ÁMBITO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

En esta memoria se describe un nuevo procedimiento para la preparación de) carotenoide de fórmula I (Esquema 1 ) y los pigmentos que tienen este compuesto como componente básico

( I ) Esquema 1

El objetivo que se plantea es, tal como se describe más adelante, el de mejorar el poder pigmentante de los productos naturales, obtenidos por procesos extractivos, mediante la transformación química de uno de sus componentes de fórmula general II (Esquema 2) en el compuesto de fórmula I (Esquema 1 ) Asimismo es objetivo de la presente invención la transformación química de los compuestos de fórmula general II, cuando éstos no proceden de una fuente natural, sino que se obtienen por vía sintética

( II ) Esquema 2

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)

donde, R y R son iguales ó diferentes y pueden ser H, acilo inferior, acilo graso ó grupo protector de hidroxilo

La denominación acilo inferior hace referencia a un grupo acilo con una cadena hidrocarbonada ramificada ó no de 2 a 5 átomos de Carbono. El término acilo graso hace referencia a un resto acilo procedente de un ácido graso.

Los compuestos objeto de la presente invención, forman parte de una amplia familia de compuestos denominada Carotenoides, dentro de la cual se diferencian dos grandes grupos, los hidrocarburos ó CAROTENOS y sus derivados oxigenados ó XANTOFELAS Los productos que se describen aquí forman parte de este último grupo.

Los carotenoides están constituidos por ocho unidades isoprenoides enlazadas de tal manera que se invierte en el centro exacto de la molécula, puesto que los dos grupos metilos centrales quedan en posición relativa 1,6, mientras que los demás metilos no terminales están en posición relativa 1,5 Todos los carotenoides pueden derivar formalmente de una estructura acíclica C40H56, constituida por una larga cadena central de dobles enlaces conjugados, a la que se sometiera a procesos de hidrogenación, deshidrogenación, ciclaciόn, oxidación, ó una combinación de ellos.

Algunos carotenoides presentan actividad biológica como provitaminas A, es decir, generan "in vivo", por un proceso enzimático, la correspondiente

Vitamina A. Esta función es más común en aquellos carotenos en los que no hay sustitución en el anillo de beta-ionona, y, como consecuencia, presentan mayor similitud estructural con la vitamina A Existen excepciones a esta regla general, y así, se han descrito ciertos epóxidos de carotenos que presentan elevada actividad como provitaminas.

Sin embargo, la mayoría de los carotenoides no presentan una gran actividad como profármacos y no son de utilidad, por tanto, como provitaminas

La conjugación extendida de los dobles enlaces que constituyen su estructura hidrocarbonada, confiere a los carotenoides un color, generalmente intenso, cualidad por la que son muy apreciados, sobre todo en la industria de la alimentación.

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)

Los carotenoides están ampliamente distribuidos en la naturaleza, siendo los responsables de los colores de frutas, flores e incluso pájaros y animales marinos. Son producidos por multitud de plantas y microorganismos. Sin embargo, los animales, aunque pueden metabolizarlos, no son capaces de sintetizarlos. Generalmente, se presentan mezclados entre sí, predominando unos ú otros según la fuente natural de la que procedan, siendo su forma habitual de presentación la de los correspondientes esteres grasos.

OBJETIVO DE LA INVENCIÓN Una de las xantofilas más ampliamente distribuidas en la naturaleza es la

Luteina (R=R ^' =H. Esquema 2). Este carotenoide es el principal constituyente de la resina de marigold {Tagetes erecta L.), producto extractivo que constituye una de las fuentes naturales más importantes de xantofilas. La resina de marigold contiene junto con la Luteina pequeñas cantidades de otras xantofilas, principalmente la Zeaxantina ( I, Esquema 1).

