen Haut. Mit dem Alterungsprozess verbundene Veränderungen, aber auch andere intrinsische und extrinsische Faktoren (z.B. Schädigung der Hautbarriere, Einwirkung von UV-Licht, irritierenden oder allergieauslösenden Substanzen, mechanische Einwirkung z.B. durch Rasur) können zu einer Hautirritation führen. Unter Hautirritation ist im Zusammenhang mit dieser Anmeldung jede Veränderung der Haut zu verstehen, die bei Mensch oder Tier sensorisches Missempfinden auslöst oder/und durch ein trockenes, gerötetes und/oder entzündetes Hautbild geprägt ist. Dabei umfasst der Begriff sensorisches Missempfinden selbstverständlich auch Zustände wie Jucken oder Schmerz. Hautirritation kann insbesondere phänomenologisch verschiedene Hautzustände umfassen: Sensible Haut, empfindliche Haut inklusive empfindlicher Kopfhaut, verletzliche Haut, trockene Haut, atopische und psoriatische Haut, irritierte Haut, Rosacea, entzündete Haut, sowie Hautveränderungen bei Diabetes mellitus, die sich im jeweils höheren Schweregrad in einer Hautrötung, dem sogenannten Erythem äußert. Das Problem "sensible Haut" betrifft eine wachsende Anzahl Erwachsener und Kinder. Man geht inzwischen davon aus, dass bis zu 50 % der Bevölkerung eine sensible Haut haben (L. Misery et al., Ann. Dermatol. Venereol.2005, 132, 425-429). Mit sensibler Haut bezeichnet xan eine Haut mit einer erniedrigten Reizschwelle für Irritantien, wie hyperreaktive und intolerante, aber auch atopische Haut. Bei Menschen mit sensibler, empfindlicher oder verletzlicher Haut kann ein mit "Stinging" (engl. "to sting" = verletzen, brennen, schmerzen) bezeichnetes Phänomen beobachtet werden. Typische, mit den Begriffen "Stinging" oder "empfindlicher Haut" in Verbindung gebrachte, störende Phänomene sind Hautrötung, Kribbeln, Prickeln, Spannen und Brennen der Haut und Juckreiz. Sie können durch stimulierende Umgebungsbedingungen wie z. B. Massage, Tensideinwirkung, Einwirkung weiterer chemischer Substanzen wie z. B. Milchsäure, Wettereinfluss wie Wärme, Kälte, Trockenheit, aber auch feuchte Wärme, Wärmestrahlung und UV-Strahlung, z. B. der Sonne, oder psychologischen Stress hervorgerufen werden.

„Empfindliche“ Kopfhaut ist ebenfalls gekennzeichnet durch Hautrötung, Kribbeln, Prickeln, Brennen und Juckreiz. Auslöser sind beispielsweise Seife, Shampoos oder andere Haarpflegemittel, Tenside, hartes Wasser mit hohen Kalkkonzentrationen und/oder mechanische Beanspruchung. Erytheme und Hyperseborrhoe (übermäßige Talgproduktion) der Kopfhaut sowie Schuppen sind häufig mit den beschriebenen Phänomenen assoziiert.

Bei ca. 10-20% der Bevölkerung industrieller Länder, mit steigender Tendenz, ist die Atopie zu beobachten, eine familiär auftretende Überempfindlichkeit der Haut und der Schleimhäute gegen Umweltstoffe, mit gesteigerter Bereitschaft, gegen Substanzen aus der natürlichen Umwelt Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp (Allergien) zu entwickeln. Atopie ist vermutlich genetisch bedingt. Atopie kann sich als atopische Dermatitis äußern. Dabei ist die Hautbarriere geschädigt, die Haut ist oft entzündet und juckt.

Die erythematöse Wirkung des ultravioletten Teils der Sonnenstrahlung oder künstlicher Strahlung auf die Haut ist allgemein bekannt. Während Strahlen mit einer Wellenlänge, die kleiner als 290 nm ist (der sogenannte UVC-Bereich), von der Ozonschicht in der Erdatmosphäre absorbiert werden, verursachen Strahlen im Bereich zwischen 290 nm und 320 nm, dem sogenannten UVB-Bereich, ein Erythem, einen einfachen Sonnenbrand oder sogar mehr oder weniger starke Verbrennungen. Erythematöse Hauterscheinungen treten auch als Begleiterscheinungen bei gewissen Hauterkrankungen oder -Unregelmässigkeiten auf, beispielsweise Akne, bakteriell induzierte Entzündungen der Haut, Kutanreaktionen, Dermographismus, das Wundsein der Haut im allgemeinen, Hautmaulwurf, Wundrose, Gürtelrose, Erfrierungen oder Verbrennungen. Eine besondere Form der Hautrötung stellt dabei die Rosacea dar. Antiinflammatorisch wirksame Zubereitungen können daher auch vorteilhaft eingesetzt werden allgemein krankheitsbedingte Hautrötungen und im speziellen die Rosacea abklingen zu lassen, über einen längeren Zeitraum zu unterdrücken und das wieder Auftreten weitgehend zu verhindern.

