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Title:
NEW PREPARATION METHOD OF 5,7-PREGNADIENE-3,20-DIONE-DIETHYL KETAL
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2013/078575
Kind Code:
A1
Abstract:
Disclosed is a preparation method of 5,7-pregnadiene-3,20-dione-diethyl ketal. The preparation method comprises: performing dehydration condensation on progesterone by using glycol to protect two carbonyls, so as to obtain a compound B; performing allylic selective oxidization on the compound B to obtain a compound D; performing condensation on the compound D and p-toluenesulfonhydrazide, so as to obtain a compound E; and performing a Shapiro reaction to remove hydrazone from the compound E, so as to obtain 5,7-pregnadiene-3,20-dione-diethyl ketal (a compound A).

Inventors:
ZHANG, Jianshe (Zhejiang Provincial Chemical and Medical Materials Base Linhai Zone, Zone, CN)
张建设 (中国浙江省化学原料药基地临海园区, Zhejiang, Zone, CN)
WANG, Chenlin (Zhejiang Provincial Chemical and Medical Materials Base Linhai Zone, Zone, CN)
Application Number:
CN2011/002022
Publication Date:
June 06, 2013
Filing Date:
December 02, 2011
Export Citation:
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Assignee:
TAIZHOU HISOUND CHEMICAL COMPANY LIMITED (Zhejiang Provincial Chemical and Medical Materials Base Linhai Zone, Zone, CN)
台州市海盛化工有限公司 (中国浙江省化学原料药基地临海园区, Zhejiang, Zone, CN)
ZHANG, Jianshe (Zhejiang Provincial Chemical and Medical Materials Base Linhai Zone, Zone, CN)
张建设 (中国浙江省化学原料药基地临海园区, Zhejiang, Zone, CN)
International Classes:
C07J21/00
Foreign References:
US4464298A
US3014030A
Attorney, Agent or Firm:
BEIJING ZHONGYUAN HUAHE INTELLECTUAL PROPERTY AGENCY CO., LTD (Room 909, Huibin BuildingTower A No.8, Beichendong Street,Chaoyang District, Beijing 1, 100101, CN)
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Claims:
1、 一种 5, 7-孕甾二烯 -3, 20-二酮 -二乙二缩酮 (A) 的制备方法, 其特征在于需 要经过如下步骤:

a、 孕酮在对甲苯磺酸催化下用乙二醇脱水缩合保护 3, 20位的羰基, 反应可以在 甲苯或苯的共沸条件下进行, 也可以在乙二醇作溶剂的条件下进行;

b、 化合物 B可以通过催化条件下选择性进行烯丙位氧化得到化合物 D;

c、 化合物 D溶于芳烃溶剂(苯; 甲苯) ; 垸烃溶剂 (正己垸; 正庚浣; 环己垸) 或者是它们之间的混合溶剂, 加入对甲苯磺酰肼, 加热回流, 通过分水器分出反应产生 的水;

d、 化合物 E通过 Shapiro反应脱腙得到化合物 A。

2、 根据权利要求 1所述的制备方法, 其特征在于: 步骤 b中, 化合物 B的氧化是 在 N-羟基酞酰亚胺催化剂存在下, 通过引发剂过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈或偶氮二 异庚腈引发空气氧化化合物 B; 反应溶剂是 C3-C6的酮, 可以是直链也可以是支链的酮 (如丙酮; 丁酮; 甲基异丁基甲酮) , 也可以是环己酮; 反应溶剂也可以加入酯类协同 溶剂 R1COOR2, R1可以是 C1-C3的直链烷烃, 也可以 C2-C3的支链垸烃, R2可以是 C2-C4的直链烷烃, 也可以 C3-C4的支链垸烃, 如乙酸乙酯; 乙酸丁酯; 丁酸乙酯; 醋 酸异丙酯; 反应温度是 30°C-80°C ; 氧化结束减压蒸去反应溶剂, 氯代垸烃 (如二氯甲 烷; 二氯乙烷)稀释浓缩残渣, 降温至 0Ό-室温, 过滤回收 N-羟基酞酰亚胺, 合并滤 液, 控制溶液温度在 0°C-室温, 向反应液中加入 R3N的叔胺, R是 C1-C 以是直链也可以是支链 (如三乙胺, 三丁胺) , 紧接着向反应液中加入醋酐, 在 0°C- 室温条件下搅拌反应 6-15 小时, 反应结束, 减压蒸去反应溶剂, 加入甲醇结晶得到产 物0。