El producto natural presenta una elevada proporción de Luteina alrededor del 85-90% frente a una proporción de Zeaxantina del orden del 4-5% de las xantofilas totales

Se han realizado un número importante de ensayos de pigmentación en pollos, huevos,..., comparando el poder pigmentante de estas dos xantofilas, la luteina (ó básicamente el producto natural extractivo procedente del marigold) y la zeaxantina (también de origen natural procedente de fuentes distintas al marigold) El resultado, tal como se recoge enProc. Worla" sPoult. Congr., 15th de 1974 y en Poult. Sci., 5_5, 1486 de 1976, indica, sin lugar a dudas, que el poder pigmentante de la Zeaxantina es aproximadamente el doble que el de la Luteina. Como consecuencia y, en base a los antecedentes bibliográficos que se describen más adelante, se planteó la transformación de la luteina del producto extractivo en la zeaxantina por un proceso de isomerización, lo que se traduciría en una mejora muy importante del poder pigmentante del producto natural. Sin embargo, existe un aspecto extraordinariamente importante que se tiene que considerar, la estereoquímica de los productos involucrados.

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97/31894 PC17ES97/00049

La luteina (R =R =H, Esquema 2), presenta tres centros quirales en su molécula por lo que, en principio, existen varios estereoisómeros posibles Andrewes y col., en su trabajo "On the absolute configuration of Luteiπ" publicado tnActa Chem. Scand. B, 28, 139 (1974), demostró que la configuración absoluta de la luteina natural y, en particular, la contenida en la resina de marigold, es 3R,6R,3'R

De acuerdo con este dato y considerando que la isomerización de la luteina en zeaxantina implica la desaparición del centro quiral en posición 6 y no altera ningún otro, el producto final debería poseer la configuración absoluta 3R,3'S, ó forma meso, inactiva ópticamente, tal como confirmó A G Andrewes en un trabajo publicado en Acta Chem. Scand. B, 137 (1974)

Este aspecto tiene una especial trascendencia si se consideran los estudios publicados por K. Schiedt y col, en la revista Puré andApp. Chem., en el año 1985. Estos autores hicieron un análisis comparativo del poder pigmentante de los diferentes estereoisómeros de la Zeaxantina

Los resultados indican que, en las condiciones ensayadas, el estereoisómero 3R,3'R es el que presenta mayor poder pigmentante, siendo el 3R,3'S (meso), el menos eficaz Si se asigna el valor arbitrario 100 al estereoisómero 3R,3 'R, la forma meso (ó 3R,3 'S) resultaría tener un valor de 37 y el racémico de 92 Por tanto, el producto obtenido en la isomerización de Luteina natural en

Zeaxantina (isómero 3R,3'S), presentaría, para estos casos, un poder pigmentante incluso inferior al de la propia Luteina natural, por lo que el proceso de isomerización, en lugar de mejorar el colorante lo empeoraría

Como consecuencia de todos estos datos, y para cumplir el objetivo de la presente invención, es decir, la mejora de las características del producto natural, se plantea la necesidad de transformar el producto isomerizado en un estereoisómero de mayor poder pigmentante

Por lo tanto, para el caso particular de pigmentos en pollos, huevos y similares, el proceso se debe completar con la preparación de la mezcla racémica de la Zeaxantina

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)

Como se señala más adelante, al hacer una revisión del estado de la técnica, la racemización directa, es decir, en una sola fase, presenta muchos inconvenientes, entre otros, el bajo rendimiento obtenido.

En esta memoria se plantea la racemización del producto isomerizado por un proceso en dos fases. La primera consiste en la oxidación de la forma meso de la Zeaxantina para obtener el producto 3-ceto ó 3,3 -diceto ( III, Esquema 3) y la segunda, la reducción para obtener el racémico en una ó en las dos posiciones (mezcla 1 2 1 de los estereoisómeros 3R,3'R 3R,3'S (meso) 3S,3'S) ( I , Esquema 1).

( III ) Esquema 3 donde X, puede ser CHOH ó C=0

Dentro del ámbito de la presente invención, también están incluidos los compuestos de fórmula general II (Esquema 2) que han sido obtenidos por una vía diferente a la extractiva de fuentes naturales. La estereoisomería de éstos puede involucrar configuraciones diferentes de la citada más arriba como 3R,6R,3'R, ya sean estereoisómeros puros ó mezclas entre ellos, dependiendo del procedimiento de síntesis empleado

Por tanto, al llevarse a cabo la isomerización sobre estos compuestos, el producto resultante I (Esquema 1 ) puede ser un estereoisómero ó una mezcla de dos ó más , con elevado poder pigmentante.

