Die Erfindung betrifft neue Leukotrien-B -Derivate, Verfahren zu ihrer Herstel- lung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.

Leukotrien B (LTB.) wurde 1979 von B. Samuelsson und Mitarbeiter als Metabolit der Arachidonsäure entdeckt. Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lipoxy- genase zunächst als zentrales Zwischenprodukt das Leukotrien A, gebildet, das dann durch eine spezifische Hydrolase in das LTB, umgewandelt wird.

Arachidonsäure

Leukotrien A, ( TA, )

Hydrolase Glutathion - S-transferase

Leukotrien B^ (LTB^)

Leukotrien C. (LTC. ) 4

Die Nomenklatur der Leukotriene kann folgenden Arbeiten entnommen werden: a) B. Samuelsson et al. , Prostaglandins J5, 645 (1980); J_7, 785 (1979). b) C.N. Serhan et al., Prostaglandins _____ 201 (1987).

Die physiologische und insbesondere die pathophysiologische Bedeutung des Leukotrien B. wird in einigen neueren Arbeiten zusammengefaßt: a) The Leuko- trienes, Chemistry and Biology eds. L.W. Chakrin, D.M. Bailey, Academic Press 198-.. b) J.W. Gillard et al. , Drugs of the Future ±2 , 453 (1987). c) B. Samu¬ elsson et al. , Science 237. 1171 (1987). d) C.W. Parker, Drug Development Research JjJ, 277 (1987). Hieraus ergibt sich, daß LTB, ein wichtiger Entzün- dungsmediator für entzündliche Erkrankungen ist, bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern.

Vom LTB weiß man, daß es die Adhäsion von Leukozyten an die Blutgefäßwand ver¬ ursacht. LTB, ist chemotaktisch wirksam, d.h. es löst eine gerichtete Wanderung von Leukozyten in Richtung eines Gradienten steigender Konzentration aus. Außerdem verändert es aufgrund seiner chemotaktischen Aktivität indirekt die vasculäre Permeabilität, wobei ein Synergismus mit Prostaglandin E beobachtet wurde. LTB spielt offensichtlich bei entzündlichen, allergischen und immunolo gischen Prozessen eine entscheidende Rolle.

Leukotriene und insbesondere LTB. sind an Hauterkrankungen beteiligt, die mit entzündlichen Prozessen (erhöhte Gefäßpermeabilität und Ödembildung, Zellinfil tration), erhöhter Proliferation der Hautzellen und Juckreiz einhergehen, wie beispielsweise bei Ekzemen, Erythemen, Psoriasis, Pruritus und Akne. Patholo¬ gisch erhöhte Leukotrienkonzentration sind an der Entstehung vieler Dermatiti- den entweder ursächlich beteiligt, oder es besteht ein Zusammenhang zwischen der Persistenz der Dermatitiden und den Leukotrienen. Deutlich erhöhte Leuko¬ trienkonzentration wurden beispielsweise in der Haut von Patienten mit Psoria¬ sis oder atopischer Dermatitis gemessen.

Weiterhin sind Leukotriene und LTB insbesondere bei Arthritis chronischer Lun generkrankung (z.B. Asthma), Rhinitis und entzündlichen Darmerkrankungen betei ligt.

Antagonisten gegen LTB selbst oder Inhibitoren jener Enzyme, die an der Syn¬ these des LTB beteiligt sind, können als spezifische Heilmittel, besonders gegen Krankheiten, die mit Entzündungen und allergischen Reaktionen einher¬ gehen, wirksam sein.

Neben therapeutischen Möglichkeiten, die sich aus einer Antagonisierung des LTB mit LTB -Analoga ableiten lassen, konnte kürzlich auch die Nützlichkeit und potentielle Anwendung von Leukotrien B -Agonisten zur Behandlung von Pilz- erkrankungen der Haut gezeigt werden (H. Kaya a, Prostaglandins 14., 797 (1988) ) .

ε 7 Der Ersatz der chemisch und metabolisch labilen cis-Δ ' -Doppelbindung des LTB,

4 durch einen 1 , 2-substituierten Phenylring führt zu den stabileren 6,7-Inter- phenylen-Leukotrienen, wobei je nach Strukturveränderung der funktionellen Gruppen und je nach Gewebeart Antagonisten, Agonisten und Partialantagonisten erhalten werden. Es wurde nun gefunden, daß durch die Substitution der 5-Hydroxymethylgruppe durch ein Sauerstoffatom und durch weitere Derivatisie- rung der funktionellen Gruppen LTB, -Analoga erhalten werden, die die Wirkung des natürlichen LTB stark antagonisieren. Wirkdauer und Selektivität der neue Verbindungen konnten durch geringere Oxidationsempfindlichkeit oder fehlende Laktonisierungstendenz aufgrund der nicht vorhandenen 5-Hydroxygruppe weiter verbessert werden.

Die Erfindung betrifft neue Leukotrien-B -Derivate der Formel I,

4

O 90/11272

-4-

woπn n = 1 - 10 ,

R. den Rest CH.OH, den Rest COOR mit R, in der Bedeutung eines Wasserstoff¬ atoms, eines Alkylrestes mit 1-10 C-Atomen, eines Cycloalkylrestes mit 3-10 C-Atomen, eines gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy, C -C -Alkoxy

1 4 oder Hydroxy substituierten Arylrestes mit 6-10 C-Atomen, eines -CH -C0-

Aryl-Restes mit 6-10 C-Atomen für Aryl oder eines 5-6-gliedrigen heterocy- clischen Restes mit wenigstens 1 Heteroato , den Rest C0NHR_ mit R_ in der

5 5

Bedeutung eines Alkanoyl- oder Alkansul onylrestes mit 1-10 C-Atomen oder des Restes oder den Rest CONR R_ . wobei R und R Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder gemeinsam einen Alkylenrest mit 3-6 C-Atomen bedeuten, A eine cis.trans- oder trans ,trans-CH=CH-CH=CH- oder Tetramethylengruppe, B eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkyl- engruppe mit bis zu 10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann, oder die Gruppe -C-CH - mit n = 1, 2 oder 3,

^(CH 2- ^, nn

D eine Direktverbindung, Sauerstoff, Schwefel, eine -C=C-Gruppe oder eine -CH=CR -Gruppe mit R ₀ als Wasserstoff, C -C_-Alkyl, Chlor oder Brom,

B und D gemeinsam eine direkte Bindung,

R _? ein Wasserstoffatom oder einen Säurerest einer organischen Säure mit 1-15 C-Atomen und

R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, einen durch Chlor oder Brom substituierten Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3-10 C-Atomen, einen gegebenenfalls durch 1-2 Chlor-, Brom, Phenyl,

Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy,

C -C,-Alkoxy oder Hydroxy substituierten Arylrest mit 6-10 C-Atomen oder i 4 einen 5-6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit wenigstens 1 Heteroatom be¬ deuten und, falls R_ die Bedeutung eines Wasserstoffatom hat, deren Salze

_ mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.