3、 根据权利要求 1所述的制备方法, 其特征在于: 步骤 b中, 化合物 B的氧化在 N-轻基酞酰亚胺催化剂存在下, 用亚氯酸钠氧化得到化合物 D; 反应溶剂可以是烷基腈 RCN, R是 C1-C3的直链垸烃, 醚如四氢呋喃, 二氧六圆, 醚与水的二元混合溶剂, 也 可以是垸腈、 醚、 水的三元混合溶剂, 反应温度是 30°C-80°C。

4、 根据权利要求 1所述的制备方法, 其特征在于: 步骤 b中, 化合物 B的氧化在 铜催化剂剂存在下, 此处的铜催化剂指的是元素铜 Cu, Cu+ (如 CuCl; CuBr; Cul) ; Cu 2+ (如 CuC12; CuBr2) ; 用叔丁基过氧化氢氧化化合物 B得到化合物 D; 反应温度 是 0°C-80°C ; 反应溶剂可以是芳烃(如苯, 氯苯) ; 烷基腈 RCN, R是 C1-C3的直链 垸烃。

5、 根据权利要求 1所述的制备方法, 其特征在于: 步骤 b中, 化合物 B的氧化在 催化剂 Cu+ (如 CuCl; CuBr; Cul) , 同时存在季铵盐相转移催化剂如四丁基溴化铵; 十六垸基三甲基溴化胺; 苄基三甲基溴化胺; 苄基三乙基溴化胺条件下, 用叔丁基过氧 化氢氧化化合物 B得到化合物 D; 反应温度是室温 -80°C ; 反应溶剂是氯代烃 (如二氯 甲焼; 二氯乙垸; 氯苯)和水。

6、 根据权利要求 1所述的制备方法, 其特征在于: 步骤 b中, 化合物 B的氧化在 催化剂醋酸锰 (III)及醋酸钴存在下, 用叔丁基过氧化氢氧化化合物 B得到化合物 D; 反 应温度是室温 -80°C ; 反应溶剂是酯类溶剂 R1COOR2, R1可以是 C1-C3的直链烷烃, 也可以 C2-C3的支链垸烃, R2可以是 C2-C4的直链烷烃, 也可以 C3-C4的支链垸烃, 如乙酸乙酯; 乙酸丁酯; 丁酸乙酯; 醋酸异丙酯; 腈 RCN类溶剂, R是 C1-C3的直链 烷烃。

7、 根据权利要求 1所述的制备方法, 其特征在于: 步骤 b中, 化合物 B的氧化用 叔丁基过氧化氢和亚氯酸钠共同氧化得到化合物 D; 反应温度是室温 -8(TC ; 反应溶剂 是酯类溶剂 R1COOR2, R1可以是 C1-C3的直链垸烃, 也可以 C2-C3的支链垸烃, R2 可以是 C2-4的直链烷烃, 也可以 C3-C4的支链垸烃, 如乙酸乙酯; 乙酸丁酯; 丁酸乙 酯; 醋酸异丙酯; 腈 RCN类溶剂, R是 C1-C3的直链垸烃。

8、 根据权利要求 1所述的制备方法, 其特征在于: 步骤 c中, 化合物 D溶于芳烃 溶剂(苯; 甲苯) ; 烷烃溶剂(正己院; 正庚烷; 环己垸)或者是它们的混合溶剂, 加 入对甲苯磺酰肼催化, 加热回流并分水制备化合物 E。

