Die Er f indung be tri f ft neue P rostacyc lin-Der ivate ,- Ver¬ fahren zu ihrer Herstellungsowie ihre Verwendung als Arznei¬ mittel

Prostacyclin (PGI ₂ ) , einer der Hauptfaktoren bei der Blut- plättchenaggregation, wirkt dilatierend auf verschiedene Blutgefäße (Science 196, 1072) und könnte daher als Mittel zur Blutdrucksenkung in Betracht kommen. PGI„ besitzt je¬ doch nicht die für ein Arzneimittel notwendige Stabilität. So beträgt seine Halbwertszeit bei physiologischen pH-Werten und bei Raumtemperatur nur wenige Hinuten.

Es wurde gefunden, daß die Aromatisierung des.-Tetrahydrβ uran- - _, ringes im Prostacyclin zu ^' einer Stabilisierung des

Prostacyclinmoleküls fuhrt, wobei das pharmakologische Wirkungsspektrum erhalten bleibt und die Wirkungsdauer der neuen Prostacycline deutlich verlängert wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken blutdrucksenkend und bronchodilatatorisch. Sie sind außerdem zur Inhibierung der Thrombozytenaggregation, der Vasodilation und der Hagen- säuresekretion geeignet.

Die Erfindung betrifft Prostacycline der allgemeinen Formel I

worin

R-, den Rest OR,, wobei R., Wasserstoff oder gegebenen¬ falls durch. Halogen, Aryl, C-^-C^-Alkoxy oder C-^-C^-Dialkylamino substituiertes Alkyl mit 1-10

C-Atomen, Cycloalkyl,, Aryl oder einen hetero¬ cyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NH ^, mit R^ in der Bedeutung eines Wasserstoff , Alkanoyl- oder Alkansulfonylrestes mit je 1-10 C-Atomen darstellt,

A eine -CH^CH^- oder trans-CH=CH-Gruppe,

W eine oder eine in denen die

OH-Gruppe jeweils mit einem Benzoyl oder Alkansäurerest mit 1- C-Atomen verestert oder mit einem Tetr hydropyranyl-, Tetrahydro uranyl-, C ₁ -C -Alkoxyalkyl- oder Tri-CC^C^-alkyl)- silylrest veräthert sein kann, wobei die freie oder veresterte OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann,

D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder

D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen, Ξ ein.Sauerstoffatom oder eine direkte Bindung, ~ eine gerad- oder verzweigtkettige ^" - Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkenyl gruppe mit 2-6 C-Atomen, die durch Phenyl, Halogen oder C,-C^_- Alkyl substituiert sein kann und wenn D und E gemeinsam eine Direktbindung bedeuten, einen/gegebenen¬ falls in 1-Stellung durch Halogen oder C,-C^-Alkyl substituierten Alkinylrest mit 2-6 C-Atomen,

^ eine Hydroxygruppe, die mit einem Alkansäurerest mit

1-4 C-Atomen verestert oder mit einem Tetrahydropyranyl Tetrahydrofuranyl-, Alkoxyalkyl- oder Trialkylsilylrest veräthert sein kann und, falls R, Wasserstoff darstellt deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuteten.

Als Alkylgruppe R, sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neo- pentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl. Die Alkylgruppen R, können gegebanenfalls 1 bis mehrfach substituiert sein durch Halogen¬ atome, Alkoxygruppeή mit 1-4 C-Atomen, gegebenenfalls sub- stituierte Arylgruppen, Dialkylamine und Trialkylammoniura mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind. Als Substituenten seien beispiels¬ weise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Di- methylamin, Methoxy, Äthoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen ^R ₃ sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl,

Propyl, Dimethyla inopropyl, Isobutyl und Butyl zu nennen.

Als Arylgruppen R, kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispiels¬ weise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die Jeweils sub¬ stituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenyl- gruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-., Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Die Cycloalkylgruppe R, kann im Ring 4-10, vorzugsweise

OMPI

bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl.

Als heterocyclische Gruppen R_ kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, von denen diejenigen mit einem Hetero- atom, wie z.B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel be- sonders bevorzugt sind. Beispielsweise seien genannt: 2-

Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl u.a.

Als Säurerest R. kommen physiologisch verträgliche Säure¬ reste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbon¬ säuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aro- matisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehr¬ basisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Qxo- oder Aminogruppen oder Halαgenatome erwähnt.

Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren ^' genannt: Ameisen¬ säure, Essigsäure, Propiσnsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Qπanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure,

Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessig- säure, Cyclαpropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclo- hexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbon— säure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methσxyessig- säure, Äthoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, A inoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessig- säure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-,

-$ÜΕET _I

OMPI

Hydroxy-, Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoe- säuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen beiχsy:f\tet. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Alkansulfonsäuren mit 1-10 C-Atomen wie ziB. Methansulfonsäure,

Sthansulfonsäure, Isopropansulfansäure, B-Chloräthansulfoπ- säure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexan βu säure aber au Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlor- benzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Di- äthylaminosulfonsäure, N ,N-Bis-(ß-chloräthyl)-aminosulfon¬ säure, N,N-Diisobutylaminosulfoπsäure, ,N-Dibutylamino- sulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N- Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.

Die Hydroxygruppen R- und in W können funktioneil abgewandelt sein, beispielsweise durch Verätheruπg oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W α- oder Q-ständig sein können, und wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind. Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahydro- pyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, α-Äthoxyäthyl-, Trimethyl- silyl-, Dimethyl-tert.-butylsilyl- und Tribenzyl-silyl- rest. Als Acylreste kommen C., -C^-Alkanoylreste wie bei¬ spielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Benzoyl in Frage.

Als Alkyl- und Alkenylgruppen R_ kommen gerad- und ver¬ zweigtkettige Alkyl- mit 1-10 und Alkenylreste mit 2-10, insbeson _¬ dere 1-6 bzw. 2-6 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls subtituiertes Phenyl, Alkyl ^" mit 1-4 C-Atomen oder Halogen substituiert sein können. Beispielsweise genannt

seien Methyl , Äthyl , Propyl , Butyl , Isobutyl , tert . -Butyl , Pentyl , He yl , Heptyl , Octyl , Butenyl , Isobutenyl , Propenyl , Pentenyl , Hexenyl sowie Benzyl , und für den Fall daß D und E gemeinsam eine Direktbindung bedeuten, gegebenenf lls in 1 -Stellung durch Fluor oder C^-C^-Alkyl substituiertes Alkinyl mit 2-6 C-Atomen. Als Alkinylreste kommen in Betracht : üthinyl , Propin- lyl , Propin-2-yl , l-Methylpropin-2-yl , l-Fluorpropin~2-yl , 1-Athylproρin- 2-yl , l-Fluorbutin-2-yl , Butin-2-yl , Butin-3-yl , 1-Methyl- butin-3-yl , l-Methylρentin-3-yl , l-Fluor-pentin-3-yl , l-Methyl-pentin-2-yl , l-Fluorpentin-2-yl , 1-Methylpentin- 4-yl , l-Fluorpentin-4-yl , Hexin-1-yl , l-Methylhexin-2-yl , l-Fluorhexin-2-yl , l-Methylhexin-3-yl , l-Kethylhexin-4-yl , Hexin-3-yl-» l,l-Dimethylpropin-2-yl ,l,l-Diιιethylbutin-3-yl .

1 , l-Dimethyl-pentin-3-yl , 1 , l-Dimethylpentin-4-yl , 1 , 1-Dimethyl- hexin-3-yl,l,l-Dimethylhexin-4-yl . usw.. Für Halogen als Substi- tuent . der Alkyl- und Alkenylgruppen IU kommen Brom , Chlor und Fluor in Betracht. Bevorzugt sind Chlor und Fluor.

Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigt¬ kettige Alkylenreste, die eine Doppelbindung enthalten können, vorzugsweise jedoch gesättigte mit 1-1Q, insbe¬ sondere 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome oder C-^-C^-Alkyl besonders in 1- oder 2-Stellun substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: methylen, fluormethylen, äthylen, 1,2-propylen, äthyläthyl trimet.hyleπ, tetramethylen, pentamethylen, 1-methyl-tetra- methylen, 1-methyl-trimethylen, 2-methyl-trimethylen, 2- methyl- etramethylen, 1,1-Trimethylen-athylen, 1,2-Hethylen- äthylen. Wenn eine Doppelbindung vorliegt, befindet sie sich in den Alkylenresten mit 4-10 C-Atomen in 2-, 3- oder 4-Stellung

QMPI

Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R,=H) sind anor¬ ganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind.

Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid,

Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanαl- amin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris(hydroxymethyl)- methylamin usw..

