Die Erfindung betrifft neue Leukotrien-B. -Derivate, Verfahren zu ihrer Herstel¬ lt lung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.

Leukotrien B (LTB ) wurde 1979 von B. Samuelsson und Mitarbeiter als Metabolit der Arachidonsaure entdeckt. Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lipoxy- genase zunächst als zentrales Zwischenprodukt das Leukotrien A, gebildet, das

4 dann durch eine spezifische Hydrolase in das LTB, umgewandelt wird.

Leukotrien A ₄ (LTΛ.^)

Leukotrien B, (LTB^) Leukotrien C^ ( TC^)

Die Nomenklatur der Leukotriene kann folgenden Arbeiten entnommen werden: a) B. Samuelsson et al., Prostaglandins ü, 645 (1980); _[1 , 785 (1979). b) C.N. Serhan et al. , Prostaglandins 3 , 201 (1987).

Die physiologische und insbesondere die pathophysiologische Bedeutung des Leukotrien B, wird in einigen neueren Arbeiten zusammengefaßt: a) The Leuko-

4 trienes, Chemistry and Biology eds. L.W. Chakrin, D.M. Bailey, Academic Press 1384 _* b) J.W. Gillard et al. , Drugs of the Future 12. 453 (1987). c) B. Samu¬ elsson et al., Science 237. 1171 (1987). d) C.W. Parker, Drug Development Research JLQ., 277 (1987). Hieraus ergibt sich, daß LTB, ein wichtiger Entzün- dungsmediator für entzündliche Erkrankungen ist, bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern.

Vom LTB, weiß man, daß es die Adhäsion von Leukozyten an die Blutgefäßwand ver- ursacht. LTB, ist chemotaktisch wirksam, d.h. es löst eine gerichtete Wanderung

4 von Leukozyten in Richtung eines Gradienten steigender Konzentration aus. Au¬ ßerdem verändert es aufgrund seiner chemotaktischen Aktivität indirekt die vascul re Permeabilität, wobei ein Synergismus mit Prostaglandin E beobachtet wurde. LTB, spielt offensichtlich bei entzündlichen, allergischen und immunolo-

4 gischen Prozessen eine entscheidende Rolle.

Leukotriene und insbesondere LTB, sind an Hauterkrankungen beteiligt, die mit entzündlichen Prozessen (erhöhte Gefäßpermeabilität und Ödembildung, Zellinfil¬ tration), erhöhter Proliferation der Hautzellen und Juckreiz einhergehen, wie beispielsweise bei Ekzemen, Erythemen, Psoriasis, Pruritus und Akne. Patholo¬ gisch erhöhte Leukotrienkonzentration sind an der Entstehung vieler Dermatiti- den entweder ursächlich beteiligt, oder es besteht ein Zusammenhang zwischen der Persistenz der Dermatitiden und den Leukotrienen. Deutlich erhöhte Leuko¬ trienkonzentration wurden beispielsweise in der Haut von Patienten mit Psoria¬ sis oder atopischer Dermatitis gemessen.

Weiterhin sind Leukotriene und LTB, insbesondere bei Arthritis chronischer Lun-

4 generkrankung (z.B. Asthma), Rhinitis und entzündlichen Darmerkrankungen betei¬ ligt.

Antagonisten gegen LTB, selbst oder Inhibitoren jener Enzyme, die an der Syn-

4 these des LTB beteiligt sind, können als spezifische Heilmittel, besonders gegen Krankheiten, die mit Entzündungen und allergischen Reaktionen einher¬ gehen, wirksam sein.

Neben therapeutischen Möglichkeiten, die sich aus einer Antagonisierung des LTB, mit LTB, -Analoga ableiten lassen, konnte kürzlich auch die Nützlichkeit

4 4 und potentielle Anwendung von Leukotrien B,-Agonisten zur Behandlung von Pilz-

4 erkrankungen der Haut gezeigt werden (H. Kayama, Prostaglandins 3.4., 797

(1988)) .

G 7 Der Ersatz der chemisch und metabolisch labilen cis-Δ ' -Doppelbindung des LTB,

4 durch einen 1 , 2-substituierten Phenylring führt zu den stabileren 6,7-Inter- phenylen-Leukotrienen, wobei je nach Strukturveränderung der funktionellen Gruppen und je nach Gewebeart Antagonisten, Agonisten und Partialantagonisten erhalten werden. Es wurde nun gefunden, daß durch die Substitution der 5-Hydroxygruppe durch ein Wasserstoffatom und durch weitere Derivatisierung der funktionellen Gruppen LTB -Analoga erhalten werden, die die Wirkung des natür-

4 liehen LTB, stark antagonisieren. Wirkdauer und Selektivität der neuen Verbin-

4 düngen konnten durch geringere Oxidationsemp indlichkeit oder fehlende Lakto- nisierungstendenz aufgrund der nicht vorhandenen 5-Hydroxygruppe weiter ver¬ bessert werden.

Die Erfindung betrifft neue Leukotrien-B, -Analoge der Formel I,

4

worm ,

R. den Rest CH-OH, CH- , CF-, oder COOR, mit R, in der Bedeutung eines Wasser¬ stoffatoms, eines Alkylrestes mit 1-10 C-Atomen, eines Cycloalkylrestes mit 3-10 C-Atomen, eines gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, Alkyl mit

1-4 C-Atomen, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy, C -C,-Al-

1 4 koxy oder Hydroxy substituierten Arylrestes mit 6-10 C-Atomen, eines -CH -

CO-Aryl-Restes mit 6-10 C-Atomen für Aryl oder eines 5-6-gliedrigen hetero- cyclischen Restes mit wenigstens 1 Heteroatom, den Rest C0NHR _« . mit R- in der

5 5

Bedeutung des Restes oder eines Alkanoyl- oder Alkansulfonylrestes mit 1-10 C-Atomen,

A eine trans ,trans-CH=CH-CH=CH- , trans-CH -CH„-CH=CH- oder Tetramethylengrup¬ pe,

B eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkyl- engruppe mit bis zu 10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann, oder die Gruppe mit n = 1, 2 oder 3, D eine Direktverbindung, Sauerstoff, Schwefel, eine -C≡C-Gruppe oder eine

-CH=CR -Gruppe mit R_ als Wasserstoff, C,-C _c -Alkyl, Chlor oder Brom,

0 0 1 3

B und D gemeinsam eine direkte Bindung,

R ein Wasserstoffatom oder einen Säurerest einer organischen Säure mit 1-15 C-Atomen und

R_ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, einen durch Chlor oder Brom substituierten Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3-10 C-Atomen, einen gegebenenfalls durch 1-2 Chlor-, Brom, Phenyl, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy, C,-C,-Alkoxy oder Hydroxy substituierten Arylrest mit 6-10 C-Atomen oder

1 4 einen 5-6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit wenigstens 1 Heteroatom be¬ deuten und, falls R, die Bedeutung eines Wasserstoffatom hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.

