(51) Classification internationale des brevets^ : (11) Numéro de publication internationale: WO 89/ 0

C07D 498/04, 239/50 Al A61K 31/505, 7/06 (43) Date de publication internationale: 9 février 1989 (09.0

(21) Numéro de la demande internationale: PCT/FR88/00392 (74) Mandataire: BUREAU D.A. CASALONGA JOSS avenue Percier, F-75008 Paris (FR).

(22) Date de dépôt international: 29 juillet 1988 (29.07.88)

(81) Etats désignés: JP, US.

(31) Numéro de la demande prioritaire: 86959

(32) Date de priorité: 31 juillet 1987 (31.07.87) Publiée

Avec rapport de recherche internationale.

(33) Pays de priorité : LU Avant l'expiration du délai prévu pour la modific des revendications, sera republiée si de telles mod tions sont reçues.

(71) Déposant (JP seulement): L'OREAL [FR/FR]; 14, rue

Royale, F-75008 Paris (FR).

(72) Inventeurs; et

(75) Inventeurs/Déposants (US seulement) : MAIGNAN, Jean [FR/FR]; 8, rue Halévy, F-93290 Tremblay-les- Gonesse (FR). RESTLE, Serge [FR/FR]; 140, rue Anatole-France, F-93601 Aulnay-sous-Bois (FR). LANG, Gérard [FR/FR]; 44, avenue Lacour, F-95210 Saint-Gratien (FR).

(54)Title: NEW OXADIAZOLO PYRIMIDIMONES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN COSMET AND DERMOPHARMACY

(54) Titre: NOUVELLES OXADIAZOLO PYRIMIDINONES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION COSMETIQUE ET DERMOPHARMACIE

(57) Abstract - NH-R2 (

The invention concerns a compound of formula (I) or its isomer (II): where R ₃ and R ₄ , identical or différent, dén hydrogen, alkyl, alcenyl, cycloalkyl; R ₃ or R ₄ dénote aryl or aralkyl; R ₃ and R , taken together with the nitrogen to wh they are bounded, may form a hêtérocycle; Ri dénotes hydrogen or carbamoyl of formula (a) where R ₂ dénotes hydrog alkyl, alcenyl, cycloalkyl, aryl or aralkyl.

(57) Abrégé

Composé répondant à la formule (I) ou sa forme isomère (II), dans laquelle R ₃ et R , identiques ou différents, d gnent hydrogène, alkyle, alcènyle, cycloalkyle; R ₃ ou R désignent aryle ou aralkyle; R ₃ et R , pris ensemble avec l'az auquel ils sont reliés, peuvent former un hêtérocycle; R] désigne hydrogène ou carbamoyle de formule (a), dans laqu R désigne hydrogène, alkyle, alcènyle, cycloalkyle, aryle ou aralkyle.

Nouvelles oxadiazolo pyrimidinones, leur préparation et leur utilisation en cosmétique et dermop armacie'.

La présente invention est relative à de nouvelles oxadiazolo pyrimidinones, leur préparation et, à des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques destinées notamment à être utilisées en application topique.

On connaît déjà, dans l'état de la technique, des oxadiazolo ZI,3a7 pyrimidinones dont la fonction aminé est bloquée sous forme de carbamate, dans les brevets U.S. 4 316 901 et U.S. 4 393 065. Ces produits ont une application dans le domaine de 1*élevage pour l'augmentation de la production de viande.

On connaît également des oxadiazolo Z2»3ç/ pyrimidinones, telles que décrites dans le brevet U.S 4 360 521, pour leurs propriétés vasodilatatrice et anti-hypertenseur. La synthèse de ces produits dérivés de tétrahydro-1,2,3,6 pyridine, à partir de mono ou dicarbamates est décrite dans deux publications de J.C. Muller et coll. Helvetica Chimica Acta - vol. 65 -

fasc. 5 (1982) n° 142 page 1445 et vol. 66 fasc. 2 (1983) n ^c 61 page 669. Ces composés ainsi que leurs isomères, sont connus pour leur utilisation topique comme agents de repousse des cheveux comme le décrit le brevet KO-A-85/04577 (BAZZANO).

La demanderesse vient de découvrir de nouveaux dérivés amino-7(aminosubstitué-5)-2H-oxadiazolo-l,2,4

(2 ,3a/ pyrimidinone-2 et leur forme isomère amino-7

(aminosubstitué-5)-2H- oxadiazolo-1,2,4 _2,3-c7 pyrimidinone-2.

Elle a découvert que ces nouvelles oxadiazolo pyrimidinones étaient particulièrement efficaces pour la repousse des cheveux et pouvaient être utilisées notammen dans le traitement des maladies du cuir chevelu telles que la pelade, la chute des cheveux, la dermatite desquamante, l'alopécie.

L'invention a donc pour objet de nouvelles oxadiazolo pyrimidinones.

Un autre objet de 1'invention est constitué par leur procédé de préparation.

L'invention concerne également les compositions cosmétiques et/ou pharmaceutiques mettant en oeuvre ces composés.

D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la description et des exemples qui suivent.

Les composés conformes à l'invention sont essentiellement caractérisés par le fait qu'il répondent à la formule générale (I) et sa forme isomère (II) .

dans laquelle

R3 et R4 identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en ^c l~ ^c 18» alcènyle ayant 2 à 18 atomes de carbone, cycloalkyle de 5 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieurs, les groupements alkyle-, alcènyle ou cycloalkyle pouvant eux-mêmes être substitués par un ou plusieurs groupements hydroxyle, R3 et/ou R4 désignent également un groupement aryle ou aralkyle répondant à la formule :

dans laquelle : n peut prendre les valeurs d.e 0 à 4 où R5 et Rζ, indépendamment l'un de l'autre, désignent hydrogène, un groupement alkyle inférieur en Ci-Cg, un groupement nitro, hydroxyle, alcoxy ou un atome d'halogène, ou encore un groupement carboxylique ainsi que ses formes salifiées, esters et amides,

R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, peuvent former un hêtérocycle

de 3 à 7 atomes de carbone,

Ri désigne un atome d'hydrogène ou un groupement carbamoyle de formule :

- C - NH-R2 O . dans laquelle R2 désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C^-Cig, un groupement alcènyle en C2-C ₁ 8/ un groupement cycloalkyle en C ₅ -c ₈ , R2 peut également désigner un radical aryle ou aralkyle répondant à la formule (III) ci-dessus.

Conformément à l'invention, les radicaux alkyle ayant 1 à 18 atomes de carbone sont de préférence choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, prop le, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle.