9、 根据权利要求 1所述的制备方法, 其特征在于: 步骤 d中, 化合物 E溶于芳烃 溶剂(如氯苯, 甲苯, 二甲苯)与氨基锂; 氢化锂发生 Shapiro反应脱腙得到化合物 A, 反应温度 60°C-140°C。

10、根据权利要求书 1所述的制备方法, 其特征在于: 步骤 d中, 化合物 E用有机 锂(RLi)来脱腙得到化和物 A,此处. R是 C1-C4的垸烃;反应溶剂可以是醚类溶剂(如 乙醚、 四氢呋喃、 二氧六圆) ; 也可以是醚溶剂和烷烃的混合溶剂, 此处所指的烷烃溶 剂可以是正己垸; 正庚垸; 环己垸; 反应温度为 -78°C-室温。

Description:
5, 7-孕甾二熾 -3, 20-二酮 -二乙二缩酮新的制备方法 技术领域

本发明涉及一种 体化合物的合成方法, 特别是涉及一种 5, 7-孕甾二烯 -3, 20-二 酮-二乙二缩酮新的制备方法。 背景技术

5, 7-孕甾二烯 -3, 20-二酮 -二乙二缩酮(A)是合成去氢孕酮(Dydrogesterone) 的 关 。 其结构式如下-

在卓先文献 Journal of Organic Chemistry (1952), 17, 1369-74中报道了从孕酮出发经 过乙二醇脱水缩合保护二个羰基, 用 NBS对烯丙位进行溴代得到溴代中间体产物 C和 C,, 中间体 C在 2, 4, 6-三甲基吡啶中回流脱溴制备化合物 A, 只有 26%的全程收率。 此路线收率太低而且使用三甲基吡啶对环境的 污染太大。 美国专利 US 4464298对以往 的工艺进行了适当的改进, 溴代试剂改为二溴海因, 溴代产物中间体用溴化锂进行异构 化使中间体 C'部分转化为 C, 也就是使溴代产物 C'的 alfa溴构型向 beta溴构型转化, 提高了溴代产物中间体 C的产率,然后用一水合四丁基氟化铵进行脱 ,得到目标产物 A, 全程收率 67.5% (纯度 90%) , 反应式如下:

此合成路线尽管收率有了较大的提高, 但在溴代过程中产生固废海因, 同时由于工 业上的四丁基氟化铵含三个结晶水而且价格较 高,并且还需要通过冻干的过程使三水合 四丁基氟化铵变为一水合四丁基氟化铵, 将极大地增加成本, 而且四丁氟化铵脱水后变 的不稳定, 不易长期保存, 因此这条路线工业生产操作成本较高, 没有实际生产价值。 因而, 对于化合物 A的工业生产仍需要找出一个更经济和环保的 成路线。 发明内容

本发明解决了 5, 7-孕甾二烯 -3, 20-二酮 -二乙二缩酮 (A)在以往合成中遇到的各 种问题, 而探索出一条经济和环保的合成方法, 并且有较好的全程收率。

孕酮在对甲苯磺酸催化下用乙二醇脱水缩合保 护 3, 20位的羰基, 反应可以在甲苯 或苯的共沸条件下进行,也可以在乙二醇作溶 剂的条件下进行,得到双保护的化合物 B。 化合物 B可以通过催化条件下选择性进行烯丙位氧化 到化合物 D。

1 )催化剂: N-羟基酞酰亚胺

在 N-羟基酞酰亚胺催化剂存在下, 用空气氧化化合物 B。 引发剂是过氧化苯甲酰; 偶氮二异丁腈; 偶氮二异庚腈, 反应溶剂是 C3-C6的酮, 可以是直链也可以是支链的酮 (如丙酮; 丁酮; 甲基异丁基甲酮) , 也可以是环己酮。 反应溶剂也可以加入酯类协同 溶剂 R1COOR2, R1可以是 CI- C3的直链垸烃, 也可以 C2-C3的支链烷烃; R2可以是 C2-C4的直链垸烃, 也可以是 C3-C4的支链烷烃, 如乙酸乙酯; 乙酸丁酯; 丁酸乙酯; 醋酸异丙酯。 反应温度是 30°C-80°C。 氧化结束减压蒸去反应溶剂, 氯代垸烃(如二氯 甲垸; 二氯乙烷)稀释浓缩残渣, 降温至室温 -0°C, 过滤出催化剂 N-羟基酞酰亚胺并用 氯代烷烃洗涤(可回收重复使用) , 合并滤液, 控制溶液温度在 0°C-室温, 向反应液中 加入 R3N的叔胺, R是 C1-C4的垸烃,可以是直链也可以是支链(如三 胺,三丁胺), 紧接着向反应液中加入醋酐, 在 0°C-室温条件下搅拌反应 6-15小时, 反应结束, 减压 蒸去反应溶剂, 加入甲醇结晶得到产物0。