Als Alkylgruppen R, kommen gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10

4

C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobu- tyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl. Die Alkylgruppen R können gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw. Aroylgruppen, Dialkyl

ERSATZBLATT

amino und Trialkylammonium, wobei die einfache Substitution bevorzugt sein soll. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy. Als bevorzugte Alkylgrup¬ pen R sind solche mit 1-4 C-Atomen zu nennen.

Als Arylgruppen R kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Aryl- gruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl,- Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugte Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring sind zum Beispiel Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl, in 4-Stellung dagegen Hydroxy oder Alkoxygruppen.

Die Cycloalkylgruppe R kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoff¬ atome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl- , Cyclohexyl, Methylcyclohexyl.

Als heterocyclische Gruppen R kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyri- dyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, 2-Tetrazolyl u.a.

Als Säurerest R_. kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevor- zugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-10 Kohlen¬ stoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aroma- tisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigte, ungesättigte und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise sub¬ stituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seinen Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder A inogruppen oder Halogenatome erwähnt. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Butter¬ säure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Iεovaleriansäure, Capronsäure, Önanth- säure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Trimethylessigsäure, Diethyl-

ERSATZBLATT

essigsäure, tert. -Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäu- säure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyesigsäure, Methoxyessigsäure, Ethoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, A inoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidi- noessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy,- Alkoxy- oder Carboxy-- Gruppen substituierte Benzoesauren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-car- bonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste und Al- kansulfonylreste werden solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfonsauren kommen beispielsweise Methansulfons ure, Ethansulfonsäure, Isopro- pansulfonsäure, ß-Chlorethansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfon- säure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlor- benzolsulfonsäure, N,N-Dirnethylaminosulfonsäure, N,N-Diethylaminosulfonsäure, N,N-Bis-(ß-chlorethyl)-aminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N.N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino- , Piperidino-, Piperazino-, N-Methyl- piperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.

Als Alkylgruppen R kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und unge¬ sättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-6 C- Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Ethyl-, Pro- pyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert. ,-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Benzyl-, m- und p-Chlorbenzylgrup- pen. Sind die Alkylgruppen Halogen-substituiert, kommen als Halogene Fluor, Chlor und Brom in Frage.

Die Cycloalkylgruppe R_ kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen sub¬ stituiert sein. Beispielsweise genannt seinen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo- pentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl.

Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen kommen beispielsweise in

Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils

1-4 C-Atomen eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboκyl-, C,-

C,-Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4

ERSATZBLATT

4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluor¬ methyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy oder Alkoxygruppen.

Als heterocyclische Gruppen R kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyri- dyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyri idinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, u.a.

Als Alkylengruppe B kommen geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylenreste mit bis zu 10 C-Atomen, vorzugsweise gesättigte mit 1-10, insbesondere mit 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluor¬ atome substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluor¬ methylen, Difluormethylen, Ethylen, 1 , 2-Propylen, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1.1-Difluorethylen, 1-Fluorethylen, 1-Methylte- tramethylen, 1-Methyl-tri-methylen, 1-Methylen-ethylen, 1-Methylen-tetramethy- len.

Als Säurereste R kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevor¬ zugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsauren mit 1-15 Kohlen¬ stoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aroma- tisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substi¬ tuiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Al¬ koxy, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.

Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäυ- re, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessig- säure, Diethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclo- hexylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyesigsäure, Methoxyessigsäure, Ethoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Amino- essigsäure, Diethylaminoesεigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluor-

methyl-, Hydroxy,- Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoes uren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Säurereste R kommen Acylreste mit bis zu 10 Kohlen¬ stoffatomen in Betracht.

Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispiels¬ weise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalka- lihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanol- a in, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methyl- amin usw.

Die Leukotrien-B -Derivate der Formel I bilden mit α- , ß-, y-Cyclodextrin die bereits genannten Cyclodextrinclathrate.

Die Erfindung beinhaltet außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Leuko¬ ttrriieenn--BB --DDeerriivvaattee ddeerr IFormel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen

4 4

Aldehyd der Formel II,

worin A die oben angegebene Bedeutung hat und R einen leicht abspaltbaren Etherrest bedeutet, wie beispielsweise Di ethyl-tert.-butylsilyl, Trimethyl- silyl- , Tribenzylsilyl- , Diphenyl-tert.-butylsilyl- , Tetrahydropyranyl- , Te- trahydrofuranyl- und α-Ethoxyethyl, um nur einige zu nennen, mit einer magne¬ siumorganischen Verbindung der Formel III,

X - Mg - B - D - R ₃ (III),

worin X Chlor, Brom oder Jod und B, D und R die oben angegebene Bedeutungen haben, umgesetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Enantiomere getrennt, geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder eine freie Hydroxygruppe verestert und/oder die 1-Hydroxygruppe zur Carbonsäure oxidiert

und/oder Doppelbindungen hydriert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe (R =C00R ₅ ) verseift und/oder reduziert und/oder eine Carboxylgruppe ( _c ⁼ H) verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe (R_=H) in ein Amid (R =C0NHR )

5 1 b überführt oder eine Carboxygruppe mit einer physiologisch verträglichen Base i ein Salz überführt.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einer metallorganischen Verbin¬ dung der Formel III erfolgt in an sich bekannter Weise in einem inerten Lö¬ sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie zum Beispiel Diethylether, Tetra- hydrofuran, Dioxan, Toluol, Dimethoxyethan, vorzugsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -100 °C und 60 °C, vorzugsweise bei -78 °C bis 0 °C durchgeführt.