Als Alkylgruppen R. , R. und R, kommen gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe

4 b ( mit 1-10 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl. Die Alkylgrup¬ pen R, können gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halogen atome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw. Aroylgruppen,

Dialkylamino und Trialkyla monium, wobei die einfache Substitution bevorzugt sein soll. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy. Als bevorzugte Al¬ kylgruppen R sind solche mit 1-4 C-Atomen zu nennen.

Wenn R und R, gemeinsam mit dem N-Atom des Restes R _, = CONR.R., einen Alkylen- b ( 1 o 7 rest mit 3-6 C-Atomen bedeutet, sind folgende Reste gemeint: Azetidin, Pyrro- lidin, Piperidin, Azepin.

Als Arylgruppen R kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Aryl- gruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl,- Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugte Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring sind zu Beispiel Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl, in 4-Stellung dagegen Hydroxy. Der Arylrest im -CH -CO-Aryl-Rest stellt einen Phenyl- oder Naphtyl- rest dar, der gegebenenfalls durch Halogen (Chlor, Brom), Trifluormethyl oder Phenyl substituiert sein kann.

Die Cycloalkylgruppe R. kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoff- atome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatome substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl- , Cycloheκyl, Methylcyclohexyl.

Als heterocyclische Gruppen R kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frag die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefe enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyri dyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, 2-Tetrazolyl u.a.

Als Säurerest R_ kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevor zugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-10 Kohlen¬ stoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aroma- tisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können

gesättigte, ungesättigte und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise sub¬ stituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt. Beispielsweise seie folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Butter¬ säure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, önanth- säure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Trimethylessigsäure, Diethyl- essigsäure, tert. -Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäu- re, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phe- nylessigsäure, Phenoxyesigsäure, Methoxyessigsäure, Ethoκyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidi- noessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy,- Alkoxy- oder Carboxy- Gruppen substituierte Benzoesauren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-car bonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste und Al¬ kansulfonylreste werden solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfons uren kommen beispielsweise Methansulfonsaure, Ethansulfons ure, Isopro pansulfonsäure, ß-Chlorethansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansul on- säure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlor- benzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N.N-Diethylaminosulfonsäure, N.N-Bis- (ß-chlorethyl)-aminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino- , Piperidino-, Piperazino-, N-Methyl- piperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.

Als Alkylgruppen R kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und unge¬ sättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-6 C- Ato en, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Ethyl-, Pro¬ pyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert., -Butyl- , Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Benzyl-, m- und p-Chlorbenzylgrup pen. Sind die Alkylgruppen R Halogen-substituiert, kommen als Halogene Fluor, Chlor und Brom in Frage.

Die Cycloalkylgruppe R kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen sub¬ stituiert sein. Beispielsweise genannt seinen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo- pentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl.

Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R kommen beispielsweise Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jewei 1-4 C-Atomen eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, C C -Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-St lung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormeth oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Als heterocyclische Gruppen R kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Fr die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwe enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Py dyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, u.a.

Als Alkylengruppe B kommen geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte u ungesättigte Alkylenreste mit bis zu 10 C-Atomen, vorzugsweise gesättigte m 1-10, insbesondere mit 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Flu atome substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Flu methylen, Difluor ethylen, Ethylen, 1 , 2-Propylen, Ethylethylen, Tπmethylen Tetramethylen, Pentamethylen, 1.1-Difluorethylen, 1-Fluorethylen, 1-Methylt tra ethylen. 1-Methyl-tri-methylen, 1-Methylen-ethylen, 1-Methylen-tetramet len.

Als Säurereste R kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Be zugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsauren mit 1-15 Kohlen¬ stoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, arom tisch-aliphatiscnen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren kön gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise subs tuiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Al koxy, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.

Beispielsweise seien folgende Carboπsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsä Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecyl re, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecyls ure, Trimethyle

säure, Diethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure , Cyclo- hexylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyesigsäure, Methoxyessigsäure, Ethoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Amino- essigsäure, Diethylaminoessigsaure, Piperidinoessigsaure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluor¬ methyl-, Hydroxy,- Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesauren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Säurereste R kommen Acylreste mit bis zu 10 Kohlen¬ stoffatomen in Betracht.

Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispiels¬ weise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalka- lihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanol- amin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris- (hydroxymethyl)-methyl- a in usw.

Die Leukotrien-B -Derivate der Formel I bilden mit α- , ß-, γ-Cyclodextrin die

4 bereits genannten Cyclodextrinclathrate.

Die Erfindung beinhaltet außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Leuko¬ ttrriieenn--BB --DDeerriivvaattee ddeerr FFoorrmmeell II,, ddaass ddaa<durch gekennzeichnet ist, daß man ein

4 Vinylhalogenid der Formel II oder III,

worin und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und X ein Jod- oder Bromatom ist, mit einer zinnorganischen Verbindung der Formel IV,

⁽ⁿ -W ₃ ^Sn B-D-R. (IV),

OH

Worin B, D und R die bereits angegebenen Bedeutungen haben, mit Hilfe eines Palladium-Katalysators umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Enantiomere trennt, geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder eine freie Hydroxygruppe verestert und/oder die 1-Hydroxygruppe zur Carbonsäu oxidiert und/oder Doppelbindungen hydriert und/oder eine veresterte Carboxyl- gruppe (R =C00R. ) verseift und/oder reduziert und/oder eine Carboxylgruppe (R =H) verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe (R =H) in ein Amid über¬ führt oder eine Carboxygruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in e Salz überführt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III lassen sich nach folgenden Me¬ thoden herstellen:

Methode A [analog K. Takai et al. J. Amer. Chem. Soc. 108 (1986) 7408]:

Methode B [analog R.A. Haack et al. Tetrahedron Letters __ (1988) 2783]:

(II) n = 1-10 X = Br.J

Für die Umsetzung nach Methode B und für die Umsetzung von Verbindungen der Formeln II und III mit IV geeignete Nickel- und Palladiumkatlysatoren sind bei¬ spielsweise 1 ,3-Bis- (diphenylphosphino)-propan-nickel-II-Chlorid , Tetrakis- triphenylphosphin-nickel, Bis-tri-o-tolylphosphin-palladium-II-chlori , Bis- tri-phenylphosphin-palladiu -II-Chlorid, Tetrakis-tri-phenylphosphin-palladium, 1 , 1 ^' -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen-palladium-II-Chlorid und Bis-(acetoni- tril)-palladium-II-chlorid.

Die Ausgangsverbindung der Formel IV werden wie folgt hergestellt:

1) n-Buli B-D-R.