在 N-羟基酞酰亚胺催化剂存在下, 用亚氯酸钠氧化化合物 B得到化合物 D。 反应 溶剂可以是垸基腈 RCN, R是 C1-C3的直链垸烃, 醚如四氢呋喃; 二氧六圆; 醚与水 的二元混合溶剂, 也可以是垸腈; 醚; 水的三元混合溶剂, 反应温度是 30°C-8(TC。 氧 化结束, 加二氯甲垸至反应液中, 降温至 0°C, 过滤出催化剂, 分去水层, 减压蒸去溶 剂, 加入甲醇结晶得到产物0。

2)催化剂是过渡金属元素: Cu; Mn ; Coc

在铜催化剂存在下,此处的铜催化剂指的是元 素铜 Cu, Cu+ (如 CuCl; CuBr; Cul) Cu 2+ (如 CuCl 2 ; CuBr 2 ) 。 用叔丁基过氧化氢氧化化合物 B得到化合物 D。 反应温度 是 0°C-80°C。 反应溶剂可以是芳烃(如苯, 氯苯) ; 垸基腈 RCN, R是 C1-C3的直链 垸经。 反应结束, 过滤除去催化剂, 减压蒸去溶剂。 残渣用甲醇结晶得到化合物 D。

在催化剂 Cu+ (如 CuCl; CuBr; Cul) , 同时存在季铵盐相转移催化剂如四丁基溴 化铵; 十六垸基三甲基溴化胺; 苄基三甲基溴化胺; 苄基三乙基溴化胺下, 用叔丁基过 氧化氢(也可以称为过氧叔丁醇)氧化化合物 B得到化合物 D。 反应温度是室温 -80°C。 反应溶剂是氯代烃(如二氯甲垸; 二氯乙垸; 氯苯)和水。 反应结束, 分去水层, 溶剂 层经过干燥, 减压蒸去溶剂。 残渣用甲醇结晶得到化合物 D。

在催化剂醋酸锰 (III); 醋酸钴存在下, 用叔丁基过氧化氢(也可以称为过氧叔丁醇) 氧化化合物 B得到化合物 D。 反应温度是室温 -80°C。 反应溶剂是酯类溶剂 R1COOR2, R1可以是 C1-C3的直链垸烃, 也可以是 C2-C3的支链垸烃, R2可以是 C2-C4的直链 垸烃, 也可以 C3-C4的支链烷烃, 如乙酸乙酯; 乙酸丁酯; 丁酸乙酯; 醋 RCN类溶剂, R是 C1-C3的直链垸烃。

3)无催化剂条件

化合物 B用叔丁基过氧化氢和亚氯酸钠共同氧化得到 合物 D。 反应温度是室温 -80°C。 反应溶剂是酯类溶剂 R1COOR2, R1可以是 C1-C3的直链烷烃, 也可以 C2-C3 的支链烷烃, R2可以是 C2-C4的直链垸烃, 也可以 C3-C4的支链烷烃, 如乙酸乙酯; 乙酸丁酯; 丁酸乙酯; 醋酸异丙酯; 腈 RCN类溶剂, R是 C1-C3的直链烷烃。

