Die Erfindung betrifft O-Acylderivate von Hydroxamsäuren, insbe¬ sondere von Trihydroxamsäuren, welche unter der Bezeichnung Ferri- oxamine als StoffWechselprodukte von Mikroorganismen, insbesondere Actinomyceten, bekannt sind, und darunter vor allem O-Acylate von Desferrioxamin B der allgemeinen Formel

1 2 3 . worin Ac , Ac und Ac Acylreste von Carbonsäuren mit

1 - 24 C-Atomen sind, und ihre Salze.

Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend diese Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung; ferner auch die Anwendung dieser Verbindungen als chemische Zwi¬ schenprodukte und therapeutische Anwendung dieser Verbindungen und diese enthaltender pharmazeutischer Zusammensetzungen bei Warmblü¬ tern einschliesslich Menschen.

Desferrioxamin B, der Grundstoff der O-Acylate der vorliegenden Erfindung, ist bereits längere Zelt bekannt (H. Bickel, H. Keberle und E. Vischer: Helv.Chim.Acta 4jS, 1385-9 [1963]). Seine chemische Struktur entspricht der Formel

1-5 6 7 10 11 17 18 21 22 28 29 30

und wird im Einklang mit der Regel C-06 (Austausch-Nomenklatur) der offiziellen IUPAC-Nomenklatur mit dem systematischen Namen 6,17,28- Trlhydroxy-7,10,18,21,29-pentaoxo-6,11,17,22,28-pentaazatria cont- ylamin bezeichnet. (Der Einfachheit halber werden jedoch nachfol¬ gend die Namen der Acylate vom trivialen Namen abgeleitet, wobei die Lage einzelner Acylreste jeweils auf den Aminostickstoff N bzw. die als 0, 0' und 0" bezeichneten Sauerstoffatome der Hydroxylgruppen in Stellungen 6, 17, bzw. 28 bezogen wird).

Zu den markantesten Eigenschaften von Desferrioxamin B und seinen Additionssalzen, die mit einem Aequivalent Säure gebildet werden, gehört die Fähigkeit, sich zu stabilen Chelat-artigen Metallkom¬ plexen insbesondere mit trivalenten Metallionen, wie Chrom(III)- Aluminium- und in erster Linie Eisen(III)-Ionen, zu verbinden. Dies verleiht Desferrioxamin B die wertvolle pharmakologische Wirksam¬ keit, die Ablagerung eisenhaltiger Pigmente im Gewebe zu verhindern und bei bestehenden Eisenablagerungen im Organismus eine Ausschei¬ dung des Eisens zu bewirken, z.B. bei Hämochromatose, Hämosiderose, Lebercirrhose und Vergiftungen mit Verbindungen des dreiwertigen Eisens. Die breite therapeutische Anwendung von Desferrioxamin B und seinen Salzen (z.B. insbesondere vom Methansulfonat) erstreckt sich deshalb allgemein auf Krankheiten und krankhafte Zustände des menschlichen Körpers (sowie des Körpers anderer Warmblüter), welche mit über ässiger Belastung des Organismus mit Eisen(III)-Ionen (Fe -Ionen) einhergehen, wie Thalassämie major, Sichelzell-Anämie, sideroachrestische Anämie, aplastische Anämie und weitere anämische Formen, in welchen Hämosiderose (d.h. eine lokale oder allgemeine Erhöhung der Eisenvorräte in sonst unbeschädigten Körpergeweben) eine Rolle spielt. Zu diesem Typus gehören auch krankhafte Zustände, die sich in Patienten nach mehrmaligen Bluttransfusionen oder mehrfach wiederholter Dialyse-Behandlung bei fehlender oder geschä-

digter Nierenfunktion entwickeln. Auch die Komplex-Bildung mit anderen dreiwertigen Metallen kann zu deren Ausscheidung aus dem Organismus verwendet werden, z.B. zur Entfernung von Aluminium bei der Dialyse-Encephalopathie und Osteomalacia, sowie bei der Alzhei¬ mer Krankheit.

Als ein schwerwiegender Nachteil erweist sich jedoch die Tatsache, dass Desferrioxamin und seine Salze bei oraler Gabe nur eine geringe, unzureichende Wirksamkeit aufweisen und bei allen oben genannten Anwendungsmöglichkeiten eine parenterale Verabreichungs¬ form benötigen. So ist z.B. als eine besonders wirksame Methode empfohlen, die Wirksubstanz mittels einer langsamen (8- bis 12-stün- digen) subkutanen Infusion zu verabreichen, was aber entweder Hospitalisierung des Patienten oder, bei ambulanter Behandlung, die Anwendung einer tragbaren mechanischen Vorrichtung, wie einer durch elektrischen Antrieb betätigten Infusionsspritze, bedingt. Abgesehen von ihrer Umständlichkeit sind solche Lösungen mit hohen Behand¬ lungskosten behaftet, was ihre Anwendung stark einschränkt, insbe¬ sondere wird eine umfassende Behandlung der Thalassämie in den Ländern des Mittelmeerraums, des Mittleren Ostens, Indiens und Südostasiens oder der Sichelzell-Anämie in den afrikanischen Ländern verunmöglicht. Diese weit verbreiteten Krankheiten stellen weiterhin ein schwerwiegendes Problem für das Gesundheitswesen in diesen Ländern dar und machen die Suche nach einer einfacheren und billi¬ geren Therapie, vorzugsweise mittels eines oral wirksamen Präparats, zur vordringlichen Aufgabe auf diesem Gebiet.

Bisher wurden jedoch keine oral wirksamen Darreichungsformen von Desferrioxamin B beschrieben und für seine bisher bekannten Deri¬ vate, wie N,0,0' ,0"-Tetraacylate und N-Monoacylate, sind weder in der oben erwähnten Mitteilung von Bickel et al. noch anderswo einschlägige Angaben über ihre biologische Wirksamkeit zu finden. Auf Grund theoretischer Vorstellungen ist anzunehmen, dass zur Chelatisierung von Metallionen und somit zu therapeutisch anwend¬ baren Metallkomplex-Bildung die freien Hydroxylgrupen des Desferri- oxamins B den wesentlichen strukturellen Beitrag leisten. Wenn man

sie aber durch Acylierung blockiert und somit ihrer Teilnahme an Komplexbildung praktisch entzieht, ist es zu erwarten, dass solche 0,0' ,0"-Triacylate und ähnliche Verbindungen mit blockierten Hydroxylgruppen, wenn überhaupt, dann nur in einem sehr geringen Masse komplexbildende Eigenschaften und demzufolge auch die wesent¬ liche Voraussetzung für die therapeutische Anwendung besitzen können.

