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Title:
NEW PREPARATION METHOD OF 5,7-PREGNADIENE-3,20-DIONE-DIETHYL KETAL
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2013/078575
Kind Code:
A1
Abstract:
Disclosed is a preparation method of 5,7-pregnadiene-3,20-dione-diethyl ketal. The preparation method comprises: performing dehydration condensation on progesterone by using glycol to protect two carbonyls, so as to obtain a compound B; performing allylic selective oxidization on the compound B to obtain a compound D; performing condensation on the compound D and p-toluenesulfonhydrazide, so as to obtain a compound E; and performing a Shapiro reaction to remove hydrazone from the compound E, so as to obtain 5,7-pregnadiene-3,20-dione-diethyl ketal (a compound A).

Inventors:
ZHANG JIANSHE (CN)
WANG CHENLIN (CN)
CHEN JIGU (CN)
Application Number:
CN2011/002022
Publication Date:
June 06, 2013
Filing Date:
December 02, 2011
Export Citation:
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Assignee:
TAIZHOU HISOUND CHEMICAL COMPANY LTD (CN)
ZHANG JIANSHE (CN)
WANG CHENLIN (CN)
CHEN JIGU (CN)
International Classes:
C07J21/00
Foreign References:
US4464298A1984-08-07
US3014030A1961-12-19
Attorney, Agent or Firm:
BEIJING ZHONGYUAN HUAHE INTELLECTUAL PROPERTY AGENCY CO., LTD (CN)
北京中原华和知识产权代理有限责任公司 (CN)
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Claims:
1、 一种 5, 7-孕甾二烯 -3, 20-二酮 -二乙二缩酮 (A) 的制备方法, 其特征在于需 要经过如下步骤:

a、 孕酮在对甲苯磺酸催化下用乙二醇脱水缩合保护 3, 20位的羰基, 反应可以在 甲苯或苯的共沸条件下进行, 也可以在乙二醇作溶剂的条件下进行;

b、 化合物 B可以通过催化条件下选择性进行烯丙位氧化得到化合物 D;

c、 化合物 D溶于芳烃溶剂(苯; 甲苯) ; 垸烃溶剂 (正己垸; 正庚浣; 环己垸) 或者是它们之间的混合溶剂, 加入对甲苯磺酰肼, 加热回流, 通过分水器分出反应产生 的水;

d、 化合物 E通过 Shapiro反应脱腙得到化合物 A。

2、 根据权利要求 1所述的制备方法, 其特征在于: 步骤 b中, 化合物 B的氧化是 在 N-羟基酞酰亚胺催化剂存在下, 通过引发剂过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈或偶氮二 异庚腈引发空气氧化化合物 B; 反应溶剂是 C3-C6的酮, 可以是直链也可以是支链的酮 (如丙酮; 丁酮; 甲基异丁基甲酮) , 也可以是环己酮; 反应溶剂也可以加入酯类协同 溶剂 R1COOR2, R1可以是 C1-C3的直链烷烃, 也可以 C2-C3的支链垸烃, R2可以是 C2-C4的直链烷烃, 也可以 C3-C4的支链垸烃, 如乙酸乙酯; 乙酸丁酯; 丁酸乙酯; 醋 酸异丙酯; 反应温度是 30°C-80°C ; 氧化结束减压蒸去反应溶剂, 氯代垸烃 (如二氯甲 烷; 二氯乙烷)稀释浓缩残渣, 降温至 0Ό-室温, 过滤回收 N-羟基酞酰亚胺, 合并滤 液, 控制溶液温度在 0°C-室温, 向反应液中加入 R3N的叔胺, R是 C1-C 以是直链也可以是支链 (如三乙胺, 三丁胺) , 紧接着向反应液中加入醋酐, 在 0°C- 室温条件下搅拌反应 6-15 小时, 反应结束, 减压蒸去反应溶剂, 加入甲醇结晶得到产 物0。