Hautentzündungen, die mit Rötung und Juckreiz einhergehen, werden ebenfalls durch Insektenstiche hervorgerufen. Antinflammatorisch wirkende Mittel können daher auch dazu beitragen die Folgen eines Insektenstiches, wie z.B. Rötung, Quaddelbildung, Juckreiz und schmerzhafte Schwellungen der Haut, abklingen zu lassen, über einen längeren Zeitraum zu unterdrücken und das wieder Auftreten zu verhindern.

Erytheme treten auch verstärkt im Windelbereich von Kleinkindern, umso mehr von Säuglingen auf (Windel Dematitis). Auch Inkontinenz, ein besonders im höheren Alter verstärkt auftretendes Leiden, ist häufig mit Erythemen und Hautrötung als Folge dauernder Exposition mit Feuchtigkeit und Reizstoffen verbunden (Inkontinenz Dermatitis).

Zwar werden in den angesprochenen technischen Bereichen bereits eine Vielzahl Wirkstoffe mit hautirritationsverringernder Wirkung eingesetzt, doch wird weiterhin nach Alternativen gesucht.

In der kosmetischen und pharmazeutischen Industrie besteht daher ein beständiger Bedarf an Mitteln mit hautirritationsverringernder Wirkung. Bei der Suche nach entsprechenden antiinflammatorisch wirksamen Mitteln ist dabei zu beachten, dass die in kosmetischen und/oder pharmazeutischen Produkten verwendeten Substanzen im Weiteren - toxikologisch unbedenklich, - gut hautverträglich, - stabil (insbesondere in üblichen kosmetischen und/oder pharmazeutischen Formulierungen), - vorzugsweise schwach riechend oder (weitgehend) geruchlos, - vorzugsweise farblos und nicht verfärbend, und - preiswert herstellbar (d.h. unter Einsatz von Standardverfahren und/oder ausgehend von Standardpräkursoren) sein müssen.

Die Suche nach geeigneten (Wirk-)substanzen, die eine oder mehrere der genannten Eigenschaften in ausreichendem Maße besitzen, ist dem Fachmann dadurch erschwert, dass keine klare Abhängigkeit zwischen der chemischen Struktur einer Substanz einerseits und ihrer antiinflammatorischen Aktivität sowie ihrer Stabilität andererseits besteht. Des Weiteren gibt es keinen vorhersehbaren Zusammenhang zwischen der antiinflammatorischen Wirkung, der toxikologischen Unbedenklichkeit, der Hautverträglichkeit und/oder der Stabilität.

Es war daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen antiinflammatorischen Wirkstoff anzugeben, der vorzugsweise eine oder mehrere der vorab genannten Nebenbedingungen und besonders bevorzugt alle der vorab genannten Bedingungen erfüllt.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von topischen Zubereitungen zur Entfernung von Sebum von der Haut, insbesondere zur Beseitigung und Klärung von Comedonen, zur Vermeidung von Comedonenbildung, zur Prophylaxe und Behandlung leichter Formen der Akne sowie zur Prophylaxe und Bekämpfung der Seborrhöe.

Talgdrüsenüberproduktion und die möglichen sich daraus entwickelnden Hautstörungen wie Talgretention, Ausbildung von Comedonen im Gebiet der Talgdrüsen, also im Gesicht (vor allem Stirn, Nase und Kinn) und auf dem oberen Rücken und in der Folge die verschiedenen Formen der Akne, sind ein häufig anzutreffendes Hautproblem, das bisher nicht in zufriedenstellendem Masse gelöst worden ist.

Talg ist das Sekret der Talgdrüse. Talgdrüsen sind Ausbuchtungen des Follikelepithels und damit Bestandteile des Follikels, mit dem sie eine funktionelle Einheit bilden. Sie sind holokrine Drüsen, das bedeutet, die ganze Drüsenzelle wird zum größten Teil in das Sekret Talg umgewandelt. Die Zellen der Talgdrüse, die von unten her ständig erneuert werden, verfetten und zerfallen, und der so gebildete Hauttalg wird durch die Follikelmündungen auf die Hautoberflache entleert.

