Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue optisch aktive Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre..Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel. Die erfindung gemäßen' Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellun von Arzneimitteln eingesetzt.

Bekannter technischer Hintergrund

Es ist bekannt, daß bestimmte, in 4-Position substituierte 1,4-Dihydropyridi derivate pharmakologisch nützliche Eigenschaften aufweisen. Ferner ist bekan daß diese 1,4-Dihydropyridinderivate - sofern sie in den Positionen 2 und 6 und/oder in den Positionen 3 und 5 unterschiedlich (unsymmetrisch) substitui sind - in der Position 4 ein Chiralitätszentrum aufweisen. Außerdem ist be¬ kannt, daß die pharmakologischen Eigenschaften der 1,4-Dihydropyridine von d absoluten Konfiguration in der 4-Position beeinflußt werden können. Aufgrund dieser unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften wurde schon verschi dentlich versucht, enantiomer reine 1,4-Dihydropyridine herzustellen [siehe z.B. DE-OS 2935451, DE-OS 3320616, EP-A2 0166296, Shibaruma et al . Chem. Pharm.Bull. 28, 2809 (1980)].

Beschreibung der Erfindung

Ãœberraschenderweise wurde nun ein neuer Weg zu neuen enantiomer reinen, opti aktiven 1,4-Dihydropyridinen gefunden.

Gegenstand der Erfindung sind optisch aktive Dihydropyridine der Formel I

(I),

worin Cy einen Cyclus der Formel

darstellt, in dem Y Sauerstoff (0), Schwefel (S) , Vinylen (-CH=CH-) , Azomethin (-CH=N-) oder eine Gruppe der Formel

bedeutet,

Rl und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Al oxyal yl bedeuten,

R3 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Alkoxyalkyl bedeutet,

R4- und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy-, Halogen,

Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweis durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl , 2-5C-Acyl , gemeinsam Methyl endioxy, Amino oder Mono- oder Di-l-4C-al ylaππ ^* no bedeu¬ ten,

E Vinylen (— CH=CH— ) oder Ethinylen (— C≡C— ) bedeutet, m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, n die Zahl 1 oder 2 bedeutet,

A -CH _Z -C(R6)R7-CH ₂ - oder -CH ₂ -NR8-CH ₂ - bedeutet,

R6 Wasserstoff (H) oder Aryl und

R7 Aryl oder Arylcarbonyl bedeutet,

R8 Aryl, Aryl-l-4C-al yl , Aryl-2-4C-al enyl , Aryl -2-4C-al ki nyl , Diaryl-1-4C- alkyl, Heteroaryl , Heteroaryl-l-4C-alkyl , Heteroaryl-aryl-l-4C-alkyT, Di- heteroaryl -l-4C-al kyl , Aryl carbonyl , Heteroaryl carbonyl , Aryl sul f onyl , Aryl-l-4C-al ylcarbonyl oder Aryl -2-4C-alkeπyl carbonyl bedeutet, wobei

Aryl für einen Ring der Formel

steht, worin R9 und RIO gleich oder verschieden sind und die Bedeutung • Wasserstoff (H) , 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkόxy, Halogen, Hydroxy oder Trifluo methyl haben, und

Heteroaryl für einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff (0), Schwefel (S) oder Stickstoff (N) steht, der ungesättigt oder teilweise oder ganz gesättigt ist und der einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Cyan trage kann, und die Salze dieser Verbindungen.

1-6C-A1kyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Hexyl-, Neopentyl-, Isopentyl-, Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Pro- pyl-, Isopropyl- oder insbesondere Ethyl- oder Methylrest.

3-7C-Alkoxyalkyl steht beispielsweise für einen Ethoxyethyl-, Propoxyethyl-, Isopropoxyethyl-, Butoxyethyl-, Methoxypropyl-, 2-Methoxy-l-methylethyl-, 2- Ethoxy-1-methylethyl- oder insbesondere Methoxyethylrest.

Halogen im Sinne der Erfindung bedeutet Brom, Fluor und insbesondere Chlor.

1-4C-A1kyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl-oder insb sondere Methylrest.

l-4C-Alkoxy enthält neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt sind der Methoxy- und der Ethoxyrest.

Ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy ist beispielsweise 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder insbeson¬ dere Difluormethoxy.

l_4C_Al oxycarbonyl enthält neben der Carbonyl gruppe einen der vorstehend ge¬ nannten l-4C-Alkoxyreste. Bevorzugt sind der Methoxycarbonyl - und ,der Ethoxy- carbonylrest.

2-5C-Acyl enthält neben der Carbonyl gruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Al ylreste. Bevorzugt ist der Acetylrest.

Mono- oder Di-l-4C-alkylamino enthält neben dem Stickstoffatom einen oder zwei der vorstehend genannten 1-4C-Al ylreste. Bevorzugt ist Di-l-4C-alkylamino, un hier insbesondere Dimethyl-, Di ethyl- oder Diisopropyla ino.

Aryl steht für durch R9 und RIO substituiertes Phenyl . ^' Als beispielhafte bevor zugte Arylreste seien genannt die Reste: Phenyl, 4-Methoxyphenyl , 4-Chlorphe- nyl, 4-Methyl phenyl , 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl , 3-Chlorphenyl , 2-Chlorphe- nyl, 3-Methoxyphenyl , 2-Methoxyphenyl , 2-Ethoxyphenyl , 2 -Methyl phenyl , 3-Chlor 4-methyl phenyl , 3,4-Dichlorphenyl, 3,6-Dichlorphenyl , 2, 4-Dimethyl phenyl , 2,6- Dimethyl phenyl, 3,4-DimethyTphenyl , 3,4-Methylend oxyphenyl , 2-Trifluormethyl- phenyl und 3-Tr fluormethyl phenyl .

Aryl -l-4C-al kyl steht für 1-4C-Alkyl, das durch Aryl substituiert ist. Als bei spielhafte bevorzugte Aryl -l-4C-al kyl reste seien genannt die Reste: 4-Methyl- benzyl, 4-Methoxybenzyl , 4-Chlorbenzyl , 1-Phenethyl, 2-Phenyl ethyl , 3-Chlor- benzyl , 2,5-Dimethylbenzyl , 4-Fluorbenzyl , 3-Methylbenzyl und insbesondere Benzyl .

Aryl -2-4C-al kenyl und Aryl -2-4C-alki nyl steht für Alkenyl- und Alkinylreste mi 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch Aryl substituiert sind. Beispielsweise seien der 3-Phenyl-2-propenylrest und der 3-Phenyl-2-propi nyl rest genannt.

Arylcarbonyl steht für eine Carbonyl gruppe, die durch Aryl substituiert ist. Als bevorzugte Aryl carbonyl gruppen seien beispielsweise die 4-Chl orphenyl carbo nyl , 2-Hydroxyphenyl carbonyl- (Sal cyloyl-) , die 4-Hydroxyphenyl carbonyl- und insbesondere die 4-Fluorphenyl carbonyl- und die Benzoyl gruppe genannt.

Als beispielhafte bevorzugte (substituierte) Heteroaryl reste seien genannt Reste: Furyl , insbesondere 2-Furyl , Thienyl, insbesondere 2-Thienyl, Pyrimi insbesondere 2-Pyrimidyl, 3-Cyan-2-pyridyl , Thiazolyl, insbesondere 2-Thiaz sowie Pyridyl, insbesondere 3-Pyridyl und vorzugsweise 2-Pyridyl.

Heteroaryl carbonyl steht für eine Carbonyl gruppe, die durch Heteroaryl subs 'tuiert ist. Als beispielhafte bevorzugte Heteroaryl carbonyl reste seien der cotinoyl- und der 2-Furoylrest genannt.

Heteroaryl -l-4C-al kyl ist 1-4C-A1 kyl , das durch Heteroaryl substituiert ist Heteroaryl -l-4C-al kyl ist beispielsweise 2-(2-Pyridyl)-ethyl .

Diaryl-l-4C-alkyl ist 1-4C-Alkyl, das durch zwei Arylreste substituiert ist Diaryl-l-4C-alkyl ist insbesondere Di phenyl ethyl (Benzhydryl) , oder substi iertes Benzhydryl , wie z.B. 4,4'-Difluorbenzhydryl , 4,4'-Dimethylbenzhydryl 4,4'-Dimethoxybenzhydryl oder 4,4'Dichlorbenzhydryl .

Heteroaryl -aryl -l-4C-al kyl ist 1-4C-A1 kyl , das durch Heteroaryl und Aryl su stituiert ist. Heteroaryl -aryl -l-4C-al kyl ist beispielsweise 2-Pyri dyl phenyl thyl .