On entend par radical alkyle inférieur un groupement ayant de 1 à 6 atomes de carbone et notamment les groupements méthyle, éthyle, isopropryle, butyle et tertiobutyle.

Les groupements alcènyle préférés sont plus particulièrement les groupements allyle, butényle, hexényle, dodécênyle, hexadécênyle et octadécênyle.

Les radicaux aryle ou aralkyle préférés sont plus particulièrement les radicaux phenyle, tolyl-4, nitro-2 phenyle, nitro-4 phenyle, fluoro-4 phenyle, chloro-4 phenyle, carboxy-2 phenyle, carboxy-4 phenyle, hydroxy-4 phenyle, benz le, phenethyle.

Par un groupement hétérocyclique, on entend de préférence les groupements morpholino, pipéridino, pyrrolidino, pipérazino, N-alkyl-4' pipérazino, dans lequel le groupement alkyle en position 4' contient de préférence 1 à 6 atomes de carbone dont l'un est éventuellement substitué par un groupement hydroxyle.

Les composés préférés, conformes à la présente invention, sont ceux dans lesquels Ri désigne l'hydrogène et répondant à la formule générale (la) ou sa forme isomère (lia) :

dans lesquelles R3 et R4 ont les mêmes significations indiquées ci-dessus.

D'autres composés préférés conformes a l'invention sont ceux dans lesquels Ri désigne le radical :

- C-NH-R2

I et répondant aux formules (Ib) et (11b) suivantes :

dans lesquelles R2 a les mêmes significations indiquées ci-dessus.

Les composés particulièrement préférés sont ceux dans lesquels R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un groupement pipêridino et Ri désigne le radical carbamoyle :

- Ç-NH-R ₂

dans lequel R est un groupement alkyle inférieur, tel que butyle ou isopropyle, cycloalkyle en C5-C3, en particulier cyclohexyle.

Ces composés répondent à la formule générale (le) et sa forme isomère (Ile).

^• Les composés conformes à la présente invention et en particulier les composés de formule (la) et leurs isomères de formule (lia) sont préparés dans une première variante, selon un procédé qui consiste essentiellement à traiter les monourêes de triamino-2,4,6 pyrimidine oxyde-3 dont la fonction en position 6 est disubstituêe, de formule générale (Vlla) et leurs isomères de formule (Vllb) :

dans lesquelles R3 et R4 ont les mêmes significations définies dans la formule (I) ci-dessus, et R7 et R _Q désignent, indépendamment l'un de l'autre, un radical

alkyle linéaire ou ramifié en Cι-Cιg, un groupement alcènyle en C2-C18, un groupement cycloalkyle en C5-C8, un groupement aryle ou aralkyle répondant à la formule (III) définie ci-dessus, en procédant à une réaction d'elimination-cyclisation en présence d'un solvant organique.

Ces composés sont préparés selon un procédé qui consiste à traiter une triamino-2,4,6 pyrimidine oxyde-3 de formule (IV) :

dans laquelle R3 et R4 ont les signi ications définies ci-dessus, en présence d'un solvant polaire aprotique, par un chlorure de carbamoyle de formule (V) :

dans laquelle R7 et Rg ont les mêmes significations définies ci-dessus, puis à traiter, par un équivalent de base forte, le chlorure de N,N-(R7,Rg) carbamoyloxy-3 triamino-2,4,6 pyrimidinium de formule (VI) :

dans laquelle R3, R4, R7, Rg ont les significations définies ci-dessus.

Le procédé de préparation des composés de formule (I) conforme à l'invention peut être illustré par le schéma réactionnel A suivant :

SCHEMA REACTIONNEL A

(V) (solvant polaire aprotique)

SCHEMA REACTIONNEL A

La première étape du procédé consiste à faire réagir le chlorure de carbamoyle (V) sur la fonction N-oxyde pour obtenir le sel de formule (VI). Cette réaction est conduite dans un solvant polaire aprotique tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne (THF) ou le diméthylsulfoxyde (DMSO).

Les chlorures de carbamoyle utilisés sont connus en eux-mêmess certains d'entre eux sont commerciaux, comme par exemple le chlorure de dimêthycarbamoyle ou le chlorure de diisopropyl- carbamoyle.

Les sels de structure (VI) préparés dans le dioxanne eu le THF, sont isolés du mélange rêactionnel, directement par filtration puis lavage à l'acétone et séchage.•

Lorsque la réaction est effectuée dans le DMSO, le mélange rêactionnel est directement versé dans l'eau glacée et le sel de formule (VI) précipite ? il est essoré, lavé à l'acétone puis séché.

La seconde étape consiste à traiter les sels obtenus de formule (VI) par un équivalent de base forte telle que la soude ou la potasse pour obtenir le mélange des isomères monourêes de formule (Vlla) et (Vllb) .

Le composé de formule (Vlla) est prépondérant par rapport à son isomère (Vllb) qui est moins stable.

Dans les conditions ^'' d'extraction, d'êvaporation des solvants ou de séchage appropriés, le composé isomère (Vllb) conduit d'une manière surprenante, par une réaction d'élimination cyclisation, à l'oxadiazolo /2,3a7 pyrimidinone de formule (la) .

La stabilité du composé (Vllb) dépend de la

fonction amino en position 6. Si l'on souhaite isoler directement les urées de formule (Vlla) et (Vllb) ou l'urée (Vlla) et le produit de cyclisation obtenu à partir de son isomère

(Vllb), il est préférable d'utiliser le DMSO dans la première étape et de verser le mélange rêactionnel dans l'eau glacée contenant un équivalent de base forte par rapport .au chlorure de carbamoyle utilisé.

Les urées (Vlla) et (Vllb) ayant précipité, sont isolées par filtration puis purifiées selon les techniques traditionnelles : chromatographie, cristallisation.

Lorsque l'urée (Vllb) est instable, on sépare son dérivé bi-cyclique (la) de l'urée (Vlla).

Lorsque l'urée de formule (Vllb) est stable dans les conditions de purification, on obtient d'une manière quantitative, le composé de formule (la) conforme à l'invention, en portant l'urée (Vllb) à une température comprise entre 40 et 100°C, pendant quelques heures, dans un solvant organique tel que le toluène.

La forme isomère de structure (lia) conforme à l'invention est obtenue en portant l'urée de formule

(Vlla) dans un solvant organique tel que le toluène ou le xylène, à une température supérieure à 100°C .pendant quelques heures."

Le rendement est quantitatif et la réaction peut se produire en phase hétérogène.