3、 根据权利要求 1所述的制备方法, 其特征在于: 步骤 b中, 化合物 B的氧化在 N-轻基酞酰亚胺催化剂存在下, 用亚氯酸钠氧化得到化合物 D; 反应溶剂可以是烷基腈 RCN, R是 C1-C3的直链垸烃, 醚如四氢呋喃, 二氧六圆, 醚与水的二元混合溶剂, 也 可以是垸腈、 醚、 水的三元混合溶剂, 反应温度是 30°C-80°C。

4、 根据权利要求 1所述的制备方法, 其特征在于: 步骤 b中, 化合物 B的氧化在 铜催化剂剂存在下, 此处的铜催化剂指的是元素铜 Cu, Cu+ (如 CuCl; CuBr; Cul) ; Cu 2+ (如 CuC12; CuBr2) ; 用叔丁基过氧化氢氧化化合物 B得到化合物 D; 反应温度 是 0°C-80°C ; 反应溶剂可以是芳烃(如苯, 氯苯) ; 烷基腈 RCN, R是 C1-C3的直链 垸烃。

5、 根据权利要求 1所述的制备方法, 其特征在于: 步骤 b中, 化合物 B的氧化在 催化剂 Cu+ (如 CuCl; CuBr; Cul) , 同时存在季铵盐相转移催化剂如四丁基溴化铵; 十六垸基三甲基溴化胺; 苄基三甲基溴化胺; 苄基三乙基溴化胺条件下, 用叔丁基过氧 化氢氧化化合物 B得到化合物 D; 反应温度是室温 -80°C ; 反应溶剂是氯代烃 (如二氯 甲焼; 二氯乙垸; 氯苯)和水。

6、 根据权利要求 1所述的制备方法, 其特征在于: 步骤 b中, 化合物 B的氧化在 催化剂醋酸锰 (III)及醋酸钴存在下, 用叔丁基过氧化氢氧化化合物 B得到化合物 D; 反 应温度是室温 -80°C ; 反应溶剂是酯类溶剂 R1COOR2, R1可以是 C1-C3的直链烷烃, 也可以 C2-C3的支链垸烃, R2可以是 C2-C4的直链烷烃, 也可以 C3-C4的支链垸烃, 如乙酸乙酯; 乙酸丁酯; 丁酸乙酯; 醋酸异丙酯; 腈 RCN类溶剂, R是 C1-C3的直链 烷烃。

7、 根据权利要求 1所述的制备方法, 其特征在于: 步骤 b中, 化合物 B的氧化用 叔丁基过氧化氢和亚氯酸钠共同氧化得到化合物 D; 反应温度是室温 -8(TC ; 反应溶剂 是酯类溶剂 R1COOR2, R1可以是 C1-C3的直链垸烃, 也可以 C2-C3的支链垸烃, R2 可以是 C2-4的直链烷烃, 也可以 C3-C4的支链垸烃, 如乙酸乙酯; 乙酸丁酯; 丁酸乙 酯; 醋酸异丙酯; 腈 RCN类溶剂, R是 C1-C3的直链垸烃。

8、 根据权利要求 1所述的制备方法, 其特征在于: 步骤 c中, 化合物 D溶于芳烃 溶剂(苯; 甲苯) ; 烷烃溶剂(正己院; 正庚烷; 环己垸)或者是它们的混合溶剂, 加 入对甲苯磺酰肼催化, 加热回流并分水制备化合物 E。

9、 根据权利要求 1所述的制备方法, 其特征在于: 步骤 d中, 化合物 E溶于芳烃 溶剂(如氯苯, 甲苯, 二甲苯)与氨基锂; 氢化锂发生 Shapiro反应脱腙得到化合物 A, 反应温度 60°C-140°C。

10、根据权利要求书 1所述的制备方法, 其特征在于: 步骤 d中, 化合物 E用有机 锂(RLi)来脱腙得到化和物 A,此处. R是 C1-C4的垸烃;反应溶剂可以是醚类溶剂(如 乙醚、 四氢呋喃、 二氧六圆) ; 也可以是醚溶剂和烷烃的混合溶剂, 此处所指的烷烃溶 剂可以是正己垸; 正庚垸; 环己垸; 反应温度为 -78°C-室温。