Die Herstellung der für diese Umsetzung benötigten Verbindung der Formel III erfolgt durch Reaktion des entsprechenden Halogenids durch Umsetzung mit Magne sium.

Die Reduktion zu den Verbindungen der Formel I mit R in der Bedeutung einer -CH OH-Gruppe wird mit einem für die Reduktion von Estern oder Carbonsäuren geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diiso- butylalu iniumhydrid usw. durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Toluol usw. in Frage. Die Reduktion wird bei Temperaturen von -30 °C bis zur Siedetemperatur des verwendeteten Lösungsmit¬ tels, vorzugsweise 0 °C bis 30 °C vorgenommen.

Die Veresterung der Alkohole der Formel I (R = H) erfolgt in an sich bekannte Weise. Zum Beispiel erfolgt die Veresterung dadurch, daß man ein Säurederivat, vorzugsweise ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid, in Gegenwart einer Base wi beispielsweise Na-Hydrid, Pyridin, Triethylamin, Tributylamin oder 4-Dimethyl- aminopyridin mit einem Alkohol der Formel I umsetzt. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Aceto- nitril, Dimethylacetamid, DMS0 bei Temperaturen über oder unter Raumtemperatur zum Beispiel zwischen -80 °C bis 100 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, vor¬ genommen werden.

EfiSATZ _SUτr

Die Oxidation der 1-Hydroxygruppe wird nach den dem Fachmann bekannter Methoden vorgenommen. Als Oxidationsmittel können beispielsweise dienen: Pyridiniumdi- chromat (Tetrahedron Letters, 1979. 399), Jones-Reagenz (J. Chem. Soc. 1953. 2555) oder Platin/Sauersto f (Adv. in Carbohydrate Chem. J ., 169 (1962) oder Collins-Oxidation und anschließende Jones-Oxidation. Die Oxidation mit Pyridi- niumchromat wird bei Temperaturen von 0 °C bis 100 °C, vorzugsweise 20 °C bis 40 °C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, beispielsweise Di ethylformamid, durchgeführt.

Die Oxidation mit Jones-Reagenz wird bei Temperaturen von -40 °C bis +40 °C, vorzugsweise 0 °C bis 30 °C in Aceton als Lösungsmittel ausgeführt.

Die Oxidation mit Platin/Sauerstoff wird bei Temperaturen von 0 °C bis 60 °C, vorzugsweise 20 °C bis 40 °C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, wie z. B. Essigester, durchgeführt.

Die Verseifung der Ester der Formel I wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren. Die Ver¬ bindungen der Formel I können durch die üblichen Trennmethoden in die optischen Isomeren getrennt werden.

Die Freisetzung der funktioneil abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer w ssrigen Lösung einer organischen Säure, wie z.B. Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure u.a., oder in einer w ssrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure, durchge¬ führt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z. B. Alkohole, wie Methanol und Ethanol, und Ether, wie Dimethoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt an¬ gewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 °C und 80 °C durchgeführt. Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt bei¬ spielsweise mit Tetrabutylam oniumfluorid oder mit Kaliumfluorid in Gegenwart eines Kronenethers. Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydro¬ furan, Diethylether, Dioxan, Methylenchlorid usw. Die Abspaltung wird vorzugs¬ weise bei Temperaturen zwischen 0 °C .und 80 °C durchgeführt.

Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdal- kali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder in der wassrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohol kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie z.B. Methanol, Ethanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt. Bevorzugt sind die Kalium¬ salze.

Als Erdkalicarbonate und -hydroxide sind beispielsweise geeignet Calciumcarbo- nat, Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10 °C bis +70 °C, vorzugsweise bei +25 °C.

Die Einfuhrung der Estergruppe -C für R bei welcher R eine Alkylgruppe

^^OR.

4 mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1-Carboxy-verbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasser¬ stoffen erfolgt z. B. dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der 1-Car- boxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wi z. B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden herge¬ stellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389 - 394 (1954)].

Die Einführung der Estergruppe -Z' für R, , bei welcher R, eine substitu-

^^ _Λ « ι 4

^0R 4 ierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwar einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin, DMAP, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloro¬ form in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30 °C und +50 °C, vorzugsweise bei 10 °C, durchgeführt.

Sollen im Primärprodukt enthaltene C=C-Doppelbindungen reduziert werden, er¬ folgt die Hydrierung nach an sich bekannten Methoden.

8 10 Die Hydrierung des Δ ' -Diensystems wird in an sich bekannter Weise bei tiefen

Temperaturen, vorzugsweise bei etwa -20 °C bis +30 °C in einer Wasserstoffat¬ mosphäre in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysa¬ tor ist zum Beispiel 10 '/ Palladium auf Kohle geeignet.

Die Leukotrien-B, -Derivate der Formel I mit R, in der Bedeutung eines Wasser-

4 4 stoffatoms können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, das die stochiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die LTB -Säure z.B. in einem geeigneten

4

Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Aceton, Diethylether, Acetonitril oder Benzol gelöst und mindestens die stochiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die Einführung der Amidgruppe -C-NHR_ für R, erfolgt nach den dem Fachmann be-

D 1 kannten Methoden. Die Carbonsäuren der Formel I (R =H), werden zunächst in

4

Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triethyla in, mit Chlor- ameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden A ids oder mit Ammoniak (R_=H) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelge-

5 misch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30 °C und +60 °C, vorzugsweise bei 0 °C bis 30 °C.

Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe -C-NHR_ für R

5 1 besteht in der Umsetzung einer 1-Carbonsäure der Formel I (R,=H), in der freie

4

Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der Formel IV,

0 = C = N - R _g (IV),

worin R die oben angegebene Bedeutung hat.