Lorsqu'on traite les triaminc-2,4,6 pyrimidine oxyde-3 de formule (IV) par deux équivalents de chlorure de carbamoyle ou la monourée de formule (Vlla) par un équivalent de chlorure de carbamoyle, on obtient le composé de formule générale (Villa) , qui correspond à

une double acylation de la fonction aminé

(Villa)

dans lesquelles R3 et R4 et R7 et Rg ont les mêmes significations indiquées ci-dessus.

Les composés conformes à l'invention répondant aux formule (Ib) et (Ilb) et, notamment les composés particulièrement préférés de formules (le) et (Ile), sont obtenus selon différents procédés de préparation.

Un procédé de préparation conforme à l'invention, comme illustré dans le schéma B rêactionnel suivant, consiste à traiter l'urée de formule (Vllb) ou son isomère de formule (Vlla), par un isocyanate de formule (IX) :

R ₂ - N = C = O (IX) dans laquelle R2 a la même signification définie ci-dessus dans la formule (I), dans le diraethylsulfoxyde (DMSO) . En versant le milieu rêactionnel dans l'eau, l'oxadiazolo pyrimidinone de structure (Ib) précipite. Elle est ensuite essorée et purifiée suivant les techniques classiques.

SCHEMA E

Un mode préférentiel conforme à 1 ' invention consiste à traiter directement l'oxadiazolo pyrimidinone de structure (la) ou sa forme isomère de structure (lia) par 1 ' isocyanate R2N=C=0, dans un solvant polaire aprotique tel que le DMSO. Ce procédé peut être illustré par le schéma C rêactionnel suivant :

SCHEMA C

Un autre procédé de préparation, comme illustré dans le schéma rêactionnel D ci-après, conforme à l'invention, consiste à traiter une monouree de formule (Xa) suivante :

(Xa)

dans laquelle R ₂ , R3 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, dans le dioxanne, par un chlorure de carbamoyle de formule (V) :

pour obtenir la diurée de formule (Xla)

La .diurée (Xla) ainsi obtenue, instable est portée, pendant quelques heures, à une température comprise entre 50 et 120°C dans un solvant organique tel que le toluène et conduit à 1*oxadiazolo pyrimidinone de structure (Ib).

Les composés monourêes de formule (Xa) ainsi que leur procédé de préparation, ont fait l'objet d'une demande de brevet au Luxembourg n° 86959.

Selon cette demande, ils sont obtenus, dans une première étape, en traitant la chloro-6 diamino-2,4 pyrimidine par un isoeyanate R ₂ -N=C=0, tel que défini ci-dessus, dans un solvant organique polaire aprotique, en procédant, dans une seconde étape, à l'oxydation des dérivés en résultant et en faisant suivre d'un traitement par une aminé de formule :

dans laquelle R3 et R4 ont les significations indiquées

ci-dessus, pour déplacer l'atome de chlore.

La première étape est mise en oeuvre dans un solvant organique aprotique polaire, tel que par exemple le diméthylsulfoxyde (DMSO), le diméthyl-formamide (DMF) , ou la N-méthylpyrrolidone.

L'étape d'oxydation du dérivé en résultant est mise en oeuvre par action d'acide métachloroperbenzo- ïque ou en utilisant des peracides formés "in situ" par action de l'eau oxygénée sur un acide organique. On obtient particulièrement de bons résultats en opérant en phase hétérogène dans un mélange d'un solvant chloré tel que le dichlorométhane, ou un êther tel que le dioxanne, en présence d'environ 5% à 30% d'acide formique et de préférence, 10% contenant le composé résultant de la première étape, auquel on ajoute un léger excès d'eau oxygénée. La réaction d'oxydation est conduite de préférence à une température comprise entre O et 70°C.

Le produit résultant de l'oxydation est isolé avec un très bon rendement, soit en éliminant le solvant chloré par êvaporation sous vide, le mélange obtenu est versé dans 1'eau et le produit précipité est isolé par filtration, soit en fonction de la nature du groupement R ₂ , directement isolé par filtration du milieu rêactionnel.

Les produits obtenus après la réaction d'oxydation sont traités directement par une aminé de formule : ' :

H-N - u

Cette réaction de déplacement du chlore est réalisée suivant la basicité de l'aminé :

- soit en utilisant celle-ci en excès; dans ce cas, elle sert à la fois de solvant et de réactif _?

- soit en utilisant un solvant organique et l'aminé est utilisée en léger excès de 1,5 à 5 équivalents.

Cette réaction est réalisée à une température compatible avec le point d'ébullition de l'aminé et est comprise entre O et 150 ^β C et de préférence aux environs de 70°C.

On obtient ainsi, avec un bon rendement, les pyrimidines oxyde de formule (Xa).

En prolongeant le temps de réaction, dans la première étape du procédé, en présence d'un excès d'isoeyanate, on peut obtenir le produit de formule :

En opérant suivant les deuxième et troisième étapes définies ci-dessus, selon la demande précitée, sur ce composé, on obtient la diurée de formule suivante :

SCHEMA D

Les composés conformes à l'invention peuvent être utilisés dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, notamment dans les applications topiques. La demanderesse a constaté d'une façon surprenante que les composés con ormes à 1'invention présentent un effet cardiovasculaire nettement inférieur à celui des composés dont la fonction amino en position 2 et/ou 4 est libre. Ils présentent, par ailleurs, une bonne stabilité.

Les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques qui constituent un autre objet de l'invention sont utilisées notamment pour traiter le cuir chevelu et plus particulièrement la pelade, la chute des cheveux, l'alopécie, la dermatite desquamante, etc.

Ces compositions sont essentiellement caractérisées par le fait qu'elles contiennent, dans un support pharmaceutiquement ou cosmétiquement approprié pour une application topique, au moins un composé répondant à la formule (I) ou à sa forme isomère (II) et/ou un de ses sels, esters ou amides.

Les compositions conformes à l'invention peuvent comporter tout support approprié pour l'application topique et compatible avec la substance active, les composés pouvant se trouver dans ce support, soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé.

Les compositions destinées à être utilisées en pharmacie se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, d'émulsions, de lotions, de gels, de sprays ou de suspensions. Elles peuvent être, soit anhydres ou aqueuses selon l'indication clinique. Les composés sont présents dans ces

compositions à des concentrations comprises entre 0,1 et 10% en poids et en particulier comprises entre 0,2 et 5% en poids.

Les compositions cosmétiques sont notamment destinées à être utilisées sous forme de lotions, de gels, de savons, de mousses ou de shampooings et contiennent dans un support physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou sa forme isomère de formule (II) ou l'un de ses sels, esters ou amides.