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der er¬ findungsgemäßen Prostacycline der allgemeinen Formel I, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

worin

R, und R,- die oben angegebene Bedeutungen auf¬ weisen mit einem Alkali'salz des Phosphonats der_-allge- meinen Formel III

⁶ P-CH-C-D-E-R Z® (III), R ₆ 0 0 0 worin

D, E und R~ die oben angegebenen Bedeutungen haben und R eine C,-C^-Alkyl und Z die Alkalimetalle

Li, Na oder K bedeuten, umsetzt und je nach der gewünschten Bedeutung reduziert oder mit Hethylmagneεiumbromid oder mit Methyl-Lithium umsetzt oder gegebenenfalls in die Stereόiso- 5 meren trennt oder den 1-Ester verseift oder die 1-Säure verestert oder mit einem Isocyanat der Formel R.-N=C=0 umsetzt, worin R die bereits angegebene Bedeutung hat, oder OH-Schutzgruppen ab¬ spaltet.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit 10 Verbindungen der Formel III wird bei Temperaturen von -50 bis

50 C, vorzugsweise bei -30 bis 20°C, in einem organischen Lösungs¬ mittel, vorzugsweise Dirnethoxyäthan in 0,5-10 Std. unter Inertgas (wie z.B. N_ oder Ar) und unter Rühren vorgenommen.

*--5 Die Verseifung der Prostacyclinester wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, beispiels¬ weise mit basischen Katalysatoren. Die Einführung der Ester gruppe, bei welcher R, eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden

20 Die Carboxyverbindungen werden beispielsweise mit Diazokohl wasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Bei¬ spiel dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasser- stoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in

2 Diäthyläther mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Bei¬ spiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkaπe sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden herge

30 stellt werden [Org. Reactions Bd. , Seiten 389-394 (1954)3

Die Einführung der Estergruppe OR, für R., bei welcher R, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe dar- 55 stellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. ^" Beispielsweise werden die Carboxy erbindungen mit den ent¬ sprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbo- diimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise

OMPI

z>

Pyrid n oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylen¬ chlorid, Chloroform, Esssigester, Tetrahydrofuran, vorzugs¬ weise Chloroform, in Frage. Die Reaktion wird bei Tempera¬ turen zwischen -30° C und +50° C, vorzugsweise bei +10° C, durchgeführt.

Die Prostacyclin-Derivate der allgemeinen Formel I mit R, in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispiels¬ weise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die stσchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alko¬ hol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Zur Herstellung eines Aminsalzes, die in üblicher Weise er olgt, wird das Prostacyclin der Formel I zuπr Beispiel in einem, geeig¬ neten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Aceton, Aceto- nitril, Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchio etrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die funktionelle Abwandlung der freien OH-Gruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Stherschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran in Methylenchlorid, Benzol oder Chloroform unter Verwendung eines sauren Katalysators, wie zum Beispiel P0Cl, _f p-Toluol- sulfonsäure oder wasserfreier Mineralsäuren umgesetzt. Das Dihydropyran wird im Überschuß angewandt, vorzugsweise in der 2- bis 10-fachen Menge des theoretischen Bedarfs. Die Umsetzung ist normalerweise bei 0° C bis 30° C nach 15-30 Minuten beendet.

Die Einführung der AcyIschutzgruppeπ erfolgt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäuredεrivat, wie zum Beispiel Säure¬ chlorid, Säureanhydrid u.a., in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie z.B. Pyridin, Di ethylaminopyridin etc. um¬ setzt.

Die Freisetzung einer funktionell abgewandelten OH-Gruppe zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung der Ätherschutzgruppen in einer wässrigen Lösung einer orga¬ nischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Ver¬ besserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zuge¬ setzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol und Äther, wie Diraethoxy- äthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20° C und 80° C durchgeführt.

Die Abspaltung der Silylätherschutzgruppen erfolgt beispiels¬ weise mit Tetrabutylammoniumfluorid oder mit KF in Gegen- wart eines Kronenäthers. Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Methylenchlorid usw. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° C und 80° C durchgeführt.

Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit

Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alko¬ hole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind jedoch die Kalium¬ salze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispiels¬ weise geeignete Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd und Barium-

carbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10° C bis 70° C, vor¬ zugsweise bei 25° C.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I mit _j in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms mit einem Iso- cyanat der allgemeinen Formel

R ₄ -N=C=0

worin R^ die obenangegebene Bedeutung hat, erfolgt gege¬ benenfalls unter Zusatz eines tertiären A ins, wie zum Beispiel Triäthylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethyl acetamid, Methylenchlorid, Diäthyläther, Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen ober- oder unterhalb Raumtemperatur, zum Beispiel zwischen -80° C bis 100° C, vorzugsweise ^* bei 0° C bis 30° C, vorgenommen werden.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können analog, wie in den Beispielen 1-14 beschrieben wird, hergestellt werden. Analog Beispiel 4 und 6 lassen sich die entsprechenden Schwefelverbindungen herstellen und in analoger Reaktion zu der Verbindung in Beispiel 5 bzw. zu der entsprechende Schwefelverbindung des Beispiels 7 umsetzen.