Im Gegensatz zu diesen Ueberlegungen wurde nun gefunden, dass in denselben Indikationen, in welchen bisher Desferrioxamin B, z.B. in Form des eingeführten Handelspräparats Desferal ^® , nur mittels parenteraler Darreichungsformen wirksam war, die oben charakteri¬ sierten 0,0' ,0""-Triacylate der Formel I analoge Wirkungen überra¬ schenderweise bei oraler Verabreichung aufweisen, d.h. unter Bedingungen, die bisher als unerreichbar günstig gegolten haben.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind in erster Linie

1 2 0,0' ,0"-Acylate der eingangs angegebenen Formel I, worin Ac , Ac

3 und Ac Acylreste von Carbonsäuren mit 1 - 24 Kohlenstoffatomen

1 2 3 sind, sowie ihre Salze. Die Acylreste Ac , Ac und Ac können untereinander verschieden oder, vorzugsweise, gleich sein und entsprechen der Teilformel R-C0-, worin R ein Wasserstoffatom oder ein Hydrocarbyl mit 1 - 23 Kohlenstoffatomen ist (der Acylrest

R-C0-, worin R für Wasserstoff steht, ist Formyl) .

Der Hydrocarbylrest R ist ein gesättigter oder ungesättigter acyclischer, carbocyclischer oder carbocyclisch-acyclischer Kohlen¬ wasserstoffrest, der höchstens 23, vorzugsweise höchstens 17 Kohlenstoff tome hat. Er kann unsubstituiert oder substituiert sein und auch anstelle von einem, zwei oder mehreren C-Atomen Atome anderer Elemente (Heteroatome) , wie insbesondere Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, aber auch z.B. Phosphor und Silicium, tragen und somit, falls diese sich in einem cyclischen Rest befin¬ den, einen heterocyclischen Rest (Heterocyclyl) oder einen hetero- cyclisch-acyclischen Rest bilden.

Als ungesättigte Reste sind solche bezeichnet, die eine oder mehrere Mehrfachbindungen, d.h. Doppel- und Dreifachbindungen, enthalten. Cyclische Reste, worin mindestens ein 6-gliedriger carbocyclischer oder 5- bis 8-gliedriger heterocyclischer Ring die maximale Anzahl nichtkumulierter Doppelbindungen enthält, werden als aromatisch bezeichnet. Carbocyclische Reste, worin mindestes ein Ring als ein 6-gliedriger aromatischer Ring (d.h. Benzolring) vorliegt, werden als Arylreste bezeichnet.

Wenn nicht anders angegeben, enthalten in der vorliegenden Offen¬ barung mit "nieder", "mittellang" und "höher" bezeichnete acyclische Reste 1 bis 5, 6 bis 11 bzw. 12 bis 23 Kohlenstoffatome.

Ein acyclisches Hydrocarbyl ist beispielsweise ein gerader oder verzweigter aliphatischer Rest, der auch einfach oder mehrfach ungesättigt sein kann, z.B. Alkyl, Alkenyl, Alkadienyl, Alkatrienyl oder Alkynyl. Ein Alkyl ist beispielsweise ein Niederalkyl (wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl oder Isopentyl), ein mittellanger Alkyl (wie Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und Undecyl) oder ein höherer Alkyl (z.B. Tridecyl, Pentadecyl, Heptadecyl und Nonadecyl) . Ein Alkenyl ist beispielsweise Vinyl, Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Methallyl und 1-, 2- oder 3-Butenyl, auch 9-Decenyl sowie 8-Hepta- decenyl; ein Alkadienyl ist beispielsweise 1,3-Butadienyl, 1,3- oder 2,4-Pentadienyl und 8,11-Heρtadecadienyl; ein Alkatrienyl ist z.B. 8,11 ,14-Heρtadecatrienyl, wobei in allen solchen Resten einzelne Doppelbindungen unabhängig voneinander in der cis-oder trans-Konfi- guration stehen können. Ein Alkynyl ist z.B. Ethynyl, Propargyl und 1-, 2- oder 3-Butynyl.

Ein carbocyclischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein mono-, bi- oder polycyclischer Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Cycloalkadienylrest, oder ein entsprechender aromatische Ringe enthaltender Arylrest. Bevorzugt sind Reste mit höchstens 12 Ring¬ kohlenstoffatomen und 3- bis 8-, vorzugsweise 5- und/oder 6-glied- rigen Ringen, wobei sie auch einen oder mehrere acyclische Reste,

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z.B. die oben genannten, und insbesondere die Niederalkylreste, oder weitere carbocyclische Reste tragen können. Carbocyclisch-acyclische Reste sind solche, in welchen ein acyclischer Rest, insbesondere einer mit höchstens 7, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatoraen, einen oder mehrere carbocyclische, gegebenenfalls aromatische Reste der obigen Definition trägt. Insbesondere sind Cycloalkyl-nieder- alkyl- und Arylniederalkylreste, sowie ihre im Ring und/oder Seitenkette ungesättigten Analogen, zu erwähnen.

Cycloalkyl ist z.B. Cyclopentyl und Cyclσhexyl, sowie Bicyclo- [2,2,2Joctyl, 2-Bicyclo[2,2,lJheptyl und Ada antyl, ferner auch 4,4-Dimethylcyclohexyl und 2,4,4,6-Tetramethylcyclohexyl; Cyclo- alkenyl ist z.B. einer der bereits genannten Cycloalkylreste, der eine Doppelbindung in 1-, 2- oder 3-Stellung trägt, wie 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl und 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl. Cycloalkyl-nieder- ^" alkyl oder -niederalkenyl ist z.B. (Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclσhexyl-) -methyl, -1- oder -2-ethyl bzw. -vinyl, -1-, -2- oder -3-proρyl bzw. -allyl, ferner auch Dicyclohexylmethyl und Trlcyclo- hexylmethyl; Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z.B. 1-, 2- oder 3-Cycloρentenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl-methyl, -1- oder -2-ethyl bzw. -vinyl, 1-, -2- oder -3-ρropyl bzw. -allyl.