La concentration des composés de formule (I) ou (II) est de préférence comprise dans ces cas là entre 0,01 et 5% en poids, en particulier entre 0,05 et 3% en poids. Les ^* compositions conformes à l'invention peuvent contenir différents additifs habituellement utilisés en cosmétique ou en pharmacie et qui sont inertes vis-à-vis de la substance active. On peut citer à cet effet des agents hydratants comme la thiamorρ?ιθlinone et ses dérivés ou 1'urée ; des agents antiséborrhéiques tels que la S-carboxymêthylcystêine, la S-benzylcystéamine et leurs dérivés, la tioxolone ; des agents favorisant la repousse des cheveux comme le Phênytoïn (diphên l-5,5 imidazolinedione-2,4) ou encore l'iodure d'oxapropanium, l'acide rétinoïque et ses dérivés, les composés décrits dans les demandes de brevets EP-A 0220118, EP-A 0232199, FR-A 2600064, FR-A 2601002, FR-A 2599031, EP-A 0260162 et GB-A 2197316, l'anthraline et ses dérivés ; des agents anti- inflammatoires stéroïdiens ou non stêroïdiens ; des carotênoïdes et, plus particulièrement, le β-carotène, les acides eicosatétra noïque-5,8,11,14 et eicosatriynoïque-5,8,11 et leurs esters et amides.

Les compositions peuvent également contenir des agents conservateurs, des agents stabilisants, des

agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsifiants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants tels que 1'^-tocophérol, le butylhydroxy-anisole ou le butylhydroxy-toluène. L'invention a également pour objet un procédé de traitement cosmétique des cheveux consistant à appliquer sur le cuir chevelu au moins une composition telle que définie ci-dessus.

Un autre objet de l'invention est enfin constitué par l'utilisation des composés de formule (I) ou leurs isomère de formule (II) dans la préparation d'un médicament pour le traitement de la pelade, de la chute des cheveux, de la dermatite desquamante.

Les exemples suivants . sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif.

EXEMPLE I

Préparation du chlorure de diamino-2,4 (N,N diméthylcarbamoyloxy)-3 pyrrolidino-6 pyrimidinium.

A une suspension agitée sous atmosphère inerte à 50°C, de 5 g de diamino-2,4 pyrrolidino-6 pyrimidine oxyde-3 dans 40 cm3 de DMSO anhydre, on ajoute goutte à goutte, 2,4 cm3 de chlorure de diméthylcarbamoyle. Une demi-heure plus tard le mélange rêactionnel est homogène. L'agitation est encore maintenue pendant deux heures à température ambiante. Puis la solution est versée dans 100 cm^ d'eau et le mélange obtenu abandonné une nuit à température ambiante.

Le lendemain le -produit attendu est cristallisé, il est essoré et séché. On obtient 3,5 g de chlorure de diamino-2,4 (N,N-diméthylcarbamoyloxy)-3 pyrrolidino-6 pyrimidinium sous forme de cristaux nacrés blancs de point de fusion de 165 °C.

Ce produit est analysé sous forme d'hydrate :

A une solution de 0,4 g de potasse dans 50 cπ.3 d'éthanol, on ajoute, sous agitation, 2 g de chlorure de diamino-2,4 (N,N-diméthylcarbamoyloxy)-3 pyrrolidino-6 pyrimidinium.

Le milieu est hétérogène et on porte ce mélange pendant deux heures à 60°C. L'éthanol est éliminé par évaporation sous vide. Le solide est lavé à l'eau pour éliminer les sels minéraux puis à l'acétone

et enfin séché sous pression réduite. On obtient 1,3 g d'un solide dont le spectre *H RMN montre qu'il est constitué d'un mélange de deux produits dans les proportions 3/2 ; la N-(amino-2 pyrrolidino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-4) N' ,N'-diméthylurêe décrite à l'exemple II et l'amino-7 pyrrolidino-5-2H-oxadiazolo-l,2,4/2,3a/ pyrimidinone-2 décrit à l'exemple V.

EXEMPLE II

Préparation de la N-(amino-2 pyrrolidino-6 oxyde-3 pyrimidiny1-4) N' , '-diméthylurée.

On ajoute goutte à goutte 5,2 cm3 de chlorure de dimêthylcarbamoyle à une suspension agitée sous atmosphère inerte à température ambiante, de 10 g de diamino-2,4 pyrrolidino-6 pyrimidine oxyde-3 dans 30 cπ.3 de dimêthylsulfoxyde anhydre. Le mélange devient progressivement homogène.

Deux heures après la fin de l'introduction, la solution est versée dans 100 cπ_3 d'eau glacée contenant 5,7 cxa de soude à 30%. Le précipité blanc formé est essoré, puis recristallisê dans le minimum de méthanol.

On obtient 4,6 g de N-(amino-2 pyrrolidino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-4) N' ,N'-diméthylurée sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 231 ^β C.

Anal se élémentaire Ï C H θ

Son isomère s N-(amino-4 pyrrolidinc-6 oxyde-3 pyrimidinyl-2) N' ,N'-diméthylurée se forme également au cours de cette réaction; il est instable et n'a pas été purifié.

EXEMPLE III

Préparation de la N-(amino-2 pyrrolidino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-4) N' ,N'-diisopropylurée et de son isomère N-(amino-4 pyrrolidino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-2) ' ,N'-diisopropylurée .

A une suspension, agitée sous atmosphère inerte à 50°C, de 3 g de diamino-2,4 pyrrolidino-6 pyrimidine oxyde-3 dans 10 cm3 de DMSO anhydre, on ajoute par petites quantités 2,8 g de chlorure de diisopropyl-carbamoyle (1,1 équivalent). A la fin de l'addition le mélange est encore agité pendant deux heures à 50 °C, puis à la température ordinaire, il est versé dans 100 cm3 d'eau contenant 2 cm.3 de soude ION. Le précipité jaune formé est essoré, lavé à l'eau et séché. On -obtient 3,4.g du mélange d'isomères que l'on fractionne sur une colonne de chroma ^' tographie de gel de silice éluée au chlorure de méthylène, puis aux mélanges chlorure de méthylène-méthanol progressivement enrichis en méthanol.

Après êvaporation des fractions contenant 1'un des isomères on obtient respectivement : - 1,9 g de N-(amino-2 ρyrrolidino-6 oxyde-3 pyrimidin l-4) N' ,N*-diisoprop lurée sous forme de cristaux blancs fondant à 240 ^β C.

Anal se élémentaire : C H ^N °

et 0,9 g de N-(amino-4 pyrrolidino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-2)N' ,N'-diisopropylurêe sous forme de

cristaux beiges fondant à 263°C. En fait, ce produit se transforme en dérivé cyclique décrit à l'exemple V. Cette urée est analysée sous forme hydratée :

EXEMPLE IV

Préparation de 1'amino-7 pyrrolidino-5-2H- oxadiazolo-1,2,4 /2,3-ç7 pyrimidinone-2.

