Login| Sign Up| Help| Contact|

Patent Searching and Data


Title:
NEW LEUKOTRIENE-B¿4? ANTAGONISTS, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME AND THEIR USE AS MEDICINAL DRUGS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1992/004311
Kind Code:
A1
Abstract:
Leukotriene-B¿4? antagonists have formula (I), in which X represents a CH¿2? group or an oxygen atom; Y is C¿1?-C¿4?-alkoxy or -S(O)¿p?-(C¿1?-C¿4?)-alkyl; p is 0, 1 or 2; Z can represent a hydrogen atom or the residue A-B-COOH, where A represents a hydroxymethylene group or a carbonyl group and B represents an alkylene group with 1-6 C atoms in the chain or one of the residues illustrated in (a), (b) or (c), provided that A does not represent the residue (d), when X represents a CH¿2? group, R¿1? represents the residue OH, -O-(C¿1?-C¿4?)-alkyl, -O-(C¿3?-C¿6?)-cycloalkyl, -O-(C¿7?-C¿12?)-aralkyl or the residue NHR¿4?, where R¿4? represents hydrogen, (C¿1?-C¿4?)-alkyl; (C¿3?-C¿6?)-cycloalkyl, (C¿6?-C¿10?)-aryl or (C¿7?-C¿12?)-aralkyl; also disclosed are their salts with physiologically tolerable bases and their cyclodextrin clathrates, a process for producing the same and their use as medicinal drugs.

Inventors:
HEINDL JOSEF (DE)
SKUBALLA WERNER (DE)
BUCHMANN BERND (DE)
FROEHLICH WOLFGANG (DE)
EKERDT ROLAND (DE)
GIESEN CLAUDIA (DE)
Application Number:
PCT/DE1991/000690
Publication Date:
March 19, 1992
Filing Date:
August 28, 1991
Export Citation:
Click for automatic bibliography generation   Help
Assignee:
SCHERING AG (DE)
International Classes:
A61K31/19; A61K31/215; A61K31/22; A61K31/44; A61K31/4402; A61K31/557; A61P1/04; A61P11/00; A61P17/00; A61P29/00; A61P37/08; C07C59/64; C07C59/68; C07C59/90; C07C65/40; C07C69/738; C07C69/94; C07C235/20; C07C235/34; C07C317/22; C07C323/19; C07D213/55; C07D213/79; C07D213/80; C07C; (IPC1-7): A61K31/19; A61K31/44; C07C59/64; C07C59/68; C07C59/90; C07C65/40; C07D213/55
Foreign References:
EP0276064A11988-07-27
EP0132366A21985-01-30
EP0132367A21985-01-30
EP0150166A11985-07-31
EP0108592A11984-05-16
US4567184A1986-01-28
Download PDF:
Claims:
Patentansprüche
1. LeukotrienB,Antagonisten der Formel I, worin eine CH Gruppe oder ein Sauerstoffatom, C C.Alkoxy oder S(0) (C.C, )Alkyl, P 1 4 p 0, 1 oder 2 Z ein Wasserstoffatom oder den RestABCOOH mit A in der Bedeutung einer Hydroκymethylengruppe oder einer Carbonylgruppe und B in der Bedeutung einer Alkylengruppe mit 1 6 CAtomen in der Kette oder eines Restes /% mit der Ausnahme, daß A nicht den Rest \. ^ bedeutet, wenn X eine CH Gruppe darstellt, R den Rest OH, 0IC C. )Alkyl. 0(C3C8)Cycloalkyl, 0(CgC1 Q)Aryl, 0(C_C. )Aralkyl oder den Rest NHR, mit R, in der Bedeutung l l 4 4 Wasserstoff, (C C, )Alkyl, (C_C. )Cycloalkyl oder (C,C„„)Aralkyl 1 3 ( 12 darstellen sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodeκtrinclathrate.
2. Verfahren zur Herstellung von LeukotrienB Antagonisten der Formel I, 4 dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Ver¬ bindung der Formel II, worin Z die oben angegenene Bedeutung hat und R_ die Reste OH oder 5 XCH C00R bedeutet, wobei X die oben angegebene Bedeutung hat und R eine C C,Alkylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III, worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Cäsium, Lithium oder Kaliumcarbonat umsetzt und für den Fall, daß R_ den Rest OH bedeutet mit einer Verbindung der Formel IV, BrCH2C00R (IV), worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, gegebenenfalls die Carbonylgruppe A reduziert, Estergruppen verseift, Carboκylgruppen ver estert oder erhaltenen Säuren der Formel I mit organischen oder anorganischen Basen oder Cyclodeκtrinen umsetzt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs und Trägerstoffen.
Description:
Neue Leukotrien-B -Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue Leukotrien-B -Antagonisten , Verfahren zu ihrer

4

Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.