Description:
5, 7-孕甾二熾 -3, 20-二酮 -二乙二缩酮新的制备方法 技术领域

本发明涉及一种 体化合物的合成方法, 特别是涉及一种 5, 7-孕甾二烯 -3, 20-二 酮-二乙二缩酮新的制备方法。 背景技术

5, 7-孕甾二烯 -3, 20-二酮 -二乙二缩酮(A)是合成去氢孕酮(Dydrogesterone) 的 关 。 其结构式如下-

在卓先文献 Journal of Organic Chemistry (1952), 17, 1369-74中报道了从孕酮出发经 过乙二醇脱水缩合保护二个羰基, 用 NBS对烯丙位进行溴代得到溴代中间体产物 C和 C,, 中间体 C在 2, 4, 6-三甲基吡啶中回流脱溴制备化合物 A, 只有 26%的全程收率。 此路线收率太低而且使用三甲基吡啶对环境的 污染太大。 美国专利 US 4464298对以往 的工艺进行了适当的改进, 溴代试剂改为二溴海因, 溴代产物中间体用溴化锂进行异构 化使中间体 C'部分转化为 C, 也就是使溴代产物 C'的 alfa溴构型向 beta溴构型转化, 提高了溴代产物中间体 C的产率,然后用一水合四丁基氟化铵进行脱 ,得到目标产物 A, 全程收率 67.5% (纯度 90%) , 反应式如下:

此合成路线尽管收率有了较大的提高, 但在溴代过程中产生固废海因, 同时由于工 业上的四丁基氟化铵含三个结晶水而且价格较 高,并且还需要通过冻干的过程使三水合 四丁基氟化铵变为一水合四丁基氟化铵, 将极大地增加成本, 而且四丁氟化铵脱水后变 的不稳定, 不易长期保存, 因此这条路线工业生产操作成本较高, 没有实际生产价值。 因而, 对于化合物 A的工业生产仍需要找出一个更经济和环保的 成路线。 发明内容

本发明解决了 5, 7-孕甾二烯 -3, 20-二酮 -二乙二缩酮 (A)在以往合成中遇到的各 种问题, 而探索出一条经济和环保的合成方法, 并且有较好的全程收率。

孕酮在对甲苯磺酸催化下用乙二醇脱水缩合保 护 3, 20位的羰基, 反应可以在甲苯 或苯的共沸条件下进行,也可以在乙二醇作溶 剂的条件下进行,得到双保护的化合物 B。 化合物 B可以通过催化条件下选择性进行烯丙位氧化 到化合物 D。

1 )催化剂: N-羟基酞酰亚胺

在 N-羟基酞酰亚胺催化剂存在下, 用空气氧化化合物 B。 引发剂是过氧化苯甲酰; 偶氮二异丁腈; 偶氮二异庚腈, 反应溶剂是 C3-C6的酮, 可以是直链也可以是支链的酮 (如丙酮; 丁酮; 甲基异丁基甲酮) , 也可以是环己酮。 反应溶剂也可以加入酯类协同 溶剂 R1COOR2, R1可以是 CI- C3的直链垸烃, 也可以 C2-C3的支链烷烃; R2可以是 C2-C4的直链垸烃, 也可以是 C3-C4的支链烷烃, 如乙酸乙酯; 乙酸丁酯; 丁酸乙酯; 醋酸异丙酯。 反应温度是 30°C-80°C。 氧化结束减压蒸去反应溶剂, 氯代垸烃(如二氯 甲垸; 二氯乙烷)稀释浓缩残渣, 降温至室温 -0°C, 过滤出催化剂 N-羟基酞酰亚胺并用 氯代烷烃洗涤(可回收重复使用) , 合并滤液, 控制溶液温度在 0°C-室温, 向反应液中 加入 R3N的叔胺, R是 C1-C4的垸烃,可以是直链也可以是支链(如三 胺,三丁胺), 紧接着向反应液中加入醋酐, 在 0°C-室温条件下搅拌反应 6-15小时, 反应结束, 减压 蒸去反应溶剂, 加入甲醇结晶得到产物0。