化合物 E的合成: 化合物 D溶于芳烃溶剂 (苯; 甲苯); 垸烃溶剂(正己烷; 正庚 垸; 环己垸)或者是它们之间的混合溶剂, 加入对甲苯磺酰肼, 加热回流, 通过分水器 分出反应产生的水。 反应时间 3-6小时。 反应结束, 减压蒸去反应溶剂。 产物腙用甲醇 结晶得到化合物6。

化合物 E溶于芳烃溶剂 (如氯苯, 甲苯, 二甲苯) 与氨基锂; 氢化锂发生 Shapiro 反应脱腙得到化合物 A,反应温度 60°C-140°C。反应结束,加水终止反应,分出溶 剂层, 水层用溶剂提取, 合并有机层, 有机层脱色干燥, 减压蒸去有机溶剂, 甲醇结晶得到产 物入。

化合物 E也可以用有机锂 (RLi)来脱腙得到化合物 A, 此处 R是 C1-C4的垸烃。 反应溶剂可以是醚类溶剂 (如乙醚; 四氢呋喃; 二氧六圆); 也可以是醚溶剂和垸烃的 混合溶剂, 此处所指的垸烃溶剂可以是正己垸; 正庚烷; 环己垸。 反应温度为 -78°C-室 温。 反应结束, 加水终止反应, 乙酸乙酯溶剂稀释反应液, 分出溶剂层, 水层用乙酸乙 酯溶剂提取,合并有机层,有机层脱色干燥, 减压蒸去有机溶剂, 甲醇结晶得到产物 A。

综上可知,本发明的制备方法是从孕酮出发经 过乙二醇脱水缩合保护二个羰基得到 化合物 B, 烯丙位选择性氧化得到化合物 D, 与对甲苯磺酰肼缩合得到化合物 E, 通过 Shapiro反应脱腙得到 5, 7-孕甾二烯 -3, 20-二酮-二乙二缩酮。 本发明的化合物 A的合 成路线更经济和环保, 且具有较好的全程收率。 具体实施方式

本发明 5, 7-孕甾二烯 -3, 20-二酮 -二乙二缩酮 (A)新的制备方法可通过以下的较 佳实施例来实现, 但本发明并不仅限于以下的实施例。

实施例 1 : 化合物 D的制备

将 5.0L的无水乙二醇, 3.0g的对甲苯磺酸, 250g (0.795mol)的孕酮投入反应瓶中, 氮气切换三次后, 开启真空, 并开始加热, 保持反应温度在 75-80°C, 同时蒸出乙二醇。 在大约蒸出乙二醇 3.0L后, 将反应液冷却至室温并放空, 加入质量百分 t 的乙醇溶液 300ml, 继续搅拌 20分钟, 加入二氯甲烷 1.7L稀释反应液, 静置分层, 分 出下层二氯甲垸, 上层液再用 1.0L的二氯甲垸提取一次。 合并二氯甲垸层, 用 900ml 水洗涤二氯甲垸溶液三次, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压蒸出二氯甲垸, 得到的固体溶 于乙酸乙酯中, 慢慢降温结晶, 过滤, 滤饼用少量乙酸乙酯洗涤, 真空干燥, 得到白色 结晶产物 250g的化和物 收率 78.3%, Mp: 180-181 °C (文献值 Mp: 181-182°C ) 。 实施例 2: 化合物 D的制备

向装有搅拌装置和冷凝器的反应瓶中投入化合 物 B 200g (0.496mol), N-羟基酞酰 亚胺 82g(0.502mol), 1.6L丙酮和 1.6L乙酸乙酯的混和溶剂,开启搅拌,升温至 53±2°C, 当原料完全溶解后, 加入偶氮二异庚腈 1.0g, 随后开始通入干燥的净化空气 0.8M 3 /hr, 搅拌反应 6小时后, TLC跟踪至原料反应基本完全。减压蒸去丙酮和 乙酸乙酯, 加入二 氯甲垸 400ml, 搅拌 30分钟, 过滤除去 N-羟基酞酰亚胺, 用 200ml二氯甲垸洗涤滤饼 (回收的 N-羟基酞酰亚胺重新处理后可以重复使用) , 合并二氯甲垸溶液, 在氮气保护 下冷却到 0°C-10°C , 搅拌下加入三乙胺 120g ( U8mol) , 保持温度在 (TC-10°C, 滴加 醋酐 60g (0.588mol) , 并搅拌反应 30分钟, 而后静置 8-12小时。 减压蒸去二氯甲垸, 残留物中加入甲醇 700ml, 并回流 30分钟, 而后降温至 -10°C以下结晶, 过滤, 结晶用 少量甲醇洗涤, 减压干燥, 得到化合物 E 169g, 收率 82%, HPLC检测含量 92%, Mp 〉168°C。 一个样品经过 THF/甲醇三次结晶, 得到一白色结晶 Mp: 180°C-182°C。