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En este caso, el proceso de isomerizacion puede incrementar suficientemente el poder pigmentante del producto de partida, por lo que no sería necesario una posterior racemización

ESTADO DE LA TÉCNICA

Se han hecho ensayos de transformación química de un carotenoide en otro, que difiere del primero en la posición de uno de los dobles enlaces del anillo ciclohexánico, mediante un proceso de isomerización

En Helv.Chim.Acta, 30, 266 (1947) se describe la acción del sodio en etanol/benceno para la isomerización de alfa-caroteno en beta-caroteno y de xantofila en zeaxantina De acuerdo con la parte experimental de este articulo, los ensayos se realizan partiendo de cantidades del orden de 30 mg de carotenoide, y el aislamiento y purificación de los productos finales se lleva a cabo por cromatografía En la misma línea, Andrewes y col en Acta Chem. Scand. B, 28, 137

(1974) reportaron la isomerización de alfa-caroteno y luteina con conversiones del 16-21% y del 10-15% respectivamente, utilizando DMSO como disolvente y Metóxido potásico como reactivo a 118°C y en recipiente cerrado

Ambos ejemplos presentan utilidad a nivel analítico, ya que la isomerización se realiza con objeto de confirmar aspectos estereoquímicos de los productos naturales de partida.

Más reciente, y en esta misma línea es de destacar el proceso descrito en la patente PCT WO 96/02594 en el que se procede a la isomerización de Luteina, procedente de extractos naturales, en Zeaxantina por la acción de una disolución muy concentrada de álcali en agua En este procedimiento se hace mención a la necesidad de tiempos largos, del orden de 30 a 48 horas de reacción para alcanzar conversiones del orden del 15 al 20%

Similares condiciones se describen en la patente mejicana MEX 25952 en la que se menciona la mejora del producto natural por un aumento de la concentración de zeaxantina por calentamiento prolongado en medio alcalino acuoso a vacío

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El estado de la técnica, por lo que se refiere a procesos de racemización de centros quirales en xantofilas, incluye un ensayo de inversión de la configuración de los dos centros quirales de la Zeaxantina natural mediante la reacción de Mitsunobu Los resultados obtenidos, descritos por Liaaen-Jensen y col , en Acta Chem. Scand., B, 518 (1987), muestran una conversión del orden del 0 5-1 % en producto invertido Lógicamente en estas condiciones el proceso carece de interés industrial

En cuanto a los procesos de oxidación-reducción, como alternativa sintética de interés industrial, los antecedentes son escasos Sólo se han descrito reacciones de este tipo por su valor analítico, con objeto de determinar las proporciones relativas de los distintos estereoisόmeros (Ver Matsuno et ais , Comp. Biochem. Phvsiol . vol 83B. 121 (1986))

DESCRIPCIÓN DETALLADA Tal como se describe en el planteamiento del objetivo el desarrollo de la invención consta de tres fases, la isomerización de los compuestos de fórmula general II (Esquema 2) en el correspondiente de fórmula I (Esquema 1 ), la oxidación para la preparación de los compuestos de fórmula general III (Esquema 3) y la reducción posterior a la mezcla racémica La primera fase del procedimiento se basa en la transformación de los compuestos II (Esquema 2) en el correspondiente compuesto I (Esquema 1 ) por acción de un reactivo básico en medio orgánico

Es importante destacar, tal como se ha señalado más arriba, que los compuestos de fórmula II incluyen los productos naturales, es decir, obtenidos por procedimientos extractivos, y aquellos que se han preparado por síntesis química El reactivo que se utiliza en el proceso de isomerización es, tal como se ha señalado, de naturaleza básica. Se deben considerar incluidos en este término hidróxidos y alcóxidos sódicos y potásicos, óxidos alcalino-térreos, etc Con todos ellos se ha obtenido cierta conversión, alcanzando en muchos casos valores del 90% y superiores

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En cuanto a la cantidad de reactivo ha resultado ser un parámetro importante en orden al abaratamiento del proceso global, ya que, se han conseguido conversiones elevadas utilizando proporciones de reactivo del orden del 1 al 40% sobre el producto de partida Un dato importante es que, en la mayor parte de los casos, la adición de un exceso de reactivo no conduce a una mejora de los resultados de la isomerización

Uno de los aspectos más importantes del presente invento es la naturaleza del disolvente

Así, cuando en la descripción se cita medio orgánico, se hace referencia expresa a la utilización de disolventes orgánicos que, ó bien pueden eliminarse fácilmente una vez concluido el proceso de isomerización, por destilación, lavado, filtración ó secado, ó bien, no es necesaria su eliminación por ser aptos como aditivos alimentarios.