Die Umsetztung der Verbindung der Formel I (R,=H) mit einem Isocyanat der For¬ mel IV erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z.B. Tri- ethylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dime- thylacetamid, Methylenchlorid, Diethylether, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80 °C bis 100 °C, vorzugsweise bei 0 °C bis 30 °C, vorgenommen werden.

Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Leukotrien-B -Rest so werden diese

4

OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen enthalten, geht man zweckmässigerweise von Ausgangs¬ produkten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Ether- oder Acylreste intermediär geschützt sind.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel II können beispiels¬ weise wie folgt hergestellt werden.

Die Hydroxygruppe des 4-Chlorbutanols wird in an sich bekannter Weise durch Reaktion mit einem entsprechend substituiertes Silylchlorid unter Basenkatalyse oder z.B. durch Reaktion mit einem entsprechend subsitutuierten Enolether unter Säurekatalyse in die Ether der Formel V überführt, wobei die oben angegebene Bedeutung besitzt

Cl - CH ₂ - CH ₂ - CH ₂ - CH ₂ - 0R _? (V).

ERSATZBLATT

Durch Alkylierung des dilithierten 2-Methylbenzylalkohols mit dem Chlorid der Formel V erhält man den Alkohol der Formel VI

der durch Oxidation z.B. mit Braunstein in den Aldehyd der Formel VII überführt wird

Durch eine Wittig-Horner-Olefinierung des Aldehyds der Formel VII mit dem Phos- phonat der Formel VIII, anschließender Reduktion des Esters, beispielsweise mit DIBAH, Hydrierung der Doppelbindung, Oxidation des Alkohols mit z.B. Collins- reagenz zum Aldehyd und nochmalige Wittig-Horner Reaktion mit dem Phosphonat der Formel VIII, oder durch Wittig-Horner-Olefinierung des Aldehyds der For¬ mel VII mit dem Phosphonat der Formel IX und einer Base und gegebenenfalls an¬ schließender Hydrierung erhält man aus den Aldehyd der Formel VII die Ester

(EiO) ₂ P-CH ₂ C0 ₂ Et (VIII) (EtO) ₂ PCH ₂ CH=CHC0 ₂ Et (IX)

der Formel X, wobei A die oben angegebene Bedeutung besitzt.

ERSATZBLATT

Als Basen für die vorstehende Wittig-Horner Olefinierung kommen beisoielsweise K-tert.butylat , Diazabicyclononan bzw. -undecan oder Natriumhydrid in Frage.

Die Reduktion der Estergruppe, beispielsweise mit DIBAH und anschließende Oxi¬ dation des erhaltenen primären Alkohols z.B. mit Braunstein oder Collinsreagenz führt zum Aldehyd der Formel II.

Die Verbindungen der Formel I wirken antientzündlich und antiallergisch. Dane¬ ben besitzen sie antimykotische Eigenschaften. Folglich stellen die neuen Leu¬ kotrien B -Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Die

4

Verbindungen der Formel I sind besonders zur topischen Applikation geeignet, da sie eine Dissoziation zwischen erwünschter topischer Wirksamkeit und uner¬ wünschten systemischen Nebenwirkungen aufweisen.

Die neuen Leukotrien B, -Derivate der Formel I eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfs- und Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neuroderma- tosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Tinea, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythe atodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrueosus und ähn¬ lichen Hauterkrankungen.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigeneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes oder Pflaster, überführt, In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirk¬ stoffkonzentration von 0,0001 '/. bis 1 '/ verwendet.

Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhala¬ tionsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atem¬ wege wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.

Ferner eignen sich die neuen Leukotrien-B -Derivate auch in Form von Kapseln,

4

Tabletten oder Dragees, die vorzugsweise o,1 bis 100 mg Wirkstoff enthalten oder oral appliziert werden oder in Form von Suspensionen, die vorzugsweise 1-200 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten und rektal appliziert werden auch zur Behandlung allergischer Erkrankungen des Dar trakte≤, wie der Kolitis ulcerosa und der colitis granulomatosa .

Die neuen Leukotrien-B -Derivate können auch in Kombination, wie z.B mit Lip- oxygenasehemmern, Cyclooxygenasehemmern, Prostacyclinagonisten , Thromboxananta- gonisten, Leukotrien D, -antagonisten, Leukotrien E -antagonisten , Leukotrien

4 4

F, -antagonisten, Phosphodiesterasehemmern oder PAF-Antagonisten verwendet wer-

4 den.

Beispiel 1

5-[2-[( 1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1 ,3-tridecadienyl]-phenyl]-pentan-l-ol

Zu 559 mg Magnesium tropft man bei 25 °C unter Argon eine Lösung aus 3,97 ml 1-Bromoctan in 7 ml Ether und rührt anschließend 30 min. bei 25 °C.

Zu einer Lösung von 301 mg (2E,4E)-5-[2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)- phenyl]-2,4-pentadienal in 10 ml Ether werden bei -20 °C unter Argon 2 ml der oben erhaltenen Grignard-Lösung zugegeben und 40 min. bei -20 °C gerührt. Man gießt die Reaktionsmischung auf 50 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, extrahiert dreimal mit Ether, schüttelt die organische Phase mit Sole, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand chro- matographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/Methyl-tert.-butylether (9+U erhält man 329 mg 5-[2-[ ( 1E.3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1 ,3-tridecadienyl]-phenyl]-pentan-1- ol-diphenyl-tert. -butylsilylether als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 3603, 3440 (breit), 2930, 990 cm ^"1 .

Zur Acetylierung fügt man zu einer Lösung von 310 mg des vorstehend beschrie¬ benen Alkohols in 2 ml Pyridin 0,5 ml Essigäsureanhydrid und rührt 16 Stunden bei 25 °C. Anschließend engt man unter Zusatz von Toluol im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/1-5 ' Methyl-tert. - butylether erhält man 265 mg 5-[2-[ ( 1E.3E)- (5RS)-5-Acetoxy-1 ,3-tridecadienyl]- phenyl]-pentan- 1-ol-diphenyl-tert.-butylsilylether als farbloses Öl.

IR (CHC1 ): 2932, 1728, 1245, 990 cm ^"1 .