Ein Arylrest ist in erster Linie ein Phenyl, ferner ein Naphthyl, wie 1- oder 2-Naρhthyl, ein Biphenylyl, wie insbesondere 4-Blphe- nylyl, weiter auch ein Tolyl, wie o-, m- und p-Tolyl, und ein Xylyl.

Aryl-niederalkyl- und -niederalkenyl-Reste sind z.B. Phenyl-nieder- alkyl oder Phenyl-niederalkenyl, wie z.B. Benzyl, 1-oder 2-Phenyl- ethyl, 1-, 2- oder 3-Phenylproρyl, Diphenylmethyl (d.h. Benzhydryl) , Trityl und 1- oder 2-Naρththylmethyl, bzw. Styryl oder Cinnamyl.

Heterocyclische Reste, einschliesslich der heterocyclisch-acycli- schen Reste, sind insbesondere monocyclische, aber auch bi- oder polycyclische aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters,

ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte heterocyclische Reste dieser Art, wobei solche Reste gegebenenfalls, z.B. wie die obengenannten carbocyclischen oder Arylreste, weitere acyclische, carbocyclische oder heterocyclische Reste tragen können und mono-di- oder polysubstituiert sein können. Der acyclische Teil in heterocyc- lisch-acyclischen Resten hat z.B. die für die entsprechenden carbocyclisch-acyclischen Reste gegebene Bedeutung. In erster Linie sind es unsubstituierte oder substituierte monocyclische monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, wie Aziridinyl, Oxiranyl und Thiiranyl, und insbesondere heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie Pyrryl, z.B. 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z.B. 2-Furyl; bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothia- cyclische Reste, wie Indolyl, z.B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z.B. 2- oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z.B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z.B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z.B. 2- oder 3-Benzothienyl; monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, oxaza-, thiaza- oder thiadiazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.B. l,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z.B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3- oder 4-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B. 3-oder 4-Isothia- zolyl oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z.B. 1,2,4-Thiadiazol- 3-yl oder 1 ,3,4-Thiadiazol-2-yl; oder bicyclische diaza-, oxaza-oder thiazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z.B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z.B. 2-Benz- thiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z.B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, ryrrolidinyl, wie 2-Pyrrolidinyl, Tetrahydro- pyridyl, wie 1,2,3,4- oder 1,2,3,6-Tetrahydropyrid-2-yl, oder Piperidyl, wie 2-, 3- oder 4-Piperidyl, ferner auch Morpholinyl, Thlomorpholinyl, Piperazinyl und 2-N,N'-Bis-niederalkylρiρerazinyl, wie insbesondere 2-N,N'-Dimethylpiperazinyl. Diese Reste können auch einen oder mehrere acyclische, carbocyclische oder heterocyclische Reste, insbesondere die oben genannten, tragen. Hetercyclisch- acyclische Reste sind insbesondere von acyclischen Resten mit

höchstens 7, vorzugsweise mit 1 - 4 Kohlenstoffatoraen, z.B. von den oben genannten, abgeleitet und können einen, zwei oder mehrere heterocyclische Reste, z.B. die oben genannten, tragen.

Wie bereits erwähnt wurde, kann ein Hydrocarbyl (einschliesslich eines Heterocyclyls) durch einen, zwei oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Substituenten, z.B. freie oder veretherte Hydroxylgruppen, Halogenatome (wie Chlor, Fluor oder Brom), Keto- gruppen, sowie freie und funktionell abgewandelte Carboxylgruppen (z.B. Carbamoylgruppen und veresterte Carboxylgruppen) substituiert sein.

Eine im Hydrocarbyl als Substituent vorliegende veretherte Hydro¬ xylgruppe ist z.B. eine Niederalkoxygruppe, wie Methoxy-, Ethoxy- und tert-Butoxygruppe, sowie eine gegebenenfalls durch Nitro, Niederalkoxy, Niederalkyl oder Halogene substituierte Phenoxy-, Benzyloxy- oder Phenethyloxygruppe. Eine als Substituent im Hydro¬ carbyl vorliegende veresterte Carboxylgruppe ist insbesondere eine solche, in welcher das Wasserstoff durch einen der oben beschrie¬ benen unsubstituierten Kohlenstoffreste, vor allem ein Niederalkyl oder Phenylniederalkyl ersetzt ist (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxy- carbonyl und Benzyloxycarbonyl) .

1 2 3 Bevorzugte Acylreste Ac , Ac und Ac leiten sich von unsubstituier¬ ten und substituierten Monocarbonsauren und Dicarbonsauren mit 1 bis 20 C-Atomen ab. Dazu gehören einerseits insbesondere Reste acycli- scher Monocarbonsauren, wie Alkanoylreste von Niederalkancarbon- säuren, (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl [2,2-Dimethylpropanoyl] und Hexanoyl [Caproyl]), von Alkan-und Alkensäuren mittlerer Länge (z.B. Hepta- noyl, Octanoyl, Decanoyl, Undecanoyl, Lauroyl bzw. ein Alkenoyl, wie 10-Undecenoyl) und von höheren Alkancarbonsäuren (z.B. Myristoyl, Palmitoyl und Stearoyl) bzw. von ihren ungesättigten Analogen (Alkenoyl-, Alkadienoyl und Alkatrienoylreste, wie Oleoyl, Elai- doyl, Linoleoyl [9,12-Octadecadienoyl] bzw. Linolenoyl [9,12,15- Octadecatrienoyl]) , wobei alle diese Reste auch substituierte