Leukotrien B^ (LTB,) wurde 1979 von B. Samuelsson und Mitarbeiter als Metabolit der Arachidonsäure entdeckt. Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lιpoxygenase zunächst als zentrales Zwischenprodukt das Leukotrien

A^ gebildet, das dann durch eine spezifische Hydrolase in das LTB, umgewandelt, wird.

Leuko t r i en B ( COO

Leukotrien C, (L τc ^ )

Die Nomenklatur der Leukotπene kann folgenden Arbeiten entnommen werden: a) B. Samuelsson et al. , Prostaglandins 19. 645 (1980); ___1, 785 (1979). b) C.N. Serhan et al.. Prostaglandins 21. 201 (1987).

Die physiologische und insbesondere die pathophysiologische Bedeutung des

Leukotrien B wird in einigen neueren Arbeiten zusammenge aßt: a) The 4

Leukotπenes, Chemistry and Biology eds. L.W. Chakπn, D.M. Bailey,

Academic Press 1984. b) J.W. Gillard et al., Drugs of the Future __, 453

(1987). c) B. Samuelsson et al.. Science 221, 1171 (1987). d) C.W. Parker.

Drug Development Research IQ., 277 (1987). Hieraus ergibt sich, daß LTB,

4 ein wichtiger Entzündungsmediator für entzündliche Erkrankungen ist, bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern.

Von LTB weiß man. daß es die Adhäsion von Leukozyten an die Blutgefäßwand verursacht. LTB, ist chemotaktisch wirksam, d.h.es löst eine gerichtete

4

Wanderung von Leukozyten in Richtung eines Gradienten steigender Konzentration aus. Außerdem verändert es aufgrund seiner chemotaktischen Aktivität indirekt die vasculäre Permeabilität, wobei ein Synergismus mit Prostaglandin E beobachtet wird. LTB spielt offensichtlich bei entzündlichen, allergischen und immunologischen Prozessen eine entscheidende Rolle.

Leukotriene und insbesondere LTB, sind an Hauterkrankuπgen beteiligt, die

4 mit entzündlichen Prozessen (erhöhte Gef ßpermeabilität und Ödembildung, Zellinfiltration) , erhöhter Proliferatioπ der Hautzellen und Juckreiz einhergehen, wie beispielsweise bei Ekzemen, Erythemen, Psoriasis, Pruritus und Akne. Pathologisch erhöhte Leukotrien-Konzentrationen sind an der Entstehung vieler Dermatitiden entweder ursächlich beteiligt, oder es besteht ein Zusammenhang zwischen der Persistenz der Dermatitiden und den Leukotπenen. Deutlich erhöhte Leukotπenkoπzentratioπeπ wurden beispielsweise in der Haut von Patienten mit Psoriasis oder atopischer Der atitis gemessen.

Weiterhin sind Leukotriene und LTB, insbesondere bei Arthritis, chronischer Lungenerkrankungen (z.B. Asthma), Rhimtis und entzündlichen Darmerkrankungen beteiligt.

Antagonisten gegen LTB selbst oder Inhibitoren uener Enzyme, die an der Synthese des LTB 4, beteiligt sind, können als spezifische Heilmittel, besonders gegen Krankheiten, die mit Entzündungen und allergischen Reaktionen einhergehen, wirksam sein.

Aus EP276064 sind bereits Verbindungen mit einer Carboxybenzolphenylpro- pionsäure-Struktur, die Leukotπen-D - und Leukotrien-B - antagonistische Eigenschaften besitzen, bekannt.

Es wurden Verbindungen gefunden, die die Wirkung des natürlichen LTB, überraschend stark antagonisieren.

Die Erfindung betrifft Leukotrien-B 4, -Antagonisten der Formel I,

worin

X eine CH -Gruppe oder ein Sauerstoffatom,

Y C1-C.-Alkoxy oder -S(0)p- ( C1. -C4, )-Alkyl. p 0, 1 oder 2

Z ein Wasserstoffatom oder den Rest-A-B-COOH mit A in der Bedeutung einer Hydroxymethylengruppe oder einer Carboπylgruppe und B in der Bedeutung einer Alkylengruppe mit 1 - 6 C-Atomen in der Kette oder eines Restes

mit der Ausnahme, daß B nicht den Rest

bedeutet, wenn X eine CH -Gruppe darstellt, R. den Rest OH,

-0-(C--C )-Alkyl, -0-(C.-Cg)-Cycloalkyl. -0-(C 8 -C 10 )-Aryl, -0-(C.--C.. )-

Aralkyl oder den Rest NR,R. mit R, in der Bedeutung Wasserstoff,

4 b 4

( C -C )-Alkyl, (C -C-J-Cycloalkyl oder (C -C.-)-Aralkyl und R. in der

Bedeutung (C,-C. )-Alkyl, (C,-C.)-Cycloalkyl oder (C,-C,„J-Aralkyl 1 4 J b i li darstellen sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.