Zur Silyletherspaltung gibt man zu einer Lösung von 200 mg des zuvor herge¬ stellten Acetats in 4 ml Tetrahydrofuran 984 mg Tetrabutylammoniumfluoridtri- hydrat und rührt 1,5 Stunden bwi 24 °C. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird über Kieselgel mit Hexan/Essigester (1+1) fil¬ triert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Anschließend wird das Rohprodukt an

ERSATZBLATT

Kieselgel mit Hexan/10 - 50 ' Essigester chromatographiert. Man erhält 92 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 3625, 3480 (breit), 2930, 1728, 1248, 990 cm ^"1 .

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

a) 4-Chlorbutan-1-ol-diphenyl-tert.-butylsilylether

Zu einer Lösung von 60 g 4-Chlorbutan-1-ol und 94 g Imidazol in 700 ml Dimethylforma id gibt man bei 0 °C unter Argon 168 g Diphenyl-tert. -butyl- silylchlorid zu und rührt dann 16 Stunden bei 24 °C. Anschließend verdünnt man die Reaktionsmischung mit Hexan/Ether (8+2) und wäscht die organische Phase nacheinander einmal mit Wasser, zweimal mit 10 Ziger Schwefelsäure und einmal mit halbkonzentrierter Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/Methyl-tert.-butylether (97+3) chroma¬ tographiert. Man erhält so 181 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

b) 2- (5-Diphenyl-tert.-butylsilylox pentyl)-benzylalkohol

Zu einer Lösung von 16,3 g 2-Methylbenzylalkohol tropft man unter Argon bei 0 °C 200 ml einer 1,6 molaren Butyllithiumlösung in Hexan. Nach beendeter Zugabe wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird auf 25 °C abgekühlt und 51,0 g 4-Chlorbutan-1-ol-diphenyl-tert.-butylsilylether zuge¬ tropft. Nach 16 Stunden Rühren bei 25 °C verdünnt man mit Ether und wäscht einmal mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit Hexan/5-20 X Essigester erhält man 31,5 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ): 3610, 3450 (breit), 2935 cm ^"1 .

ERSATZBLATT

c ) 2- ( 5- Diphenyl-tert . -butylsilyloxypentyl) -benzaldehyd

Zu einer Lösung von 21,4 g 2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyD-benzyl- alkohol in 600 ml Methylenchlorid gibt man 60,0 g Braunstein und rührt 4 Stunden bei 25 °C. Anschließend wird die Reaktionsmischung über Celite fil¬ triert, gut mit Essigester nachgewaschen und im Vakuum eingeengt. Man erhält so 19,9 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 2938, 2722, 1695, 1600 cm ^"1 .

d) (2E,4E)-5-[2- (5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)-phenyl]-2, -pentadien- säureethylester

Zu einer Lösung von 14 g Phosphonocrotonsäuretriethylester in 130 ml Tetra¬ hydrofuran gibt man bei -20 °C unter Argon portionsweise insgesamt 5,9 g Kalium-tert.-butylat und läßt 30 Minuten bei -20 °C rühren. Dann tropft man 14,3 g 2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)-benzaldehyd in 65 ml Tetra¬ hydrofuran zu und rührt 45 Minuten bei -20 °C. Anschließend gibt man die Reaktionsmischung auf Wasser und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge¬ trocknet und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mit Hexan/ 0-10 7. Methyl-tert. -butylether an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 10,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ): 2938, 1702, 1625, 998 cm ^"1 »

e) (2E,4E)-5-[2- (5-Diphenyl-tert. -butylsilyloxypentyl)-phenyl]-2,4-pentadien- l-ol

Zu einer Lösung von 4,0 g {2E,4E)-5-[2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypen- tyl)-phenyl]-2,4-pentadiensäureethylester in 100 ml Toluol tropft man bei -70 °C unter Argon 22 ml einer 1,2 molaren DIBAH-Lösung in Toluol zu. Nach 1 Stunde rühren bei -70 °C tropft man vorsichtig 3 ml Isopropanol gefolgt von 11 ml Wasser zur Reaktionsmischung und läßt 1 Stunde bei 24 °C rühren. Man filtriert, wäscht den Niederschlag gut mit Essigester und engt im Vakuum

ERSATZBLATT

ein. Man erhält so 3,6 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 3605. 3440 (breit), 2937, 990 cm ^"1 .

) (2E,4E)-5-[2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)-phenyl]- 2,4-pentadienal

Zu einer Lösung von (2E, E)-5-[2-{5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)- phenyl]-2,4-pentadien-1-ol in 100 ml Methylenchlorid gibt man 25 g Braun¬ stein und rührt 2 Stunden unter Argon bei 25 °C. Anschließend filtriert man über Celite ab, wäscht gut mit Methylenchlorid nach und engt im Vakuum ein. Man erhält so 3,5 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ): 2938, 2745, 1680, 1620, 1602, 988 cm ^"1 -

Beispiel 2

5-[2-[(1E,3E) ,-(5RS)-5-Acetoxy-1 ,3-undecadienyl]-phenyl]-pentan-1-ol

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 486 mg (2E,4E)-5-[2- (5-Diphenyl-tert.- butylsilyloxypentyl)-phenyl]-2,4-pentadienal (hergestellt in Beispiel 1) durch Umsetzung mit Hexylmagnesiumbromid-Lösung 398 mg 5-[2-[ (1E.3E) ,- (5RS)-5-Ace- toxy-1 ,3-undecadien 1]-phenyl]-pentan-1-ol-diphenyl-tert.-butylsilylether als farbloses Öl.

IR (CHC1 ): 3595, 3440 (breit), 2910, 980 cm ^"1 .

Durch Acetylierung erhält man aus 396 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols 407 mg 5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1 ,3-undecadienyl]-phenyl]-pentan-1-ol- diphenyl-tert.-butylsilylether als farbloses Öl.

IR (CHC1 ): 2938, 1730, 1245, 990 cm ^"1 .

Durch Silyletherspaltung erhält man ausgehend von 407 mg des zuvor hergestell¬ ten Acetats mit 1,97 g Tetrabutylamrnoniumfluoridtrihydrat 202 mg der Titelver¬ bindung als farbloses Öl.