Une suspension de 500 mg de N-(amino-2 pyrrolidino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-4) ' , '-diisopropylurêe dans 30 cm^ de toluène anhydre est portée sous reflux du solvant pendant huit heures, temps au bout duquel le produit de départ est totalement transformé. Ensuite à la température ordinaire le solide est filtré et séché. On obtient 300 mg d' mino-7 pyrrolidino-5-2H-oxadiazolo-l,2,4 [2 , 3-c pyrimidincne-2 sous la forme de cristaux blanc-crème de point de fusion 242°C.

Analyse élémentaire : C9H11 5O2

C H N O

Calculé 48,86 5,01 31,66 14,47 Trouvé 48,93 5,06 31,58 14,26

EXEMPLE V

Préparation deî 1 'amino-7 pyrrolidino-5-2H- oxadiazolo-1,2,4 _ 2,3a7 pyrimidinone-2.

Une suspension de 300 mg de N-(amino-4 pyrrolidino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-2) ,

N' ,N ^* -diisopropylurêe dans 30 cm3 de toluène anhydre est portée au reflux du solvant pendant deux heures, temps au bout duquel le produit de départ est totalement transformé. Ensuite, à température ambiante, le solide est essoré puis séché. On obtient 200 mg d'amino-7 pyrrolidino-5-2H-oxadiazolo-l,2,4 _{2,3a7 pyrimidinone-2 sous forme d'une poudre blanche de point de fusion 263°C.

Le spectre 1H RMN correspond à la structure attendu .

EXEMPLE VI

Préparation du .(N-cyclohexyl carbamoyl ) amino7-7 pyrrolidino-5-2H-oxadiazolo-l , 2 , 4 2 , 3a pyrimidinone-2

A une solution de 1 g d'amino-7 pyrrolidino-5-2H-oxadiazolo-l,2,4 2,3a7 pyrimidinone-2 dans 30 cm de DMSO anhydre agitée à 60"C sous atmosphère d'azote, on ajoute 0,65 cm3 de cyclohexylisocyanate. Deux heures plus tard, on ajoute de nouveau 0,6 cπ.3 de cyclohexylisocyanate et le mélange est porté à 80°C pendant six heures, temps au bout duquel la majorité du produit de départ est transformée. Ensuite, le mélange revenu à température ambiante est versé dans 150 cm d'eau glacée. Le précipité blanc formé est essoré, lavé à l'eau, séché sous pression réduite puis recristallisé dans l'éthanol. On obtient 0,8 g de jN-cyclohexylcarbamoyl) amino7~7 pyrrolidino-5-2H-oxadiazolo-l,2,4 Z_2,3aJ pyrimidinone-2 sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 244°C. Ce produit est analysé sous forme hydratée.

Anal se élémentaire : C H ^N ° ' l ⁴ H O

EXEMPLE VII

Préparation du lN-isopropyl carbamoyl) amin 7-7 pyrrolidino-5-2H-oxadiazolo-l,2,4 /3,3a7 pyrimidinone-2

A une solution de 1 g d'amino-7 pyrrolidino-5-2H-oxadiazolo-l,2,4 [2, Ç[ pyrimidinone-2 dans 30 cm ³ de DMSO anhydre agitée à 80°C sous atmosphère inerte, on ajoute 0,9 cm.3 d'isopropyl- isoeyanate. Le mélange est maintenu sous agitation à 80°C pendant cinq heures. Le produit de départ étant totalement transformé, la solution est versée dans 150 cπ_3 d'eau glacée. Le précipité est essoré, lavé à l'eau, séché puis recristallisé dans un mélange acêtone-mêthanol.

On obtient 0,7 g de N-isopropylcarbamoyl) aming -7 pyrrolidino-5-2H-oxadiazolo-l,2,4 pyrimidinone-2 sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 246°C.

Anal se élémentaire s C H N θ

EXEMPLE VIII

Préparation du chlorure de diamino-2,4 (N,N-diméthyl carbamoyloxy)-3 morpholino-6 pyrimidinium.

A une suspension de 2 g de diamino-2,4 morpholino-6 pyrimidine oxyde-3 dans 70 cπ_3 de dioxanne anhydre agitée sous atmosphère inerte, on ajoute à la température ordinaire 1 cm.3 de chlorure de N,N-diméthyl carbamoyle. Ensuite, le mélange rêactionnel est porté pendant deux heures sous reflux.

Le produit de départ étant totalement transformé, le solide est essoré, lavé à l'acétone puis séché sous pression réduite. On obtient 1,9 g de chlorure de ' diamino-2,4 (N,N-diméthylcarbamoylox )-3 morpholino-6 pyrimidinium sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 200"C.

Le spectre 1H RMN 80 MHz correspond à la structure attendue.

Anal se élémentaire : C H CIN O

EXEMPLE IX

Préparation de la N-(amino-2 morpholino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-4) N' ,N'-diméthylurée et de son isomère N-(amino-4 morpholino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-2) ' , '-diméthylurée.

a) Préparation du chlorure de diamino-2,4 • (N,N-diméthylcarbamoyloxy)-3 morpholino-6 pyrimidinium dans le DMSO.

On ajoute goutte à goutte 4,8 crr.3 de chlorure de N,N-diméthylcarbamoyle à une suspension de

10 g de diamino-2,4 morpholino-6 pyrimidine oxyde-3 agitée dans 30 cτr.3 de diméthylsulfoxyde anhydre sous atmosphère inerte.

La réaction est exothermique et le mélange devient progressivement homogène. Une heure après la fin de l'introduction, le mélange est versé dans 200 cm.3 d'éther éthylique refroidi à 0 ^β C. Un produit "pâteux" décante, il est essoré et séché. On obtient 11 g de sel que l'on place dans

250 cπ_3 d'acétone sous forte agitation. les cristaux finement divisés sont essorés et séchês. On isole ainsi 10 g de chlorure de diamino-2,4 (N,N-dimêthylcarbamoyloxy)-3 morpholino-6 pyrimidinium sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 200"C. Ce produit cristallise, avec une demi molécule de diméthylsulfoxyde.

b) Transformation de ce sel en urées correspondantes.

Dans une solution de 50 cm ³ d'êthanol contenant 2,2 cπ_3 de solution de soude à 30%, on ajoute par petites portions 7 g de chlorure préparé à 1'étape a) ci-dessus. Le chlorure de sodium précipité est

éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite, puis déposé sur une colonne de chromatographie gel de silice que l'on élue au chlorure de méthylène puis au mélange chlorure de méthylène- méthanol progressivement enrichi en méthanol.