Di -heteroaryl -l-4C-al kyl ist 1-4C-A1 kyl , das durch zwei Heteroaryl reste subs tuiert ist. Di -heteroaryl -l-4C-al kyl ist beispielsweise Di -pyrid-2-yl -methyl

Arylsulfonyl steht für eine Sulfonyl gruppe, die durch Aryl substituiert ist. Als beispielhafte bevorzugte Aryl sulfonyl reste seien der Phenyl sulfonyl-, de 4-Chlorphenyl sulfonyl- und der 4-Methoxyphenyl sulfonyl rest genannt.

Als Aryl -l-4C-al yl carbonyl rest sei beispielsweise der 2-Phenylpropionylrest genannt. Als Aryl -2-4C-al kenyl carbonyl rest sei beispielsweise der Cinnamoylr genannt.

Als Salze kommen alle Salze mit Säuren in Betracht. Besonders erwähnt seie pharmakologisch verträgl chen Salze der in der pharmazeutischen Industrie cherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisc verträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsg sen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst fallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakolog verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich beispielsweise wass lösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das .Hydrochlorid, H bromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat,. Ci ^' trat, Gluconat, Be oat, Hibenzat, Fendizoat, Butyrat, Sulfosal cylat, Maleat, Laurat, Malat, marat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat, Metembonat, Stearat, Tosilat, 2 droxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat oder Mesilat, aber auch Salze mit metanid, Furosemid, Azosemid, Galosemid, Besunid, Piretanid, Etacrynsäure, enilinsäure oder 4-Chlor-sulfamoyl-benzoesäure.

Bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind optisch aktive Verbindungen der mel I, worin

Cy 3-Nitrophenyl bedeutet,

Rl und R2 gleich oder verschieden sind und 1-4C-A1kyl bedeuten, R3 1-4C-Alkyl bedeutet, E Vinylen oder Ethinylen bedeutet, m die Zahl 1 bedeutet, n die Zahl 1 bedeutet,

A -CH ₂ -C(R6)R7-CH ₂ - oder -CH ₂ -NR8-CH ₂ - bedeutet, R6 Phenyl bedeutet, R7 Phenyl bedeutet, R8 Aryl oder Benzhydryl bedeutet, wobei Aryl für einen Ring der Formel

steht, worin R9 und RIO gleich oder verschieden sind und die Bedeu¬ tung Wasserstoff (H) , l-4C-Alkoxy oder Halogen haben, und die Salze dieser Verbindungen.

Eine Ausgestaltung (Ausgestaltung a) der Erfindung sind optisch aktive Verbin dungen der Formel I, worin Cy, Rl, R2, R3, R4, R5, E, m und n die eingangs ge nannten Bedeutungen haben, A -CH ₂ -C(R6)R7-CH _Z - bedeutet, R6 Wasserstoff (H) bedeutet und

R7 Aryl oder Arylcarbonyl bedeutet, wobei Aryl die eingangs angegebene Bede tung hat, und die Salze dieser Verbindungen.

Die Ausgestaltung a kann charakterisiert werden durch die folgende Formel Ia

worin die Substituenten und Symbole die für die Ausgestaltung a genannten Be¬ deutungen haben.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung a sind solche der Formel

Ia, worin

Cy 3-Nitrophenyl bedeutet,

Rl Methyl bedeutet,

R2 Methyl bedeutet,

R3 Methyl bedeutet,

E Vinylen oder Ethinylen bedeutet, m die Zahl 1 bedeutet, n die Zahl 1 bedeutet,

R6 Wasserstoff bedeutet und

R7 Phenyl bedeutet, und ihre Salze.

Als beispielhafte,, besonders erwähnenswerte Verbindungen der Ausgestaltung a seien genannt:

(+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-[4-(4-pheny1piperidyl-1)-trans-2-butenyl] -este ,

(+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridi n-3,5-dicarbonsäure- methyl-5-[4-(4-phenylpiperπdyl-1)-trans-2-butenyl]-ester,

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl )-pyridin-3,5-dicarbon säure-3-methyl-5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-trans-2-butenyl] -ester,

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-2-butinyl] -ester,

(+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dich orphenyl)-pyr dιn-3,5-dicarbonsäure- methyl-5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-2-butinyl] -ester,

(+)-1, -Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3, 5-dicarbon säure-3-methyl-5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-2-but nyl]-ester,

(+)-l, -Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbon säure-3-me thyl-5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-trans-2-butenyl]-ester,

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-2-butinyl]-ester,

(+)-1, -Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbon säure-3-me thyl-5-{4-[4-(4-f1uorbenzoyl)-piperidyl-1)-trans-2-butenyl]- ester,

(+)-1, -Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbon säure-3-me thyl-5-{4-[4-(4-f1uorbenzoyl )-piperidyl-1)-2-butinyl] -ester,

(-)-1, -Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbon säure-3-me thyl-5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-trans-2-butenyl] -ester,

(-)-l, -Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dica rbonsäure- methyl -5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-trans-2-butenyl] -ester,

(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)- pyridin-3,5-dicarbon säure-3-methyl -5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-trans-2-butenyl] -ester,

(-)-1,4-D hydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-d carbonsäure-3-me thyl-5-[4-(4-pheny1piperidyl-1)-2-butinyl] -ester,

(-) -1,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbon- säure-3-methyl-5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-2-butinyl] -ester,

(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxd azol-4-yl)-pyridin-3,5-dicarb säure-3-methy1-5-[4-(4-phenylpiperidy1-1)-2-butinyl]-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- thyl-.5-[4-(4-phenylpiperidyl-l)-trans-2-butenyl] -ester,

(-) -1,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- thyl -5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-2-butinyl] -ester,

(-)-1,4-Dihydro-2,6-di ethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- thyl-5-{4-[4-(4-f1uorbenzoyl)-piperidyl-l)-trans-2-butenyl] -ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-d methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- thyl -5-{4- [4-(4-fluorbenzoyl)-piperidyl-1)-2-butinyl] -ester und ihre Salze.

Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung b) der Erfindung sind optisch akti Verbindungen der Formel I, worin Cy, Rl, R2, R3, R4, R5, E, m und n die ein¬ gangs genannten Bedeutungen haben, A -CH ₂ -NR8-CH ₂ - bedeutet,

R8 Aryl, Aryl-l-4C-alkyl , Aryl-2-4C-al enyl , Aryl-2-4C-alkinyl , Diaryl-1-4 alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-l-4C-al kyl , Heteroaryl-aryl-l-4C-al kyl , D heteroaryl-l-4C-alkyl , Arylcarbonyl , Heteroarylcarbonyl , Arylsulfonyl , Aryl -l-4C-alkylcarbonyl oder Aryl-2-4C-al kenylcarbonyl bedeutet, wobei Aryl und Heteroaryl die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, und die Salze dieser Verbindungen. ^•

Die Ausgestaltung b kann charakterisiert werden durch die folgende Formel Ib

worin die Substituenten und Symbole die für die Ausgestaltung b genannten Be deutungen haben.

Hervorzuhebende Verbindungen der Ausgestaltung b sind solche der Formel Ib, rin

Cy 3-N trophenyl, 2-Chlorphenyl , 2,3-Dichlorphenyl , 2-Trifluormethylphenyl , 2-Difluormethoxyphenyl , 2,3-Methylendioxyphenyl oder Benzoxdiazolyl bede tet,

Rl Methyl bedeutet,

R2 Methyl bedeutet,

R3 Methyl oder Ethyl bedeutet,

E Vinylen oder Ethinylen bedeutet und die Zahl 1 bedeutet, . n die Zahl 1 bedeutet,

R8 Phenyl, 2-Methoxyphenyl , 2-Ethoxyphenyl , 2-Ethoxy-4-fluorphenyl , 3-Trifl ormethylphenyl , 3-Methoxyphenyl , 3,4-Methylendioxyphenyl , 2-Methylphenyl 2, -Dimethylphenyl , 2,6-Dimethylphenyl , Benzhydryl oder 2-Pyridyl bedeu¬ tet, und ihre Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung b sind in solche der Form Ib, worin

Cy 3-Nitrophenyl bedeutet, Rl Methyl bedeutet, R2 Methyl bedeutet, R3 Methyl oder Ethyl bedeutet, E Vinylen oder Ethinylen bedeutet, m die Zahl 1 bedeutet, n die Zahl 1 bedeutet und

R8 Phenyl, 2-Methoxyphenyl , 2-Ethoxyphenyl , -2-Ethoxy-4-fluorphenyl oder Ben hydryl bedeutet, und ihre Salze.