在 N-羟基酞酰亚胺催化剂存在下, 用亚氯酸钠氧化化合物 B得到化合物 D。 反应 溶剂可以是垸基腈 RCN, R是 C1-C3的直链垸烃, 醚如四氢呋喃; 二氧六圆; 醚与水 的二元混合溶剂, 也可以是垸腈; 醚; 水的三元混合溶剂, 反应温度是 30°C-8(TC。 氧 化结束, 加二氯甲垸至反应液中, 降温至 0°C, 过滤出催化剂, 分去水层, 减压蒸去溶 剂, 加入甲醇结晶得到产物0。

2)催化剂是过渡金属元素: Cu; Mn ; Coc

在铜催化剂存在下,此处的铜催化剂指的是元 素铜 Cu, Cu+ (如 CuCl; CuBr; Cul) Cu 2+ (如 CuCl 2 ; CuBr 2 ) 。 用叔丁基过氧化氢氧化化合物 B得到化合物 D。 反应温度 是 0°C-80°C。 反应溶剂可以是芳烃(如苯, 氯苯) ; 垸基腈 RCN, R是 C1-C3的直链 垸经。 反应结束, 过滤除去催化剂, 减压蒸去溶剂。 残渣用甲醇结晶得到化合物 D。

在催化剂 Cu+ (如 CuCl; CuBr; Cul) , 同时存在季铵盐相转移催化剂如四丁基溴 化铵; 十六垸基三甲基溴化胺; 苄基三甲基溴化胺; 苄基三乙基溴化胺下, 用叔丁基过 氧化氢(也可以称为过氧叔丁醇)氧化化合物 B得到化合物 D。 反应温度是室温 -80°C。 反应溶剂是氯代烃(如二氯甲垸; 二氯乙垸; 氯苯)和水。 反应结束, 分去水层, 溶剂 层经过干燥, 减压蒸去溶剂。 残渣用甲醇结晶得到化合物 D。

在催化剂醋酸锰 (III); 醋酸钴存在下, 用叔丁基过氧化氢(也可以称为过氧叔丁醇) 氧化化合物 B得到化合物 D。 反应温度是室温 -80°C。 反应溶剂是酯类溶剂 R1COOR2, R1可以是 C1-C3的直链垸烃, 也可以是 C2-C3的支链垸烃, R2可以是 C2-C4的直链 垸烃, 也可以 C3-C4的支链烷烃, 如乙酸乙酯; 乙酸丁酯; 丁酸乙酯; 醋 RCN类溶剂, R是 C1-C3的直链垸烃。

3)无催化剂条件

化合物 B用叔丁基过氧化氢和亚氯酸钠共同氧化得到 合物 D。 反应温度是室温 -80°C。 反应溶剂是酯类溶剂 R1COOR2, R1可以是 C1-C3的直链烷烃, 也可以 C2-C3 的支链烷烃, R2可以是 C2-C4的直链垸烃, 也可以 C3-C4的支链烷烃, 如乙酸乙酯; 乙酸丁酯; 丁酸乙酯; 醋酸异丙酯; 腈 RCN类溶剂, R是 C1-C3的直链烷烃。

化合物 E的合成: 化合物 D溶于芳烃溶剂 (苯; 甲苯); 垸烃溶剂(正己烷; 正庚 垸; 环己垸)或者是它们之间的混合溶剂, 加入对甲苯磺酰肼, 加热回流, 通过分水器 分出反应产生的水。 反应时间 3-6小时。 反应结束, 减压蒸去反应溶剂。 产物腙用甲醇 结晶得到化合物6。