(CH ₃ ) ₃ Si- (CH ₃ ) ₃ Si-

2) OHC-B-D-R.

worin B, D und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Umsetzung von > _n / ^C00R

in Gegenwart von Pd zu

OH

, einer Verbindung nach Formel I,

wird entsprechend J.K. Stille et al. J. Amer. Chem. Soc. 109 (1987) 2143 durch¬ geführt.

Die Verbindung ^{B u} ₃ ^ ⁿ \^\ ^^ _B ^ ^ ₇ läßt sich mit Hilfe der Sharpless-Epoxida-

OH

tion {Y. Gao and K.B. Sharpless J. Amer. Chem. Soc. 109 (1987) 5765} zu

^{7 umset2en} '

Nach chromatographischer Trennung erhält man

Bu ^J _3,S ⁱ n ⁿ

in Gegenwart von Pd das ß-Isomere

liefert .

Die Ausgangsverbindungen der Methode A

werden aus Salicylaldehyd durch Umsetzung

mit Bromalkansaureestern in Gegenwart von NaH erhalten.

Die Ausgangsverbindungen der Methode B

werden aus o-Jod- oder o-Bromphenol

und w-Bromalkansäureestern (alkan=ethan, butan, pentan) in DMF in Gegenwart von Cs CO. bei Raumtemperatur in 80 Xiger Ausbeute erhalten.

Alle hergestellten Verbindungen der Formel I bis auf die Verbindung aus Bei¬ spiel 3 stellen Racemate dar. Die Racemate können an einer "optisch aktiven" Säule (Chiralcel-OD-Säule) getrennt werden.

Die Reduktion zu den Verbindungen der Formel I mit in der Bedeutung einer -CH OH-Gruppe wird mit einem für die Reduktion von Estern oder Carbonsäuren geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diiso- butylaluminiumhydrid usw. durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen Diethylether , Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Toluol usw. in Frage. Die Reduktion wird bei Temperaturen von -30 °C bis zur Siedetemperatur des verwendeteten Lösungsmit¬ tels, vorzugsweise 0 °C bis 30 °C vorgenommen.

Die Veresterung der Alkohole der Formel I (R = H) erfolgt in an sich bekannter Weise. Zum Beispiel erfolgt die Veresterung dadurch, daß man ein Säurederivat, vorzugsweise ein Saurehalogenid oder Säureanhydrid, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Na-Hydrid, Pyridin, Triethylamin, Tributylamin oder 4-Dimethyl- aminopyridin mit einem Alkohol der Formel I umsetzt. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Aceto- nitril, Dimethylacetamid, DMSO bei Temperaturen über oder unter Raumtemperatur, zum Beispiel zwischen -80 °C bis 100 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, vor¬ genommen werden.

Die Verseifung der Ester der Formel I wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren. Die Ver¬ bindungen der Formel I können durch die üblichen Trennmethoden in die optischen Isomeren getrennt werden.

Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdal- kali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder in der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohol kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie z.B. Methanol, Ethanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt. Bevorzugt sind die Kalium¬ salze.

Als Erdkalicarbonate und -hydroxide sind beispielsweise geeignet Calciumcarbo- nat, Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10 °C bis +70 °C, vorzugsweise bei +25 °C.

Die Einführung der Estergruppe eine Alkylgrupp mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1-Carboxy-verbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasser- stoffen erfolgt z. B. dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffe in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der 1-Car- boxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wi z. B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden herge¬ stellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389 - 394 (1954)].

Die Einführung der Estergruppe -C für R, , bei welcher R. eine substitu-

^•-rs 1

^0R 4 ierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwar einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin, DMAP, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloro¬ form in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30 °C und +50 °C, vorzugsweise bei 10 °C, durchgeführt.

Sollen im Primärprodukt enthaltene C=C-Doppelbindungen reduziert werden, er¬ folgt die Hydrierung nach an sich bekannten Methoden.

o n

Die Hydrierung des Δ ' -Diensystems wird in an sich bekannter Weise bei tief Temperaturen, vorzugsweise bei etwa -20 °C bis +30 °C in einer Wasserstoffat¬ mosphäre in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysa tor ist z«ι ^~ Beispiel 10 l Palladium auf Kohle geeignet.

-14-

Die Leukotrien-B -Derivate der Formel I mit R, in der Bedeutung eines Wasser¬ stoffatoms können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, das die stochiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die LTB -Säure z.B. in einem geeigneten

Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Aceton, Diethylether, Acetonitril oder

Benzol gelöst und mindestens die stochiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach

Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

0 // Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppen -C-NHR, für R.

5 i besteht in der Umsetzung einer 1-Carbonsäure der Formel I ( ,=H), in der freie

4

Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der Formel V,

0 = C = N - R_ (V),

worin R_ die oben angegebene Bedeutung hat.

5

Die Umsetztung der Verbindung der Formel I (R,=H) mit einem Isocyanat der For¬ mel V erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z.B. Tri- ethylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dime- thylacetamid, Methylenchlorid. Diethylether, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80 °C bis 100 °C, vorzugsweise bei 0 °C bis 30 °C, vorgenommen werden.

Die Verbindungen der Formel I wirken antientzündlich und antiallergisch. Dane¬ ben besitzen sie antimykotische Eigenschaften. Folglich stellen die neuen Leu¬ kotrien B -Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Die Verbindungen der Formel I sind besonders zur topischen Applikation geeignet, da sie eine Dissoziation zwischen erwünschter topischer Wirksamkeit und uner¬ wünschten systemischen Nebenwirkungen aufweisen.

Die neuen Leukotrien B -Derivate der Formel I eignen sich in Kombination mit den in der galemschen Pharmazie üblichen Hilfs- und Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis , Ekzemen der verschiedensten Art, Neuroderma- tosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Tinea, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrueosus und ähn¬ lichen Hauterkrankungen.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigeneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes oder Pflaster, überführt, In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstof onzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,0001 7. bis 1 7. verwendet.

Daruberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhala¬ tionsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atem¬ wege wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.

Ferner eignen sich die neuen Leukotrien-B -Derivate auch in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees, die vorzugsweise o,1 bis 100 mg Wirkstoff enthalten oder oral appliziert werden oder in Form von Suspensionen, die vorzugsweise 1-200 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten und rektal appliziert werden auch zur Behandlung allergischer Erkrankungen des Darmtraktes, wie der Kolitis ulcerosa und der colitis granulomatosa.

Die neuen Leukotrien-B -Derivate können auch in Kombination, wie z.B mit Lip- oxygenasehemmern, Cyclooxygenasehemmern, Prostacyclinagonisten, Thro boκananta- gonisten, Leukotrien D -antagonisten, Leukotrien E, -antagonisten, Leukotrien F -antagonisten, Phosphodiesterasehemmern oder PAF-Antagonisten verwendet wer- den.