1H NMR (CDC13)S : ( ppm ) :5.646-5.651 (d, lH),3.865-3.988 (m, 8H),2.640-2.682(m, 1H), 2.442-2.457 (m.lH), 2.208-2.337(m,lH), 2.069-2.102 (m,lH); 1.332-1.281 (m, 14H), 1.473(s,3H), U94(s,3H), 0.790(s,3H). 13C NMR (CDC13)S (ppm ): 201.62, 164.62,126.55, 111.96, 108.33, 64.88, 64.51,64.43, 63.20, 56.76, 49.91, 49.51, 44.91, 42.56, 41.67, 38.37, 38.21, 36.56, 30.99, 25.87, 24.56, 23.43, 20.93, 16.91, 12.93 a MS (ESIM+H) 417.4. 实施例 3: 化合物 D的制备

向装有搅拌装置和冷凝器的反应瓶中投入 N-羟基酞酰亚胺 82g (0.502mol) , 过氧 二苯甲酰 1.0g, 环己酮 1.6L搅拌溶解后, 加热至 54°C-55°C, 搅拌至原料完全溶解, 通 入干燥的净化空气(0.8M 3 /hr)直至 30分钟后, 加入化合物 B 200g (0.496mol) , 继续 通入空气, 搅拌反应 6小时, TLC跟踪至原料反应基本完全。减压蒸去环己酮 , 加入二 氯甲垸 400ml, 搅拌 30分钟, 过滤除去 N-羟基酞酰亚胺, 用 200ml二氯甲垸洗涤滤饼, 合并二氯甲垸溶液,在氮气保护下冷却到 0°C-1(TC,搅拌下加入三乙胺 12(

保持温度在 0°C-10°C, 滴加醋酐 60g (0.588mol) , 并搅拌反应 30分钟, 而后静置反应 8-12小时。 减压蒸去二氯甲烷, 残留物中加入甲醇 600ml, 并回流 30分钟, 而后降温 至 -10°C以下结晶, 过滤, 结晶用少量甲醇洗涤, 减压干燥, 得到化和物 D 155g, 收率 75%, HPLC检测含量 90%, Mp〉167°C。 实施例 4: 化合物 D的制备

在氮气保护下, 向反应瓶中加入 N-羟基酞酰亚胺 1.6g ( lOmmol) , 化合物 B 40.2g ( lOOmmol) , 1.0L的二氧六圆与水 3: 1的混合溶剂, 室温搅拌下使原料完全溶解, 向 此反应体系中慢慢加入加质量百分比 80%的亚氯酸钠 17g ( 150mmol) , 接着搅拌下加 热反应液至 50°C, 并在此温度下搅拌反应 10小时。 TLC跟踪反应原料基本完全。 降温 至室温, 加入 10%的亚硫酸钠水溶液 100ml和乙酸乙酯 300ml, 搅拌 10分钟, 静置分 层,水层用乙酸乙酯 300ml提取一次,合并有机层,有机层用水洗涤 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压蒸去有机溶剂, 残留物加入甲醇 120ml, 加热回流 30分钟, 降温至 -10Ό结 晶, 过滤, 结晶用少量甲醇洗涤, 减压干燥, 得到化和物 D 34.9g, 收率 84%, HPLC 检测含量 90%, Mp〉167°C。 实施例 5: 化合物 D的制备