Y und R als C.-C,-Alkoxy-Gruppe können bedeuten: Methoxy, Ethoxy,

1 1 n-Propoxy, Isoproxy, n-Butoxy, sek.-Butoxy und tert.-Butoxy.

Der C -c -Alkylrest in der Gruppe -S(0) -(C.-C, )-Alkyl von Y bzw. als

1 P 1 4

Rest R oder R, kann sein: Methyl, Ethyl, n-Propyl-Isopropyl. n-Butyl,

4 sek.-Butyl, tert.-Butyl.

Als Alkylengruppe Z mit 1-6 C-Atomen kommen geradkettige oder ver- zweigtkettige, gesättigte Reste in Betracht, wie z. B. methylen, ethylen, trimethylen, tetramethylen, heκamethylen, 1-methyltrimethylen, 1-methyl-tetramethylen, 1 , 1-dimethyl-trimethylen usw.

Der Rest ( C -C_ )-Cycloalkyl (für R und R ) kann sein: Cyclopropyl. Cyclobutyl, Cyclopeπtyl oder Cyclohexyl.

Als Reste Cb-C.1 n U-Aryl in der De- mition von 1. kommen Phenyl, 1-Naph- thyl, 2-Naphthyl in Betracht.

Die Reste C -C.„-Aralkyl in den Definitionen von R. und R. schließlich ( \ 1 stellen die folgenden Gruppen dar: Benzyl, Phenethy.l, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 1-Methyl-3-phenylpropyl, 1-Methyl-2-phenyl-ethyl usw.

Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydoxide, wie Calciumhydroxid, Amoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethaπolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Mor¬ phin, Tπs- (hydroxymethyl)- ethylamin usw.

Um zu den Cyclideκtπnclathraten zu gelangen, werden die Verbindungen der Formel I mit α- , ß- oder γ-Cyclodextrιn umgesetzt. Bevorzugt sind die ß-Cyclodextrinclathrate.

Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Leu- kotπen-B, -Antagonisten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II,

worin Z die oben angegeneπe Bedeutung hat und R_ die Reste OH oder ö

X-CH -C00R bedeutet, wobei X die oben angegebene Bedeutung hat und R eine C -C, -Alkylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III,

1 4

(III)

worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Cäsium-, Lithium- oder Kaliumcarbonat umsetzt und für den Fall, daß R_ den Rest OH bedeutet mit einer Verbindung der Formel IV,

BrCH 2 C00R (IV), worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, gegebenenfalls die Carbonylgruppe A reduziert, Estergruppen verseift, Carboκylgruppen verestert oder die erhaltenen Säuren der Formel I mit organischen oder anorganischen Basen oder Cyclodextrinen umsetzt.

Das oben genannte Verfahren (II+III-I) wird in organischen Lösungs¬ mitteln, wie z. B. Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 60=^C unter Rühren im Verlaufe von 5-24 Stunden in Gegenwart von Cäsium-, Lithium-oder Kaliumcarbonat durchgeführt.

Die Reduktion der Carbonylgruppe A erfolgt vorzugsweise mit Natriumborhydrid unter den üblichen Bedingungen. Die erhaltenen Hydroxy- methylenverbindungen können gewünschtenfalls in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.

Die Herstellung der für diese Umsetzung benötigten Verbindungen der Formel II und III erfolgt nach den in den Beispielen, bzw. in den Re¬ ferenzbeispielen angegebenen Verfahren.

Die Verseifuπg der Ester der Formel I wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren.

Die Einführung der Estergruppe -C , bei welcher R eine O-Alkylgruppe

mit 1-4 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1-Carboxy-verbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z. B. dadurch, daß man

eiπe Losung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Losungsmittel, vorzugsweise in Diethylether. mit der 1-Carboκyverbιndung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Losungsmittel, wie z. B. Methylenchloπd, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Losungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Di- azoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden herge¬ stellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389 - 394 (1954)].

0

Die Einfuhrung der Estergruppe -C S , bei welcher R1 eine

\ -O-Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden.

Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbιndungen mit den entsprechenden

Arylhydroxyverbindungen mit Dicycloheκylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin, DMAP, Tπethylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchloπd ,

Ethylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise

Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30 °C und +50 °C, vorzugsweise bei 10 °C, durchgeführt.