化合物 E溶于芳烃溶剂 (如氯苯, 甲苯, 二甲苯) 与氨基锂; 氢化锂发生 Shapiro 反应脱腙得到化合物 A,反应温度 60°C-140°C。反应结束,加水终止反应,分出溶 剂层, 水层用溶剂提取, 合并有机层, 有机层脱色干燥, 减压蒸去有机溶剂, 甲醇结晶得到产 物入。

化合物 E也可以用有机锂 (RLi)来脱腙得到化合物 A, 此处 R是 C1-C4的垸烃。 反应溶剂可以是醚类溶剂 (如乙醚; 四氢呋喃; 二氧六圆); 也可以是醚溶剂和垸烃的 混合溶剂, 此处所指的垸烃溶剂可以是正己垸; 正庚烷; 环己垸。 反应温度为 -78°C-室 温。 反应结束, 加水终止反应, 乙酸乙酯溶剂稀释反应液, 分出溶剂层, 水层用乙酸乙 酯溶剂提取,合并有机层,有机层脱色干燥, 减压蒸去有机溶剂, 甲醇结晶得到产物 A。

综上可知,本发明的制备方法是从孕酮出发经 过乙二醇脱水缩合保护二个羰基得到 化合物 B, 烯丙位选择性氧化得到化合物 D, 与对甲苯磺酰肼缩合得到化合物 E, 通过 Shapiro反应脱腙得到 5, 7-孕甾二烯 -3, 20-二酮-二乙二缩酮。 本发明的化合物 A的合 成路线更经济和环保, 且具有较好的全程收率。 具体实施方式

本发明 5, 7-孕甾二烯 -3, 20-二酮 -二乙二缩酮 (A)新的制备方法可通过以下的较 佳实施例来实现, 但本发明并不仅限于以下的实施例。

实施例 1 : 化合物 D的制备

将 5.0L的无水乙二醇, 3.0g的对甲苯磺酸, 250g (0.795mol)的孕酮投入反应瓶中, 氮气切换三次后, 开启真空, 并开始加热, 保持反应温度在 75-80°C, 同时蒸出乙二醇。 在大约蒸出乙二醇 3.0L后, 将反应液冷却至室温并放空, 加入质量百分 t 的乙醇溶液 300ml, 继续搅拌 20分钟, 加入二氯甲烷 1.7L稀释反应液, 静置分层, 分 出下层二氯甲垸, 上层液再用 1.0L的二氯甲垸提取一次。 合并二氯甲垸层, 用 900ml 水洗涤二氯甲垸溶液三次, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压蒸出二氯甲垸, 得到的固体溶 于乙酸乙酯中, 慢慢降温结晶, 过滤, 滤饼用少量乙酸乙酯洗涤, 真空干燥, 得到白色 结晶产物 250g的化和物 收率 78.3%, Mp: 180-181 °C (文献值 Mp: 181-182°C ) 。 实施例 2: 化合物 D的制备

向装有搅拌装置和冷凝器的反应瓶中投入化合 物 B 200g (0.496mol), N-羟基酞酰 亚胺 82g(0.502mol), 1.6L丙酮和 1.6L乙酸乙酯的混和溶剂,开启搅拌,升温至 53±2°C, 当原料完全溶解后, 加入偶氮二异庚腈 1.0g, 随后开始通入干燥的净化空气 0.8M 3 /hr, 搅拌反应 6小时后, TLC跟踪至原料反应基本完全。减压蒸去丙酮和 乙酸乙酯, 加入二 氯甲垸 400ml, 搅拌 30分钟, 过滤除去 N-羟基酞酰亚胺, 用 200ml二氯甲垸洗涤滤饼 (回收的 N-羟基酞酰亚胺重新处理后可以重复使用) , 合并二氯甲垸溶液, 在氮气保护 下冷却到 0°C-10°C , 搅拌下加入三乙胺 120g ( U8mol) , 保持温度在 (TC-10°C, 滴加 醋酐 60g (0.588mol) , 并搅拌反应 30分钟, 而后静置 8-12小时。 减压蒸去二氯甲垸, 残留物中加入甲醇 700ml, 并回流 30分钟, 而后降温至 -10°C以下结晶, 过滤, 结晶用 少量甲醇洗涤, 减压干燥, 得到化合物 E 169g, 收率 82%, HPLC检测含量 92%, Mp 〉168°C。 一个样品经过 THF/甲醇三次结晶, 得到一白色结晶 Mp: 180°C-182°C。