Als beispielhafte, besonders erwähnenswerte Verbindungen der Ausgestaltung b seien genannt:

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-me thyl -5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] -trans-2-butenyl}-ester,

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(2,3-dichlorphenyl)-pyrid n-3,5-d carbonsäure- ethyl -5-(4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] -trans-2-butenyl}-ester,

(+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol -4-yl) -pyr din-3,5-dicarbon

säure-3-methyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-tra ns-2-butenyl}-es (+)-1,4-Dihydro-2,6-di ethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- thyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-2-butinyl}-est er, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3 ,5-dicarbonsäur methyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl] -2-butinyl}-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyr idin-3,5-dicarbo säure-3-methyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-2-b utinyl}-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-m thy1-5-[4-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-trans-2-butenyl] -ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3 ,5-dicarbonsäure methyl-5-[4-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-trans-2-butenyl]-es ter, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-( ,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dicarbo säure-3-methyl-5-[4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl )-trans-2-butenyl] -ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-m thyl-5-[4-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-2-butinyl]-ester,

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridi n-3,5-dicarbonsäure methyl-5-[4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-2-butinyl] -ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxd azol-4-yl)-pyridin-3,5-dicarbo säure-3-methyl-5-[4-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-2-butinyl] -ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-m thyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] -trans-2-butenyl}-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-m thyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl] -2-butinyl}-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-m thyl-5-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-trans-2-butenyl] -ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-m thyl-5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-2-butinyl] -ester,

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-{4-[4-(2-pyridyl)-l-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-est er, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-m thyl-5-{4-[4-(2-pyridyl)-l-piperazinyl]-2-butinyl}-ester,

(+)-1,4-Dihydro-2,6-di ethyl -4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl -5-[4-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-trans-2-butenyl] -ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-di ethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-[4-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-2-butinyl] -ester (+)-l, -Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl )-pyπdin-3,5-dicarbonsäure-3-m

thyl-5-{4-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-este r (+)-1, -Dihydro- ,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3 ^■ -me thyl-5-[4-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl }-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-me thyl-5-{4-[4-(3-trif1uormethylphenyl)-1-piperazinyl]-2-butin yl}-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-me thyl-5-{4-[4-(3-trif1uormethylphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2 -butenyl}-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-me thyl-5-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-l-pιperazinyl]-2-butinyl}-es ter (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-me thyl-5-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-buteny l}-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-me thyl-5-{4-[4-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-pi erazinyl]-2-butinyl}-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-me thyl-5-{4-[4-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-piperazinyl]-trans- 2-butenyl}-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-me thyl-5-{4-[4-(2-toly!)-l-piperazinyl]-2-butinyl}-ester

(+)-1,4-D hydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsä ure-3-me thyl-5-{4-[4-(2-tolyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-me thyl-5-{4-[4-(2, -dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-me thyl-5-{4-[4-(2, -dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-me thyl-5-{4-[4-(2,6-dimethylphenyl)-1-pιperazinyl]-2-butinyl} -ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure- 3-methyl-5-{4-[4-(2,6-dimethylphenyl)-l-piperazinyl]-trans-2 -butenyl}-ester (-)-1, -Dihydro-2,6-dimethyl -Λ-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-buteny l}-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3 ,5-dicarbonsäure- methyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] -trans-2-butenyl}-ester, (-)-1, -Dihydro- ,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dicarboÏ € säure-3-methyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-tra ns-2-butenyl}-este (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-m thyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-est er, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3 ,5-dicarbonsäure

methyl -5-{4-[4-(2-methoxyphenyl )-l-piperazinyl] -2-butinyl}-ester, (-) -1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol -4-yl)-pyridin-3,5-dicarb säure-3-methyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] -2-butinyl}-ester, (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3- thyl -5-[4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-trans-2-butenyl] -ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3 ,5-dicarbonsäur methyl -5-[4-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-trans-2-butenyl] -ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyr idin-3,5-dicarb säure-3-methyl-5- [4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl )-trans-2-butenyl] -ester, (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl )-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- thyl -5-[4-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-2-butinyl] -ester,

(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridi n-3,5-dicarbonsäur methyl-5-[4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-2-butinyl]-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyr idin-3,5-dicarb säure-3-methyl -5- [4-(4-benzhydryl -1-piperazinyl )-2-butinyl] -ester (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3- thy1-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-trans-2-buteny l}-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3- thyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl] -2-butinyl}-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3- thyl -5-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-trans-2-butenyl] -ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-di ethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- thyl-5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-2-butinyl] -ester,

(-)-1,4-Dihydro-2,6-di ethyl -4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- thyl-5-{4-[4-(2-pyridyl)-l-piperazinyl] -trans-2-butenyl}-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-di ethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- thyl -5-{4-[4-(2-pyridyl)-l-piperazinyl]-2-butinyl}-ester,

(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-m thyl -5-[4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-trans-2-butenyl] -ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-ni rophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl -5- [4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-2-butinyl]-ester

(-)-1, -Dihydro-2,6-di ethyl-4-(3-nitrophenyl )-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-{4-[4-(2-ethoxyphenyl )-l-piperazinyl] -2-butinyl}-ester (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl -5-{4-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl] -trans-2-butenyl }-ester (-)-1, -Dihydro-2,6-di ethyl-4-(3-nitrophenyl )-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m

thy1-5-{4-[4-(3-trif1uormethylphenyl)-1-piperazinyl] -2-butinyl}-ester

(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3- -me- thyl-5-{4-[4-(3-trif1uormethylphenyl)-1-piperazinyl] -trans-2-butenyl}-ester

(-)-l, -D hydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsä ure-3-me thyl-5-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] -2-butinyl}-ester

(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-n trophenyl)-pyridin-3,5-d carbonsäure-3 me- thyl-5-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] -trans-2-butenyl}-ester

(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3- me- thyl-5-[4-[4-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-piperazinyl] -2-butinyl}-ester

(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-{4-[4-(3, -methylendioxyphenyl)-1-pιperaz nyl] -trans-2-butenyl}-ester

(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-[4-[4-(2-tolyl)-1-piperazinyl] -2-butinyl}-ester

(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-{4-[4-(2-tolyl)-1-piperazinyl] -trans-2-butenyl}-ester

(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3 me- thyl-5-{4-[4-(2,4-dimethylphenyl)-1-piperazinyl] -2-butinyl}-ester

(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-me¬ thyl-5-[4-[4-(2,4-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-but enyl}-ester

(-)-l,4-Dτhydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3 ,5-dicarbonsäure-3 ine- thyl-5-{4-[4-(2,6-dimethylphenyl)-l-piperazinyl]-2-butinyl}- ester

(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-

3-methyl-5-{4-[4-(2,6-dimethylphenyl)-l-piperazinyl]-tran s-2-butenyl}-ester und ihre Salze.

Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung c) der Erfindung sind optisch aktiv Verbindungen der Formel I, worin Cy, Rl, R2, R3, R4, R5, E, m und n die ein¬ gangs genannten Bedeutungen haben, A -CH ₂ -C(R6)R7-CH ₂ - bedeutet, R6 Aryl bedeutet und

R7 Aryl bedeutet, wobei Aryl die eingangs angegebene Bedeutung hat, und die Salze dieser Verbindungen.

Die Ausgestaltung c kann charakterisiert werden durch die folgende Formel Ic

worin die Substituenten und Symbole die für die Ausgestaltung c genannten Be deutungen haben.

Hervorzuhebende Verbindungen der Ausgestaltung c sind solche der Formel Ic, rin

Cy 3-Nitrophenyl , 2-Chlorphenyl , 2,3-Dichlorphenyl , 2-Trifluormethylphenyl 2-Difluormethoxyphenyl , 2,3-Methylendioxyphenyl oder Benzoxdiazolyl bed tet,

Rl Methyl bedeutet,

R2 Methyl bedeutet,

R3 Methyl oder Ethyl bedeutet,

E Vinylen oder Ethinylen bedeutet, m die Zahl 1 bedeutet, n die Zahl 1 bedeutet,

R6 Phenyl oder 4-Methoxyphenyl bedeutet und

R7 Phenyl oder 4-Methoxyphenyl bedeutet, und ihre Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung c sind solche der For¬ mel Ic, worin

Cy 3-Nitrophenyl bedeutet,

Rl Methyl bedeutet,

R2 Methyl bedeutet,

R3 Methyl oder Ethyl bedeutet,

E Vinylen oder Ethinylen bedeutet, m die Zahl 1 bedeutet, n die Zahl 1 bedeutet,

> R6 Phenyl und R7 Phenyl bedeutet, und ihre Salze.