Beispiel 1

4-[2-[( 1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1 , 3-tridecadienyl]-phenoxy]-buttersäureethylester

A. Zu einer Suspension von 4,36 g Natriumhydrid (55 Zige Dispersion in Mineral¬ öl) in 80 ml Di ethylformamid wird unter Rühren und Eiskühlung innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 12,2 g Salicylaldehyd in 20 ml Dimethylformamid getropft. Nach 3 Stunden wird eine Lösung von 21,5 g 4-Brombuttersäureethyl- ester in 16 ml Dimethylformamid innerhalb von 15 Minuten unter Eiskύhlung zugetropft und die Mischung 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der An¬ satz wird auf Eis/Wasser gegossen, mit Ether ausgeschüttelt, die organische Phase kurz mit 1 n Natronlauge gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird bei 130-140 °C/0,1 mbar am Kugelrohr destil¬ liert und man erhält so 11,2 g 4- (2-Formylphenoxy)-buttersäureethylester als farbloses Öl.

IR: 2980, 2938, 2871, 1733. 1688, 1599. 1458, 1242, 1043, 760 cm -1

B. Zu einer Suspension von 7,4 g Chrom-II-chlorid in 100 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 °C und Argonatmosphäre eine Lösung von 7,9 g Jodoform und 2,36 g 4- (2-Formylphenox )-buttersäureethylester in 50 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach 2 1/2 Stunden wird die Mischung mit Wasser verdünnt, mit Diethylether ausgeschüttelt, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der ölige Rückstand am Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat 95/5 chromatogra- phiert. Man erhält so 1,9 g eines gelben Öls, das zu 50 ' aus 4-[2-[(E)-2- Jodvinyl]-phenoxy]-buttersäureethylester (I) und zu 50 '/ aus 4-[2-[(Z)-2- Jodvinyl]-phenoxy]-buttersäureethylester (II) besteht. Dieses E/Z-Gemisch wird an silanisierte Kieselgel (RP-18 Material) mit Hilfe der Hochdruck- Flüssigkeits-Chromatographie getrennt.

I: IR: 2978. 1732. 1595, 1451. 1245, 1179, 1102. 1049. 952, 750 cm

-1 II: IR: 2978. 1732. 1595, 1485, 1451. 1250. 1178, 1107. 1049. 752 c

C. Analog Beispiel 1B werden 3,7 g Chrom-II-chlorid in 50 ml Tetrahydrofuran und eine Lösung von 3,95 g Jodoform und 1,18 g 4- (2-Formylphenoxy)-butter- säureethylester in 20 ml Tetraydrofuran zusammengegeben, mit 581 mg Tetra-

methylethylendiamin versetzt und die Mischung 6 Stunden unter Rückfluß er¬ hitzt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1B und Chromatographie an Kieselgel werden 660 mg gelbes Öl erhalten, das zu 70 ϊ aus 4-[2-[ (E)-2-JodvinylJ -phe- noxy]-buttersäureethylester und zu 30 l aus 4-[2-(Z-2-Jodvinyl)-phenoxy]- buttersäureethylester besteht.

D. Eine Lösung von 154 mg 4-[2-[(E)-2-Jodvinyl]-phenoxy]-buttersäureethylester in 2 ml Dimethylformamid wird mit 6 mg Bis-(acetonitril)-palladiu -II-chlo- rid versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperautr gerührt. Danach werden 217 mg (E)-1-(Tri-n-butylstanmyl)-1-undecen-(3RS)-3-ol hinzugefügt und die Mischung 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit n-Hexan/Ethylacetat = 85/15 chromatogra- phiert. Es werden 100 mg 4-[2-[ ( 1E.3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1 ,3-tridecaάienyll- phenoxyl-buttersäureethylester als farbloses Öl erhalten.

IR: 3460, 2925, 2857, 1735, 1600, 1490, 1455, 1245, 1180, 1050, 752 cm ^"1 .

Die im Beispiel 1D verwendete Organozinnverbindung wird wie folgt herge¬ stellt:

E. (E)-1- (Tri-n-butylstannyl)-1-undecen-(3RS)-3-ol

a) Zu einer Lösung von 25 g Trimethylsilylacetylen in 500 ml Tetrahydrofura- werden unter Rühren und Argonatmosphäre bei -40 °C 173 ml n-ButyllithitH- lösung (1,6 molar in Hexan) getropft, 30 Minuten bei -40 °C gerührt, auf -70 °C gekühlt und 48,1 ml Nonanal bei dieser Temperatur zugetropft. Nac einer Stunde bei -70 °C, läßt man die Mischung auf -30 °C kommen, fügt 300 ml 2n Salzsäure hinzu und schüttelt mit Diethylether aus. Die orga¬ nischen Phasen werden getrocknet (Na SO, ), eingeengt und der Rückstand a Kugelrohr bei 120-130 °C/0,2 mbar destilliert. Man erhält so 48,5 (3RSI- 1-(Trimethylsilyl)-1-undecin-3-ol als farbloses Öl.

IR: 3350, 2965, 2930, 2860, 2178. 1250, 843, 760 cm ^"1 .

b) In einer Mischung aus 420 ml 0, 1 n Natronlauge und 420 ml Methanol werden 10 g (3RS)-1-(Trimethylsilyl)-1-undecin-3-ol gelöst und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Methanol im Vakuum ent¬ fernt, mit Diethylether ausgeschüttelt, getrocknet (Na.SO. ) und einge-

2 4 engt. Man erhält 6,46 g (3RS)-1-Undecin-3-ol als gelbes Öl, das als Roh¬ produkt weiter umgesetzt wird.

IR: 3318, 2925, 2855, 1680, 1467, 1460, 1380, 1030, 655, 627 cm ^"1 .

c) Eine Mischung aus 3 g (3RS)-1-Undecin-3-ol, 7,12 ml Tri-n-butylzinnhydπd und 36 ml 2, 2'-Azoisobuttersäurenitril wird unter Argonatmosphäre 2 Stun¬ den auf 80 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird an Kieselgel, das mit

2 7. (Gewichtsprozente) Triethylamin desaktiviert ist, mit n-Hexan chroma- tographiert. Es werden 4,4 g (E)-1-Tri-n ^~ butylstannyl)-1-undecen- (3RS)- 3-ol als farbloses Öl erhalten.

IR: 3340, 2958, 2929, 2858, 1465, 1377, 1072. 990 cm ^"1 .

Beispiel 2

4-[2-[(1E,2E)-(5RS)-5-Hydroxy-1,3-tridecadienyl]-phenoxy] -buttersäureethylester

A. 8,65 g Bromphenol und 8,75 g 4-Brombuttersäureethylester werden in 120 ml Dimethylformamid gelöst, mit 32,6 g Cäsiumcarbonat versetzt und 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Lösungs¬ mittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand am Kugelrohr bei 180 °C/ 0,4 mbar destilliert. Es werden 11 g 4-{2-Bromphenoxy)-buttersäureethylester als farbloses Öl erhalten.