IR ⁽ CHC1 ₃ ): 3620, 3450 (breit), 2940, 1728, 1245, 990 cm ^"1

Beispiel 3

5-[2-[ ( 1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1 ,3-pentadecadienyl]-phenyl]-pentan-1-ol

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 497 mg (2E,4E)-5-[2- (5-Diphenyl-tert.- butylsilyloxypentyl)-phenyl3-2,4-pentadienal (hergestellt in Beispiel 1) durch Umsetzung mit Decylmagnesiumbromid-Lösung 592 mg 5-[2-[ { 1E.3E)- (5RS)-5-Hydroxy- 1 ,3-pentadecadienyl3-phenyl3-pentan- 1-ol-diphenyl-tert. -butylsilylether als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 3630, 3500 (breit), 2930, 990 cm ^"1 .

Durch Acetylierung erhält man aus 592 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols 592 mg 5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1 ,3-pentadecadienyl3-phenyl3-pentan-1-ol- diphenyl-tert.-butylsilylether als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 2930, 1730, 1248, 990 cm ^"1 .

Durch Silyletherspaltung erhält man ausgehend von 580 mg des zuvor hergestell¬ ten Acetats mit 2,85 g Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat 153 mg der Titelver¬ bindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 3620, 3460 (breit), 2930, 1728, 1245, 990 cm ^"1 .

Beispiel *,

5-[2-[ (3E)-(5RS)-5-Acetoxy-3-tridecenyl]-phenyl3-pentan-1-ol

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 750 mg (4E)-5-[2- (5-Diphenyl-tert. - butylsilyloxypentyl)-phenyl]-2-pentenal durch Umsetzung mit Octylmagnesiumbro- mid-Lösung 845 mg 5-[2-[ (3E)-(5RS)-5-Hydroxy-3-tridecenyl3-phenyl3-pentan-1-ol- diphenyl-tert.-butylsilylether als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ 5: 3622, 3480 (breit), 2930 cm ^"1 .

ERSATZBLATT

Durch Acetylierung erhält man aus 842 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols 867 mg 5-[2-[(3E)-(5RS)-5-Acetoxy-3-tridecenyl]-phenyl]-pentan-1-ol -diphenyl- tert.-butylsilylether als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 2930, 1727, 1243 cm ^"1 .

Durch Silyletherspaltung erhält man ausgehend von 867mg des zuvor hergestellten Acetats mit 4,26 g Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat 287 mg der Titelverbin¬ dung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 3620, 3460 (breit), 2938, 1725. 1250 cm ^"1 .

Das Ausgangsmaterial für die Titelverbindung in Beispiel 4 wird wie folgt her¬ gestellt:

a ^{) (} 2E!-3- ^[ 2- ⁽ 5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)-phenyl3-2-propen säureethyl- ester

Zu einer Lösung von 4,78 g Phosphonoessigsäuretriethylester in 100 ml Tetra¬ hydrofuran gibt man bei 0 °C unter Stickstoff portionsweise 1,96 g Kalium- tert.-butylat. Man rührt 10 Minuten bei 24 °C und tropft dann 5,0 g 2-(5- Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyU-benzyldehyd (hergestellt in Beispiel 1) in 70 ml Toluol zu. Nach 5 Stunden Rühren bei 24 °C wird mit 800 ml Ether verdünnt und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Roh¬ produkt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit Hexan/0-20 7 _* Essigester er¬ hält man 5,8 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ): 2938, 1710, 1633, 1603, 980 cm ^"1 .

b) (2E)-3-[2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)-phenyl3-2-p ropen-1-ol

Zu einer Lösung aus 5,78 g (2E)-3-[2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyD- phenyl3-2-propensäureethylester in 170 ml Toluol tropft man bei -70 °C unter Argon 33 ml einer 1,2 molaren DIBAH-Lösung in Toluol zu und rührt 1 Stunde

ERSATZBLATT

bei -70 °C. Anschließend tropft man vorsichtig 10 ml Isopropanol gefolgt von 15 ml Wasser zu und rührt 1 Stunde bei 24 °C. Nach Filtration wäscht man den Niederschlag gut mit Essigester und engt im Vakuum ein. Das so erhaltene Rohprodukt chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/0-25 7. Essigester erhält man 4.94 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ): 3608, 3440 (breit), 2936, 970 cm ^"1 .

c) 3-[2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)-phenyl3-propan-1 -ol

Eine Lösung von 4,86 g (2E)-3-[2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyD- phenyl3-2-propen-1-ol in 120 ml Essigester wird mit 490 mg 10 7. Palladium- Kohle versetzt und in einer Wasserstoffatmosphäre 5 Stunden bei 25 °C ge¬ rührt. Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator engt man im Vakuum ein. Das so erhaltene Rohprodukt chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/0-20 7. Essigester erhält man 4,6 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 3620, 3450 (breit), 2938 cm ^"1 .

d) 3-[2- (5-Diphenyl-tert.-butylsilylox pentyl)-phenyl3-propanal

Zu einer Lösung vom 3,5 g 3-[2- (5-Diphenyl-ter .-butylsilyloxypentyl)-phe- nyl3-propan-1-ol in 200 ml Methylenchlorid gibt man bei 0 °C unter Argon portionsweise 35 g Collins-Reagenz und rührt 30 Minuten bei 24 °C. An¬ schließend gibt man in das Reaktionsgemisch Celite. Man filtriert über Celite ab, wäscht gut mit Methylenchlorid nach und engt im Vakuum ein. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit Hexan/Essigester (9+1) an Kieselgel chroma tographiert. Man erhält 2,5 g der Titelverbindung als farbloses öl.

IR (CHC1 ): 2938, 2742, 1728 cm ^"1 .