1H NMR (CDC13)S : ( ppm ) :5.646-5.651 (d, lH),3.865-3.988 (m, 8H),2.640-2.682(m, 1H), 2.442-2.457 (m.lH), 2.208-2.337(m,lH), 2.069-2.102 (m,lH); 1.332-1.281 (m, 14H), 1.473(s,3H), U94(s,3H), 0.790(s,3H). 13C NMR (CDC13)S (ppm ): 201.62, 164.62,126.55, 111.96, 108.33, 64.88, 64.51,64.43, 63.20, 56.76, 49.91, 49.51, 44.91, 42.56, 41.67, 38.37, 38.21, 36.56, 30.99, 25.87, 24.56, 23.43, 20.93, 16.91, 12.93 a MS (ESIM+H) 417.4. 实施例 3: 化合物 D的制备

向装有搅拌装置和冷凝器的反应瓶中投入 N-羟基酞酰亚胺 82g (0.502mol) , 过氧 二苯甲酰 1.0g, 环己酮 1.6L搅拌溶解后, 加热至 54°C-55°C, 搅拌至原料完全溶解, 通 入干燥的净化空气(0.8M 3 /hr)直至 30分钟后, 加入化合物 B 200g (0.496mol) , 继续 通入空气, 搅拌反应 6小时, TLC跟踪至原料反应基本完全。减压蒸去环己酮 , 加入二 氯甲垸 400ml, 搅拌 30分钟, 过滤除去 N-羟基酞酰亚胺, 用 200ml二氯甲垸洗涤滤饼, 合并二氯甲垸溶液,在氮气保护下冷却到 0°C-1(TC,搅拌下加入三乙胺 12(

保持温度在 0°C-10°C, 滴加醋酐 60g (0.588mol) , 并搅拌反应 30分钟, 而后静置反应 8-12小时。 减压蒸去二氯甲烷, 残留物中加入甲醇 600ml, 并回流 30分钟, 而后降温 至 -10°C以下结晶, 过滤, 结晶用少量甲醇洗涤, 减压干燥, 得到化和物 D 155g, 收率 75%, HPLC检测含量 90%, Mp〉167°C。 实施例 4: 化合物 D的制备

在氮气保护下, 向反应瓶中加入 N-羟基酞酰亚胺 1.6g ( lOmmol) , 化合物 B 40.2g ( lOOmmol) , 1.0L的二氧六圆与水 3: 1的混合溶剂, 室温搅拌下使原料完全溶解, 向 此反应体系中慢慢加入加质量百分比 80%的亚氯酸钠 17g ( 150mmol) , 接着搅拌下加 热反应液至 50°C, 并在此温度下搅拌反应 10小时。 TLC跟踪反应原料基本完全。 降温 至室温, 加入 10%的亚硫酸钠水溶液 100ml和乙酸乙酯 300ml, 搅拌 10分钟, 静置分 层,水层用乙酸乙酯 300ml提取一次,合并有机层,有机层用水洗涤 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压蒸去有机溶剂, 残留物加入甲醇 120ml, 加热回流 30分钟, 降温至 -10Ό结 晶, 过滤, 结晶用少量甲醇洗涤, 减压干燥, 得到化和物 D 34.9g, 收率 84%, HPLC 检测含量 90%, Mp〉167°C。 实施例 5: 化合物 D的制备