IR: 2980, 1730, 1590, 1469, 1278, 1250, 1180. 1053. 1030. 750 cm ^"1 .

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 2A werden 25 g 2-Jodphenol und 22,16 g 4-Brombuttersäureethylester in 100 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 74 g Cäsiumcarbonat umgesetzt, aufbereitet Und man erhält 24,2 g 4-(2-Jodphe-

noxy)-buttersäureethylester als farbloses Öl vom Siedepunkt 200 °C/ 0,02 mbar.

IR: 2980. 1730, 1584, 1465, 1275, 1246, 1180, 1050, 1017, 749 cm ^"1 .

C. 861 mg 4- (2-Bromphenoxy)-buttersäureethylester und 4,8 g (E)-1 , 2-Bis- (tri-n- butylstannyD-ethylen (50 Zig) werden in 11 ml Toluol gelöst, mit 70 mg Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium versetzt und unter Rühren und Argon¬ atmosphäre 1 Stunde auf 120 °C (Badtemperatur) erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit 9 ml Diethylether verdünnt und bei 0 °C mit einer Lösung von 1,53 g Jod in 7 ml Diethylether versetzt. Man rührt die Mischung 2 Stunden bei 0 °C und läßt sie über Nacht im Kühlschrank stehen. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit n-Hexan/Ethylacetat = 95/5 chromatographiert. Es werden 810 mg 4-[2-[(E)-2- Jodvinyl]-phenoxy]-buttersäureethylester als öliges Rohprodukt erhalten, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.

D. 1,34 g (4- (2-Jodphenoκy)-buttersäureethylester und 6,4 g (E)-1 , 2-Bis- (tri-n- butylstannyD-ethylen (50 Zig) werden in 12 ml Toluol gelöst, mit 94 mg Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium versetzt und unter Rühren und Argon¬ atmosphäre 2 Stunden auf 70-80 °C (Badtemperatur) erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit 12 ml Diethylether ver¬ dünnt und unter den Bedingungen des Beispiels 2C mit einer Lösung von 2,04 g Jod in 10 ml Diethylether behandelt, aufbereitet und an Kieselgel mit n-Hexan/Ethylacetat = 95/5 chromatographiert. Es werden 900 mg 4-[-[(E)-2- Jodvinyl]-phenoxy]-buttersäureethylester als gelbes Öl erhalten.

IR: siehe Beispiel 1B: I

E. Unter den Bedingungen des Beispiels 1D werden 400 mg des nach Beispiel 2C oder 2D erhaltenen 4-[-[ (E)-2-Jodvinyl]-phenoxy]-buttersäureethylesters in 2 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 36 mg 1.1 '-Bis-(diphenylphosphino)- ferrocen-palladium-II-chlorid mit 460 mg (E)-1- (Tri-n-butylstannyl)-l-un- decen-(3RS)-3-ol ungesetzt, aufbereitet und an Kieselgel mit n-Hexan/Ethyl¬ acetat = 9/1 chromatographiert. Es werden 160 mg 4-[2-[ ( 1E.3E)- (5RS)-5-

Hydroxy-1 ,3-tridecadienyl]-phenoxy]-buttersäureethylester als farbloses Öl erhalten.

IR: siehe Beispiel 1D.

Beispiel 3

4-[2-[ ( 1E,3E)-(5R)-5-Hydroxy-1 ,3-tridecadienyl]-phenoxy3-buttersäureethylester

A. Eine Mischung aus 917 mg (E)-1- (Tri-n-butylstannyl) -1-undecen- (3RS )-3-ol,

112,6 mg L-(+)-Weinsäurediisopropylester und 275 mg gepulvertes Molsieb o (3A) in 4 ml Methylenchlorid wird bei -15 °C mit 113,7 mg Titan-IV-isopro- pylat versetzt und 20 Minuten bei -20 °C gerührt. Danach wird bei -20 °C 1 ml tert.-Butylhydroperoxid (3 molar in Isooctan) hinzugefügt und die Mischung 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Der Ansatz wird bei 0 °C mit einer Lösung aus 3,3 g Eisen-II-sulfat und 1 g Weinsäure in 10 ml Wasser versetzt und 10 Minuten bei 0 °C gerührt. Danach wird mit Diethylether aus¬ geschüttelt, die organische Phase getrocknet (Na SO, ) eingeengt und das Roh-

Z 4

Produkt an Kieselgel mit n-Pentan/Diethylether = 95/5 chromatographiert. Es werden 245 mg (E)-1-(Tri-n-butylstannyD-1-undecen-(3R -3-ol als farbloses Öl erhalten.

[ct] _D = - 9,3 ° (2 Z in Ethanol). IR: siehe Beispiel 1E,c.

Unter den Bedingungen des Beispiels 1.D werden 115 mg 4-[2-[ (E)-2-Jodvinyl)- phenoxyl-buttersäureethylester in 2 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 11,5 g 1.1 ^' -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen-palladium-II-chlorid mit 147 mg (E)-1-(Tri-n-Butylstannyl)-1-undecen-(3R)-3-ol umgesetzt, aufbereitet und an Kieselgel mit n-Hexan/Ethylacetat = 9/1 chromatographiert. Es werden 55 mg 4-[2-[ ( 1E,3E)-(5R)-5-Hydroxy-1 ,3-tridecadienyll-phenoκy3-buttersäureethyl¬ ester als farbloses Öl erhalten.

[α] = - 12 ° (5 Z in Ethanol). IR: siehe Beispiel 1D.

C. 10 mg 4-[2-[ ( 1E,3E ⁾ - (5R)-5-Hydroxy-1 ,3-tridecadienyl]-phenoκy3-buttersäure¬ ethylester werden durch Racemattrennung von 50 mg 4-[2-[ ( 1E,3E)-( 5RS )-5- Hydroxy-1 , 3-tridecadienyl]-phenoxy3-buttersäureethylester an einer Chiralce OD-Säule mit Hilfe der Hochdruck-Flύssigkeits-Chro atographie und n-Hexan/ Isopropanol = 8/2 als Elutionsmittel gewonnen.