Die Leukotrien-B -Antagonisten der Formel I mit R in der Bedeutung einer COOH-Gruppe können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhalt man bein Losen der entsprechenden Sauren in Wasser, das die stöchio etπsche Menge der Base erhalt, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die LTB -Saure z. B. in einem geeig-

4 neten Losungsmittel, beispielsweise Ethanol, A"°ton, Diethylether, Acetonitπl oder Benzol gelöst und mindestens die stochioπetrische Menge des Amins dieser Losung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die Einführung der Amidgruppe -C-NHR, erfolgt nach den dem Fachmann

4 bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der Formel I (R =0H) werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triethyla in, mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amins oder mit Ammoniak erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoκyethan, Di ethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30°C und +60°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C.

Die Verbindungen der Formel I wirken antieπtzündlich und aπtiallergisch.

Folglich stellen die neuen Leukotrien B -Derivate der Formel I wertvolle

4 pharmazeutische Wirkstoffe dar. Die Verbindungen der Formel I sind besonders zur topischen Applikation geeignet, da sie eine Dissoziation zwischen erwünschter topischer Wirksamkeit und unerwünschten systemischen Nebenwirkungen aufweisen.

Die neuen Leukotrien B -Antagonisten der Formel I eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfs- und Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Koπtaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erytrodermie, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Li hen ruber planus et verrueosus und ähnlichen Hauterkrankungen.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie z. B.: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes oder Pflaster, überführt.

In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikatioπsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,0001 ϊ bis 1 7. verwendet.

Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Tragermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhiπitis verwendet werden können.

Ferner eignen sich die neuen Leukotrien-B -Antagonisten auch in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees, die vorzugsweise 0,1 bis 100 mg Wirkstoff enthalten oder oral appliziert werden oder in Form von Suspensionen, die vorzugsweise 1-200 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten und rektal appliziert werden auch zur Behandlung allergischer Erkrankungen des Darmtraktes, wie der Kolitis ulcerosa und der colitis granulomatosa .

Die neuen Leukotrien-B, -Derivate können auch in Kombination, wie z.B mit

4

Lipoκygenasehemmern, Cyclooκygenasehemmerπ, Prostacyclinagonisten, Prosta- glandinagonisten, Thromboκanaπtagonisten, Leukotrien D -antagonisten, Leukotπen-E antagonisten, Leukotrien F,-antagonisten, Phosphodiesterase- hemmern, Calciumaπtagomsten oder PAF-Antagonisten verwendet werden.

Referenzbeispiele

1 ) (5E. Z)-6- ( -Methoxyphenyl!-5-hexensauremethylester

Zu 97,7 g Carboxybutyltnphenylphosphoniumbromid in 205 ml Dimethyl- sulfoxιd/108 ml Tetrahydro uran gibt man portionsweise unter Argon bei 0°C insgesamt 49,6 g Kalium-tert. -butylat und rührt 1 Stunde bei 0°C. Dann tropft man 11,2 g 4-Methoκybenzaldehyd gelöst in 200 ml Tetra- hydrofuran zu und rührt 2,5 Stunden bei 50°C. Anschließend tropft man 62,7 g Methyloodid gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 16 Stunden bei 24°C. Man gießt die Reaktionsmischung auf 800 ml Eiswasser, extrahiert dreimal mit ]e 400 ml Methylenchloπd, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch eine Flash-Chromatographie an Kieseigel mit Hexan/10-20'/ Essigester. Man erhält 15,8 g der Titelverbinduπg als farbloses Öl. IR: 3005, 2958, 2842, 1730, 1608, 1510, 1440, 1248. 1175, 1033, 968, 842cm "1

2) (5E)-6-(4-Methoκyphenyl)-5-hexen-1-ol

Zu 11».7 g des vorstehend hergestellten Esters in 490 ml Toluol tropft man unter Argon bei -70°C 139 ml (168mmol) einer DIBAH-Lösuπg in Toluol und läßt innerhalb von 2 Stunden auf -10°C erwärmen. Dann gibt man vorsichtig bei -70°C 56 ml Isopropanol gefolgt von 80 ml Wasser zu und rührt 2 Stunden bei 24°C. Man filtriert vom Niederschlag ab und wäscht gut mit Essigester nach. Den so erhaltenen Rückstand löst man in 800 ml Dimethylsulfoκid/Tetrahydro uran (1+1), versetzt unter Argon bei 24°C mit 24 g Kalium-tert. -butylat und rührt 15 Stunden bei 24°C. Anschließend gibt man auf 1000 ml Eiswasser, extrahiert fünfmal mit Ether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch eine Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/ 20-50% Essigester. Man erhält ein vorgereinigtes Produkt, welches durch Umkristallisation aus Heκan/Toluol nochmals gereinigt wird. Man erhält 9,6 g der Titelverbindung als farblose Kristalle. Sch pkt. 66°C. IR: 3625. 3460, 3008, 2940, 2842, 1610, 1512, 1245, 1176, 1037. 968 cm " .