1RSATZBLATT

e ) ( 2E ) -5- [2- ( 5-Diphenyl-tert . -butylsilyloxypentyl) -phenyl3-2-pentensäureethyl- ester

Zu einer Lösung von 2,7 g Phosphonoessigsäuretriethylester in 50 ml Tetra¬ hydrofuran gibt man bie 0 °C unter Stickstoff portionsweise 1,1 g Kalium- tert.-butylat. Man rührt 10 Minuten bei 24 °C und tropft dann 2,5 g 3-[2-(5- Diphenyltert.-butylsilyloxypentyl)-phenyl]-propanal in 40 ml Toluol zu. Nach 4 Stunden Rühren bei 24 °C wird mit 400 ml Ether verdünnt und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit Hexan/Essigester (95+5) erhält man 1,5 g der Titel¬ verbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ): 2939, 1714, 1655, 975 cm ^"1 .

f) (2E)-5-[2- (5-Diphenyl-tert. -butylsilylox pentyl)-phenyl]-2-penten-1-ol

Zu einer Lösung von 1,0 g (2E)-5-[2- (5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)- phenyl]-2-pentensäureethylester in 33 ml Toluol tropft man bei -70 °C unter Argon 5,5 ml einer 1,2 molaren DIBAH-Lösung in Toluol zu und rührt 1 Stunde bei -70 °C. Anschließend tropft man vorsichtig 1 ml Isopropanol gefolgt von 3 ml Wasser zu und rührt 1 Stunde bei 25 °C. Nach Filtration wäscht man den Niederschlag gut mit Essigester und engt im Vakuum ein. Das so erhaltene Rohprodukt chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/0-25 '/ Essigester erhält man 870 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ): 3608, 3430 (breit), 2938, 972 cm ^"1 .

g) (2E)-5-[2- (5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)-phenyl3-2-pentenal

Zu einer Lösung von 870 mg (2E)-5-[2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)- phenyl]-2-penten-1-ol in 30 ml Methylenchlorid gibt man 6,0 g Braunstein und rührt 2 Stunden unter Argon bei 25 °C. Anschließend filtriert man über Celite ab, wäscht gut mit Methylenchlorid nach und engt im Vakuum ein. Das so erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit Hexan/0-10 ' Essigester chro-

matographiert. Man erhält 750 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ): 2937, 2742, 1690, 1638. 875 cm ^"1 .

Beispiel 5

5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1 ,3-tridecadienyl]-phenyl]-pentansäure

Zu einer Lösung von 92 mg 5-[2-[ ( 1E,3E)- (5RS)-5-Acetoxy-1 , 3-tridecadienyl3-phe- nyl]-pentan-1-ol (hergestellt in Beispiel 1) in 10 ml Methylenchlorid gibt man 750 mg Collins-Reagenz und läßt 40 Minuten bei 0 °C unter Argon rühren. An¬ schließend versetzt man Celite und filtriert über Celite ab, wobei mit einer Mischung aus Hexan/EE (1+1) gut nachgewaschen wird. Nach dem Einengen im Vakuum erhält man 92 mg 5-[2-[ ( 1E.3E)- (5RS)-5-Acetoxy-1 ,3-tridecadienyl]-phenyl]-pen- tanal, welcher ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.

IR (CHC1 ): 2930, 2735, 1727, 1245, 990 cm ^"1 .

Zu einer Lösung von 92 mg des vorstehend hergestellten Aldehyds in 8 ml Aceton tropft man unter Rühren bei -30 °C 0,2 ml Jones-Reagenz (J. Chem. Soc. 1953. 2555) und rührt 15 Minuten bei -30 °C. Anschließend gibt man 0,1 ml Isopropanol hinzu und rührt 5 Minuten bei -20 °C. Dann verdünnt man mit Ether, wäscht mit ges. Natriumchlorid-Lösung neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Einengen im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Mit Hexan/30-50 '/ Essigester erhält man 53,8 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 3520, 3350 (breit), 2930, 1724, 1245, 988 cm ^"1 »

Beispiel 6

5-[2-[(1E,3EJ- (5RS)-5-Acetoxy-1 ,3-undecadienyl]-phenyl3-pentansäure

In Analogie zu Beispiel 5 erhält man aus 180 mg 5-[2-t ( 1E.3E)- ( 5RS)-5-Acetoxy- 1 ,3-tridecadienyl3~phenyl3-pentan-1-ol (hergestellt in Beispiel 2) 179 mg 5-C2-

[ ( 1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1 ,3-tridecadienyl]-phenyl -pentanal.

IR (CHC1 ): 2938, 2730, 1725, 1245, 990 cm~ ¹ .

Ausgehend von den 179 mg des vorstehend hergestellten Aldehyds erhält man in Analogie zu Beispiel 5 71 mg der Titelverbindunge als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 3520, 3350 (breit), 2938, 1728, 1245, 988 cm ^"1 .

Beispiel 7

5-[2-[(1E,3E)- (5RS)-5-Acetoxy-1 ,3-pentadecadienyl3-phenyl -pentansäure

In Analogie zu Beispiel 5 erhält man aus 140 mg 5-[2-[ ( 1E.3E)- (5RS)-5-Acetoxy- 1 ,3-pentadecadienyl]-phenyl3-pentan-1-ol (hergestellt in Beispiel 3) 139 mg 5-E2-1 ( 1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1 ,3-pentadecadienyl3-phenyl3-pentanal

IR1CHC1 ): 2938. 2732, 1725, 1245, 990 cm ^"1

Ausgehend von den 139 mg des vorstehend hergestellten Aldehyds erhält man in Analogie zu Beispiel 5 75 mg der Titelverbindung als fabloses Öl.

IR (CHC1 ): 3520, 3350 (breit), 2930, 1723, 1245. 988 cm ^"1 -

Beispiel 8

5-.2-.13E)- (5RS)-5-Acetoxy-3-tridecenyl -phenyl3-pentans ure

In Analogie zu Beispiel 5 erhält man aus 150 mg 5-[2-[(3E)- (5RS)-5-Acetoxy-3- tridecenyl]-phenyl3-pentan-1-ol (hergestellt in Beispiel 4) 148 mg 5-[2-[(3E)- (5RS)-5-Acetoxy-3-trideceny13-phenyl3-pentanal.

IR (CHC1 ): 2930, 2728, 1723, 1250, 970 cm ^"1 »

Ausgehend von den 148 mg des vorstehend hergestellten Aldehyds erhält man in Analogie zu Beispiel 5 55 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 3520, 3350 (breit), 2932, 136, 1709, 1240, 970 cm ^"1 .