[α], - 12,6 ° (5 Z in Ethanol)

Beispiel 4

4-[2-[ ( 1Z,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1 ,3-tridecadienyl3-phenoxy3-buttersäureethyleste

Unter den Bedingungen des Beispiels 1D werden 180 mg 4-[2-[ (Z)-2-Jodvinyl3- phenoxy3-buttersäureethylester in 2 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 7 mg Bis-(acetonitril)-palladium-II-chlorid mit 254 mg (E)-1-(Tri-n-butylstannyl)-1 undecen-(3RS) -3-ol umgesetzt, aufbereitet und an Kieselgel mit n-Hexan/Ethyl¬ acetat = 98/2 chromatographiert. Es werden 95 mg 4-[2-[ ( 1Z,3E)-(5RS)-5-Hydroxy 1 , 3-tridecadienyl]-phenoxy3-buttersäureethylester als farbloses Öl erhalten.

IR: 3460, 2922. 2850, 1735, 1597, 1488, 1401, 1245, 1178, 1050, 750 cm ^"1 .

Beispiel 5

4-[2-[ ( 1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-l ,3-tridecadienyl]-phenoκy]-buttersäuremethyl- ester

A. Eine Lösung von 2 g 4-(2-Bromphenoxy)-buttersäureethylester in 20 ml Metha¬ nol und 20 ml 1n Natronlauge wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 0,1 n Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na ₂ S0,), eingeengt und man erhält 1,4 g 4-(2-Bromphenoxy)-buttersäure vom Schmelzpunkt 80-81 °C.

IR: 3518. 3060, 2960, 1710, 1588, 1467, 1442, 1275, 1245, 1125, 1050, 1030. 952 cm ^"1 .

B. Eine Lösung von 1,4 g 4- (2-Bromphenoxy)-buttersäure in 22 ml Methanol wird mit 1g Amberlyst 15 versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird vom Amberlyst 15 abfiltriert, das Filtrat eingeengt, der Rück¬ stand in Diethylether aufgenommen, mit verdünnter Natriumcarbonatlösung ge¬ waschen, getrocknet ⁽ Na SO^) und eingeengt. Es werden 1,5 g 4-(2-Bromphe- noκy)-buttersäuremethylester als farbloses Öl erhalten.

IR: 2970, 1735, 1590, 1463, 1470, 1442, 1278, 1249, 1175, 1053, 1030, 750

-1 cm

C. Unter den Bedingungen des Beispiels 2C werden 482 mg 4- (2-Bromphenoxy)-but- tersäuremethylester und 3,2 g (E)-1 ,2-Bis-(tri-n-butylstannyl)-ethylen

(50 Zig) in 6 ml Toluol in Gegenwart von 47 mg Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium erhitzt, mit 6 ml Diethylether verdünnt, mit einer Lösung von 1,02 g Jod in 5 ml Diethylether versetzt, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Es werden 400 mg 4-[2-[(E)-2-Jodvinyl]-phe- noκy]-buttersäuremethylester als öliges Rohprodukt erhalten, das ohne wei¬ tere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.

D. Unter den Bedingungen des Beispiels 1D werden 400 mg 4-[-2-[ (E)-2-Jodvinyl3- phenoκy]-buttersäuremethylester in Gegenwart von 16,2 mg Bis- (acetonitril)- palladium-II-chlorid mit 599 mg (E)-1- (Tri-n-Butylstannyl)-1-undecen-(3RS)- 3-ol umgesetzt, aufbereitet und chromatographiert. Es werden 125 mg 4-[2-

[ ( 1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1 ,3-tridecadienyl]-phenoxy3-buttersäuremethylester als farbloses Öl erhalten, das zur vollständigen Reinigung der Hochdruck- Flüssigkeits-Chromatographie an silanisiertem Kieselgel (RP 18-Material) mit Methanol/Wasser = 8/2 unterworfen wird.

IR: 3430. 2925, 2855. 1738, 1595, 1490. 1455, 1242. 1171, 1050, 971, 749 cm

Beispiel 6

4-[2-[ ⁽ 1E,3E)- ⁽ 5RS ⁾ -5-Hydroκy-1,3-tridecadienyl -phenoxy3-buttersäureisopropyl ester

A. Unter den Bedingungen des Beispiels 5A wird 1 g 4-(2-Jodphenoxy)-buttersäu- reethylester in 10 ml Methanol und 10 ml 1n Natronlauge verseift, aufberei¬ tet und man erhält 900 mg 4-(2- odphenox )-buttersäuremethylester vom Schmelzpunkt 66,5-67 °C.

IR: 3510, 2940, 2670. 1710, 1585, 1467, 1440, 1278, 1050, 1018, 953, 648

-1 cm

B. Eine Lösung von 4- (2-Jodphenoxy)-buttersäure in 10 ml Isopropanol wird mit 0,5 g Amberlyst 15 versetzt, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und an¬ schließend 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird vom Amberlyst 15 abfiltriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in Diethylether aufgenom¬ men, mit verdünnter Natriumcarbonatlösuπg gewaschen, getrocknet und einge¬ engt. Es werden 920 mg 4- (2-Jodphenoxy)-buttersäureisopropylester als farb¬ loses Öl erhalten.

IR: 2962, 2938, 1718, 1584, 1465, 1438, 1325, 1275, 1260, 1245, 1102. 1015, 943, 646 cm ^"1 .

Unter den Bedingungen des Beispiels 2D werden 696 mg 4-(2-Jodphenox )-but tersäureisopropylester und 3,2 g (E)-1 ,2-Bis-(tri-n-butylstannyl)-ethylen (50 Zig) in Gegenwart von 47 mg Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium umg setzt, mit 1,02 g Jod behandelt, aufbereitet und an Kieselgel mit n-Hexan/ Ethylacetat 9/1 chromatographiert. Es werden 340 mg 4-[-2-[(E)-2-Jodvinyl3 phenoxy3-buttersäurepropylester als öliges Rohprodukt erhalten, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.

D. Unter den Bedingungen des Beispiels 1D werden 330 mg 4-[-2-[ (E)-2-Jodvinyl phenoκy3-buttersäureisopropylester in Gegenwart von 32 mg 1 , 1 '-Bis-(diphe- nylphosphino)-ferrocen-palladium-II-chlorid mit 445 mg (E)-1-(Tri-n-butyl- stannyl)-1-undecen-(3RSJ-3-ol ungesetzt, aufbereitet und an Kieselgel mit

n-Hexan/Ethylacetat = 95/5 chromatographiert. Es werden 189 mg 4-[2-[(1E,- 3E)- (5RS)-5-Hydroxy-1 ,3- tridecadienyl]-phenoxy3-buttersäureisopropylester als farbloses Öl erhalten, das zur vollständigen Reinigung der Hochdruck- Flüssigkeits-Chromatographie an silanisiertem Kieselgel (RP 18-Material) mit Methanol/Wasser = 8/2 unterworfen wird.

IR: 2928, 2860, 1722, 1600, 1455, 1378. 1260, 1104 cm ^"1 .