Analoge mit den obengenannten Substituenten bilden können, bei¬ spielsweise halogenierte, wie chlorierte und broraierte Alkanoylreste (z.B. Chloracetyl, Bromacetyl und α-Bromisovaleryl) , -Hydroxyalka- noylreste und ihre veretherten Analoga (z.B. Lactoyl, Ricinoleoyl [d-12-Hydroxyoleoyl] bzw. 2-Methoxy- oder 2-Ethoxypropanoyl) , Ketoalkanoylreste (z.B. Lävulinoyl), sowie gegebenenfalls veresterte ω-Carboxyalkanoylreste (insbesondere ω—Niederalkoxycarbonylalka- noylreste) , d.h. monovalente Acylreste aliphatischer Dicarbonsauren (z.B. der Bernstein-, Glutar-, Adipin-, Pimelin-, Suberin-, Aze- lain-, Sebacin- und Erucasäure) , welche am endständigen Carboxyl gegebenenfalls durch Niederalkanole (wie Methanol, Ethanol oder tert-Butylalkohol) oder durch gegebenenfalls substituierte Benzyl- alkohole verestert sind. Zu bevorzugten Acylresten gehören auch Reste carbocyclischer und carbocyclisch-acyclischer Carbonsäuren, insbesondere monocyclische und bicyclische Arylcarbonyl- (Aroyl-) -Reste (z.B. Benzoyl, o-, m-und p-Toluoyl, und 1- oder 2-Naphthoyl) und araliphatische Reste, wie Aralkylcarbonyl ud Aralkenylcarbonyl (z.B. Phenylacetyl, 1- und 2-Phenylpropionyl, bzw. Cinnamoyl) , welche alle im aromatischen Ring auch 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen können, wie Nitro (z.B. 4-Nitrobenzoyl) , Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor (z.B. 4-Chlorbenzoyl und 4-Fluorbenzoyl) , Hydroxyl (z.B. Salicyloyl oder 4-Hydroxybenzoyl) , verethertes Hydroxyl, insbesondere Niederalkoxy, wie Methoxy (z.B. Anisoyl, Veratroyl und Piperonyloyl) , und Carboxyl (z.B. Phthalσyl, Isophthaloyl und Terephthaloyl) , insbesondere in veresterter Form, z.B. als Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl oder Ethoxycar- bonyl. Zu bevorzugten Acylresten heterocyclischer Carbonsäuren gehören beispielsweise 2-Furoyl, 2-Thenoyl, Pyrrol-2-carbonyl, Nicotinoyl und Isonicotinoyl.

Von gemischten Triacylaten der Formel I, d.h. solchen, worin

1 2 3 Acylreste Ac , Ac und Ac nicht alle dieselbe Bedeutung haben, kommen insbesondere solche in Betracht, deren Acylreste sich von unsubstituierten linearen aliphatischen Monocarbons uren (Fettsäu¬ ren), z.B. den obengenannten, ableiten, wobei vorzugsweise minde¬ stens eine davon eine mittellange oder höhere aliphatische Monocar-

bonsäure ist. Ueblicherweise kommen jedoch solche gemischten Triacylate als Bestandteil praktisch untrennbarer Gemische mit anderen Isomeren vor, in welchen zwar dieselben 3 Acylreste vorhan-

1 2 3 den sind, aber jedes der Symbole Ac , Ac und Ac für jeden belie¬ bigen dieser Acylreste stehen kann. Dementsprechend ist die Bezeich-

1 2 3 nung ein "0,0 ^, ,0"-(Ac , Ac , Ac )-Desferrioxamin B", wie beispiels¬ weise 0,0' ,θ"-(Lauroyl, Palmitoyl, Stearoyl)-, 0,0' ,0"-(Dibutyryl, Octanoyl)-, 0,0' ,0"-(Diacetyl, Oleoyl)- und 0,0' ,0"-(Valeryl, bis-10-Undecenoyl)-desferrioxamin B, nicht nur als Bezeichnung für eine individuelle Verbindung mit unbestimmter Zuordnung der Acyl- grupen zu einzelnen 0-Atomen zu verstehen, sondern als Sammelbegriff für das ganze Isomerengeraisch enthaltend die Gesamtheit isomerer

Verbindungen mit beliebiger Kombination von 0, 0', und 0" mit Ac ,

2 3 Ac und Ac auszulegen. Analog kombinierte Polyacylate und ihre

Isomerengemische kommen sehr häufig in der Natur, z.B. als Wachse und Fette, speziell Triglyzeride, vor, und es ist bekannt, dass es infolge der prinzipiellen Aehnlichkeit der Fettsäuren untereinander für die gesamten Eigenschaften eines Acylats praktisch belanglos ist, ob ein spezifisches Hydroxyl mit diesem oder jenem Acylrest der gegebenen Auswahl verestert ist. Einzelne Isomere sind in ihrem physikalischen, chemischen und biologischen Verhalten so ähnlich, dass die Eigenschaften eines solchen Isomerengemisches in der Regel dem Durchschnittswert von Einzelbeiträgen individueller Komponenten (Acylreste) entsprechen. Die Einzelkomponenten eines solchen Gemisches, sowie, nach Hydrolyse, die einzelnen Acylreste kann man durch moderne analytische Trennmethoden, wie Gaschromatographie (GLC) oder Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) qualitativ und quantitativ analytisch erfassen, zur allgemeinen Charakterisie¬ rung genügen jedoch oft klassische analytische Methoden, wie sie z.B. in der Technologie der Fettverarbeitung geläufig sind, wie die Bestimmung der Säurezahl, Verseifungszahl, Hydrierzahl oder Jodzahl usw.

Besonders bevorzugte Triacylate der Formel I sind solche, worin Ac ,

2 3 .. Ac und Ac jedes für denselben Acylrest, insbesondere einen der obengenannten, der sich von einer unsubstituierten, vorzugsweise gesättigten, aliphatischen Monocarbonsaure mit höchstens 18 C-Atomen

1 2 3 ableitet, steht, in erster Linie diejenigen, worin Ac , Ac und Ac je für Acetyl, Butyryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Octanoyl, Palmitoyl oder

Stearoyl steht.

Besonders bevorzugt sind auch Triacylate der Formel I, worin Ac ,

2 3 Ac und Ac je für ein monocyclisches Aroyl oder Arylniederalkanoyl, vor allem Benzoyl und Phenylacetyl, steht, wobei diese im Ring durch

Methyl, Methoxy, Chlor und/oder Nitro substituiert sein können, aber vorzugsweise unsubstituiert sind.