氮气保护下将化合物 B 40.2g ( lOOmmol)搅拌下溶于 500ml的二氯甲垸中, 向此 反应体系加入氯化亚铜 0.59g (6mmol) , 四丁基溴化铵 3.87g ( 12mmol), 搅拌下加热 至二氯甲垸回流,分三次向反应体系中加入 70%叔丁基过氧化氢水溶液 137ml( 1.0mol), 反应 4小时, TLC跟踪反应原料基本完全。 降至室温, 加水 300ml, 搅拌 10分钟, 静 置分层, 水层用二氯甲垸 300ml提取一次, 合并二氯甲垸层。二氯甲垸溶液用亚硫酸钠 水溶液洗涤,水洗,无水硫酸钠干燥,过滤, 减压蒸去二氯甲垸,残留物加入甲醇 120ml, 加热回流 30分钟, 降温至 -10°C结晶, 过滤, 结晶用少量甲醇洗涤, 减压干燥, 得到化 合物 D 35.8g, 收率 86%, HPLC检测含量 91%, Mp〉168°C。 实施例 6-9: 化合物 D的制备

投料, 化合物 B lOmmol, 50mmol叔丁基过氧化氢溶于癸垸中, 溶剂 60ml, 分子 筛。 反应结束后处理与实施例 4相同, 产率 (通过 HPLC外标计算) 。 序 催化剂 分子筛 溶剂 反应温度 反应时间(h) 收率 号 ( )

6 CuCl 2 丁腈 55 12 78%

7 Cu 丁腈 50 8 72%

8 Co(OAc) 2 .4H 2 0 丁腈 50 10 68%

9 Mn(OAc) 3 .2H 2 0 5g 乙酸乙酯 室温 24 86% 实施例 10: 化合物 D的制备

氮气保护下, 将化合物 B 4g ( lOmmol)室温搅拌溶于 60ml乙酸乙酯中, 向此反应 溶液中加入 70%的叔丁基过氧化氢的水溶液 6.4g (50mmol) , 随后慢慢加入 80%的亚 氯酸钠 1.36g ( 12mmol) , 升温至 50°C, 反应 12小时。 反应结束后, 降至室温, 向反 应液中加入 20ml 10%的亚硫酸钠, 分去水层, 并水洗干燥, 减压蒸去溶剂, HPLC外标 检测, 收率为 76%。 实施例 11 : 化合物 E的制备

向装有温度计、 带有冷凝回流器及分水器的反应瓶中依次加入 对甲苯磺酰肼 130g, 化和物 D200g (0.480mol) , 抽真空, 氮气切换 3次, 并在氮气保护下加入干燥的甲苯 800ml和正己垸 1.2L, 分水器中事先加满正己烷, 开始升温回流, 温度大约在 75°C左右 回流带水。 反应 3小时后 TLC监测, 直到反应原料化和物 D点消失(对甲苯磺酰肼是 过量的, 所以是确认 D消失), 降至 40Ό以下减压蒸干溶剂, 加入 1 : 5的正己垸 /甲醇 1.2L搅泮 30分钟, 降温至 -10°C结晶, 过滤, 滤饼用冰冷的甲醇打浆洗涤, 40Ό以下真 空干燥, 得到浅黄色结晶产品 240g, 收率 85.5%, Mp: 169°C-171 °C ) 。

1HNMR (d6-acetone)0 (ppm ) : 9.217-9.255(d, 1H), 7.774-7.794(m,2H), 7.369-7.399 (m, 2H), 6.088-6. lll(m, 1H), 3.864-3.906(m, 8H), 1.156-2.869(m, 18H), 2.415(s, 3H), 2.0 88(s, 3H), 1.154(s, 3H), 0.650(s,3H). 13 CNMR(CDCl 3 , 100M): 157.13, 155.71,143.59, 135.40, 129.13,128.10,113.57,111.94,109.05; 64.88, 64.35, 64.24, 63.12; 56.78