Se han obtenido buenos resultados con disolventes orgánicos apróticos polares del tipo éteres, esteres, cetonas, También se consiguen elevadas conversiones utilizando como disolvente alcoholes, tales como isopropanol, tercbutanol, glicoles, polialcoholes ó mezclas entre ellos

La temperatura constituye un parámetro de gran importancia en el desarrollo de la reacción Un calentamiento excesivo conduce a la formación de gran cantidad de productos de degradación térmica y, como consecuencia, a una gran disminución del rendimiento de la reacción Por otra parte, valores de temperatura demasiado bajos no permiten la evolución de los productos de partida Se ha comprobado que el intervalo más adecuado está entre temperatura ambiente y 115°C, preferentemente entre 65 y 90°C. Los valores de temperatura definen, a su vez, el tiempo de reacción Es éste otro parámetro crítico, ya que para una determinada temperatura, tiempos excesivamente prolongados no elevan el grado de conversión, sino que favorecen la formación de muchos productos secundarios Los tiempos de reacción oscilan, dependiendo de las condiciones, entre los 5 minutos y las 9 horas. En condiciones óptimas tiempos del orden de 30 min son suficientes para alcanzar conversiones del 80-90%

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A nivel industrial, el realizar la reacción a presión atmosférica supone una gran simplificación en el montaje y una reducción de los costos de producción En estas condiciones, y en atmósfera inerte se consiguen muy buenas conversiones y productos muy puros. Sin embargo, la reacción se puede llevar a cabo, alternativamente, a vacío ó en reactor cerrado bajo presión.

Una vez concluida la reacción de isomerización, los productos finales se aislan y purifican siguiendo los métodos habituales Es de destacar que la elevada conversión alcanzada en las condiciones descritas y la ausencia de cantidades importantes de impurezas, junto con la naturaleza de los reactivos y disolventes utilizados, permite llevar a cabo el proceso de oxidación sin el aislamiento del producto isomerizado.

En el caso, ya considerado, de que los restos R y/ó R' sean grupos protectores de hidroxilo, el proceso de isomerización lleva consigo la eliminación posterior de éstos por los métodos habituales. La segunda fase del procedimiento de preparación del colorante consiste en la oxidación de los grupos hidroxilo del compuesto I (Esquema 1), obtenido por isomerización, para la obtención de los correspondientes grupos ceto (Esquema 3)

A este respecto, es importante destacar que la oxidación se puede realizar sobre uno de los grupos hidroxilo ó sobre los dos, dependiendo de las condiciones de reacción.

Los reactivos utilizados para la realización de este proceso se pueden elegir entre una amplia variedad de oxidantes, tales como sales, óxidos y derivados de Cr(VI), óxidos y derivados de manganeso, DDQ, etc. . Se han obtenido buenos resultados con trióxido de cromo y sus derivados en medio neutro

Dadas las características de los productos objeto de la presente invención, las condiciones de oxidación deben ser extraordinariamente suaves Es importante, por tanto, llevar a cabo la reacción de oxidación a baja temperatura, preferentemente entre 0 y 15°C. En estas condiciones tiempos de reacción del orden de 20min a 3 horas son suficientes para completar la oxidación No es recomendable prolongar

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excesivamente la reacción, dado que se generarían abundantes productos de degradación que disminuirían el rendimiento y dificultarían el proceso de purificación.

La tercera, y última fase, consiste en la reducción del correspondiente producto de oxidación (III, Esquema 3), para obtener el racémico (I, Esquema 1)

La reacción se puede llevar a cabo sobre el producto aislado y purificado ó bien sobre el bruto de oxidación sin aislamiento ni purificación previa

En estas últimas condiciones un aspecto importante es la naturaleza del disolvente que debe ser apto tanto para la oxidación como para la reducción posterior. Se han conseguido buenos resultados utilizando éter etílico , diclorometano ó similares.