( 1E)-6-Brom-1- (4-methoxyph- ~ nyl) - 1-hexen

Zu einer Lösung von 4,18 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 200 ml Methylenchlorid gibt man bei -78°C unter Argon 2ml Pyridin, 6,62 g Tetrabrommethan und 5,0 g Triphenylphosphin. Unter Rühren läßt man innerhalb von 1,5 Stunden auf 24°C erwärmen. Man dampft im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Hexan/ 10-20Z Essigester. Man erhält 5,2 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3000. 2970, 2938, 1610, 1512, 1438, 1247, 1105, 968 cm "1 .

Beispiel 1

3-[2-[6-(4-Methoxyphenyl)-(5E) -5-hexenyloxy]-pheπyl--propionsäure

A. Zu einer Lösung von 180 mg 3- (2-Hydroκyphenyl)-propions uremethylester und 272 mg ( 1E)-6-Brom-1- ( -methoxyphenyl)-1-hexen in 2 ml Dimethyl- for amid werden 651 mg Cäsiumcarbonat gegeben und die Suspension 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischuπg wird fil¬ triert, der Filterrückstand mit Dichlormethan gewaschen, das Filtrat eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan chromatographiert. Es werden 255 mg 3-[2-[6-(4-MethoxyphenyD-(5E)-5-hexenyloxy]-phenyl]- propionsäuremethylester als 01 erhalten.

IR (CHC1 3 ) : 2942. 1730, 1610. 1512. 1498, 1241, 1110, 1030, 969 cm "1

B. Eine Lösung von 100 mg 3-[2-[6-(4-Methoκyphenyl)- ( 5E)-5-hexenyloxy- phenyl]-propionsäuremethylester in 2 ml Methanol und 2 ml 1n Kalilauge wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 2 n Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit Ethylacetat aus¬ geschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 92 mg der Titelverbindung als 01 erhalten.

IR ( CHC1 3 ): 2940, 1710, 1608. 1510, 1498, 1245, 1100. 1015. 968 cm "1 .

Beispiel 2

5- (3-CarboκybenzoylJ-2-Ü6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexeπylo κy]-phenoκy- essigsäure

A. Zu einer Lösung von 7,34 g Isophthalsäuremonomethylesterchlorid in 160 ml Dichlormethan werden unter Eiskühlung 14,8 g Aluminiumchlorid und 5 g Veratrol gegeben. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Eiswasser gegossen, mit 2 π Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat = 8/2 chromatographiert. Es werden 3,5 g 3-(4-Hydroxy-3-methoxybenzoyl)-benzoesäuremethylester vom Schmelzpunkt 133-134°C erhalten. IR ( CHC1 ): 3520. 2945, 1715, 1644, 1590, 1500, 1423, 1310, 1265 cm "1 .

B. 3,4 g 3- ( -Hydroxy-3-methoxybenzoyl)-benzoesäuremethylester werden mit 43 g Pyridin-Hydrochloπd vermj ehr 4 Stunden unter Rühren auf 180°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird nach Abkühlen auf 90°C mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 2,9 g 3- (3,4-Dihydroxy-benzoyl)-3- (3, -Dihydroκy-benzoyl)-beπzoesäure vom Schmelzpunkt 254-256°C erhalten.

IR (KBr): 3510, 3300, 1740. 1700. 1640, 1590, 1579. 1440, 1318, 1240, 1120, 740, 715, 615 cm "1 .

C. Eine Lösung von 2,9 g 3- (3,4-Dihydroxybenzoyl)-beπzoesäure in 100 ml Methanol wird mit 7 g Amberlyst 15® versetzt und 8 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird über Kieselgur filtriert, das Filtrat eingeengt, in Ethylacetat aufgenommen und mit 10Ziger Natriumhydrogencarboπatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 1,4 g 3-{3.4-Dihydroxybenzoyl)-benzoesäuremethylester als öliges Rohprodukt erhalten. 272 mg dieses Rohprodukts werden in 2,5 ml Dimehtylformamid gelöst, mit 269 mg ( 1E)-6-Brom-1-(4-methoκyphenyl)-1-hexen und 185 mg Lithiumcarbonat versetzt und die Mischung unter Rühren 18 Stunden auf 50-60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, mit Dichlor¬ methan gewaschen, das Filtrat eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Hexaπ/Ethylacetat = 98/2 chromatographiert. Es werden 230 mg 3-[3-Hydroκy-4-[6-(4-methoκyphenyl)-(5E)-5-heκeπyloxy]-b enzoyl]- benzoesäuremethylester als Öl erhalten.

IR (CHC1 ): 3670, 3535-3330, 2995, 2935, 1723, 1670, 1610, 1500, 1386, 1255, 1091, 970 cm .