Besonders bevorzugt sind die in den Beispielen genannten 0,0',0"- Triacylate von Desferrioxamin B.

Salze von Verbindungen der obigen Formel I sind Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureaddi¬ tionssalze mit anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, wie Sulfonsäuren, wie aromatischen Sulfonsäuren, z.B. Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Naphthalin-2-sul- fonsäure, oder insbesondere aliphatischen Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäurε und Ethan-1 ,2-disulfonsäure, sowie auch Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxyma- leinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Embonsäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze, inkl. auch solcher Säureaddi¬ tionssalze, die als Zwischenprodukte, z.B. bei der Reinigung der neuen Verbindunge-n oder zu ihrer Identifikation verwendet werden

können, sind vorausgehend und nachfolgend unter den freien Verbin¬ dungen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle Eigenschaften, in erster Linie pharmakologische Wirkungen auf, indem sie eine physiologische Wirkung zeigen, die im Grundcharakter der Wirkung des Desferrioxamins B ähnlich ist. Sie können deshalb in ähnlichen therapeutischen Indikationen wie dieses, jedoch mit dem wesentlichen Vorteil der oralen Verabreichung, angewendet werden, z.B. insbesondere zur Behandlung von Funktionsstörungen, in denen

3+ die Konzentration des dreiwertigen Eisens (Fe -Ions) in Körper¬ zellen übernormal hoch ist, wie bei Hämochromatose und Hämosiderose. Indem sie überdies noch in ähnlicher Weise auch Aluminium-Ionen, wie z.B. bei Dialyse-Encephalopathie, Osteomalacia und der Alzheimer- Krankheit, binden, können sie auch in diesen Indikationsbereichen mit Erfolg eingesetzt werden. Sie können auch als wertvolle Zwischen¬ produkte zur Herstellung anderer therapeutisch wertvoller Verbin¬ dungen dienen.

Erfindungsgemäss werden 0,0'θ"-Acylate der Formel I unter Anwendung konventioneller, z.B. aus der Peptidchemie allgemein bekannter Analogieverfahren hergestellt, indem man in einer entsprechenden Verbindung mit geschützter Aminogruppe der Formel

CH ₂ -C-NH-(

1 2 3 worin Ac , Ac und Ac die obengenannten Bedeutungen haben und X eine Aminoschutzgruppe ist, die Aminogruppe durch Abspaltung der

Schutzgruppe freisetzt und gewünschtenfalls eine als Base erhaltene

Verbindung der Formel I in ein Salz, oder ein erhaltenes Salz in freie Base umwandelt.

Die Bedeutung des Symbols X entspricht umfänglich derjenigen der Aminoschutzgruppen, welche bei der Synthese der Peptidkette ver¬ wendet werden und einschliesslich entsprechender Abspaltungs¬ methoden in Uebersichtsreferaten und Nachschlagewerkenk, wie Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie; 4. Auflage, Band 15/1 und II, E. Wünsch (Herausgeber): Synthese von Peptiden (Georg- Thieme Verlag, Stuttgart; 1974), ausführlich beschrieben sind. Vorzugsweise werden acidolytisch und neutral abspaltbare Amino¬ schutzgruppen verwendet.

Bevorzugte Aminoschutzgruppen X leiten sich von Kohlensäuremono¬ estern ab, die der Teilformel R -O-CO- entsprechen, worin R ein o o neutral und oder acidolytisch abspaltbares Hydrocarbyl ist.

Ein solches Hydrocarbyl R ist z.B. ein mono- oder bicyclisches α-Arylniederalkyl R (d.h. ein solches, worin das Aryl und das Sauerstoffatom der Oxycarbonylgruppe an dasselbe Kohlenstoffatom des Niederalkyls gebunden sind, wobei als Aryl auch ein einfaches Heterocyclyl, wie 2-Furyl, stehen kann), insbesondere ein α-Phenyl- niederalkyl bzw. α-(2-Furyl)-niederalkyl, in erster Linie Benzyl bzw. Furfuryl. Entsprechende Acylreste R -0-C0- sind beispielsweise gegebenenfalls im aromatischen Ring durch Halogenatome, Nitrogrup- pen, Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen substituierte Benzyloxy- carbonylgruppen, wie unsubstituiertes Benzyloxycarbonyl (d.h. Carbobenzoxy) , p-Brom- oder p-Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Nitroben- zyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl und p-Tolyloxycarbonyl, bzw. Furfuryloxycarbonyl, sowie auch 2-(4-Biphenylyl)-2-propyloxy- carbonyl und ähnliche Aralkoxycarbonylreste. Diese Reste lassen sich, wie noch weiter unten näher beschrieben wird, unter neutralen Bedingungen hydrogenolytisch, oder aber vorzugsweise acidolytisch abspalten.

Ein weiteres solches Hydrocarbyl R ist ein sekundäres oder, o vorzugsweise, tertiäres Alkyl oder Cycloalkyl R, , insbesondere ein solches mit höchstens 12 C-Atomen, wie sie auch oben genannt wurden. Ein entsprechender Acylrest R, -0-C0- ist beispielsweise vor allem das tert-Butoxycarbonyl, oder auch ein analoger Rest, wie Isopropyl- oxycarbonyl, tert-Amyloxycarbonyl (d.h. 1,1-Dimethylpropyloxycar- bonyl) , Diisopropylmethoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclo- hexyloxycarbonyl, d-Isobornyloxycarbonyl und Adamamtyloxycarbonyl. Diese Reste lassen sich, wie noch weiter unten näher beschrieben wird, vornehmlich unter sauren Bedingungen (acidolytisch) abspalten.