La reducción se ha llevado a cabo utilizando diferentes reactivos, consiguiéndose los mejores resultados con hidruros, tales como, borohidruro sódico ó potásico ó hidruros de alquil aluminio. Los tiempos y condiciones de la reducción han venido definidos por la naturaleza del disolvente y el reactivo utilizado. Se han conseguido buenos resultados con tiempos de reacción del orden de 30 min. utilizando borohidruro potásico como reactivo en una mezcla de metanol/diclorometano a 0°C

VENTAJAS DEL INVENTO

En el procedimiento que aquí se describe se plantea la preparación del carotenoide I (Esquema 1 ) y de los pigmentos que tienen como componente básico este compuesto, con claras e importantes ventajas frente a los métodos descritos en la bibliografía. En principio hay que señalar que este procedimiento permite la transformación de los compuestos II (Esquema 2) en el correspondiente I, tanto, si se parte de los productos puros de procedencia natural ó sintética, como si la reacción se lleva a cabo sobre una mezcla de éstos entre sí ó con otros colorantes, como es el caso de los productos extractivos de origen natural ( Tagetes patula L., Tagetes erecta L.)

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Como se pone de manifiesto en los ejemplos sobre la isomerización química de xantofilas naturales descritos en Helv. Chim. Acta y Acta Chem. Scand., referidos más arriba, la gran limitación que presenta el proceso, en las condiciones ensayadas, es la baja conversión que se alcanza, debida principalmente a la formación de gran cantidad de productos de degradación.

Junto con el bajo rendimiento alcanzado, estos procesos presentan el gran inconveniente de llevarse a cabo en un medio, que hace muy difícil la purificación del producto natural isomerizado para su utilización como aditivo alimentario ( dimetilsulfóxido) Estos datos hacen que, para estos casos, el procedimiento no tenga utilidad a nivel industrial ya que no podrían competir con otras alternativas de fabricación, tales como la extracción de fuentes naturales ó la síntesis total

Recientemente, tal como se señala más arriba, se han descrito dos métodos de isomerización de luteina, de procedencia natural, en zeaxantina, contenidos en las patentes MEX 25952 y PCT WO 96/02594 por reacción con álcali concentrado en medio acuoso.

De la descripción recogida en ambos trabajos se puede concluir el bajo rendimiento alcanzado ( 15-20%) después de tiempos de reacción largos (30-48 horas). Dada la naturaleza de los productos involucrados, es previsible que los intentos de aumentar la conversión forzando las condiciones de reacción, conduzca a un aumento importante los productos de degradación, con pérdida de xantofilas totales.

En el método que aquí se describe, se han resuelto los problemas asociados a la isomerización. Así, se preparan los productos finales en unas condiciones de reacción muy suaves con una conversión extraordinariamente elevada y con un grado de pureza muy alto

Las condiciones de reacción permiten alcanzar conversiones del orden del 80-90% ó superiores, evitando simultáneamente la formación de productos de degradación, es decir, la pérdida de xantofilas totales. Consecuencia directa es la posible utilización directa del producto resultante, sin aislamiento ni purificación previas

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Un aspecto de extraordinario interés de la presente invención radica en que la reacción de isomerización se puede llevar a cabo en un medio orgánico apto como aditivo alimentario y que, en su caso, no se verá afectado por los procesos de oxidación y reducción posteriores. Así, y dada la elevada conversión y la pureza obtenida, será posible utilizar el producto isomerizado como aditivo sin apenas manipulaciones posteriores.

El proceso de isomerización lleva consigo una mejora adicional de las características del producto. Así, se ha podido comprobar que los epóxidos de las xantofilas, productos de escaso valor pigmentante y difícilmente eliminables, que siempre están presentes en los productos de origen natural, desaparecen en su totalidad cuando se somete el producto al tratamiento alcalino en medio orgánico Este aspecto representa una importante mejora en la calidad del producto final

A nivel industrial y frente a lo descrito, es importante destacar el sencillo montaje necesario para la realización de la reacción isomerización. Así, aunque el presente invento se puede realizar a vacío ó bajo presión, casos que se incluyen en el objeto de la invención, es suficiente la utilización de un reactor dotado exclusivamente de un agitador eficaz.