ERSATZBLATT

Beispiel 9

5-[2-[( 1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1 , 3-tridecadienyl3-phenyl3-pentansäure

Zu einer Lösung von 12 mg 5-[2-[ ( 1E.3E)- (5RS)-5-Acetoxy- 1 , 3-tridecadienyl3- phenyl]-pentansäure (hergestellt in Beispiel 5) in 0,3 ml Methanol gibt man bei 25 °C 0,3 ml einer 0,5 normalen Natronlauge und rührt 4 Stunden bei 24 °C. An¬ schließend kühlt man auf 0 °C und säuert mit einer 0,5 normalen Schwefelsäure auf pH=6 an. Man extrahiert viermal mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Man engt im Vakuum ein und chroma¬ tographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Ether/Hexan (7+3) als Laufmittel erhält man 3 , 8 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 3600. 3520. 3400 (breit), 2928, 1710, 988 cm ^"1 *

Beispiel 10

5-[2-[ ( 1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1 ,3-undecadienyl3-phenyl3-pentansäure

In Analogie zu Beispiel 9 erhält man aus 60 mg 5-[2-[ ( 1E,3E)- (5RS)-5-Acetoxy- 1 ,3-undecadienyl3-phenyl3-pentansäure (hergestellt in Beispiel 6) 28 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (KBr: 3410 (breit), 2930, 1708. 988 cm ^"1 .

Beispiel 11

5-[2-t(1E,3E)- (5RS)-5-Hydroxy-1 ,3-pentadecadieny13-phenyl]-pentansäure

In Analogie zu Beispiel 9 erhält man aus 62 mg 5-[2-[( 1E,3E)- (5RS)-5-Acetoxy- 1 ,3-pentadecadienyl3-phenyl3-pentansäure (hergestellt in Beispiel 7) 15 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ): 3600, 3520, 3400 (breit), 293, 171, 990 cm ^" .

Beispiel 12

5- [ 2- [ ( 3E ) - ( 5RS ) -5-Hydroxy-3-tridecenyl -phenyl 3 -pentansäure

In Analogie zu Beispiel 9 erhält man aus 45 mg 5-[2-t (3E)- (5RS)-5-Acetoxy-3- tridecenyl3-phenyl3-pentansäure (hergestellt in Beispiel 8) 32 mg der Titel¬ verbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 3605, 3520, 3400 (breit). 2932, 1712, 972 cm ^"1 .

Beispiel 13

5-[2-[ ( 1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1 ,3-tridecadienyl3-phenyl3-pentan-1-ol

Zu einer Lösung von 270 mg 5-E2-C( 1E.3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1 ,3-tridecadienyl3- phenyl3-pentan-1-ol (hergestellt in Beispiel 1) in 11,7 ml Methanol gibt man 6,7 ml einer 0,5 normalen Natronlauge und rührt die Reaktionsmischung 16 Stun¬ den bei 25 °C. Anschließend kühlt man auf 0 °C und säuert mit einer 0,5 norma¬ len Schwefelsäure auf pH=6 an. Man extrahiert dreimal mit Methylenchlorid und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Man engt im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/50-80 7. Essigester als Laufmittel erhält man 184 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ): 3350 (breit), 2930, 988 cm ^"1 .

Beispiel 14

5-.2-[ ( 1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1 ,3-tridecadienyl -phenyl3-pentansäuremethylester

Zu einer Lösung von 5 mg 5-[2-[ ( 1E.3E)- (5RS)-5-Hydroxy-1 ,3-tridecadienyl3-phe- nyl3-pentansäure (hergestellt in Beispiel 9) in 0,5 ml Methylenchlorid gibt man bei 0 °C eine etherische Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung und rührt 5 Minuten bei 0 °C. Anschließend engt man im Vakuum ein und chromatogra¬ phiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/0-80 ' Ether erhält man 2 , 6 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ) _: 3620, 3480 (breit), 2930, 1730, 988 cm ^"1 .

Beispiel 15

5-C2-C (1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1 , 3-tridecadienyl]-phenyl]-pentansäureethylester

In Analogie zu Beispiel 14 erhält man aus 3,7 mg der in Beispiel 9 hergestell¬ ten Säure mit Diazoethan 1,8 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ): 3620, 3480 (breit), 2930, 1732, 990 cm ^"1 .

Beispiel 16

5-.2-.UE.3E)- (5RS)-5-Hydroxy-1 ,3-tridecadienyl]-phenyl]-pentansäure-tris- (hydroxymethyl)-aminomethan-salz

Zu einer Lösung von 13 mg der nach Beispiel 9 hergestellten Säure in 2 ml Ace- tonitril gibt man bei 70 °C eine Lösung von 5 mg Tris- (hydroxymethyl)-amino- ethan in 0,02 ml Wasser. Man läßt unter Rühren abkühlen, dekantiert nach 16 Stunden vom Lösungsmittel und trocknet den Rückstand im Vakuum. Man isoliert 9 mg der Titelverbindung als wachsartige Masse.

Beispiel 17

5-[2-[(5RS)-5-Hydroxy-tridecanyl]-phenyl]-pentansäure

Eine Lösung von 60 mg der nach Beispiel 9 hergestellten Säure in 4 ml Essig¬ ester versetzt man mit 12 mg Palladium 10 Zig auf Kohle und rührt die Suspen¬ sion 3 Stunden bei 24 °C in einer Wasserstoffatmosphäre. Anschließend filtrier man vom Katalysator ab und engt im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Ether/Hexan (7+3) als Laufmittel erhäl man 38 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ): 3600, 3440 (breit), 2925, 1710 cm ^"1 «

Beispie."- 18

5-t2-[ (5RS)-5-Acetoxy-tridecanyl]-phenyl]-pentansäure

In Analogie zu Beispiel 17 erhält man aus 46 mg der in Beispiel 5 hergestellten Säure 29 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ): 3600, 3520, 3350, 2930, 1722, 1712, 1255 cm ^"1 .