Ein noch weiteres Hydrocarbyl R ist ein ß-(Trihydrocarbylsilyl)- o ethoxycarbonylrest R , der in ß-Stellung eine mit drei unsubstitu- ierten C, ^-Kohlenwasserstoffresten substituierte Silylgruppe, wie i—b

Triphenylsilyl-, Dimethyl-butyl-silyl- oder vor allem Trimethyl- silylgruppe, trägt. Entsprechende Acylreste R -0-C0-, d.h. ß-(Tri- hydrocarbylsilyl)-ethoxycarbonylreste, wie ein ß-(Triniederalkyl- silyl)-ethoxycarbonyl, z.B. insbesondere ß-(Trimethylsilyl)-ethoxy- carbonyl, bilden mit der zu schützenden Aminogruppe entsprechende ß-Trihydrocarbylsilyl-ethoxycarbonylaminogruppen (z.B. die ß-Trime- thylsilylethoxycarbonylaminogruppe) . Sie sind unter den Bedingungen der sauren Hydrolyse und der Hydrogenolyse zwar beständig, aber lassen sich unter ganz spezifischen, sehr milden Bedingungen durch Einwirkung von Fluoridionen abspalten, wie noch weiter unten näher beschrieben wird.

Als Hydrocarbyl R ist auch Allyl hervorzuheben. Das entsprechende Allyloxycarbonyl lässt sich nicht nur acidolytisch, sondern beson¬ ders auch unter sehr milden neutralen Bedingungen mit Dimedon oder durch die spezifische reduktive Einwirkung von Tributylzinnhydrid unter Katalyse mit Palladium-(0)-tetrakis-(triphenylρhosphin)-Kom- plex abspalten.

Unter geeigneten Aminoschutzgruppen X kommt auch in Betracht eine durch Methyl, Methoxy, Halogene und oder Nitro substituierte, oder vorzugsweise die unsubstituierte Trityl- (Triphenylmethyl-) Gruppe, welche unter sehr milden Bedingungen, wie bereits mit ca. 50 %-iger Essigsäure, solvolytisch (acidolytisch) abspaltbar ist.

Unter Aminoschutzgruppen X sind auch im Ring substituierte Phenyl- sulfenylgruppen, wor allem die 2-Nitrophenylsulfenylgruρρe o_-0 ₂ N- C^H.-S-, zu erwähnen; die letztgenannte ist z.B. nicht nur durch eine säurekatalysierte Solvolyse oder Acidolyse, bei der bereits Pyridiniumchlorid als Säure genügt, abspaltbar, sondern sie unter¬ liegt auch in schonender Weise der Mercaptolyse, z.B. mit Phenyl- mercaptan, unter neutralen Bedingungen.

Als Aminoschutzgruppe X ist auch Formyl zu erwähnen, welches nicht nur unter sauren Bedingungen, sondern auch durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid abspaltbar ist.

Die engere Auswahl der Schutzgruppe X richtet sich nach den jewei¬ ligen Eigenschaften der Acylgruppen, insbesondere nach ihrer Stabilität unter den Reaktionsbedingungen für die Abspaltung der Schutzgruppe.

Die Abspaltung der Schutzgruppe X erfolgt in der allgemein bekannten Weise, wobei spezifische Bedingungen für einzelne Strukturtypen in der einschlägigen Literatur (siehe z.B. Houben-Weyl, loc. cit.) bis ins Detail beschrieben sind. Die Acidolyse (einschliesslich saurer Hydrolyse) wird z.B. mit Trifluoressigsäure, Fluorwasserstoff, Bromwasserstoff und Chlorwasserstoff, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, wie mit Salzsäure, und bei säureempfindlichen Schutz¬ gruppen auch mit einer niederaliphatischen Carbonsäure, wie Ameisen¬ säure und oder Essigsäure, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser und oder von einem polyhalogenierten Niederalkanol oder Nieder- alkanon, wie 1,1,1 ,3,3,3-Hexafluorρropan-2-ol oder Hexafluoraceton, durchgeführt. Die neutral abspaltbaren Gruppen, insbesondere solche, die Benzylreste enthalten, werden vorzugsweise hydrσgenolytisch,

z.B. durch Hydrierung unter Palladium-Katalyse, entfernt. Die ß-Silylethoxycarbonylgruppen werden vorzugsweise mit Fluoridionen- abgebenden Mitteln, z.B. mit Fluoriden quaternärer organischer Basen, wie Tetraethylammoniumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid, in neutralen organischen Lösungsmitteln abgespalten.

Je nach Arbeitsweise erhält man die Endstoffe der Formel I in Form von Basen oder Säureadditionssalzen. Aus den Säureadditionssalzen können in an sich bekannter Weise die Basen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzen mit Säuren, z.B. mit solchen, die die oben genannten Salze bilden, therapeutisch anwend¬ bare Säureadditionssalze gewinnen.

Ausgangsstoffe der Formel II, sofern sie nicht bekannt, bzw. beschrieben sind, kann man in an sich bekannter Weise unter Anwendung allgemeiner Methoden, wie sie z.B. insbesondere in der Peptidchemie geläufig sind, erhalten. Dabei wird z.B. vornehmlich so vorgegangen, dass man im unsubstituierten Desferrioxamin B in erster Stufe die freie Aminogruppe durch eine Schutzgruppe blockiert und anschliessend in einer zweiten Stufe die freien Hydroxylgruppen acyliert. In der ersten Stufe wird beispielsweise Desferrioxamin B (als freie Base oder Säureadditionssalz) mit einem Aminoschutz- gruppe-einführenden Reaktionsmittel behandelt, vorzugsweise unter Bedingungen, die zur selektiven Funktionalisierung der Aminogruppe unter Erhaltung freier Hydroxylgruppen führen. Dies erfolgt vornehm¬ lich beispielsweise durch Umsetzen mit einem Chlorameisensäureester der oben charakterisierten Formel R -0-C0-C1 in Gegenwart eines o säurebindenden Mittels, mit einem Säureanhydrid, wie Di-tert-butyl- carbonat der Formel tert-Bu.O.CO.O.CO.O.tert-Bu, oder auch mittels Aktivester der Formel R -O-CO-Z, worin R die obengenannte Bedeutung hat und Z eine Aktivierungsgruppe, wie ein gegebenenfalls substi¬ tuierter (z.B. durch Methyl, Methoxy, Halogene und insbesondere Nitro, wie insbesondere 4-Nitro) Phenoxyrest. Durch Behandlung von Desferrioxamin B mit entsprechenden Chloriden unter bekannten

allgemeinen Bedingungen werden auch andere Aminoschutzgruppen X, insbesondere diejenigen vom Trityl- und Phenylsulfenyl-Typ, einge¬ führt. Im zweiten Schritt wird das Zwischenprodukt der Formel