Als beispielhafte, besonders erwähnenswerte Verbindungen der Ausgestaltung c seien genannt:

(+)-1,4-Dihydro-2,6-di ethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-{4-[4,4-di-(4-methoxyphenyl)-piperidyl-l]-trans-2-but enyl}-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-me thyl-5-{4-[4,4-di-(4-methoxyphenyl)-piperidyl-1]-2-butinyl}- ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-me thyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-trans-2-butenyl]-ester,

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridi n-3,5-dicarbonsäure- methyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-trans-2-butenyl] -ester, , (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyr idin-3,5-dicarbon säure-3-methyl-5-[4-(4, -diphenylpiperidyl-l)-trans-2-butenyl]-ester, (+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyπdin-3,5-d icarbonsäure-3-me thyl-5-[4-(4, -diphenylpiper dyl-1)-2-butinyl]-ester,

(+)-l,4-Dιhydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyrid in-3,5-dicarbonsäure- methyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-2-butinyl]-ester,

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)- pyridin-3,5-dicarbon säure-3-methyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-2-butinyl]-es ter (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d carbonsäure-3-me thyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-trans-2-buteny ]-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-d methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-2-butinyl]-ester

(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-{4-[4,4-di-(4-methoxyphenyl)-piperidyl-1]-trans-2-but enyl}-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d carbonsäure-3-me thyl-5-{4-[4,4-di-(4-methoxyphenyl)-piperidyl-1]-2-butinyl}- ester (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-me thyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-trans-2-butenyl]-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridir-3 ,5-dicarbon- säure-3-methyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-l)-trans-2-buten yl]-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyr idin-3,5-dicarbon säure-3-methyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-l)-trans-2-buten yl]-ester,

(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3 thyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-2-butinyl]-ester,

(-)-1,4-Dihydro-2,6-di ethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäu methyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-2-butinyl] -ester,

(_)_1 ₅ 4_Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyr idin-3,5-dicar säure-3-methyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-2-butinyl] -ester (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3- thyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-trans-2-butenyl]-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3- thyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-2-butinyl]-ester und ihre Salze.

Gegenstand der Erfindung sind sowohl die enantiomer reinen Verbindungen der Formel I, als auch deren Gemische und Racemate.

Von besonderem Interesse und daher bevorzugter Gegenstand der Erfindung sin die Enantiomeren, die in der 4-Position des Dihydropyridins die gleiche Kon guration aufweisen, wie das als Ausgangsverbindung einsetzbare (-)-l-Ethoxy thyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitroph enyl)-pyridin-3 carbonsäure/Cinchonidinsalz das das linear polarisierte Licht der Wellenlän 589 nm mit W§ ² = - 63,4 (c=l, Chloroform) dreht.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erf dungsgemäßen Verbindungen und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekenn zeichnet, daß man optisch aktive N-geschützte Dihydropyridincarbonsäuren de Formel II

worin Rl, R2, R3 und Cy die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und SG eine Schutzgruppe darstellt, mit einem omega-Dihalogenalken bzw. -alkin Hal-(CH ) -E-(CH ) -Hai, worin Hai Halogen bedeutet und E, und n die eingang angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und nach Abspaltung der Schutzgruppe SG den erhaltenen Halogenester III

mit einem Amin der Formel IV oder einem Salz davon

zum Endprodukt I umsetzt und gewünschtenfalls anschließend erhaltene Salze de Verbindung I in die freien Basen oder die Verbindungen I in ihre Salze über¬ führt.

Die Umsetzung von II mit omega-Dihalogenalkenen bzw. -alkinen erfolgt unter ba sischen Bedingungen in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators.

Als omega-Dihalogenalkene bzw. -alkine sind bevorzugt l,4-Dihalogen-2-butene und l,4-Dihalogen2-butine, insbesondere l,4-Dichlor-2-buten und l,4-Dichlor-2- butin zu nennen.

Als Phasentransferkatalysatoren seien neben Oniumsalzen, wie z.B. Tetrabutyla moniumbromid oder Benzyltri ethyl ammoniumchlorid, vor allem Kronenether, wie Di benzo-[18]krone-6, DicycIohexyl-[18] krone-6 und insbesondere [18]Krone-6 er¬ wähnt.

Als eingesetzte Basen, die wenigstens im molaren Verhältnis, vorzugsweise i Überschuß eingesetzt werden, kommen anorganische Basen, wie AIkalimetallhyd xide (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid), oder insbesondere Alkalimetallcar nate (z.B. Natrium- oder vorzugsweise Kaliumcarbonat) in Frage. Beim Arbeit in einem wasserfreien Lösungsmittel werden die verwendeten Hydroxide bzw. C bonate vorzugsweise in feingepulverter Form eingesetzt.

Die Umsetzung erfolgt (je nach Art des 'Phasentransferkatalysators und der ei gesetzten Base) in wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitte oder in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Waser nicht oder kaum mischba organischen Lösungsmittel. Als Wasser/Lösungsmittelmischungen seien beispiel weise die Mischungen von Wasser mit Chloroform, Dichlor ethan oder Benzol ge nannt. Als wasserhaltige oder wasserfreie Lösungsmittel seien beispielsweise Dichlormethan, Acetonitril oder Aceton genannt.

Die in den Beispielen genannten Lösungsmittel, Basen und Phasentransferkatal satoren stellen nur eine exemplarische Auswahl dar. Welche weiteren Kombina¬ tionen von Lösungsmitteln, Basen und Phasentransferkatalysatoren noch geeign sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig.

Die Wahl der Reaktionstemperatur bei der Umsetzung von II mit Dihalogenalken bzw. -alkinen hängt von den übrigen Reaktionsbedingungen ab, wobei in der Re o Temperaturen zwischen 20 C und der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsm tels bevorzugt sind.

Als Schutzgruppen SG kommen vor allem solche Gruppen in Frage, die in das de Verbindung II zugrundeliegende Vorprodukt leicht und in hohen Ausbeuten eing führt werden können, die bei der Umsetzung von II mit Dihalogenalkenen bzw. -alkinen keine Nebenreaktionen eingehen und die am Ende glatt wieder abgespa ten werden können. Als bevorzugte Schutzgruppen SG seien beispielsweise Alko methylgruppen oder Benzyloxymethylgruppen, insbesondere die Ethoxymethylgrup genannt. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt in saurem Medium, beispiels weise in IN Salzsäure oder vorzugsweise in wasserfreier Ameisensäure, unter Reaktionsbedingungen, wie sie dem Fachmann geläufig sind.

Die Umsetzung der Halogenester III mit Aminen IV erfolgt auf eine Weise, wie sie für die Umsetzung von Alkylhalogeniden mit sekundären Aminen dem Fachmann vertraut ist.

Die Umsetzung wird in geeigneten, vorzugsweise inerten organischen Lösungsmit teln in Gegenwart von Wasser oder ohne Wasser durchgeführt. Beispielsweise sei en genannt Ether, wie Dioxan, Di ethyl ether, Tetrahydrofuran, Glykolmonoethyl- ether oder Glykoldimethyl ether; Ketone, wie Aceton oder Ethyl methyl keton; aro¬ matische Kohlenwasserstoffe, wie Xylol oder Toluol; oder chlorierte Kohlenwas serstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorethylen oder Dichlor- ethan; oder polare aprotische Lösungsmittel, wie Di methyl formamid oder Dime- thylsulfoxid.

Die Reaktionstemperaturen können - je nach Reaktivität der Edukte - in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen o o o o zwischen 20 C und 150 C, vorzugsweise zwischen 20 C und 100 C, insbesondere b der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.

Das Verfahren kann bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck durchgeführt werden wobei das Arbeiten bei Normaldruck die Regel ist. Die Reaktion wird in Gegen¬ wart einer Base (z.B. eines anorganischen Carbonates, wie Kaliumcarbonat, ode eines organischen Amins, wie Di isopropyl -ethyl amin) oder unter Einsetzung ein Überschusses an Amin IV durchgeführt.

Die Isolierung und Reinigung der erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen I erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdesti liiert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsm thoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermate rial, unterwirft.

Säureadditionssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem geeig¬ neten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methyle chlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphati sehen Alkohol (Ethanol , Isopropanol) , oder einem offenkettigen oder cycli sehen Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, das die gewünschte Säure enthält, oder dem die g wünschte Säure anschließend zugegeben wird.

Die Salze werden durch Filtrieren, Umfallen, Ausfällen mit einem Nicht!ösung ittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewo nen.