Der Hauttalg besteht nach G. Leonardy (J.Ft. Jellinek Kosmetologie, Zweck und Aufbau kosmetischer Präparate, Dr. Alfred Hüthig- Verlag, Heidelberg - Mainz - Basel, dritter völlig überarbeiteter und wesentlich erweiterte Auflage 1976, Seiten 26 bis 29) aus Mono-, Di- und Triglyceriden (C ₁₀ -C ₁₈ ), Wachsen (C ₁₆ -C ₂₆ ), Wachsestern (C ₂₈ -C ₃₈ ), normalen gesättigten Fettsäuren (C ₁₀ -C ₁₈ ), verzweigtkettigen gesättigten Fettsäuren (C ₁₁ -C ₁₈ ), mehrfach verzweigtkettigen gesättigten Fettsäuren (C ₁₃ -C ₁₈ ), einfach ungesättigten Fettsäuren (C ₁₁ - C ₁₈ ), mehrfach ungesättigten Fettsäuren (C ₁₃ , C ₁₅ -C ₁₇ ), Sterolen (Cholesterin, 7- Dehydrocholesterin, 7-Hydroxycholesterin), verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffen (C ₃₀ -C ₄₀ ), Squalen und Phospholipiden.

Zusammen mit dem wässrigen Sekret der ekkrinen Schweißdrüsen bilden die Lipide der Talgdrüse den sogenannten Hydro-Lipid-Film der Haut. Dieser Oberflächenfilm ist eine Emulsion, die eine Wasser-in-ÖI oder eine Öl-in-Wasser-Emulsion sein kann. Sie hat die Funktion, die Hautoberfläche geschmeidig zu halten und den Wassergehalt der tieferliegenden Hautschichten zu regeln. Bei guter Hydratation des Sebums beträgt der Wassergehalt mindestens 10 bis 20 Gew.-% und das Sebum ist hydrophil. Ist das hydrophil- lipophile Gleichgewicht des Oberflächenfilmes nicht mehr gegeben und der Wassergehalt sinkt, so verändert sich das Sebum und wird hydrophob. Der Talgabfluss aus Talgdrüse und Follikel wird behindert. Es kommt zu einer Stauung des Hauttalgs in den Follikelmündungen, die dann in der Folge zu Comedonen und Entzündungen der Follikel führen kann.

Die Veränderung des Hauttalgs und das Einleiten der Comedonenbildung kann verschiedene Ursachen haben. Zum Beispiel: äußere Einflüsse, wie falsche Reinigungsgewohnheiten und falsche Pflege, comedogene Substanzen in Kosmetika, Witterungseinflüsse, alkalische Seifen, scharfe Detergentien. Eine vermehrte Talgdrüsensekretion und die Ausbildung von Comedonen kann sich auch durch genetische Faktoren und hormonelle Einflüsse entwickeln. Auch hier können Comedonen, Entzündungen, Prä-Akne und Akne mit ihren Nachwirkungen die Folge sein.

Die Häufigkeit der Hautschäden durch eine gestörte Talgdrüsenfunktion und Krankheiten der Talgdrüsen steigen immer mehr, und die Rückführung/Vermeidung der Comedo-nenbildung ist somit ein vordringliches Anliegen. Doch bisherige Versuche, die Comedonenbildung als ein ursächliches Problem zu lösen, haben zu wenig befrie-digenden Ergebnissen geführt.

Neben dem manuellen Entfernen der Comedonen durch Ausdrücken sind zahlreiche Reinigungsmethoden bekannt, mit denen versucht wird, Comedonen zu entfernen und die Comedonenbildung nachhaltig zu verhindern. Hierzu gehören spezielle Seifen, hautabschälende Kompositionen und dergleichen. Erweichende und adstringierende Mittel finden ebenso Anwendung. Darüberhinaus wird versucht, durch Zusatz von austrocknenden, keratolytischen, antiseborrhoischen und antibakteriellen Wirkstoffen in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen die Neigung zur Akne zu reduzieren, ohne dass sich Irritationen der Haut oder ein Austrocknen der Haut einstellen.

Die Hautreinigung entfettet allerdings die Haut und entzieht ihr Feuchtigkeit. Zusätzlich haben Seifen den Nachteil, dass die sich bei Verwendung der Seifen in hartem Wasser bildenden wasserunlöslichen Calcium- und Magnesiumsalze der höheren Fettsäuren auf der Haut schleimige Niederschläge bilden. Diese Niederschläge verbleiben bei schlechter Abspülbarkeit länger auf der Haut, verstopfen die Follikelmündungen und können zu einer Ausbildung von Comedonen führen. Daher werden zur Hautreinigung vorwiegend Syndets (d.h., Tenside ohne Seifencharakter) in Form von Waschcremes oder Waschlotionen eingesetzt. Diese Syndets bilden zwar keine Kalkseifen, aber die Behandlung mit stark oberflächenaktiv wirkenden Agentien hat auf die Haut eine stärker entfettende und austrocknende Wirkung als Seife. Je häufiger seifen- und tensidhaltige Produkte auf der Haut angewandt werden, desto deutlicher treten deren nachteilige Wirkungen, nämlich Entfettung und Austrocknung der Haut durch Zerstörung des Hydro-Lipid-Filmes in den Vordergrund. Fast immer führt die Reduzierung der Comedonen zur Absenkung des Wassergehaltes in den oberen Hautschichten und zu einer festen Konkrementbildung in den Talgdrüsen, die wiederum Entzündungen induzieren kann. Die Absenkung des Feuchtigkeitsgehaltes der Haut ist aber für eine pflegende Entfernung der Comedonen kontraproduktiv.