Una ventaja, de extraordinario interés cuando se trabaja con productos extractivos, está en que la isomerización se puede llevar a cabo directamente sobre los propios productos naturales sin saponificación ni purificación previa

Como se sabe, los productos de partida, objeto de la presente invención, que son de origen natural, se suelen presentar en forma de esteres de ácidos grasos El tratamiento de éstos en las condiciones de reacción produce, simultáneamente, la saponificación y la correspondiente isomerización, lo que supone una gran novedad frente a lo ya descrito.

Otra importante ventaja del procedimiento que aquí se describe radica en el abaratamiento que se ha conseguido en el proceso global respecto de los antecedentes existentes. Así, aparte de la ya citada sencillez del montaje, la naturaleza de los reactivos y las condiciones de reacción y el método de aislamiento de los productos finales, contribuyen a bajar los costes de fabricación y hacer de este procedimiento una buena alternativa a nivel industrial

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La racemización del producto final se realiza, tal como se ha descrito, en dos fases, oxidación del producto isomerizado y reducción posterior

Los únicos antecedentes bibliográficos describen ensayos de inversión directa de la configuración con racemización obteniendo rendimientos del orden del 0.5-1%.

Frente a estos antecedentes el procedimiento que aquí se describe presenta unas ventajas evidentes. Así, de acuerdo con la secuencia oxidación-reducción, se consigue la racemización con rendimientos globales superiores al 80%. Este único resultado ya es suficientemente ventajoso frente a lo ya descrito en la bibliografía Pero al dato del rendimiento hay que añadir el hecho de que dadas las condiciones de reacción, arriba descritas, se puede realizar el proceso sin aislamiento del producto intermedio de oxidación, lo que simplifica considerablemente la manipulación.

La purificación final se lleva a cabo por los métodos habituales y, dada la casi total ausencia de productos de degradación, resulta sencilla.

Por último, y como resumen, hay que destacar que la novedad más importante del presente invento radica en el proceso global. Así, se describe por primera vez un procedimiento que permite la mejora de un colorante carotenoide natural por la transformación química total de uno ó varios de sus componentes en otros de mayor poder pigmeπtante. No existe ningún antecedente en la bibliografía patente ó no patente que haya desarrollado este esquema completo.

EJEMPLOS

A continuación se describe ejemplos para la realización del invento, no teniendo carácter limitativo alguno.

Ejemplo 1

Reacción de isomerización de Luteina técnica - Sobre una mezcla agitada de: 25 g de Luteina técnica

25 mi de dioxano

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se añade a temperatura ambiente y en atmósfera de nitrógeno 7.5 g de Metóxido sódico Se burbujea nitrógeno dentro de la masa de reacción durante 10 min y, con fuerte agitación se eleva la temperatura hasta alcanzar los 80°C Bajo estas condiciones se mantiene la agitación durante 7 horas Se enfría y se evapora a vacío el disolvente.

El residuo se trata con agua y neutraliza parcialmente con HC1, 2N. La purificación de este permite aislar un aceite semisólido de color oscuro, con un contenido en Zeaxantina del 68% respecto al total de Xantofilas

Ejemplo 2

Oxidación de Zeaxantina técnica - El producto del ejemplo 1 se disuelve en 50 mi de diclorometano Se enfría la disolución hasta alcanzar 0°C y se añade con fuerte agitación

5 g de trióxido de cromo seco La mezcla se agita a esa temperatura durante 2 horas, hasta que se comprueba por CCF que todo el producto de partida ha desaparecido

La disolución se filtra y lava a fondo con salmuera y con agua Se seca sobre sulfato sódico y filtra

El producto así obtenido se utiliza para la siguiente fase

Ejemplo 3

Preparación de zeaxantina racémica - Sobre la disolución en diclorometano del ejemplo 3, enfriada previamente a

-5°C, se añade, con fuerte agitación

2 g de borohidruro potásico 20 mi de metanol La mezcla se agita durante 15 minutos a esa temperatura Se vierten, entonces

10 mi de ácido clorhídrico al 10%

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)

y se mantiene la agitación durante 20 minutos

Se decanta y la capa orgánica se lava con agua, seca sobre sulfato sódico y se filtra

La eliminación del disolvente a vacío permite aislar la Zeaxantina racémica técnica con una riqueza referida a xantofilas totales, superior al 70%

El análisis por Dicroismo Circular (DC) mostró que el producto aislado no presentaba actividad óptica, lo que corresponde con la mezcla racémica

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