worin X eine oben charakterisierte Aminoschutzgruppe ist, durch konventionelle Methoden, insbesondere mit einem gewünschten Säure¬ anhydrid oder Säurechlorid unter basischen Bedingungen, zum entspre¬ chenden N-geschützten 0,0' ,0"-Triacylat der Formel II acyliert.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf beliebiger Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlen¬ den Verfahrensschritte ausführt, oder wobei ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivats davon, zum Beispiel eines Salzes, verwendet wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine der neuen Verbindungen der Formel I enthalten, insbesondere in erster Linie Zusammensetzungen zur enteralen, wie insbesondere oralen Verabreichung. Die Präparate enthalten den Wirkstoff allein oder vorzugsweise zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der zu behandelnden Krankheit, sowie von Spezies, deren Alter, Gewicht und individuellem Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten von etwa 5 % bis etwa 95 % des Wirkstoffs, wobei einzeldosierte Applikationsformen vorzugsweise von etwa 20 % bis etwa 90 % und nicht-einzeldosierte Applikationsformen vorzugsweise etwa 5 % bis etwa 20 % Wirkstoff aufweisen; pharmazeutische Präparate in Dosiseinheitsform, wie Dragees, Tabletten oder Kapseln, enthalten von etwa 0,10 g bis etwa 2 g, vorzugsweise von etwa 0,2 g bis etwa 1 g des Wirkstoffs.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs-, oder Lyophilisierungsver- fahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Anwendung, erhalten, indem man den Wirkstoff mit einem oder mehreren festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht, gegebenenfalls durch Zugabe von zusätzlichen Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragees-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calcium- hydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärken, z.B. Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Methylcellulose, Hydroxypro- pylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und oder Polyvi- nylpyrrolidon, und oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrσlidon, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natrium- alginat. Zusätzliche Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregu- lier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und oder Polyethy- lenglykol.

Dragees-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resi- stenten Ueberzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zucker¬ lösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, .Polyvinyl- pyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten,

Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungs¬ mittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Zusammensetzungen sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Maisstärke, Bindemitteln und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Oelen, Paraf- finöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Weitere orale Applikationsformen sind z.B. in üblicher Weise bereitete Sirups, die den Wirkstoff z.B. in suspendierter Form und in einer Konzentration von ca. 5 % bis 20 %, vorzugsweise ca. 10 % oder in einer ähnlichen Konzentration, die z.B. beim Abmessen von 5 oder 10 ml eine geeignete Einzeldosis ergibt, enthalten. Ferner kommen z.B. auch pulverförmige oder flüssige Konzentrate zur Bereitung von Shakes, z.B. in Milch, in Betracht. Solche Konzentrate können auch in Einzeldosismengen abgepackt sein.

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, bei denen, wie oben beschrieben worden ist, ein Ueberschuss von Eisen(III) oder Aluminium im Körper vorhanden ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine prophylaktisch oder thera¬ peutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, vorzugsweise peroral, verabreicht. Dabei verwendet man in erster Linie die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen, wobei man einem

Warmblüter von etwa 70 kg Gewicht eine tägliche Dosis von etwa 0,5 g bis etwa 15 g, vorzugsweise von etwa 1,5 g bis etwa 7,5 g einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verabreicht.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1: 0,0' ,0"-Tr_ρivaloyl-desferrioxam_n B-Hydrochlorid. Eine Lösung von 7,9 g (7,9 mMol) N-tert-Butoxycarbony1-0,0' ,0"-tri- pivaloyl-desferrioxamin B in 80 ml Methylenchlorid wird mit 80 ml einer wasserfreien 0,5N-Lösung von Chlorwasserstoff in Methylen¬ chlorid versetzt und 2,5 Stunden bei 22° gerührt. Das Reaktionsge¬ misch wird mit 80 ml Ethylacetat verdünnt und im Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird mit Gemischen von Ether-Petrolether digeriert und an Kieselgel chromatographiert; Elution mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Methanol (80:20) ergibt die Titelver¬ bindung in praktisch reinem Zustand. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): R _f : 0,52-0,55 in Chloroform-Methanol (9:1).

Der Ausgangsstoff kann folgendermassen hergestellt werden:

a) N-tert-Butoxycarbony1-desferrioxamin B: Eine Suspension von 59,7 g (100 mMol) Desferrioxamin B-Hydrochlorid in 900 ml eines Gemisches (v/v) von Dioxan-Wasser (2:1) wird mit 10,6 g (100 mMol) wasserfreiem Natriumcarbonat und 26,6 ml (123 mMol) Di-tert-butyl- dicarbonat versetzt und 1,75 Stunden bei 35-40° gerührt. Die entstandene klare blassgelbe Lösung wird bei etwa 50° (Badtempera¬ tur) im Vakuum zur Trockne eingeengt; der kristalline Rückstand wird bei 50° in 150 ml Methanol suspendiert, abgekühlt, mit 1 Liter Diethylether versetzt und 0,5 Stunden bei 22° stehen gelassen. Die Kristalle werden abgenutscht und mit 500 ml Diethylether gewaschen, womit sie 59,9 g der Titelverbindung, Smp. 133-137° ergeben; aus der eingeengten Mutterlauge können in analoger Weise mit Methanol- Diethylether noch weitere 8,7 g Kristalle eines weniger reinen Produkts gewonnen werden.

b) N-tert-Butoxycarbony1-0,0' ,0"-tripivaloyl-desferrioxamin B: Eine Lösung von 9,9 g (15 mMol) N-tert-Butoxy-desferrioxamin B in 25 ml absolutem N,N-Dimethylformamid und 8,9 ml (60 mMol) 1,8-Diaza- bicyclo[5.4.0]undec-7-en wird bei 0° mit 9,2 ml (75 mMol) Pivalin- säurechlorid versetzt und ohne weitere Kühlung 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird unter Rühren in ein Gemisch von je 300 ml 0,3-molarer wässriger Dikaliumhydrogenphosphat- Lösung und Ethylacetat gegossen. Nach Sättigen mit Natriumchlorid trennt man die Phasen und extrahiert die untere noch zweimal mit Ethylacetat nach. Die organischen Auszüge werden mit 0,3-molarer Dikaliumhydrogenphosphat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum harzartigen Rohprodukt eingedampft. Chromatographie an der 30-fachen Menge Kieselgel gibt in den mit Methylenchlorid-Methanol (95:5) eluierten Fraktionen die gewünschte Titelverbindung. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) : R : 0,40-0,45; Toluol-Aceton (4:6)

Beispiel 2: 0,0' ,0"-Triacetyl-desferrioxamin B-Methansulfonat.