Seborrhöe ist eine gesteigerte Funktion der Talgdrüsen durch Veranlagung. Sowohl Kopfhaut als auch Gesichtshaut erscheinen fettig. Die Zusammensetzung des seborrhoeischen Sebums ist gegenüber dem normalen Sebum verändert, man unterscheidet 3 Entwicklungsstufen der Seborrhoe:

1. einfache Seborrhöe Leichte Fälle, fettig nach 8 Tagen.

2. ölige Seborrhöe Bereits nach 2-3 Tagen fettig.

3. irreversible Form nicht mehr umkehrbar. Die Seborrhöe, bei der das Haar bereits nach einem Tag wie in Fett gebadet aussieht.

Die übermäßige Absonderung der Talgdrüsen kann unter anderem durch androgenetische Störungen ausgelöst werden und hat einen ästhetischen Nachteil auf das Gesamtbild der Haare. Diese Störung kann auch die Ursache für auftretenden Haarausfall sein. Vorläufer ist jeweils der seborrhoeische Zustand der Kopfhaut. Vegetative Störungen sowie unsachgemäße Pflege können das Hautbild und auch den Haarzustand noch verschlechtern. Auch bei Seborrhöe kann das Haar selbst durch Störungen im Keratinaufbau trocken sein. Trockenes, angegriffenes Haar wird häufig hervorgerufen durch äußere Beanspruchung wie z. B. Sonne oder chemischen Behandlungen. Zu heißes Föhnen oder nicht richtige Pflege von angegriffenem Haar können zu Schädigungen führen.

Die Ursachen für fettiges Haar liegen im Körper des Menschen und sind hormonell bedingt. Jedes Haar besitzt eine eigene Talgdrüse, die Fett (Sebum, Hauttalg) produziert. Die Sebum- Produktion wird hormonell gesteuert, und es kann je nach Hormonemp-findlichkeit der Talgdrüse zu einer Über- oder Unterproduktion kommen. Der Talg selber hat die Funktion die Kopfhaut geschmeidig zu halten. Er gelangt aus der Talgdrüse auf die Kopfhaut und erst später den Haaransatz. Dort wird er normalerweise vom Haarschaft aufgenommen und bleibt unsichtbar. Bei einer Talgüberproduktion ist der Haarschaft nicht mehr in der Lage diesen aufzunehmen. Er wird als Fettfilm am Haar sichtbar. Die Folge ist strähniges, fettig glänzendes Haar.

Dadurch dass die Talgdrüsenproduktion vom Hormonhaushalt abhängig ist, lässt sich das Problem fettigen Haares nicht grundsätzlich lösen, denn die Talgdrüsen produzieren stetig Fett. Konsequente Pflege und hochwertige Pflegeserien sind immer noch die beste Methode zur Bekämpfung fettigen Haares.

Fettiges Haar hat sehr lästige Auswirkungen. Die Haare werden schon kurze Zeit nach dem Waschen wieder strähnig und die Frisur hält nicht.

Entgegen landläufiger Meinung ist es nur ein Gerücht, dass durch zu häufiges Waschen das Haar noch schneller fettig wird. Milde Shampoos gegen fettiges Haar sorgen dafür, dass übermäßiges Fett entfernt wird. Haar und Kopfhaut werden mit ausreichend Feuchtigkeit versorgt und gleichen die Überproduktion der Talgdrüsen aus.

Fettiges Haar und Schuppenbildung gehören zu den häufigsten Haarproblemen. Diese Ano- malien sind auf eine Störung der Talgdrüsentätigkeit zurückzuführen. Bei einer Überfunktion der Talgdrüsen sprechen wir von einer Seborrhoe. Dabei sind zwei Formen zu unterscheiden: die ölige Form (Seborrhöe oleosa) und die trockene Form (Seborrhöe sicca ).