D. Unter den Bedingungen des Beispiels 1A werden 240 mg 3-[3-Hydroxy-4-[6- 4-methylphenyl)-(5E)-5-heκenyloκy]-benzoyl]-benzoesäureme thylester mit 87 mg Bromessigsäureethylester umgesetzt, aufbereitet und an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat = 8/2 chromatographiert. Es werden 120 mg 5-(3-Methoxycarbonyl-benzoyl)-2-[6-(4-methoxyphenyl)- (5E)-5-hexenyloκy] -phenoκyessigsäureethylester als farbloses Öl erhalten. IR (Film): 2950, 2840, 1758, 1725, 1653, 1598, 1512, 1430, 1309, 1250, 1138, 1034, 968, 741, 724 cm "1 .

Unter den Bedingungen des Beispiels 1B werden 30 mg

5- (3-Methoκycarboπylbeπzoyl)-2-[6- (4-methoxyphenyl)- (5E)-5-hexenyloxy]- phenoxyessigsäureethylester in 1 ml Methanol mit 1 ml 1 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 22 mg 5- (3-Carboxybenzoyl)-2-

[6- (4-methoxypheπyl]- (5E)-5-hexerιyloxy)-phenox essigsäure als arbloses

01 erhalten.

IR (CHC1 3 ): 2960, 1728, 1603, 1510, 1260, 1095, 1011 cm "1 .

Beispiel 3

5-[3-(2-Carboxyethyl)-4-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexen yloxy]-phenyl]-5- oκopentansäure

A. Zu einer Suspension von 10 g Aluminiumchlorid in 100 ml Dichlormethan werden unter Eiskühlung nacheinander 5,1 g Glutarsäure onomethylester- chlorid und 5g 3- (2-Methoκyphenyl)-propionsäuremethylester gegeben und die Mischung 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktions¬ mischung wird auf Eis/ 2 n Salzsäure gegossen mit Dichlormethan ausge¬ schüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und ein¬ geengt. Der Rückstand wird am Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (0-30/[ Ethylacetat) chromatographiert. Es werden 4,45 g 5- 8 4-Methoxy-3- (2- methoxycarbonylethyl)-phenyl]-5-oxo-pentansäuremethylester als Öl erhalten, das zur weiteren Umsetzung zusammen mit 47,5 g Pyridinhy- drochlorid 5 Stunden auf 180°C erhitzt wird. Nach Abkühlen auf 90°C wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt, mit konzentrierter Salzsäure auf pH1 angesäuert, mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die or¬ ganische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 3,9 g 5-[3- (2-Carboxyethyl)-4-hydroxyphenyl]-5-oxopentansäure vom Schmelzpunkt 169-166°C erhalten. IR (KBr): 3370. 1700, 1660. 1590. 1282, 1154, 1118 cm "1 .

B. Eine Lösung von 3,7 g 5-[3- (2-Carboκyethyl)-4-hydroκyphenyl]-5-oκopen- tansäure in 190 ml Methanol wird mit 7,7 g Amberlyst 15® versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird über

Kieselgur filtriert, das Filtrat eingeengt, in Ethylacetat aufgenommen und mit 10'/ιger Natπumhydrogencarbonatlosung ausgeschüttelt. Die or¬ ganische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Ruckstand über Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (5-35Z Ethylacetat) chromatographiert. Es werden 3,38g 5-[4-Hydroxy-3- (2-methoxycarbonyl- ethyl)-phenyl]-5-oxo-pentansauremethylester als Öl erhalten. IR (Film): 3700-3040, 2950, 1730, 1715, 1670. 1595, 1505, 1435, 1360, 1280, 1163, 1118, 1015 cm "1 .

C. Unter den Bedingungen des Beispiels 1A. werden 500 mg 5-[4-Hydroκy-3-

(2methoκycarbonylethyl)-phenyl]-5-oxo-pentansäuremethyl ester mit 436 mg ( 1 E)-6-Brom-1- (4-methoxyphenyl)-1-hexen umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (0-15 7. Ethylacetat) chromatographiert. Es werden 657 mg 5-[3- (2-Methoxycarbonylethyl)-4- [6-(4-methoxyphenyl)- (5E)-5-heκenyloκy]-phenyl]-5-oκo-pentansäure- methylester als Öl erhalten.

IR (CHC1 ): 2955, 1732, 1675, 1602. 1510, 1440, 1248, 1185, 1120, 1034, 968 cm " .

D. Eine Lösung von 400 mg 5-[3- (2-Methoxycarbonylethyl)-4-[6- ( -methoxy- phenyl) (5E)-5-hexenyloxy]-phenyl]-5-oxo-pentansauremethylester in 33 ml Methanol und 13 ml 1 π Natronlauge wird 16 Stunden be Raumtemperatur geruhrt. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert , die alkalische Lö¬ sung mit 1 n Salzsäure auf pH 1 angesäuert mit Ethylacetat ausgeschüt¬ telt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 272 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 113-114° erhalten.