Beispiel 7

4-[2-[(1E,3E)- (5RS)-5-Acetoκy-1 ,3-tridecadienyl -phenoxy3-buttersäureethylester

Eine Lösung von 60 mg 4-[2-[ ( 1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1 ,3-tridecadienyl]-phe- noxy]-buttersäureethylester in 0,5 ml Pyridin wird unter Eiskύhlung und Argon¬ atmosphäre mit 0,12 ml Acetanhydrid versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit n-Hexan/Ethylacetat = 95/5 chromatographiert. Es werden 42 mg 4-[2-[(1E,- 3E)- (5RS)-5-Acetoxy-1 ,3-tridecadienyl3-phenoxy3-buttersäureethylester als farb¬ loses Öl erhalten.

IR: 3928, 2858, 1735, 1596, 1490, 1455, 1372, 1242, 992, 750 cm ^"1 .

Beispiel 8

4-[(5RS)-5-Hydroxy-tridecyl3-phenoxy3-buttersäureethyles ter

A. Unter den Bedingungen des Beispiels 1D werden 850 mg 4-[-2-[ (E/Z)-2-Jodvi- nyl3-phenoκy3-buttersäureethylester in Gegenwart von 85 mg 1 , 1 ' -Bis- (diphe- nylphosphino)-ferrocen-palladium-II-chlorid mit 1.3 g ( 1E)-1- (Tri-n-butyl- stannyl)-1-undecen-(3RS)-3-ol umgesetzt, aufbereitet und an Kieselgel mit n-Hexan/Ethylacetat = 9/1 chromatographiert. Es werden 800 mg 4-[2-[ ( 1E/Z,- 3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1 ,3-tridecadienyl3-phenoxy -butters ureethylester als farbloses Öl erhalten.

B. Eine Lösung von 400 mg 4-[2-[ ( 1E/Z,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1 ,3-tridecadienyl3- phenoxy3-buttersäureethylester wird in Gegenwart von 40 mg 10 Zigem Palla¬ dium-Katalysator auf Aktivkohle unter Schütteln 15 Minuten bei Raumtempera-

tur und Normaldurck hydriert. Die Reaktionslösung wird filtriert, eingeeng und an Kieselgel mit n-Hexan/Ethylacetat = 9/1 chromatographiert. Es werde 290 mg 4-[2-[ (5RS)-5-Hydroxy-tridecyl3-phenoxy3-buttersäureethylester als farbloses Öl erhalten, das zur vollständigen Reinigung der Hochdruck-Flüs¬ sigkeits-Chromatographie an silanisiertem Kieselgel (RP 18-Material) mit Methanol/Wasser = 8/2 unterworfen wird.

IR: 3440, 2928, 2860, 1725, 1600, 1595, 1455, 1375, 1260, 1095 cm ^"1 .

Beispiel 9

4-[2-[ ( 1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1 ,3-tridecadienyl3-phenoxy3-buttersäure

Eine Lösung von 130 mg 4-[2-[ ( 1E,3E)-(5RS)-5-Hydroκy-1 ,3-tridecadienyl]-phe- noxy3-buttersäureethylester in 10 ml Methanol und 2,5 ml 0,5 n Natronlauge wi unter Argonatmosphäre 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktions¬ mischung wird auf Eiswasser gegossen, mit 0,5 n Schwefelsäure auf pH 5 ange¬ säuert und mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrock¬ net, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit n-Hexan/Diethylether = 7/3 chromatographiert. Es werden 78 mg der Titelverbindunge als farbloses Öl erha ten.

IR: 3437, 2920, 2851, 1709, 1594, 1488, 1453, 1240, 1100, 1048, 990, 802, 746

-1 cm

Bejspjgj. 10

4-[2-[ ( 1Z,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1 ,3-tridecadienyl]-phenoxy]-buttersäure

Unter den Bedingungen des Beispiels 9 wird eine Lösung von 60 mg 4-[2-[( 1Z.3 (5RS)-5-Hydroxy-1 ,3-tridecadienyl]-phenoxy]-buttersäureethylester in 5 ml Methanol und 2 ml 0,5 n Natronlauge verseift, aufbereitet und an Kieselgel m n-Hexan/Ethylacetat = 98/2 chromatographiert. Es werden 55 mg der Titelverbi dung als farbloses Öl erhalten.

IR: 3436. 2928. 2855, 1712, 1594, 1488. 1450, 1244. 751 cm ^"1 .

Beispiel 1 1

4-[2-[ (1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1 ,3-tridecadienyl]-phenoxy]-butan-1-ol

A. Zu einer Suspension von 80 mg Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 °C unter Rühren und Argonatmosphäre eine Lösung von 250 mg 4-[2-

[ (E)-2-Jodvinyl]-phenoxy]-buttersäureethylester in 5 ml Tetrahydrofuran ge¬ tropft. Danach wird eine Stunde bei Eiskühlung gerührt, die Mischung unter Argonatmosphäre mit Eiswasser zersetzt, mit Diethylether ausgeschüttelt, getrocknet (Na.SO. ) und eingeengt. Es werden 120 mg 4-[2-[ (E)-2-Jodvinyl]- i. phenoxy -butan-l-ol als gelbes Öl erhalten, das als Rohprodukt weiter umge¬ setzt wird.

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 1D werden 110 mg 4-[2-[ (E)-2-Jodvinyl3- phenoxy3-butan-1-ol in Gegenwart von 13 mg 1 , 1 '-Bis- (diphenylphosphino)-- ferrocen-palladium-II-chlorid mit 200 mg (E)-1- (Tri-n-butylstannyD-1-unde- cen-(3RS)-3-ol umgesetzt, aufbereitet und an Kieselgel mit n-Hexan/Ethyl¬ acetat = 8/2 chromatographiert. Es werden 110 mg 4-[2-[ ( 1E,3E)-(5RS)-5-Hy- droxy-1 ,3-tridecadienyl3-phenoxy]-butan-l-ol als farbloses Öl erhalten.

IR: 3355, 2925, 2855, 1594, 1487, 1453, 1242, 1100, 1048, 995, 748 cm ^"1 .

Beispiel 12

2-[2-[ ( 1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1 ,3-tridecadienyl]-phenoxy3-essigsäureethylester

A. Unter den Bedingungen des Beispiels 2A werden 3 g 2-Jodphenol in Gegenwart von 8,9 g Cäsiumcarbonat mit 2,27 g Bromessigsiureethylester umgesetzt, auf¬ bereitet und man erhält 1.7 g 2- (2-Jodphenoxy)-essigsäureethylester als farbloses Öl vom Siedepunkt 170 °C/0,4 mbar.

IR: 3065, 2980, 2935. 1740. 1583, 1470, 1445. 1377. 1290, 1200, 1122. 1075, 930. 855, 792. 750, 645 cm ^"1 .