Die Seborrhoea oleosa:

Hier liegt eine Überfunktion der Talgdrüsen vor, bei der die Talgdrüsen zu viel und zu öligen Talg erzeugen. Die Haut zeigt deshalb einen fettigen Glanz, und die Haare sind schon 2 bis 3 Tage nach der Wäsche wieder bis in die Spitzen fettig und strähnig.

Die Seborrhoea sicca:

Sie ist ebenfalls auf eine Überfunktion der Talgdrüsen zurückzuführen, aber der Hauttalg ist trockener, er hat eine festere Konsistenz. Mit den Schüppchen der Oberhaut bildet er große, leicht zerreibbare Talgschuppen. Die Kopfhaut zeigt einen wachsartigen Glanz, das Haar fettet nur am Ansatz nach, die Längen und besonders die Spitzen sind trocken und sogar spröde.

Zur Behandlung der Seborrhöe gehört zunächst mal die regelmäßige und gründliche Kopfwäsche mit Spezialshampoos, die so oft durchgeführt werden kann, wie es nötig erscheint. Die Wäsche sollte mit einer Massage im Bindegewebe verbunden sein, weil dadurch dir Talgdrüsen stärker entleert werden, was die Nachfettung verzögert.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Zubereitung zur Verfügung zu stellen, die die Nachteile der bekannten und bisher verwendeten Mittel nicht aufweist, die gleichzeitig talglösend, fettregulierend und pflegend wirkt, die bereits vorhandenen Comedonen ohne Irritationen entfernt, die Entfettung und Austrocknung der Haut wirksam verhindert, die Comedonenbildung und die Entstehung von Akne Kosmetika verhindert, sowie schon bestehende Akne bessert und die gleichwertig die Haut pflegt.

Es hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass die Aufgaben gelöst werden durch

Isobutyramide der allgemeinen Formel wobei n: bedeutet, dass 1 bis 5 gleiche und/oder unterschiedliche Substituenden R ¹ zugegen sein können, wobei der einzelne oder die mehreren Substituenden R ¹ : unabhängig voneinander bedeuten können: OH, CH ₃ , O- CH ₃ , O-(CO)-CH ₃ (Acetyl), wobei

R ² : H oder eine C ₁ - C ₄ - Alkylkette bedeuten kann, und wobei

R ³ : H oder CH ₃ bedeuten kann, wobei aber das Isobutyramid der Struktur ausgeschlossen ist.

Die erfindungsgemäßen Isobutyramide sind hervorragende Wirkstoffe zur Prophylaxe vor und Behandlung von sensibler Haut, Juckreiz, sowie von entzündlichen Erscheinung in der menschlichen Haut.

Überraschenderweise wird außerdem bei Verwendung der Zubereitung die comedogene Wirkung der in der Zubereitung verwendeten Rohstoffe aufgehoben und damit die Bildung von Comedonen und entsprechend die Entstehung von Akne verhindert.

Es hat sich ferner herausgestellt, dass die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe die Bil- dung von seborrhoischen Erscheinungen, insbesondere fettiges Haar, aber auch Kopfschup- pen, verhindern sowie bereits vorhandene seborrhoische Erscheinungen, insbesondere fettiges Haar, aber auch Kopfschuppen, zu beseitigen.

Darüber hinaus gewährleistet die vorliegende Erfindung eine sehr gute Hautpflege, verbunden mit einer effizienten Entfernung überschüssigen Hauttalgs.

Erfindungsgemäß sind somit auch ein Verfahren zur Bekämpfung von unreiner Haut, Akne, oder seborrhioschen Erscheinungen, insbesondere fettigem Haar und/oder Kopfschuppen, dadurch gekennzeichnet, dass die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe in einem geeig- neten kosmetischen oder dermatologischen Träger, mit dem von gesteigerte Sebumproduktion betroffenen Bereich in Kontakt gebracht werden. Der Stand der Technik lieferte nicht den geringsten Hinweis auf die erfindungsgemäße Verwendung als antiseborrhoisches Wirkprinzip.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind mithin gegen Kopfschuppen anzuwendende Formulierungen, beispielsweise Antischuppenshampoos.

Die EP 3 176 156 A1 beschreibt ähnliche Isobutyramide, allerdings sind die erfindungsgemä- ßen Substanzen nicht in dieser Schrift konkret offenbart.

Ferner ist die in der EP 3 176 156 A1 offenbarte Wirkung die Verminderung der Hautpigmen- tierung. Diese Wirkung tritt aber bei den (hier) erfindungsgemäßen Isobutyramiden nicht auch, wäre auch erfindungsgemäß unerwünscht.

Bevorzugt enthalten kosmetische oder dermatologische Zubereitungen gemäß der Erfindung 0,000001 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,0001 bis 3 Gew.-%, und ganz besonders bevorzugt 0,001 bis 1 Gew.-%, an Isobutyramiden, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zu- bereitungen.