Après concentration des phases d'êlution à une température inférieure à 35°C, on isole à partir des premières fractions, 3,5 g de N-(amino-2 morpholino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-4) N' ,N'-diméthylurée sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 243°C.

Anal se élémentaire : C H θ

Les fractions suivantes contiennent la

N-(amino-4 morpholinc-6 oxyde-3 pyrimidinyl-2) N' ,N'-diméthylurée. Après êvaporation de ces phases d'êlution on obtient 1 g de ce produit sous forme de cristaux blancs qui se transforme au moment de la fusion en dérivé cyclique correspondant, décrit à l'exemple XI.

Le spectre 1H RMN 80 MHz de cette urée en position 2 correspond à la structure attendue.

EXEMPLE X

Préparation de l'amino-7 morphol^no-5-2H-oxadiazolo-l,2, 4 /2,3-ç7 pyrimidinone-2.

Une suspension de 0,5 g de N-(amino-2 morpholino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-4) N' ,N'-diméthylurée dans 30 cm ³ de toluène anhydre, est portée sous reflux du solvant pendant douze heures, temps au bout duquel le produit de départ est totalement transformé. Ensuite, à température ambiante, le solide est filtré, lavé au mêthanol puis séché. On obtient 0,4 g d'amino-7 morpholino-5-2H-oxadiazolo-l,2,4 [2 , 3-cJ pyrimidinone-2 sous forme de- cristaux blancs dont le point de fusion est de 259°C.

Anal se élémentaire s C R N O

EXEMPLE XI

Préparation de l'amino-7 morpholino-5-2H-oxadiazolo-l,2, 4 _,3a7 pyrimidinone-2.

Une suspension de 0,3 g de N-(amino-4 morpholino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-2) N' ,N'-diméthylurée dans 300 cm ³ de toluène anhydre agitée sous atmosphère inerte est portée au reflux pendant deux heures, temps au bout duquel la totalité du produit de départ est transformée. A température ambiante, le solide est essoré, lavé à l'acétone puis séché. On obtient 0,2 g d'amino-7 morpholino-5-2H-oxadiazolo-l,2,4 /2,3a7 pyrimidinone-2 sous forme d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 271°C.

Le spectre 1H RMN 80 MHz correspond à la structure attendue.

EXEMPLE XII

Préparation du chlorure de diamino-2,4

(N,N-diméthylcarbamoyloxy)-3 pipéridino-6 pyrimidinium»

A une suspension agitée à la température ambiante de 6 g de diamino-2,4 pipêridino-6 pyrimidine oxyde-3 dans 50 cm ³ de dioxanne anhydre, on ajoute goutte à goutte 2, cm ³ de chlorure de diméthylcarbamoyle. L'agitation est encore maintenue deux heures après la fin de l'addition. Le mélange rêactionnel est hétérogène. Il est filtré. Le solide est lavé à l'acétone puis à 1'éther et, enfin séché sous pression réduite. . On obtient 8,8 g de chlorure de diamino-2,4

(N,N-diméthylcarbamoyloxy)-3 pipéridino-6 pyrimidinium sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 155°C.

Anal se élémentaire : C H CI θ

EXEMPLE XIII

Préparation de la N-(amino-2 pipéridino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-4) N' , '-diméthylurée.

A une suspension agitée à la température ambiante, sous atmosphère inerte, de 50 g de diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine-oxyde-3 dans 200 cm.3 <fe diméthylsulfoxyde anhydre, on ajoute lentement 1,1 équivalent de chlorure de N,N-diméthylcarbamoyle. Un quart d'heure après la fin de l'addition le milieu rêactionnel est homogène et, une heure plus tard le produit formé commence à cristalliser . Après avoir vérifié en chromatographie couche mince la transformation ^" totale du produit de départ, le mélange rêactionnel est versé dans 400 cm ³ d'eau contenant .1,1 équivalent de soude par rapport à la quantité de chlorure utilisé. La suspension obtenue est refroidie au bain de glace puis elle est saturée de chlorure de sodium.

Le précipité est essoré, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite. On obtient 32 g de solide qui est recristallisê dans le dimêthylformamide.

Les 22 g de N-(amino-2 pipéridino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-4) N' ,N'-diméthylurée, ainsi obtenus sont sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 200°C.

Analyse élémentaire : Ci2H20 ^N 6°2

C H N 0

Calculé 51,41 7,19 29,98 11,41

Trouvé 51,29 7,20 29,78 11,70

EXEMPLE XIV

Préparation de la N-(amino-2 pipéridino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-4) N' ,N'-diisopropylurêe et de l'amino-7

A une suspension agitée à la température ambiante, sous atmosphère inerte, de 102,2 g de diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine-oxyde-3 dans 500 cm ³ de DMSO anhydre, on ajoute goutte à goutte un équivalent de chlorure de N,N-diisoρropylcarbamoyle. La réaction est exothermique et la température s'élève de 30 ^β C. Le mélange devenu homogène est alors maintenu pendant une heure trente à 50"C après la fin de l'addition de chlorure puis abandonné à température ambiante pendant la nuit. Une analyse HPLC de la solution montre qu'elle ne contient que le chlorure de diamino-2,4 (N,N-diisopropylcarbamoyloxy)-3 pipêridino-6 pyrimidinium.

Le lendemain, le mélange rêactionnel de couleur jaune est versé sous agitation dans deux litres d'eau glacée contenant 1 équivalent de soude par rapport au chlorure de carbamoyle utilisé. On obtient un précipité qui par addition de 500 cm ³ d'acétate d'éthyle dans la suspension se divise bien. Ce précipité est essoré et séché sous pression réduite à 75 ^β C. On obtient à ce stade 95 g d'un mélange dont le produit principal est la N-(amino-2 pipéridino-6 oxyde-3 pyrimidin l-4) N' ,N'-diisopropylurêe, le produit secondaire étant l'amino-7 pipêridino-5-2H-oxadiazolo-l,2,4 {2 , 3§ pyrimidinone-2, formé à partir de la N-(amino-4 pipéridino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-2) N' ^'-diisopropyl¬ urêe instable dans ces conditions de traitement.

Le filtrat est extrait à 1*acétate d'éthyle et au butanol.

Ces différentes phases organiques sont rassemblées, séchêes sur sulfate de sodium. Le solvant est éliminé et on isole ainsi 15 g de mélange dont les prpportions sont peu différentes du précipité isolé ci-dessus.