Erhaltene Salze können durch Alkalisierung, z.B. mit wäßriger Ammoniaklösung in die freien Basen umgewandelt werden, welche wiederum in Säureadditionssal übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Säureadditionssalze in pharmakologisch verträgliche Säureaddi¬ tionssalze umwandeln.

Die neuen Verbindungen III sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Die opti aktiven Verbindungen der Formel II sind teils bekannt [Chem. Pharm. Bull. 28 2809-2812 (1980)], teils neu. Sie können auf bekannte Weise [Chem. Pharm. Bu 28(9) 2809-2812 (1980)] oder nach einem neuen Verfahren hergestellt werden.

Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in Haioethylester der Formel V (Hai = Chlor, insbesondere Brom)

die Schutzgruppe SG einführt, in dem so erhaltenen, N-geschützten Haloethyl- ester der Formel VI

(VI)

Hai gegen ein als Akzeptor (= Akz) fungierendes Nucleophil austauscht, aus de erhaltenen Akzeptorethylester der Formel VII

unter basischen Bedingungen den Akzeptorethylrest abspaltet und das so erhal¬ tene Racemat der Verbindung II in die Enantiomeren spaltet.

Zur Einführung der Schutzgruppe SG wird zweckmäßigerweise so vorgegangen, daß der Haloethylester V in 1-Stellung deprotoniert und anschließend mit einer Ve bindung SG-X umgesetzt wird, wobei X für eine geeignete Fluchtgruppe steht. Als Deprotonierungsmittel kommen vor allem solche Agenzien in Frage, für die die Acid tät des Protons am Stickstoff groß genug ist um eine Anionbildung zu erzielen. Neben etallorganischen Verbindungen, wie z.B. Butyllithium, seien vorzugsweise Metallhydride, insbesondere das Natriumhydrid erwähnt. Die Fluch gruppe X der Verbindung SG-X ist eine Gruppe, die bei der Umsetzung von SG-X mit dem deprotonierten V leicht abgespalten wird. Falls die Schutzgruppe SG eine AIkoxymethylgruppe ist, ist X vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom.

Die Deprotonierung und anschließende Einführung der Schutzgruppe wird in ine ten, wasserfreien Lösungsmitteln vorgenommen, wie sie für das Arbeiten mit starken Deprotonierungsmitteln geeignet sind. Beispielsweise seien offenketti oder cyclische Ether, wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran genannt.

Die Umsetzung erfolgt bevorzugt unter schonenden Reaktionsbedingungen bei Te o peraturen um oder unter 0 C.

Als Akzeptorreste bei der weiteren Umsetzung kommen insbesondere solche Rest in Frage, die einen mesomer elektronenanziehenden Effekt ausüben können. Bei¬ spielsweise seien die Nitrogruppe oder die Azidogruppe, bevorzugt die Nitril gruppe oder eine substituierte Sulfonylgruppe genannt.

Der Halogenaustausch im N-geschützten Haloethylester der Formel VI erfolgt zugsweise durch Umsetzung mit Salzen deren Anionen geeignet sind, als koval gebundene Akzeptorsubstituenten zu fungieren. Bevorzugt ist die Umsetzung m anorganischen Cyaniden, insbesondere mit Kaliumcyanid oder Natriumcyanid, o die Umsetzung mit Alkalisulfinaten, insbesondere mit Natrium-4-toluolsulfin gewünschtenfalls unter Zusatz katalytischer Mengen eines quartären Ammonium salzes, wie z.B. Teträbutylammoniumcyanid oder Benzyltriethylammoniumchlori in inerten, vorzugsweise aprotisehen, polaren Lösungsmitteln wie beispielsw

Aceton, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, bei Temperaturen, die bevor o o zwischen 0 C und 50 C liegen.

Die sich an den Halogenaustausch anschließende Abspaltung des Akzeptor-ethy restes unter basischen Bedingungen ist eine dem Fachmann geläufige Reaktion wie sie z.B. in der DE-OS 2847237 beschrieben ist. Die zunächst als Racemat fallende Verbindung II kann mit Hilfe enantiomer reiner, optisch aktiver Ba in üblicher Weise über die diastereomeren Salze in die Enantiomeren (+)-II (-)-II getrennt werden [siehe z.B. Chem. Pharm. Bull. 28, 2809 (1980)] [1]. enantiomer reine optisch aktive Basen seien insbesondere Cinchonidin und Ci chonin genannt.

Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Haloethylester V sind z.B. aus de DE-OS 2847237 bekannt.

Die folgenden Herstellungsbeispiele sollen die Erfindung näher erläutern, oh sie einzuschränken. Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, h steht für Stunden, Kp. steht für Siedepunkt, Zers. bedeutet Zersetzung. Unter Ether wird Diethyleth verstanden.

B e i s p e l e

Endprodukte

1. (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäur 3-methyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl)]-trans-2-b utenyl}- ester-fu arat

5 ,3 g (-)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethy l-4-(3-nit phenyl)-pyridin-3-carbonsäure/Cinchonidinsalz werden in 60 ml Chloroform gelö und die Lösung unter Eiskühlung mit 40 ml 0,2N Salzsäurelösung kräftig ausge¬ rührt, wobei durch tropfenweise Zugabe von 2N Salzsäurelösung ein pH von 2 ei gestellt wird. Nach Phasentrennung wird die organische Phase noch 3 bis 4 mal mit 0,01N Salzsäurelösung gewaschen, bis kein Cinchonidin mehr dünnschichtch matographisch nachzuweisen ist. Nach Neutralwaschen der organischen Phase wi über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird in 50 ml Aceton gelöst, dann werden 2,4 g feingepulvertes Kaliumcarbonat 12 ml trans-1,4-D chlor-2-buten und eine Spatelspitze [18]Krone-6 zugegeben u das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Es wird vom Feststoff abg saugt, das Filtrat im Vakuum eingeengt und das überschüssige trans-l,4-Dichlo 2-buten im Hochvakuum abdestiliiert. Der Rückstand wird unter Kühlung mit 30 konzentrierter Ameisensäure versetzt und dann bei Raumtemperatur so lange ge¬ rührt, bis eine klare Lösung entstanden ist (ca. 15 bis 20 Minuten). Die Amei sensäure wird im Vakuum abdestiliiert, der Rückstand in 30 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt, über N triumsulfat getrocknet und im Vakuum ungefähr zur Hälfte eingeengt. Nach Zuga von ca. 60 bis 70 ml Diisopropylether wird das Dichlormethan im Vakuum weite abdestilliert, wobei ein Feststoff ausfällt, der abgesaugt, mit Diisopropyl- ether gewaschen, getrocknet und ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird. Der Feststoff (2,8 g vom Schmp. 117 -118 C) wird in Toluol (30 ml) mit 1,5 g l-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-semicarbonat und 2,5 ml Diisopropyl-ethylamin versetzt und das Gemisch 16 h unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach Abküh len wird mit IN Natronlauge und Wasser geschüttelt, über Natriumsulfat getroc net und dann im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird üb eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Ethanol 95:5 als Laufmittel chromatogra-

phiert. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen werden gesammelt, ei engt und dann im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2,24 g erstarrten Schaum, der in 30 ml Methanol zusammen mit 0,45 g Fumarsäure unter leichtem Erwärme gelöst wird. Nach Eindampfen der Lösung im Vakuum wird der Rückstand aus Te hydrofuran/Ether kristallisiert. Man erhält 2,3 g der TitelVerbindung vom

⁰ _r _22 o , _λ

Schmp. 186 - 187 C und [o] = +47,5 (c=l, Methanol).

2. (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4.-(3-n ^' itrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäur 3-methyl-5-[4-(4,4-diphenyl .l-pipέridinyl)-trans-2-buteny1]-ester-fumar

Analog Beispiel 1 werden aus 5,3 g (-)-l-Ethoxymethyl-l,4-dihydro-5-methoxyc bonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure/ Cinchonidinsalz o 2,7 g des 3-(4-Chlor-trans-2-butenyl)-esters vom Schmp. 117 -118 C erhalten, der zusammen mit 1,75 g 4,4-Diphenylpiperidinhydrochlorid und 2,7 g feingepu vertem Kaliumcarbonat in 70 ml 2-Butanon 8 h zum Sieden erhitzt wird. Nach A kühlen wird vom Feststoff abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. D Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Ethanol 95:5 als Lauf mittel chromatographiert; die chromatographisch einheitlichen Fraktionen wer vereint, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2,94 g eines er¬ starrten Schaums, der zusammen mit 0,55 g Fumarsäure in 30 ml Methanol unter leichtem Erwärmen gelöst wird. Nach Einengen und Trocknen im Hochvakuum wird der Rückstand mit Tetrahydrofuran/Ether kristallisiert. Man erhält 2,85 g de o _Γ _22 o , Titelverbindung vom Schmp. 139 -141 C und [α] = +54,3 (c=l, Metha¬ nol) .