Bei Anwendung der erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe bzw. kosmetischer oder topi- scher dermatologischer Zubereitungen mit einem wirksamen Gehalt an erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoffe ist in überraschender Weise eine wirksame Behandlung von, aber auch eine Prophylaxe bei defizitären, sensitiven oder hypoaktiven Hautzuständen oder defizitären, sensitiven oder hypoaktiven Zustände von Hautanhangsgebilde und/oder entzündlichen Erscheinungen und/oder Juckreiz möglich.

Es ist erfindungsgemäß insbesondere äußerst vorteilhaft, ein oder mehrere erfin- dungsgemäße Isobutyramide bzw. kosmetische oder topische dermatologische Zubereitungen mit einem wirksamen Gehalt an erfindungsgemäßen Isobutyramiden zur kosmetischen oder dermatologischen Behandlung oder Prophylaxe unerwünschter Hautzu- stände zu verwenden.

Vorteilhafte Isobutyramide im Sinne der vorliegenden Erfindung sind folgende Substanzen: Verbindung 1

Verbindung 2

Verbindung 3

Verbindung 4

Verbindung 5

Verbindung 6 Verbindung 7

Verbindung 8

Verbindung 9 Verbindung 10

Verbindung 11

Verbindung 12 N-(4-(2,4-Dihvdroxy-3-methylphenyl)thiazol-2-yl)-isobutyrami d

Verbindung 13

Die Prophylaxe bzw. die kosmetische oder dermatologische Behandlung mit dem erfin- dungsgemäß verwendeten Wirkstoff bzw. mit den kosmetischen oder topischen derma- tologischen Zubereitungen mit einem wirksamen Gehalt an erfindungsgemäß verwendetem Wirkstoff erfolgt in der üblichen Weise, und zwar dergestalt, dass der erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff bzw. die kosmetischen oder topischen dermatologischen Zu- bereitungen mit einem wirksamen Gehalt an erfindungsgemäß verwendetem Wirkstoff auf die betroffenen Hautstellen aufgetragen wird.

Vorteilhaft kann der erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff eingearbeitet werden in übliche kosmetische und dermatologische Zubereitungen, welche in verschiedenen Formen vorliegen können. So können sie z. B. eine Lösung, eine Emulsion vom Typ Wasser-in-ÖI (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), oder eine multiple Emulsionen, beispielsweise vom Typ Wasser-in-ÖI-in-Wasser (W/O/W) oder Öl-in-Wasser-in-ÖI (O/W/O), eine Hydrodispersi- on oder Lipodispersion, eine Pickering-Emulsion, ein Gel, einen festen Stift oder auch ein Aerosol darstellen.

Erfindungsgemäße Emulsionen im Sinne der vorliegenden Erfindung, z. B. in Form einer Creme, einer Lotion, einer kosmetischen Milch sind vorteilhaft und enthalten z. B. Fette, Öle, Wachse und/oder andere Fettkörper, sowie Wasser und einen oder mehrere Emulgatoren, wie sie üblicherweise für einen solchen Typ der Formulierung verwendet werden.

Es ist auch möglich und vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung, den erfindungs- gemäß verwendeten Wirkstoff in wässrige Systeme bzw. Tensidzubereitungen zur Reinigung der Haut und der Haare einzufügen.

Es ist dem Fachmann natürlich bekannt, dass anspruchsvolle kosmetische Zusammen- setzungen zumeist nicht ohne die üblichen Hilfs- und Zusatzstoffe denkbar sind. Darunter zählen beispielsweise Konsistenzgeber, Füllstoffe, Parfum, Farbstoffe, Emulgatoren, zusätzliche Wirkstoffe wie Vitamine oder Proteine, Lichtschutzmittel, Stabilisatoren, Insek- tenrepellentien, Alkohol, Wasser, Salze, antimikrobiell, proteolytisch oder keratolytisch wirksame Substanzen usw.

Mutatis mutandis gelten entsprechende Anforderungen an die Formulierung medizinischer Zubereitungen.

Medizinische topische Zusammensetzungen im Sinne der vorliegenden Erfindung enthalten in der Regel ein oder mehrere Medikamente in wirksamer Konzentration. Der Einfachheit halber wird zur sauberen Unterscheidung zwischen kosmetischer und medizinischer Anwendung und entsprechenden Produkten auf die gesetzlichen Bestimmungen der Bundesrepublik Deutschland verwiesen (z. B. Kosmetikverordnung, Lebensmittel- und Arzneimittelgesetz).