Les 110 g de mélange ainsi obtenu sont extraits sous agitation par 500 cm3 d'éthanol bouillant. L'urée attendue se solubilise, alors que l'amino-7 pipéridino-5-2H-oxadiazolo-l,2,4 , 3a pyrimidinone-2 est insoluble. Elle est essorée, puis reprise à nouveau par 200 cm ³ d'éthanol bouillant et la suspension est filtrée. On obtient ainsi 30 g d'amino-7 pipêridino-5-2H-oxadiazolo-l,2,4 _2,3a_7 pyrimidinone-2 sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 260°C. ^•

Analyse élémentaire

C Calculé 51,05 Trouvé 51,00

Les filtrats éthanoliques précédents sont concentrés, puis glacés. L'urée attendue cristallise; elle est essorée, sêchêe puis recristallisée une seconde fois dans 100 cm ³ d'éthanol. On obtient 35 g de N-(amino-2 pipéridino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-4) , N',N-diisopropylurêe sous forme d'aiguilles blanches dont le point de fusion est de 240 ^β C

Anal se élémentaire : C H N θ

EXEMPLE XV

Préparation de l'amino-7 pipéridino-5-2H-oxadiazolo- 1,2,4 J2,3-c7 pyrimidinone-2.

Une suspension agitée de 10 g de N-(amino-2 pipéridino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-4) N' ,N'-diisopropyl¬ urêe dans 100 cm ³ de toluène anhydre est portée sous atmosphère inerte à la température d'êbullition du ^" toluène pendant trois heures. Le milieu rêactionnel devient progressivement homogène.

La solution à la fin de la réaction est refroidie dans un bain de glace. Les cristaux sont essorés, lavés à l'acétone froide et sêchés. On obtient 6,5 g d'amino-7 pipéridino-5-2H-oxadiazolo-l,2,4 /2,3-c7 pyrimidinone-2 sous forme de cristaux blancs de point de fusion de- 230°C_

Anal se élémentaire : C H N O

Ce produit est également préparé à partir de la N-(amino-2 pipêridino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-4) N' ,N'-diméthylurée. Une suspension de 0,5 g de cette urée dans 10 cm ³ de toluène anhydre est portée à la température d'êbullition du solvant pendant 10 heures, temps au bout duquel toute l'urée de départ est transformée. A aucun moment le milieu est homogène. A température ambiante le solide est essoré, lavé à l'acétone puis séché. On obtient 0,34 g d'amino-7 pipéridino-5-2H-oxadiazolo-l,2,4/.2,3-ç/pyrimidinone-2•

EXEMPLE XVI

Préparation de la /J N-n-butylcarbamoyl ) amin 7-7 pipéridino-5-2H-oxadiazolo-l , 2 , 4^2 , 3-ç7pyrimidinone-2.

A une suspension, agitée sous atmosphère inerte, de 1 g d'amino-7 pipéridino-5-2H-oxadiazolo- 1,2,4 2 , 3~ç/ pyrimidinone-2 (préparée suivant l'exemple XV) dans 20 cm ³ de diméthylsulfoxyde, on ajoute à température ambiante 1 cm ³ de n-butylisocyanate. Puis le mélange est porté sous agitation pendant douze heures à 80°C.

Ensuite, il est versé a la température ambiante dans 100 cm ³ d'une solution aqueuse de chlorure de sodium. Le- précipité formé est essoré, lavé à l'eau et séché sous pression réduite. On obtient 1,3 g de ÎN-n-butylcarbamoyl) am.inç>7-7 pipéridino-5-2H- oxadiozolo-1,2,4 [2 , pyrimidinone-2, sous forme de poudre blanche dont le point de fusion est de 252°C.

Anal se élémentaire : C H ^N °

EXEMPLE XVII

Préparation de la /j -n butylcarbamoyl) aming7-7 pipéridino-5-2H-oxadiazolo-l,2,4 Z_2,3a pyrimidinone-2 a) A partir de la N-(amino-2 pipêridino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-4) N' ,N'-diméthylurée.

Un mélange agité sous amosphère inerte de 9,5 g de N-(amino-2 pipéridino-6 oxyde-3 ρyrimidinyl-4) N' ,N'-diméthylurée et de 4 cm ³ de n-butylisocyanate dans 50 cm ³ de diméthylsulfoxyde anhydre est porté à une température de 50 ^β C pendant dix heures. Le produit de départ étant totalement transformé, le mélange est versé dans l'eau saturée de chlorure de sodium. Le produit précipité est essoré puis séché. Après recristallisation dans un mélange éthanol-acêtonitrile, on obtient 6 g de j - butyl carbamoyl) amino7-7 pipêridino-5-2H-oxadiazolo-l,2,4 ,___2/3§7 pyrimidinone-2 sous forme de cristaux blanc nacré dont le point de fusion est de 221 ^C C.

Analyse élémentaire : C 5H22 ^N 6°3

b) A partir de l'amino-7 pipéridino-5-2H-oxad.iazolo- 1,2,4 [2, 3a pyrimidinone-2.

Ce produit est également préparé par addition du n-butylisocyanate sur l'amino-7 pipéridino-5-2H- oxadiazolo-1,2,4 i2,3a7 pyrimidinone-2.

A une suspension de 3 g de ce produit dans

100 cm ³ de DMSO anhydre on ajoute 3 cm ³ de n-butylisocyanate. Le mélange est agité sous atmosphère inerte pendant huit heures à une température comprise

entre 80° et 90°C. Puis à température ambiante, il est versé dans 400 cm ³ d'eau. Le produit précipité est essoré, lavé à l'eau puis à l'acétone. Les cristaux sont séchés et agités dans 150 cm ³ de toluène à 50°C. Le produit de départ étant instable dans ces conditions, est filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite, puis glacé. La ^N-n-butylcarbamoyl) amino-77 pipéridino-5-2H-oxadiazolo-l,2,4 ^ ,3a/ pyrimidinone-2 cristallise. On obtient 1,3 g de cristaux beiges dont le point de fusion est de 221°C. Le spectre lH RMN est conforme à la structure et identique à celui obtenu à partir du produit préparé par la première méthode.

c) A partir de la N-(amino-2 pipéridino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-4)', N-n-butylurêe.

1°/ Synthèse de la N-(pipéridino-6 amino-2 oxyde-3 pyrimidinyl-4) ,N'-n-butyl urée

A une suspension de 10 g de pipéridino-6 diamino-2,4 pyrimidine oxyde-3 dans 75 cm3 de DMSO portée à 50-60 ^β C, on ajoute 6,5 cm3 de n-butylisocyanate. L'addition est effectuée par fractions de 1 cm ³ pendant 3-4 heures. Après la dernière addition, le milieu rêactionnel devient homogène. On maintient le chauffage pendant environ 2 heures, puis la solution est. versée sur environ 1 litre d'eau glacée additionnée d'un peu d'acide acétique. Le produit attendu cristallise. Après neutralisation de la phase aqueuse, le brut rêactionnel est filtré et séché sous vide.