3. (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäur 3-methyl -5-[4-(4-pheny1 -1-piperazinyl)-trans-2-butenyl] -ester-fumarat

Analog Beispiel 1 werden aus 5,3 g (-)-l-Ethoxymethyl-l,4-dihydro-5-methoxyc bonyl -2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure/Cinch onidinsalz 2, o g des 3-(4-Chlor-trans-2-butenyl)-esters vom Schmp. 117 - 118 C hergestellt zusammen mit 1 g N-Phenylpiperazin und 1,8 g feingepulvertem Kaliumcarbonat i o 20 ml Di ethylformamid 8 h bei 80 C gerührt wird. Nach Abkühlen werden 150 ml

Wasser zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische

Phase wird viermal mit Wasser gewaschen und nach Trocknen über Natriumsulfat

Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Chlorofo

Ethaπol 95:5 als Laufmittel chromatografiert; die chromatografisch einheitli¬ chen Fraktionen werden vereint, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man er hält 3 g eines erstarrten Schaumes, der zusammen mit 0,64 g Fumarsäure in 20 m Methanol unter leichtem Erwärmen gelöst wird. Nach Einengen und Trocknen im

Hochvakuum wird der Rückstand mit Tetrahydrofuran/Ether kristallisiert, man er o hält 1,9 g der TitelVerbindung vom Schmp. 143 -r- 146 C (Zers.) und

W§ ² = + 22,4° (c=l, Methanol).. ^"

4. (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3 ^: -nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-trans-2-butenyl]- ester-fumarat

Analog Beispiel 3 werden aus 5,3 g (-)-l-Ethoxymethyl-l,4-dihydro-5-methoxycar bonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure/ Cinchonidinsalz 2,7 g des 3-(4-Chlor-trans-2-butenyl)-esters erhalten und mit 1,62 g 1-Benzhydryl- piperazin und 1,8 g fein gepulvertem Kaliumcarbonat umgesetzt. Das nach Aufar¬ beitung erhaltene Rohprodukt (3,85 g) wird zusammen ^" mit 0,7 g Fumarsäure in 20 ml warmem Methanol gelöst. Nach Einengen und Trocknen im Hochvakuum wird der Rückstand mit Tetrahydrofuran/Ether kristallisiert. Man erhält 3,8 g der Titel

O oo O

Verbindung mit Schmp. 131 - 135 C (Zers.) und [α]p - + 14,2 (c=l, Methanol) .

5. (+)-!,4-Dιhydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5- dicarbonsäure- 3-methyl-5-{4-[4-(2-ethoxy-4-f1uorphenyl)-1-piperazinyl]-tra ns-2-butenyl} ester-fumarat

Analog Beispiel 3 werden aus 5,3 g (-)-l-Ethoxymethyl-l,4-dihydro-5-methoxycar bonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure/ Cinchonidinsalz

2,7 g des 3-(4-Chlor-trans-2-butenyl)-esters hergestellt, und dann mit 1,73 g l-(2-Ethoxy-4-fluorphenyl)piperazin-hydrochlorid und 2,7 g feingepulvertem

Kaliumcarbonat nach Chromatografie 2,5 g Rohprodukt erhalten, das mit 0,48 g

Fumarsäure in das Fumarat überführt wird. Nach Kristallisation aus 2-Propanol o TitelVerbindung vom Schmp. 172 - 174 C (Zers.) und Methanol).

6. (+)-!, 4-Di hydro- , 6-di methyl -4- (3-ni trophenyl ) -pyri di π-3 ,5-di carbonsäu 3-methyl-5-{4-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-trans-2-but enyl}-este fumarat

Analog Beispiel 3 werden aus 5,3 g (-)-l-Ethoxymethyl-l,4-dihydro-5-methoxy bonyl -2, 6-di methyl -4- (3-ni trophenyl ) -pyri di n-3-carbonsäure/Ci nchoni di nsal z 2,7 g des 3-(4-Chlor-trans-2-butenyl)-esters hergestellt, und dann mit 2,4 l-(2-Ethoxyphenyl)-pi perazi n-dihydrobromid und 2,9 g fein gepulvertem Kaliu carbonat nach Chromatografie 2,3 g Rohprodukt erhalten, das mit 0,44 g Fuma säure in das Fumarat überführt wird. Nach Kristallisation aus 2-Propanol er

O oo man 2,4 g der Titelverbindumg vom Schmp. 180 - 182 C und [α]"= + 22,7 (c=l, Methanol).

7. (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäu -ethyl-5-[4-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)-2-butinyl] -ester-hydrochlorid

2,1 g (+)-5-Ethoxycarbonyl-l-ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nit phenyl)-pyridin-3-carbonsäure werden in 25 ml Aceton gelöst und dann nachei der 1,6 g feingemahlenes Kaliumcarbonat, 6,4 g l,4-Dichlorbutin-2 und 30 mg [18]-Krone-6 zugegeben. Das Gemisch wird 22 h bei Raumtemperatur gerührt, d wird abgesaugt, der Filterkuchen mit Aceton gewaschen und das Filtrat im Va o eingeengt. Das überschüssige l,4-Dichlorbutin-2 wird im Hochvakuum bei 50 abdestiliiert und dann der Rückstand unter Kühlung mit 15 ml konzentrierter Ameisensäure versetzt. Es wird bei Raumtemperatur solange gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist (ca. 15 bis 20 Minuten), dann wird die Ameisensä im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 30 ml Dichlormethan gelöst, d Lösung mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diisopropylether gerieben, abgesaugt und mit Diisopropylether gewaschen. Der Feststoff (1,6 g o vom Schmp. 103 - 105 C) wird ohne weitere Reinigung in 30 ml Toluol mit 1 g

4,4-Diphenylpiperidin-hydrochlorid, 1,5 g Kaliumcarbonat und 8 ml Wasser ver setzt und das Gemisch 21 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gew schen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule m Chloroform/Ethanol 95:5 als Laufmittel chro atografiert. Die chromatografisc einheitlichen Fraktionen werden vereint, eingedampft und im Hochvakuum getro net. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und dann mit 2 ml einer gesä

tigten Lösung von Chlorwasserstoff in Ether versetzt. Es wird sofort wieder eingeengt, getrocknet und dann mit Ether angerieben, abgesaugt, mit Ether ge¬ waschen und getroc g der Titel Verbindung vom Schmp. ab 142°C (Zers.) und Methanol).

8. Tetraki s - (+) -1 , 4-Di hydro-2 , 6-di methyl -4- (3-ni trophenyl ) -pyri di n-3 , 5-di ca bonsäure-3-ethyl -5- {4- [4- (2-methoxyphenyl ) -1-pi perazinyl ] -2-buti nyl } - ester-tr ^' i s -fumarat

Analog Beispiel 7 werden aus 2,1 g (+)-5-Ethoxycarbonyl-l-ethoxymethyl-l,4-di hydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure 1,6 g des 3-(4- Chlor-2-butinyl)esters hergestellt und mit 0,8 g l-(2-Methoxyphenyl )-pi perazi semicarbonat umgesetzt. Das nach chromatografi scher Reinigung (Kieselgel; Chl roform/Ethanol 99:1) erhaltene Produkt (1,7 g) wird zusammen mit 0,34 g Fumar säure in 20 ml warmem Methanol gelöst. Die Lösung wird zur Trockene eingedamp und der zurückbleibende feste Schaum mit Ether angerieben, abgesaugt und ge- o trocknet. Man erhält 1,52 g der Titel Verbindung vom Schmp. 157 - 160 C und

[α]^ ^z = + _18}9 ° ( _c=lj Methanol).