IR ( CHC1 ): 3685, 3600-3140, 2940, 1713, 1680, 1607. 1512, 1250. 1180, 970 cm "1 .

Beispiel .

3-{5-r6-Carbσκv-2-Pyridylcarbonyl]-2-C6-(4-methoκvphen yl)-(5E)-5-heκenyl- oκv]-phenylr-oropionsäure

A. Zu einer Suspension von 4,4 g Aluminiumchlorid in 50 ml Dichlormethan werden unter Eiskühlung nacheinander 2,2 g 6-Methoxycarbonyl-pyridin- 2-carbonsäurechlorid und 1,0 g 3-{2-Methoxyphenyl)-propionsäure- methylester gegeben und die Mischung 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Eis/2π Salzsäure gegossen, mit Dichlormethan ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (0-15 X) chromatographiert.

Es werden 1,32 g 3-[5- (6-Methoxycarbonyl-2-pyridylcarbonyl)-2-methoκy- phenyl]-propionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 97-98 °C erhalten.

IR ( CHC1 3 ) : 2960, 1730, 1655, 1600, 1330. 1260. 1120. 1012 cm "1 .

B. 1,3 g 3-[5- (6-Methoxycarbonyl-2-pyridylcarbonyl)-2-methoκy-phenyl]- propionsäuremethylester werden in 12 ml 62 Xiger Bromwasserstoffsäure 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Eis/Wasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Das Rohprodukt (1,2 g) wird in 11 ml Methanol mit 3 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, mit 10 Xiger Natrium- hydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Heκan/Ethylacetat (0-40 X) chromatographiert. Es werden 640 mg 3-[5-(6-Methoκycarbonyl-2-pyridylcarbonyl)-2-hydroκy- phenyl]-propionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 121-122 °C erhalten.

IR ( CHC1 ) : 3460-3120, 2945. 1720, 1650, 1598, 1580, 1435, 1225,

J -1

1133 cm .

C. Unter den Bedingungen des Beispiels 1 A werden 640 mg 3-t5-(6-Methoκy- carbonyl-2-pyridylcarbonyl)-2-hydroκy-phenyl]-propionsaurem ethylester mit 505 mg ( 1E)-6-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-1-heκen umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Heκan/Ethylacetat (0-15 X) chromatographiert. Es werden 732 mg 3-{5-[6-Methoκy- carbonyl-2-pyridylcarbonyl]-2-[6-(4-methoκyphenyl)-(5E)-5-h eκenyloκy]- phenyl}-propionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 80-82 °C erhalten.

IR (CHC1 3 ): 2940, 1722, 1650, 1595, 1500, 1433, 1325, 1240. 1110 cm "1 .

D. Unter den Bedingungen des Beispiels 3 D werden 65 mg 3-{5-[6-Methoκy- carbonyl-2-pyridylcarbonyl]-2-[6-(4-methoκyphenyl)-(5E)-5-h eκenyloκy]- phenyl}-propionsäuremethylester in 2 ml Methanol mit 1 ml Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 42 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 163-166 °C erhalten.

IR (KBr): 3700-3320. 3935. 1705, 1655, 1600, 1515, 1265, 1115, 758 cm "1 .

Beispiel 5

3-f5-C6-Carboxy-2-Pyridyl- ( 1RS)-1-hvdroκvmethyl]-2-f6-(4-methoκv- phenyl)- (5E)-5-heκeπyloxy]-phenylr-propionsäure

A. Eine Lösung von 100 mg 3-{5-[6-Methoxycarbonyl-2-pyridylcarbonyl]- 2-[6-(4-methoκyphenyD-(5E)-5-heκenyloxy]phenyl}-propionsau remethyl¬ ester in 5 ml Methanol wird unter Eiskühlung mit 10 mg Natriumborhydrid versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktions¬ mischung wird mit Wasser verdünnt, mit 1 n Schwefelsäure auf pH 6 ange¬ säuert, mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Metahnol (0-2 X) chromatographiert. Es werden 58 mg

3-[5- 8 6-Methoκycarbonyl-2-pyridyl-(1RS)-1-hydroκymethyl 9 -2- β 6-(4- methoxyphenyl)- (5E)-5-hexenyloxy 3 -phenyl]-propionsauremethylester als farbloses 01 erhalten.

IR (CHC1 3 ): 2925, 2855, 1730, 1610, 1505, 1440, 1248, 1040 cm "1 .

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 3 D werden 9 mg 3-[5- β 6-Methoκy- carbonyl-2-pyridyl-(1RS)-1-hydroxymethyl 9 -2- β 6-(4-methoκyphenyl)- (5E)-5-heκenyloxy 9 -phenyl]-propionsäuremethylester in 1 ml Methanol mit 0,5 ml 2 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 8 mg der Titelverbindung als farbloses 01 erhalten.