氮气保护下将化合物 B 40.2g ( lOOmmol)搅拌下溶于 500ml的二氯甲垸中, 向此 反应体系加入氯化亚铜 0.59g (6mmol) , 四丁基溴化铵 3.87g ( 12mmol), 搅拌下加热 至二氯甲垸回流,分三次向反应体系中加入 70%叔丁基过氧化氢水溶液 137ml( 1.0mol), 反应 4小时, TLC跟踪反应原料基本完全。 降至室温, 加水 300ml, 搅拌 10分钟, 静 置分层, 水层用二氯甲垸 300ml提取一次, 合并二氯甲垸层。二氯甲垸溶液用亚硫酸钠 水溶液洗涤,水洗,无水硫酸钠干燥,过滤, 减压蒸去二氯甲垸,残留物加入甲醇 120ml, 加热回流 30分钟, 降温至 -10°C结晶, 过滤, 结晶用少量甲醇洗涤, 减压干燥, 得到化 合物 D 35.8g, 收率 86%, HPLC检测含量 91%, Mp〉168°C。 实施例 6-9: 化合物 D的制备

投料, 化合物 B lOmmol, 50mmol叔丁基过氧化氢溶于癸垸中, 溶剂 60ml, 分子 筛。 反应结束后处理与实施例 4相同, 产率 (通过 HPLC外标计算) 。 序 催化剂 分子筛 溶剂 反应温度 反应时间(h) 收率 号 ( )

6 CuCl 2 丁腈 55 12 78%

7 Cu 丁腈 50 8 72%

8 Co(OAc) 2 .4H 2 0 丁腈 50 10 68%

9 Mn(OAc) 3 .2H 2 0 5g 乙酸乙酯 室温 24 86% 实施例 10: 化合物 D的制备

氮气保护下, 将化合物 B 4g ( lOmmol)室温搅拌溶于 60ml乙酸乙酯中, 向此反应 溶液中加入 70%的叔丁基过氧化氢的水溶液 6.4g (50mmol) , 随后慢慢加入 80%的亚 氯酸钠 1.36g ( 12mmol) , 升温至 50°C, 反应 12小时。 反应结束后, 降至室温, 向反 应液中加入 20ml 10%的亚硫酸钠, 分去水层, 并水洗干燥, 减压蒸去溶剂, HPLC外标 检测, 收率为 76%。 实施例 11 : 化合物 E的制备

向装有温度计、 带有冷凝回流器及分水器的反应瓶中依次加入 对甲苯磺酰肼 130g, 化和物 D200g (0.480mol) , 抽真空, 氮气切换 3次, 并在氮气保护下加入干燥的甲苯 800ml和正己垸 1.2L, 分水器中事先加满正己烷, 开始升温回流, 温度大约在 75°C左右 回流带水。 反应 3小时后 TLC监测, 直到反应原料化和物 D点消失(对甲苯磺酰肼是 过量的, 所以是确认 D消失), 降至 40Ό以下减压蒸干溶剂, 加入 1 : 5的正己垸 /甲醇 1.2L搅泮 30分钟, 降温至 -10°C结晶, 过滤, 滤饼用冰冷的甲醇打浆洗涤, 40Ό以下真 空干燥, 得到浅黄色结晶产品 240g, 收率 85.5%, Mp: 169°C-171 °C ) 。

1HNMR (d6-acetone)0 (ppm ) : 9.217-9.255(d, 1H), 7.774-7.794(m,2H), 7.369-7.399 (m, 2H), 6.088-6. lll(m, 1H), 3.864-3.906(m, 8H), 1.156-2.869(m, 18H), 2.415(s, 3H), 2.0 88(s, 3H), 1.154(s, 3H), 0.650(s,3H). 13 CNMR(CDCl 3 , 100M): 157.13, 155.71,143.59, 135.40, 129.13,128.10,113.57,111.94,109.05; 64.88, 64.35, 64.24, 63.12; 56.78