MS (ESI'M+H) 585.5. 实施例 12: 化合物 A的制备

在氮气保护下, 反应瓶中加入无水氯苯 1.0L和氨基锂 34g ( 1.47mol) , 搅拌下降 温至 15°C-20°C, 慢慢滴加化合物 F 200g (0.342mol) 的氯苯(2L)溶液, 保持反应液 温度低于 30Ό, 滴加完毕, 快速升温至 85°C-9(TC, 保温反应 1小时; 反应结束后, 降 温至 40°C-5(TC, 加去离子水, 并用稀磷酸调 PH值至 8; 降温到室温后, 过滤, 静置分 层,上层水相用氯苯提取 2次,合并氯苯相,用水洗 1次,加入活性炭脱^ 过滤, 减压蒸去氯苯, 残余物加入甲醇搅拌 30分钟, 冷却结晶, 过滤, 滤饼用甲醇打 浆洗涤, 真空干燥得到白色结晶 100g, 收率 73%。

Mpl86°C-188°C , 旋光 [a] D 28 =-16.5 CHC1 3

1HNMR (CDC13)5:5.535-5.555 (m.lH) ,5.369-5.383(m,lH),3.849-3.991(m,8H) 2.579-2.610(d, lH),2.258-2.296(d, 1H),2.050-2.163(m,2H), 1.686-1.925(m,9H),

1.552-1.625(m,2H),1.436-1.508(m,lH),1.038(s,3H), 1.236-1.280(m,lH) f 0.963(s,3H), 0.719(s,3H)。 13C NMR (CDCl3),S(ppm): 140.474, 138.965, 119.925, 116.550, 111.863, 108.663, 64.933, 64.362, 64. 221,63. 241,57.648, 54.295, 45.886, 45.863, 42.232, 40.137, 38.757, 37.325, 36.818, 31.278, 24.439, 22.972, 22.553, 20.895, 16.097, 12.894.(ESI,M+H) 401.2666, calcdfor C25H3604. 实施例 13: 化合物 A的制备

在氮气保护下, 反应瓶中加入化合物 F 200g (0.342mol) , 无水甲苯 3.4L, 室温搅 拌使原料完全溶解, 加入氢化锂 13.6g(1.71mol), 快速升温至 95°C-100°C, 保温反应 1 小时; 反应结束后, 降温至 40°C-5(TC, 加去离子水, 并用稀磷酸调 PH值至 8, 降温到 室温后, 过滤, 静置分层, 上层水相用甲苯提取 2次, 合并甲苯相, 用水洗 1次, 加入 活性炭脱色搅拌 1小时, 过滤, 减压蒸去甲苯, 残余物加入甲醇搅拌 30分钟, 冷却结 晶, 过滤, 滤饼用甲醇打浆洗涤, 真空干燥得到白色结晶 95.8g, 收率 70%。 Mp: 178°C-180°C , 旋光 [a] D 28 =-12.5 CHC1 3 。 实施例 14: 化合物 A的制备

在氮气保护下, 反应瓶中加入化合物 F .50g (85mmol)和无水四氢呋喃 800ml, 室 温搅拌下使原料完全溶解, 而后在氮气保护下降温至 -20Ό , 向反应液中加入 1.6M的甲 基锂的乙醚溶液 270ml, 在此温度下搅拌反应 30分钟, 自然升温至室温反应 12小时。 反应结束, 加入水 1L, 搅拌 10分钟后静置分层, 水层用乙酸乙酯 600ml提取 2次, 合 并有机相,依次用饱和氯化铵和水分别洗涤有 机相,活性炭脱色,过滤,减压蒸去溶剂, 残余物加入甲醇搅拌 30分钟, 冷却结晶, 过滤, 滤饼用甲醇打浆洗涤, 真空干燥得到 白色结晶 27.1g, 收率 76%。 Mp: 182°C-184°C。

以上所述, 仅是本发明的较佳实施例而已, 并非对本发明作任何形式上的限制, 故 凡是未脱离本发明技术方案内容,依据本发明 的技术实质对以上实施例所作的任何简单 修改、 等同变化与修饰,均仍属于本发明技术方案的 围内。