Es ist dabei ebenfalls von Vorteil, den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff als Zu- satzstoff zu Zubereitungen zu geben, die bereits andere Wirkstoffe für andere Zwecke enthalten.

Entsprechend können kosmetische oder topische dermatologische Zusammensetzungen im Sinne der vorliegenden Erfindung, je nach ihrem Aufbau, beispielsweise verwendet werden als Hautschutzcreme, Reinigungsmilch, Sonnenschutzlotion, Nährcreme, Tages- oder Nachtcreme usw. Es ist gegebenenfalls möglich und vorteilhaft, die erfindungsgemäßen Zu- sammensetzungen als Grundlage für pharmazeutische Formulierungen zu verwenden.

Zur Anwendung werden die kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen erfindungs- gemäß in der für Kosmetika üblichen Weise auf die Haut und/oder die Haare in ausreichen- der Menge aufgebracht.

Besonders bevorzugt sind solche kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen, die in der Form eines Sonnenschutzmittels vorliegen. Vorteilhaft können diese zusätzlich minde- stens einen weiteren UVA-Filter und/oder mindestens einen weiteren UVB-Filter und/oder mindestens ein anorganisches Pigment, bevorzugt ein anorganisches Mikropigment, enthal- ten.

Die kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen können erfindungsgemäß kosmeti- sche Hilfsstoffe enthalten, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen verwendet werden, z.B. Konservierungsmittel, Bakterizide, Parfüme, Substanzen zum Verhindern des Schäumens, Farbstoffe, Pigmente, die eine färbende Wirkung haben, Verdickungsmittel, an- feuchtende und/oder feuchthaltende Substanzen, Fette, Öle, Wachse oder andere übliche Bestandteile einer kosmetischen oder dermatologischen Formulierung wie Alkohole, Polyole, Polymere, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel oder Silikonderivate.

Ein zusätzlicher Gehalt an üblichen Antioxidantien ist im Allgemeinen bevorzugt. Erfindungs- gemäß können als günstige Antioxidantien alle für kosmetische und/oder dermatologische Anwendungen geeigneten oder gebräuchlichen Antioxidantien verwendet werden.

Die Menge der vorgenannten Antioxidantien (eine oder mehrere Verbindungen) in den Zube- reitungen beträgt vorzugsweise 0,001 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,05 -

20 Gew.-%, insbesondere 1 - 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.

Sofern die kosmetische oder dermatologische Zubereitung im Sinne der vorliegenden Erfin- dung eine Lösung oder Emulsion oder Dispersion darstellt, können als Lösungsmittel verwendet werden:

Wasser oder wässrige Lösungen

Öle, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, vorzugsweise aber Rizinusöl;

Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z.B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren;

Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Etha- nol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte.

Insbesondere werden Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel verwendet. Bei alkoholischen Lösungsmitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.

Sofern die kosmetische oder dermatologische Zubereitung im Sinne der vorliegenden Erfin- dung eine Lösung oder Emulsion oder Dispersion darstellt, können als Lösungsmittel verwendet werden: - Wasser oder wäßrige Lösungen - Öle, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, vorzugsweise aber Rizinusöl; - Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z.B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren; - Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Etha- nol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte.

Insbesondere werden Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel verwendet. Bei alkoholischen Lösungsmitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.

Als Treibmittel für aus Aerosolbehältern versprühbare kosmetische und/oder dermato- logische Zubereitungen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind die üblichen bekannten leichtflüchtigen, verflüssigten Treibmittel, beispielsweise Kohlenwasserstoffe (Propan, Butan, Isobutan) geeignet, die allein oder in Mischung miteinander eingesetzt werden können. Auch Druckluft ist vorteilhaft zu verwenden.

Natürlich weiß der Fachmann, dass es an sich nichttoxische Treibgase gibt, die grundsätzlich für die Verwirklichung der vorliegenden Erfindung in Form von Aerosolpräparaten geeignet wären, auf die aber dennoch wegen bedenklicher Wirkung auf die Umwelt oder sonstiger Be- gleitumstände verzichtet werden sollte, insbesondere Fluorkohlenwasserstoffe und Fluor- chlorkohlenwasserstoffe (FCKW). Kosmetische Zubereitungen im Sinne der vorliegenden Erfindung können auch als Gele vorliegen, die neben einem wirksamen Gehalt am erfindungsgemäßen Wirkstoff und dafür üblicherweise verwendeten Lösungsmitteln, bevorzugt Wasser, noch organische Ver- dickungsmittel, z.B. Gummiarabikum, Xanthangummi, Natriumalginat, Cellulose-Derivate, vorzugsweise Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypro- pylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder anorganische Verdickungsmittel, z. B. Alu- miniumsilikate wie beispielsweise Bentonite, oder ein Gemisch aus Polyethylenglykol und Polyethylenglykolstearat oder -distearat, enthalten. Das Verdickungsmittel ist in dem Gel z.B. in einer Menge zwischen 0,1 und 30 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,5 und 15 Gew.-%, enthalten.