MS (ESI'M+H) 585.5. 实施例 12: 化合物 A的制备

在氮气保护下, 反应瓶中加入无水氯苯 1.0L和氨基锂 34g ( 1.47mol) , 搅拌下降 温至 15°C-20°C, 慢慢滴加化合物 F 200g (0.342mol) 的氯苯(2L)溶液, 保持反应液 温度低于 30Ό, 滴加完毕, 快速升温至 85°C-9(TC, 保温反应 1小时; 反应结束后, 降 温至 40°C-5(TC, 加去离子水, 并用稀磷酸调 PH值至 8; 降温到室温后, 过滤, 静置分 层,上层水相用氯苯提取 2次,合并氯苯相,用水洗 1次,加入活性炭脱^ 过滤, 减压蒸去氯苯, 残余物加入甲醇搅拌 30分钟, 冷却结晶, 过滤, 滤饼用甲醇打 浆洗涤, 真空干燥得到白色结晶 100g, 收率 73%。

Mpl86°C-188°C , 旋光 [a] D 28 =-16.5 CHC1 3

1HNMR (CDC13)5:5.535-5.555 (m.lH) ,5.369-5.383(m,lH),3.849-3.991(m,8H) 2.579-2.610(d, lH),2.258-2.296(d, 1H),2.050-2.163(m,2H), 1.686-1.925(m,9H),

1.552-1.625(m,2H),1.436-1.508(m,lH),1.038(s,3H), 1.236-1.280(m,lH) f 0.963(s,3H), 0.719(s,3H)。 13C NMR (CDCl3),S(ppm): 140.474, 138.965, 119.925, 116.550, 111.863, 108.663, 64.933, 64.362, 64. 221,63. 241,57.648, 54.295, 45.886, 45.863, 42.232, 40.137, 38.757, 37.325, 36.818, 31.278, 24.439, 22.972, 22.553, 20.895, 16.097, 12.894.(ESI,M+H) 401.2666, calcdfor C25H3604. 实施例 13: 化合物 A的制备

在氮气保护下, 反应瓶中加入化合物 F 200g (0.342mol) , 无水甲苯 3.4L, 室温搅 拌使原料完全溶解, 加入氢化锂 13.6g(1.71mol), 快速升温至 95°C-100°C, 保温反应 1 小时; 反应结束后, 降温至 40°C-5(TC, 加去离子水, 并用稀磷酸调 PH值至 8, 降温到 室温后, 过滤, 静置分层, 上层水相用甲苯提取 2次, 合并甲苯相, 用水洗 1次, 加入 活性炭脱色搅拌 1小时, 过滤, 减压蒸去甲苯, 残余物加入甲醇搅拌 30分钟, 冷却结 晶, 过滤, 滤饼用甲醇打浆洗涤, 真空干燥得到白色结晶 95.8g, 收率 70%。 Mp: 178°C-180°C , 旋光 [a] D 28 =-12.5 CHC1 3 。 实施例 14: 化合物 A的制备

在氮气保护下, 反应瓶中加入化合物 F .50g (85mmol)和无水四氢呋喃 800ml, 室 温搅拌下使原料完全溶解, 而后在氮气保护下降温至 -20Ό , 向反应液中加入 1.6M的甲 基锂的乙醚溶液 270ml, 在此温度下搅拌反应 30分钟, 自然升温至室温反应 12小时。 反应结束, 加入水 1L, 搅拌 10分钟后静置分层, 水层用乙酸乙酯 600ml提取 2次, 合 并有机相,依次用饱和氯化铵和水分别洗涤有 机相,活性炭脱色,过滤,减压蒸去溶剂, 残余物加入甲醇搅拌 30分钟, 冷却结晶, 过滤, 滤饼用甲醇打浆洗涤, 真空干燥得到 白色结晶 27.1g, 收率 76%。 Mp: 182°C-184°C。

以上所述, 仅是本发明的较佳实施例而已, 并非对本发明作任何形式上的限制, 故 凡是未脱离本发明技术方案内容,依据本发明 的技术实质对以上实施例所作的任何简单 修改、 等同变化与修饰,均仍属于本发明技术方案的 围内。