In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird 7,3 mMol

N-tert-Butoxycarbonyl-0,0' ,0"-triacetyl-desferrioxamin B mit

16,5 mMol Methansulfonsäure umgesetzt und zur obigen Titelverbindung verarbeitet. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel):

R : 0,52-0,55; Chloroform-Methanol (9:1).

Der Ausgangsstoff kann folgendermassen hergestellt werden:

In analoger Weise wie im Beispiel lb und unter Anwendung derselben Mengen der Komponenten wird N-tert-Butoxycarbonyl-desferrioxamin B (siehe Beispiel la) mit 7,5 mMol Acetylchlorid umgesetzt und zum N-tert-Butoxycarbonyl-0,0' ,0"-triacetyl-desferrioxamin B verarbei¬ tet.

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): R _f : 0,40-0,45; Toluol-Aceton (4:6).

Beispiel 3: 0,0' ,0"-Tribenzoyl-desferrioxamin B-Hydrochlorid In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird bei Einhal¬ tung derselben äquivalenten Mengen N-tert-Butoxycarbony1-0,0' ,0"- tribenzoyl-desferrioxamin B mit Chlorwasserstoff umgesetzt und zur obigen Titelverbindung verarbeitet. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) : R _f : 0,52-0,55; Chloroform-Methanol (9:1)

Der Ausgangsstoff kann folgender assen hergestellt werden:

In analoger Weise wie im Beispiel lb und unter Anwendung derselben Mengen der Komponenten wird N-tert-Butoxycarbonyl-desferrioxamin B (siehe Beispiel la) mit 7.5 mMol Benzoylchlorid umgesetzt und zum N-tert-Butoxycarbonyl-0,0' ,0"-tribenzoyl-desferrioxamin B umwandelt. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) : R _f : 0,40-0,45; Toluol-Aceton (4:6).

Beispiel 4: 0,0' ,0"-Trioctanoyl-desferrioxanin B-Trifluoracetat Zu einer Lösung von 2,08 g (2,0 mMol) N-tert-Butoxycarbonyl- 0,0' ,0"-trioctanoyl-desferrioxamin B in 10 ml Toluol und 1,5 ml (3,8 mMol) Anisol wird bei 2°C während 3 Minuten 6,0 ml (80,8 mMol) Trifluoressigsäure zugetropft und das Reaktionsgemisch eine Stunde bei einer Temperatur unterhalb 10°C gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz bei 45-50°C getrocknet, wodurch die Titelverbindung resultiert. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) : R : 0,02; Chloroform-Aceton (70:30).

In analoger Weise, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, werden aus- dem obengenannten Ausgangsstoff mit Chlorwasserstoff das Hydrochlorid und mit Methansulfonsäure das Methansulfonat des 0,0' ,θ"-Trioctanoyl-desferrioxamins B erhalten.

Der als Ausgangsstoff verwendete N-tert-Butoxycarbonyl-0,0' ,0"- trioctanoyl-desferrioxamin B kann folgendermassen erhalten werden:

Eine intensiv gerührte Suspension von 13,22 g (20 mMol) N-tert- Butoxycarbonyl-desferrioxamin B (siehe Beispiel la) in 100 ml Dichlormethan, 500 ml Tetrahydrofuran, 250 ml Dioxan und 11,2 ml (80 mMol) Triethylamin wird bei 23°C während 25 Minuten mit einer Lösung von 12,1 ml (70,7 mMol) Octanoylchlorid in 20 ml Dichlor¬ methan tropfenweise behandelt und zusätzlich bei Raumtemperatur weitere 6 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel werden im Wasser¬ strahlvakuum entfernt, der Rückstand mit 50 ml Wasser vermischt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Auszüge werden mit Natriumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel im Vakuum befreit, in Dichlormethan gelöst und über Kieselgel chromatographiert. Durch Eluieren mit Gemischen von Dichlormethan-Isopropylalkohol (95:5) und Abdestillieren der Lösungsmittel wird das gewünschte N-tert-Butoxy- carbonyl-0,0' ,0"-trioctanoyl-desferrioxamin B als dickes Oel erhalten, welches allmählich zu Kristallen, Smp. 47-50°C, erstarrt. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) : R : 0,27; Chloroform-Aceton (70:30).

Beispiel 5: Herstellung von 1000 Kapseln mit 260 mg des Wirkstoffes (z.B. 0,0' ,θ"-Trioctanol-desferrioxamin B) pro Kapsel

Zusammensetzung

Wirkstoff 260 g

Talk 36 g

Weizenstärke 24 g

Magnesiumstearat 16 g

Laktose 4 g

340 g

Zubereitung

Die pulverförmigen Substanzen werden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm getrieben und gründlich gemischt. Mit je 340 mg dieser Mischung werden mit einer Kapselfüllmaschine Gelatine- Kapseln bereitet.

Beispiel 6: Herstellung von 1000 Kapseln enthaltend 105 mg des Wirkstoffes (0,0' ,0"-Triρivaloyl-desferrioxarain B) pro Kapsel

Zusammensetzung

Wirkstoff 105 g

Ethylcellulose 3 g

Stearinsäure 3 g

111

Zubereitung

Die Ethylcellulose und die Stearinsäure werden in 120 ml Methylen- • chlorid gelöst, mit dem Wirkstoff versetzt, und die Masse wird durch ein Sieb von 0,6 mm Maschenweite bei einer Temperatur von ca. 40° geschlagen, wobei das Methylenchlorid verdampft. 111 mg des er¬ haltenen Granulates werden in Gelatine-Kapseln zu 0,5 ml mit Hilfe einer Kapsel-Abfüllmaschine abgefüllt.