Le brut rêactionnel est composé du produit attendu ainsi que du produit de dicondensation.

Par purification chromatographique sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/ eOH/ H4θH), on isole les deux produits.

On obtient 8,5 g de la N-(pipéridino-6 amino- 2 oxyde-3 pyrimidin l-4), N'-n-butyl urée sous forme de cristaux blancs fondant à 202-204°C.

Analyse élémentaire : C 4H24N6O2

Calculé Trouvé

2 ^e / Synthèse de la _. (N-n-butylcarbamoyDaminô/-? pipéridino-5-2H-oxadiazolo-l,2,4/2,3 7pyrimidinone-2

A une suspension agitée sous atmosphère inerte de 1,3 g de cette urée dans 20 cm ³ de dioxanne anhydre, on ajoute à température ordinaire 1,1 équivalent de chlorure N,N-diméthylcarbamoyle. Après deux heures d'agitation à température ambiante, le mélange est χx)rté à 80 ^β C pendant trois heures. Puis à température ordinaire, le précipité est essoré, lavé à l'eau et séché. On obtient 0,7 g de N-(N,N-diméthylcarbamoyl amino-2 pipéridino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-4) N'-n-butyl- urée dont le spectre de 1H RMN correspond à la structure attendue. Une suspension de ce produit' dans 50 cm ³ de toluène anhydre est portée au reflux du solvant pendant cinq heures. Par refroidissement, le produit attendu cristallise; il est essoré, lavé au pentane et séché. On obtient 0,400 g de _(N-n-butylcarbamoyl) amino7-7 pipêridino-5-2H-oxadiazolo-l,2,4 2,3a7 pyrimidinone-2.

EXEMPLE XVIII

Préparation de l'amino-2 _/jbis (N,N-diméthylcarbamoyl) amino7-4 pipéridino-6 oxyde-3.

A une suspension agitée à une température d'environ 50°C sous atmosphère inerte de 5 g de N-(amino-2 pipéridino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-4) N' ,N'-diméthylurée dans 50 cm ³ de dioxanne anhydre, on ajoute goutte à goutte 1,8 cm ³ de chlorure de N,N-diméthylcarbamoyle. Un précipité se forme progressivement. Le mélange est encore agité deux heures après la fin de l'introduction du chlorure, puis glacé. Le solide est essoré puis lavé au dioxanne et séché. Ce produit est versé dans 50 cm ³ d'eau.

On obtient une solution homogène à laquelle on ajoute goutte à goutte un équivalent de soude par ^' rapport au chlorure utilisé. Le produit attendu précipite il est essoré et séché. On obtient 5 g d'amino-2 /bis (N,N-diméthylcarbamoyl) aming7-4 pipéridino-6 oxyde-3 sous forme d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 175"C.

Anal se élémentaire : C H O

EXEMPLES DE FORMULATION

1) On prépare une lotion destinée au traitement de la chute des cheveux de la composition suivante .

- N-(amino-2 pyrrolidino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-4) ' ,N'-diméthylurée (exemple II) - Propylèneglycol - Ethanol

- Eau qsp

2) On prépare une lotion de la composition suivante s

- N-(amino-2 pipéridino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-4) ' ,N'-diméthylurée (exemple XIII) - Propylèneglycol

- Ethanol

- Eau qsp

3) On prépare une lotion de la composition suivante :

- N-(amino-2 pipéridino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-4)N' , '-diisopropylurêe (exemple XIV) 5,2 g

- Propylèneglycol 20,0 g

- Ethanol 50,0 g

- Eau qsp 100,0 g

4) On prépare une lotion destinée à stimuler la repousse des cheveux de la composition suivante :

- Amino-7 piρéridino-5-2H-oxadiazolo-

1, 2, A[2, 3-c/pyrimidinone-2 (exemple XV) 0,5 g

- Propylèneglycol 6,45 g

- Eau qsp 100,0 g

5) On prépare une lotion de la composition suivante :

- N-(amino-2 pipéridino-6 oxyde-3 pyrimidin l-4)N' ,N'-diméthylurée

(exemple XIII) 3,1 g - Propylèneglycol 6,45 g

- Eau qsp 100,0 g

6) On prépare une lotion de la composition suivante

- N-(amino-2 pipéridino-6 oxyde-3 pyrimidinyl-4)N' ,N'-diisopropylurêe

(exemple XIV) 5,5 g

- Propylèneglycol 6,45 g - Eau qsp ^• 100,0 g

1 à 2 ml de ces lotions sont appliqués sur les zones alopêciques du cuir chevelu; ces applications, éventuellement accompagnées par un massage pour favoriser la pénétration, étant effectuées une ou deux fois par jour.

7) On prépare un gel destiné au traitement de la chute des cheveux de la composition suivante :

/ - Amino-7 pipêridino-5-2H-oxadiazolo- l,2,4 2,3-ç7pyrimidinone-2 sous forme micronisée (exemple XV) 5,0 g

- Acide acrylique réticulé,

PM = 3 millions, vendu par la Société GOODRICH, sous la dénomination 0 commerciale "CARBOPOL 934" 0,5 g

- Propylèneglycol ^• 4,5 g

- Conservateur 0,15 g

- Amino-2 méthyl-2 propanol-1 qsp pH=7

- Eau qsp 100,0 g 5

8) On prépare un gel de la composition suivante s

- Amino-7 pipéridino-5-2H-oxadiazolo- 0 1,2,4/5#3-a7pyrimidinone-2 sous forme micronisée (exemple XIV) 5,00 g

- Acide acrylique réticulé,

PM = 3 millions, vendu par la Société GOODRICH, sous la dénomination 5 commerciale "CARBOPOL 934" 0,5 g

- Propylèneglycol 4,5 g

- Conservateur , __ 0,15 g

- Amino-2 méthyl-2 propanol-1 qsp pH=7

- Eau qsp 100,0 g

9) On prépare un gel de la composition suivante

- (N-n-butylcarbamoyl)aminp7-7 pipéridino-5-2H-oxadiazolo-l,2,4 [2 ,3-a7pyrimidinone-2, sous forme micronisée (exemple XVII) 5,00 g

- Acide polyacrylique réticulé,

PM ≈ 3 millions, vendu par la Société GOODRICH, sous la dénomination commerciale "CARBOPOL 934" 0,5 g

- Propylèneglycol 4,5 g

- Conservateur 0,15 g

- Amino-2 méthyl-2 propanol-1 qsp pH=7

- Eau qsp 100,0 g