Ausgangsverbindungen

A. (-)-l-Ethoxymethyl-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethy l-4-(3-ni phenyl)-pyridin-3-carbonsäure/Cinchonidinsalz

229,7 g (±)-l-Ethoxymethyl-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimeth yl-4--

(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure und 173,2 g Cinchonidin werden in 2,

Ethanol in der Hitze gelöst. Bei langsamer Abkühlung kristallisiert die Tit

Verbindung aus und wird nach 2-tägigem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt

tion kann das entsprechende (+)-Enantiomere erhalten werden:

Die Mutterlauge wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 2 Chloroform gelöst und nach Zugabe von 1 1 Wasser unter kräftigem Rühren dur Zutropfen von 2N Salzsäure ein stabiler pH von 2 bis 3 eingestellt. Die Pha werden getrennt, die organische Phase noch so lange mit 0,01N Salzsäure aus schüttelt bis kein Cinchonidin mehr nachweisbar ist (Dünnschichtchromatogra phie), mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillierer des Lösungs tels mit Vakuum wird der Rückstand im Hochvakuum getrocknet und 85,6 g davo zusammen mit 54,5 g Cinchonin in ca. 2,4 1 siedendem Ethanol gelöst. Das na 3-tägigem Stehen bei Raumtemperatur auskristallisierte Produkt wird abgesau mit Ethanol gewaschen und nochmals aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält

88,5 g (+)-l-Ethoxymethy1-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethy l-4-(3-n o trophenyl)-pyridin-3-carbonsäure/Cinchoninsalz vom Schmp. 197 - 198 C und

[ ] = +101,5 (c=l, Methanol). D

B. (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbony1-2,6-di ethyl-4-(3-ni- trophenyl)-pyridin-3-carbonsäure

a) 195,5 g (±)-l-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl )- pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-(2-bromethyl )-ester werden in 900 ml Di thylformamid gelöst und mit 40,6 g gepulvertem Natriumcyanid und 0,5 g Tetr tylammoniumcyanid versetzt. Das Gemisch wird 26 h bei Rau temparatur gerühr wobei nach ca. 4 h ein dicker Niederschlag ausfällt, dann werden 200 ml 2N triumhydroxid-Lösung zugetropft und 5 h bei Raumtemperatur weitergerührt. D

Gemisch wird in 4,5 1 Wasser eingerührt und unter Kühlung und starkem Rühren mit 2N Salzsäurelösung bis pH 2,5 tropfenweise versetzt. Das dabei ausgefalle Produkt wird scharf abgesaugt mit Wasser neutral gewaschen, über Nacht luftg trocknet und dann in 400 ml Ethanol auf dem Dampfbad erhitzt (keine Lösung). wird 12 h bei Raumtemperatur stehengelassen, dann gekühlt, abgesaugt und ge- o trocknet. Man erhält 142 g der TitelVerbindung vom Schmp. 176-176,5 C (Zers.)

b) 5 g (±)-l-Ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitropheny l)-py¬ ridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-(2-bromethyl)-ester werden in 35 ml Dime¬ thylformamid gelöst, 3,55 g (20 mMol) 4-Toluolsulfinsäure-Natrium-Salz und o 0,1 g Benzyltriethylammoniumchlorid zugesetzt und 20 h bei 20 C gerührt. Man o o gibt 11 ml 2N Natronlauge zu, rührt 5 h bei 20 C, weitere 3 h bei 80 C und gießt nach Abkühlung auf 120 ml Eiswasser. Nach Zugabe von Essigsäure bis pH 3,8 wird 3 h im Eisbad gerührt, vom ausgefallenen Feststoff filtriert, mit

Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird in 10 ml Ethanol ausgekocht, abgekühlt, filtriert und getrocknet. Man erhält 3,31 g der Titel- o Verbindung vom Schmp. 176-176,5 C (Zers.).

C. (±)-l-Ethoxymethyl-l, -dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyri- din-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-(2-bromethyl)-ester

10,65 g einer 80 % gen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl werden in o 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgeschlammt. Bei -5 bis -7 C wird unter

Rühren eine Lösung von 120 g (±)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe- nyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-(2-bromethyl)-est er und 28,4 g Chlo methylethylether in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran langsam innerhalb von o 4 h zugetropft. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei 0 C werden nacheinander

600 ml Toluol und 210 ml Wasser zugegeben. Die Phasen werden getrennt, die or ganische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Nacht getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 390 ml warmem Ethanol gelöst, dann wird unte o Rühren abgekühlt. Dabei kristallisiert das Produkt aus. Es wird auf 0 C ge¬ kühlt, abgesaugt, mit eiskaltem Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält o 98,5 g der TitelVerbindung vom Schmp. 72,5-74 C.

D. (±)-1,4-Dihydro-2,6-d methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbon- säure-3-methylester-5-(2-bromethy )-ester

494 g 2-(3-Nitrobenzyliden)-acetessigsäure-(2-bromethyl)-ester und 173,5 g 3-

A inocrotonsäuremethylester werden unter Rühren und unter einer Stickstoffat o mosphäre in 1750 ml Isopropanol bei 75-80 C σelöst. Das Gemisch wird danach

sehr langsam im Heizbad abgekühlt. Nach Animpfen mit der Titelverbindung wi 16 h bei Raumtemperatur gerührt, dann gekühlt, abgesaugt, mit eiskaltem Eth gewaschen und getrocknet. Man erhält 481 g der Titelverbindung vom Schmp. 139-141°C.

E. 2- (3-Ni robenzyl iden) -acetessi gsäure- (2-bromethyl ) -ester

405 g Acetessigsäure-2-bromethylester werden in 1500 ml Isopropanol gelöst. ter Rühren werden 293 g 3-Nitrobenzaldehyd, 4,6 g Essigsäure und 6,8 g Pipe o din zugegeben. Das Gemisch wird bei 40 C so lange gerührt bis eine klare Lö entstanden ist. Man läßt langsam abkühlen, impft mit einigen Kristallen der telverbindung an und rührt bei Raumtemperatur 48 h lang, dann wird gekühlt, o gesaugt, mit kaltem Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 50 C getrocknet. o Man erhält 495 g der Titelverbindung vom Schmp. 94,5-95,5 C.

F. Acetessigsäure-2-bromethyTester

250 g 2-Bromethanol werden in 1,3 1 Dichlormethan gelöst und mit 1,2 g 4-Dim thylaminopyridin versetzt. Unter kräftigem Rühren werden 400 ml einer 50%ige Diketenlösung in Aceton so zugetropft, daß das Lösungsmittel mäßig siedet. N dem Zutropfen wird noch 1 h bei Siedetemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer im kuum wird der Rückstand destilliert. Man erhält 402 g der Titelverbindung mi Kp. 80-83 C/0,04 mbar.

G. (+)-5-Ethoxycarbonyl-l-ethoxymethy1-l,4-dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitro phenyl)-pyridin-3-carbonsäure

37,5 g (±)-5-Ethoxycarbonyl-l-ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethy l-4-(3- nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure und 27,3 g Cinchonidin werden in 450 ml Ethanol in der Siedehitze gelöst und dann unter Rühren langsam abgekühlt. Na fünftägigem Rühren wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und 4 mal aus Ethan umkristallisiert. Das so erhaltene Salz (18,3 g) wird nach dem Trocknen in 300 ml Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 150 ml Wasser wird mit 2N Salzsäur lösung unter kräftigem Rühren ein pH von 2 eingestellt. Nach Phasentrennung wird die organische Phase 4 mal mit 0,01N Salzsäurelösung ausgeschüttelt bis

dünnschichtchromatographisch kein Cinchonidin mehr nachgewiesen werden kann. wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dann eingeengt und der kristalline Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 10,6 g der Titelve o 22 o bindung vom Schmp. 133 C (Zers.) [<χ] = +85,5 (c=l, Chloroform).

H. (±)-5-EthoχycarbonyI-l-ethoxymethyl-l, -d hydro-2,6-dimethyl-4-(3- nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure

53,9 g (±)-1-Ethoxymethyl-1,4—d hydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyri- din-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-(2-bromethyl)-ester werden in 190 ml Dimethyl formamid gelöst und mit mit 10,85 g gepulvertem Natriumcyanid und einer Spate spitze Tetrabutylammoniumcyanid versetzt. Nach 60 h Rühren bei Raumtemperatur werden 110 ml 2N Natronlauge zugetropft. Nach weiteren 3 h Rühren wird das Ge misch in 21 Wasser eingerührt. Unter Eiskühlung wird durch Zutropfen von 2N Salzsäurelösung ein pH von 3 eingestellt. Der dabei ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Zur Reinigung wi mit 90 ml Ethanol aufgekocht, gekühlt, abgesaugt und mit kaltem Ethanol gewa¬ schen. Nach Trocknen erhält man 37,5 g der TitelVerbindung vom Schmp. 181 - 182°C (Zers.).

I. (±)-l-Ethoxymethyl-l, -dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-n trophenyl)-pyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-(2-bromethyl)-ester

Analog Ausgangsverbindung C werden aus 64,9 g (±)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-

-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-( 2-bromethyl)-ester,

5,2 g Natriumhydrid (80 % in Paraffinöl), 14,9 g Chlormethyl-ethylether und 2 o mal 130 ml Tetrahydrofuran 53,9 g der TitelVerbindung von Schmp. 102 - 104 C

(Ethanol) erhalten.