Es ist erfindungsgemäß vorteilhaft, außer den erfindungsgemäßen Kombinationen weitere öllösliche UVA-Filter und/oder UVB-Filter in der Lipidphase und/oder weitere wasserlösliche UVA-Filter und/oder UVB-Filter in der wäßrigen Phase einzusetzen.

Vorteilhaft können die Lichtschutzformulierungen erfindungsgemäß weitere Substanzen enthalten, die UV-Strahlung im UVB-Bereich absorbieren, wobei die Gesamtmenge der Filtersubstanzen z.B. 0,1 Gew.-% bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gew.-%, insbe- sondere 1 bis 6 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen, um kosmetische Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die die Haut vor dem gesamten Bereich der ultravioletten Strahlung schützen. Sie können auch als Sonnenschutzmittel dienen.

Wirkungsnachweis:

Die Wirkung der Derivate wurde mit einigen Testverfahren untersucht, deren Relevanz für kosmetische Fragestellungen sich in den letzten Jahren vielfach gezeigt hat und die bei Kolbe et al. (Anti-inflammatory efficacy of Licochalcone A: correlation of clinical potency and in vitro effects. Kolbe L et al., Arch Dermatol Res. 2006 Jun;298(1):23-30) im Detail beschrieben sind. Prostaglandine (PG) sind Entzündungsmediatoren, die rasch aus der Arachidonsäure gebildet werden können und Rötungen und Schmerzempfinden verstärken können. In der Haut ist insbesondere die Reduktion der Freisetzung von PGE ₂ zur Vermeidung oder Minderung von Entzündungen angeraten. Fig 1 demonstriert die Reduktion der LPS-stimulierten PGE ₂ Produktion in humanen dermalen Fibroblasten

Aus der Arachidonsäure können in der Haut durch einwandernde neutrophile Granulozyten auch Leukotriene gebildet werden, die ebenfalls entzündungsfördernd sind. Deshalb ist für eine effiziente Wirksamkeit auch eine Reduktion der Leukotriene, insbesondere von LTB ₄ angeraten.

Fig 2 demonstriert die Reduktion der Ca-lonophor-stimulierten LTB ₄

Granulozyten sind die ersten Immunzellen, die nach einem entzündlichen Stimulus in die Haut einwandern. Der „oxidative Burst“ der Granulozyten ist zwar sehr wichtig für die Infektionsabwehr, allerdings kann ein überschießender Burst im Gewebe große Kollateralschäden verursachen. Bei heftigen Entzündungen kann es deshalb angeraten sein mittels anti-entzündlicher Substanzen diese Reaktion zu dämpfen.

Fig 3 demonstriert die Reduktion des „oxidativen Bursts“ von fMLP-stimulierten neutrophilen Granulozyten

Den Abbildungen 1-3 ist zu entnehmen, dass die beanspruchten Isobutyramide in den genannten Tests eine überaus positive anti-entzündliche Wirkung zeigen.

Svnthesevorschriften exemplarisch ausgewählter Isobutyramide:

Verbindung 1 : N-(4-(2-Hvdroxy-4-methoxyphenyl)thiazol-2-yl)-isobutyramid

Schritt 01

114 g (1.5 mol) Thioharnstoff wurden in Toluol (800 ml) vorgelegt und 80 g (0.75 mol) Isobutyrylchlorid zugetropft. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei 2 Phasen entstehen. Die obere Phase wurde abdekantiert und abgekühlt. Die ausgefallenen weißen Kristalle wurden abgesaugt und mit Toluol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 62 g. ¹ H NMR (DMSO-D ₆ ): 11.03 (bs, 1 H), 9.66 (bs, 1 H), 9.35 (bs, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 1.03 (2, 6H) ppm;

Schritt 02

Schritt 03 Verbindung 2: N-(4-(2,4-bis(methoxy)phenyl)thiazol-2-yl)-isobutyramid Schritt 01 Schritt 02 Schritt 03 Verbindungen 12 und 13 Schritt 01 Schritt 02 oder

Schritt 03

oder Schritt 04

Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung verdeutlichen, ohne sie einzuschränken. Alle Mengenangaben, Anteile und Prozentanteile sind, soweit nicht anders angegeben, auf das Gewicht und die Gesamtmenge bzw. auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen bezogen.

Rezepturbeispiele

O/W -Emulsionen W/O Emulsionen Wässrig-Ethanolische Lösung für beispielsweise Stift- /Applikator- / Pinsel-Anwendung