IR (CHC1 3 ): 3700-3140, 2930. 1720, 1610, 1518, 1250, 1120, 620 cm "1 .

Beispiel 6

5-C3-( 1-Carboκvmethoxy)-4- B 6-(4-methoκvphenyl)-(5E)-5-hexenyloκv 9 -phenyl]- 5-oxo-oen ansäure

A. Unter den Bedingungen des Beispiels 3 A werden 28,8 g Aluminiumchlorid in 320 ml Dichlormethan mit 11,9 g Glutarsäuremono ethylesterchlorid und 10 g Veratrol umgesetzt, aufbereitet und chromatographiert. Das so erhaltene Rohprodukt wird weiter unter den Bedingungen des Bei¬ spiels 3 A mit 270 g Pyridin, Hydrochlorid umgesetzt und aufbereitet. Es werden 5,6 g 5-(3,4-Dihydroxyphenyl)-5-oxo-pentansäure als Rohprodukt vom Schmelzpunkt 210-215 °C erhalten.

B. Eine Lösung von 5,6 g 5-(3, -Dihydroκyphenyl)-5-oκo-pentansäure in 300 ml Methanol wird zusammen mit 15 g Amberlyst 15 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktioπsmischung wird über Kieselgur filtriert, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Heκaπ/Ethylacetat (20-60 ϊ ) chromatographiert. Es werden 3,7 g 5-(3,4- Dihydroκyphenyl)-5-oκo-pentaπsäuremethylester vom Schmelzpunkt 104-106 °C erhalten.

IR (CHC1 3 ): 3480-3010, 2945, 1728, 1670, 1600, 1438, 1285. 1170 cm "1 .

Unter den Bedingungen des Beispiels 2 C werden 1,8 g 5-(3,4-Dihydroxy- phenyl)-5-oκo-peπtansäuremethylester in 19 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 1,4 g Lithiumcarbonat mit 2,05 g ( 1E)-6-Brom-1- (4- methoκyphenyl)-1-hexen umgesetzt, aufbereitet und chromatographiert. Es werden 470 mg 5-{3-Hydroκy-4-[6- (4-methoxyphenyU- (5E)-5-heκenyl- oκy]-phenyl}-5-oκo-pentansäuremethylester vom Schmelzpunkt 78-80 °C erhalten.

IR (CHC1 ): 3680, 3620, 3020. 2395, 1730, 1510, 1420, 1215, 1040,

-1 J 925 cm .

D. Unter den Bedingungen des Beispiels 1 A werden 420 mg 5-{3-Hydroxy-4- [6-(4- ethoxyphenyl)-(5E)-5-heκenyloκy]-phenyl}-5-oκo-pentansäu re- methylester mit 167 mg Bromessigsäureethylester in 4 ml Dimethyl¬ formamid in Gegenwart von 650 mg Cäsiumcarbonat umgesetzt und aufbereitet. Es werden 562 mg 5-{3- ( 1-Ethoκycarbonylmethoκy)-4-

[6- (4-methoκyphenyD-(5E)-5-heκenyloκy]-phenyl}-5-oκo-pentan säure- methylester als farbloses öl erhalten.

IR (CHC1 ): 2940, 1752, 1733, 1675, 1600, 1510, 1250, 1200, 1150 cm "1 ,

E. Unter den Bedingungen des Beispiels 3 D werden 256 mg 5-{3-( 1-Ethoκy- carbonylmethoxy)-4-[6- ( -methoxyphenyl)- (5E)-5-heκenyloxy]-phenyl}-5- oxo-pentansäuremethylester in 7 ml Methanol und 1 ml Tetrahydrofuran mit 4,3 ml 2 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 105 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 128-130 °C erhalten.

IR (CHC1 ): 3700-3000. 2960, 1705, 1680. 1600, 1515, 1430, 1250,

J -1

1140 cm .

Beispiel 7

5-T 1-(3-Carboxyphenyl)- ( 1RS)-1-hvdroxymethyl]-2-C6- (4-methoxy- phenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-phenoxyessigsäure

Unter den Bedingungen des Beispiels 5 A werden 100 mg 5-(3-Carboxy- benzoyl)-2-[6-(4-methoκyphenyl)-(5E)-5-heκenyloxy]-phenoκ yessigsäure mit 31 mg Natriumborhydrid in 5 ml Dioκan und 0,5 ml Wasser umgesetzt und auf¬ bereitet ()pH 3-4). Es werden 90 mg der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.

IR ( CHC1 3 ): 3560-2980, 2960, 2845, 1710, 1603, 1502, 1245, 1115, 868 cm "1 .