J. (±)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl )-pyridin-3,5-dicarbon- säure-3-ethyl-5-(2-bromethyl)-ester

58,8 g 2-(3-Nitrobenzyliden)-acetessigsäure-(2-bromethyl)-ester und 22,5 g 3- Aminocrotonsäureethylester werden in 250 ml Tetrahydrofuran 3 h zum Sieden er hitzt. Nach 8 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum ab destilliert und der feste Rückstand in heißem 2-Propanol gelöst. Beim Abkühle kristallisiert die TitelVerbindung aus. Es wird abgesaugt, mit kaltem 2-Propa o nol gewaschen und getrocknet. Man erhält 65 g vom Schmp. 158 - 159 C.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen we volle Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie stellen insb sondere wirksame, Vasodilatoren mit coronartherapeutisehen Eigenschaften da Die pharmakolog sche Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die ge paart ist mit einer geringen Toxizität, zeigt sich insbesondere in einer la sam eintretenden, starken und langanhaltenden Blutdrucksenkung. Darüberhina besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmende Wirkung auf den Calciu einstrom sowie fördernde Wirkung auf den Kaliumausstrom von Zellen, glattmu kulär relaxierende und peripher, coronar, cerebral und renal gefäßerweitern sowie salidiuretische, antithrombotische, antiarteriosklerotische und günst hämorheologische Eigenschaften.

In ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit, die gepaart ist mit einer geringen To zität und dem Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen, unterscheiden sich die er dungsgemäßen Verbindungen in überraschender und vorteilhafter Weise von den Verbindungen des Standes der Technik.

Als vorteilhafte Eigenschaften der Verbindungen I sind beispielsweise zu ne nen: das Ausmaß der Blutdrucksenkung, das lange Anhalten der Blutdrucksenku die gute Steuerbarkeit der Blutdrucksenkung, die überraschend geringe und b wiederholter Gabe verschwindende Herzfrequenzsteigerung, die ausgezeichnete Bioverfügbarkeit, die große therapeutische Breite, das Fehlen zentraler Neb wirkungen, das Fehlen kinetischer Interaktionen mit anderen Substanzen, das Ausbleiben einer Toleranzentwicklung, die ausgewogenen physikalischen Eigen schaften und die große Stabilität.

Die ausgezeichnete Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel und ihrer Salze gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin, wobei als Indi tion insbesondere primäre (essentielle) und sekundäre, arterielle und pulmo Hypertonien aller Schweregrade, koronare Herzkrankheiten (Koronarinsuffizie Angina Pectoris, Myocardinfarkt etc.), periphere und cerebrale Zirkulations störungen (Gehirnschlag, temporäre cerebrale Durchblutungsstörungen, Migrän Schwindel, renale Arterienverengung etc.), hypertrophe Kardiomyopathie, Her suffizienz, Krankheiten, die auf einer erhöhten Wasser- und Natriumretentio beruhen und Krankheiten, die auf einem erhöhten Calciumeinstrom beruhen,

wie z.B. Spasmen glattmuskul rer Organe (Atemwege, Gastrointestinaltrakt, Uro¬ genitaltrakt etc.) sowie Arrhythmie, Arteriosklerose und ZeilSchädigungen ver¬ schiedener Genese (z.B. Hypoxie) in Betracht kommen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, insbesondere Menschen, die an einer der obengenannten Krank¬ heiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem er krankten Individuum eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgli¬ che Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I verabreicht.

Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Verbindungen der Formel I zur Anwen dung bei der Behandlung der genannten Krankheiten.

Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Bekämpfung der genannten Krankheite eingesetzt werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfah ren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (=Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeut schen Hilfsstoffen in Form von Tabletten Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z.B. als TTS) , Emulsionen, Suspen¬ sionen, Aerosolen, Sprays, Salben, Cremes, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wo¬ bei der Wi kstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten, Hilfsstoffen und anderen Wirk stoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgato- ren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermitt ler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden.

Die Wirkstoffe können oral, rektal, per inhalationem oder parenteral (insbe dere perlingual, intravenös oder percutan) appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, de oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis e 10, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht, gewünschtenfalTs in Form m rerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergeb ses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Reg niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Bei einschleichender Dosierung wird zu Beginn der Behandlung eine geringere Dosis verabreicht, dann langsa auf eine höhere Dosis übergegangen. Nach Erreichen des gewünschten Therapie folges wird wieder auf eine niedrigere Dosis zurückgegangen.

Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikatio art der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens lei erfolgen.

Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre Salze zur Behandlung der genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen bereitungen auch einen oder mehrere andere pharmakologisch aktive Bestandtei anderer Arzneimittelgruppen, wie andere Vasodilatoren, Antihypertensiva, al- pha-1-Rezeptorenblocker, alpha-2-Rezeptorstimulatoren, beta-1-Rezeptoren- blocker, beta-2-Rezeptorstimulatoren, ACE-Hemmstoffe, Nitroverbindungen, Car diotonika, Diuretika, Saluretika, Alkaloide, Analgetika, Lipidsenker, Antiko gulantien, Anticholinergika, Methylxanthine, Antiarrhythmika, Antihistaminik Dopaminsti ulatoren, Serotonin-Rezeptorenblocker etc., wie Nifedipin, Dihydr lazin, Prazosin, Clonidin, Atenolol, Labetalol, Fenoterol , Captopril, Isosor ddinitrat, Digoxin, Milrinon, Mefrusid, Clopamid, Spironolacton, Chlorthalid Furose id, Polythiazid, Hydrochlorothiazid, Reserpin, Dihydroergocristin, Re cinna in, Rauwolfia-Gesamtalkaloide, Acetylsalicylsäure, Bezafibrat, Warfari Atropin, Theophyllin, Lidocain, Astemizol, Bromocryptin, Ketanserin etc. ent halten.

Pharmakologie

Die antihypertensive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann am M dell der spontan hypertonen Ratte nachgewiesen werden.

Zur Bestimmung der antihypertensiven Wirkung werden die unten aufgeführten Ve bindungen in den angegebenen Dosen an vier aufeinander folgenden Tagen an je männlichen Ratten (Stamm SHR/N/Ibm/Bm, 250-350 g) mit genetisch bedingtem Hoc druck (systolischer Blutdruck ) 180 mmHg) täglich einmal mittels Schlundsonde verabfolgt. Die Messung des Blutdrucks erfolgt jeweils 6 und gegebenenfalls 2 oder 24 Stunden nach Substanzgabe. o Die Blutdruckmessung wird in einer Wärmekammer bei 36 C vorgenommen, um eine bessere Durchblutung der Schwanzarterie zu erreichen. Hierzu werden die Tiere in perforierte Lochblechkäfige verbracht und 20 - 40 Min. nach Beginn der Auf wärmung gemessen. Zur Messung des systolisehen arteriellen Drucks wird eine ringförmige Manschette mit aufblasbarer Gummimembran zur Unterbindung der Durchblutung und ein ringförmiger Piezokristallaufnehmer zur Erfassung der Pulswellen auf den Schwanz aufgeschoben. Nach erfolgter Unterbindung des Blut stroms in der Schwanzarterie wird der Manschettendruck kontinuierlich redu¬ ziert. Die Wiederkehr der Pulswellen bei Druckablassen wird automatisch als systolischer Blutdruck erkannt und ausgedruckt (Bühler, R. et al . : Microproce sor-based automation of blood pressure measurement in the conscious rat. Pro- ceedings of the 4th international Symposium on rats with spontaneous hyperten sion and related studies, Rascher, R. et al . (Eds.), Schattauer Verlag, Stutt gart, New York, 1982, S. 410-413). Pulssignale und Druckverlauf werden zur Au wertung graphisch aufgezeichnet.

Zur Gewöhnung an den Meßvorgang werden die Tiere vor Substanzprüfung 14 Tage trainiert. In der zweiten Trainingswoche werden Blutdruck-Vorwerte erhoben. Tiergruppen, die Substanz erhalten, werden gegen eine Kontrollgruppe geprüft.

In der anschließenden Tabelle werden die untersuchten Verbindungen durch la fende Nummern gekennzeichnet, die mit den jeweiligen Beispielnummern überei stimmen.

Tabelle I gibt für die Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen die pro tuale Senkung des Blutdrucks (BP) nach oraler Verabreichung bei der Ratte w der.

Tabelle I

%-Änderungen (BP) an genetisch hypertonen Ratten nach täglich einmaliger p.

Applikation an vier aufeinanderfolgenden Tagen (N=6/Dosis).