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 2D werden 612 mg 2- (2- odphenoxy)-essig- säureethylester und 3,2 g (E)- 1 , 2-Bis- (tri-n-butylstannyl)-ethylen (50 Zig) in Gegenwart von 47 mg Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladiu umgesetzt, mit 1,02 g Jod behandelt, aufbereitet und an Kieselgel mit n-Hexan/Ethylacetat = 95/5 chromatographiert. Es werden 280 mg 2-[2-[(E)-2 Jodvinyl]phenoxy]-es- sigsäureethylester als öliges Rohprodukt erhalten, das ohne weitere Reini¬ gung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.

C. Unter den Bedingungen des Beispiels 1D werden 270 mg 2-[2-[ (E)-2- odvinyl]- phenoκy]-essigsäureethylester in Gegenwart von 29 mg 1 , 1 ^' -Bis- (diphenylphos- phino)-ferrocen-palladium-II-chlorid mit 410 mg (E)-1-(Tri-n-butylstannyl)- 1-undecen- (3RS)-3-ol umgesetzt, aufbereitet und an Kieselgel n-Hexan/Ethyl¬ acetat = 9/1 chromatographiert. Es werden 200 mg 2-[2-[ ( 1E.3E)-(5RS)-5-Hy- droxy-1 , 3-tridecadienyl]-phenoxy]-essigsäureethylester als farbloses Öl er¬ halten, das zu vollständigen Reinigung der Hochdruck-Flüssigkeits-Chromato¬ graphie an silanisierte Kieselgel (RP 18-Material) mit Methanol/Wasser 85/15 unterworfen wird.

IR: 2960, 2928, 2855, 1755, 1600, 1485, 1260, 1095, 1010 cm ^{" 1} .

Beispiel 13

2-[2-[ ( 1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1 ,3-tridecadienyl]-phenoxy]-essigsaure

Unter den Bedingungen des Beispiels 9 werden 130 mg 2-[2-[{ 1E.3E)- (5RS)-5-Hy- droxy-1 , 3-tridecadienyl]-phenoxy]-esssigsäureethylester verseift, aufbereitet und das Rohprodukt mit Hilfe der Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie an silanisiertem Kieselgel (RP 18-Material) mit Methanol/Wasser/Essigsäure = 8/2 2 Z, gereinigt. Es werden 25 mg der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.

IR: 3690. 2960, 2928. 2855. 1704, 1260, 1098, 1013 cm ^"1 .

- 28-

Beispiel 14

5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Hydroκy-1, 3-tridecadienyl]-phenoxy3-valeriansäureethyl- ester

A. Unter den Bedingungen des Beispiels 2A werden 3 g 2-Jodphenol in Gegenwart von 8,9 g Cäsiumcarbonat mit 2,84 g 5-Bromvaleriansäureethylester umgesetzt, aufbereitet und man erhält 1,8 g 5- (2-Jodphenoxy)-valeriansäureethylester als farbloses Öl vom Siedepunkt 210 °C/0,4 mbar.

IR: 3060, 2980, 2940, 2870, 1730, 1584, 1467, 1438. 1278. 1248, 1162, 1050. 1018, 750, 650 cm ^"1 .

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 2D werden 696 mg 5-(2-Jodphenoxy)-vale- riansäureethylester und 3,2 g (E)-1 , 2-Bis-(tri-n-butylstannyl)-ethylen

(50 Zig) in Gegenwart von 47 mg Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium umge¬ setzt, mit 1,02 g Jod behandelt, aufbereitet und an Kieselgel mit n-Hexan/ Ethylacetat = 95/5 chromatographiert. Es werden 430 mg 5-[2-[ (E)-2-Jodvi- nyl3-phenoxy3-valeriansäureethylester als öliges Rohprodukt erhalten, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.

C. Unter den Bedingungen des Beispiels 1D werden 400 mg 5^[2-[ ( E)-2-Jodvinyl3- phenoxy3-valeriansäureethylester in Gegenwart von 39 mg 1 , 1 ' -Bis-(diphenyl- phosphino)-ferrocen-palladium-II-chlorid mit 540 mg (E)-1- (Tri-n-butylstan- nyl)-1-undecen- (3RS)-3-ol umgesetzt, aufbereitet und an Kieselgel mit n-Hexan/Ethylacetat = 98/2 chromatographiert. Es werden 257 mg 5-[2-[(1E, 3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1 ,3-tridecadienyl3-phenoxy]-valerians ureethylester als farbloses Öl erhalten.

IR: 3500, 2925, 2858, 1723, 1600, 1453. 1375, 1240. 1162. 1100, 992 cm ^"1 .

Beispiel 15

4-[2-[ ( 1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1 ,3-tridecadienyl3-phenox -buttersäure-tetra- methylenamid

A. Eine Lösung von 2 g 4-(2-Jodphenoxy)-buttersäureethylester und 200 mg Ammo¬ niumchlorid in 6 ml Pyrrolidin wird 2 Stunden unter Rühren und Rückfluß er¬ hitzt. Der Ansatz wird in Wasser gegossen, mit Diethylether ausgeschüttelt, die organische Phase mit 2 n Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird bei 210 °C/0,4 mbar am Kugelrohr destilliert und man erhält 1,6 g 4-(2-Jodphenoxy)-buttersäure-tetramethylenamid als farbloses Öl.

IR: 2970, 2875, 1637, 1583, 1462, 1440, 1276, 1247, 1048, 1015, 748 cm ^{" 1} .

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 2D werden 718 mg 4-(2-Jodphenoxy)-but- tersäuretetramethylenamid und 3,2 g (E)-1 ,2-Bis-(tri-n-butylstannyl)-ethyle (50 Zig) in Gegenwart von 47 mg Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium umge¬ setzt, mit 1,02 g Jod behandelt, aufbereitet und an Kieselgel mit n-Hexan/ Ethylacetat = 8/2 chromatographiert. Es werden 450 mg 4-[2-[ (E)-2-Jodvinyl3 phenoκy3-buttersäure-tetramethylenamid als öliges Rohprodukt erhalten, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.

C. Unter den Bedingungen des Beispiels 1D werden 440 mg 4-[2-[ (E)-2-Jodvinyl3- phenoκy3-buttersäure-tetramethylenamid in Gegenwart von 42 mg 1,1 ^' -Bis- (diphenylphosphino)-ferrocen-palladium-II-chlorid mit 670 mg (E)-1-(Tri-n- butylstannyl)-1-undecen-(3RS)-3-ol umgesetzt, aufbereitet und an Kieselgel mit n-Hexan/Ethylacetat = 7/3 chromatographiert. Es werden 150 mg 4-[2-

[(1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1 ,3-tridecadienyl]-phenoxy3-buttersäure-tetrame¬ thylenamid als farbloses Öl erhalten.

IR: 2928, 2857, 1625, 1450, 1100, 953 Cirf ¹ .