Die Oxidation der 4-Hydroxymethylgruppe in den Verbindungen der Formel IV

OMPI

worin R die angegebene 3edeutung hat und TKP einen Tetrahydro-

1 _O yranyl-Rest darstellt, zu den Aldehyden der allgemeinen Formel

02,

worin H- und THP die oben angegebenen Bedeutungen haben, wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden vorgenommen. Als Oxydationsmittel oder -methoden können beispiels¬ weise dienen: Collins-Reagenz (Tetrahedron Letters, 1968, 3368) Jones-Reagenz ⁽ J. ^C hem. ^S oc. 1953 , 2555) , Pyridinium-chlorochroπ ⁽ Tetra ^h e ^d ron Letters ,1975, 2647 , Pyridinium-dichromat (Tetrahe Letters , 1979 , 399 ⁾ oder die Koffat-Pfitzner-Methode. Die Oxi _d a- tion wird mit Collins-Reagenz bei -20°C bis+30°C, vorzugsweise ⁰ -5°C oder mit Jones-Reagenz bei -4θ°C bis ₊ 30°C, vorzugsweise -3 ⁰ C ^b is 0 C o ^d er mit Pyridiniumchlorochromat oder Pyri _d iniu dichromat bei -20°C bis + 40°C, vorzugsweise bei 20°C - 30°C i einem gegenü ^b er Oxydationsmittel inerten .Lösungsmittel _d urchge _¬ ^f ührt. Als Lösungsmittel können je nach dem verwendeten -Reagenz ^• Methylenc ^h lori ^d , Chloroform , Äthylenchlorid, Dimethylformaπid, Pyridin u.a. verwendet werden.

Werden letztlich Endprodukte gewünscht , die frei Hydroxylgruppe enthalten, geht man zweckmäßigerweise von Ausgangsprodukten aus in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Äther- ode Acylreste intermediär geschützt sind.

Die Verbindungen dieser Erfindung wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung der Thrombozyteπ-Aggregation. Folglich stellen 5 die neuen Prαstacyclin-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungssprektrum, verglichen mit entsprech¬ enden Prostaglandinen, eine höhere Spezifität und vor allem eine wesentlich längere Wirksamkeit auf. Im Vergleich zu 10 PGI ₂ zeichnen sie sich durch größere Stabilität aus. Die hohe Gewebsspezifität der neuen Prostaglandine zeigt sich bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen, wie z.B. am Meerschweinchenileu oder an der isolierten Kaninchen¬ trachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beo¬ bachten ist als bei der Applikation natürlicher Prostaglan¬

15 dine vom E-, A- oder F-Typ.

Die neuen Pr.ostaglandin-Ana ^* loga besitzen die für Prosta¬ cycline typischen Eigenschaften, wie z.B. Senkung des peri- pheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes,

20 Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlag¬ volumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herz- ² ^ erkrankungen, koronarer Thrombose, des Herinfarkts, peri- pherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose,

Prophylaxe und Therapie ischämischer Attacken des ZΪTS-Systeπis, Therapie des Schocks, Inhihierung der Bronchokonstriktion, Inhihierung der MagensäureSekretion und Zytoprotektion der - ⁵⁰ Magen- und Darmschleimhaut sowie Zytoprotektion an der

Leher und Bauchspeicheldrüse; antiallergische Eigenschaften,

OMPI WIPO

Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des pulmonareπ Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasma¬ konserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung etc.. Außerdem besitzen die neuen Prostaglandinanaloga antiproliferative Eigen- Schäften. Die neuen Prostacycline können auch in Kombination z.B. mit B-Blockern oder Diuretika verwendet werden. Die Dosis der Verbindungen ist 1-1 500 μg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Ein¬ heitsdosis für den pharmazeutisch akzeptablen Träger beträgt 0,01-100 mg.

Bei intravenöser Injektion an wachen, hypertonen Ratten in Dosen von 5, 20 und 100 μg/kg Körpergewicht zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere blutdruck¬ senkende und länger anhaltende Wirkung ^' als PGE und PGA_, ohne wie PGE ₂ Durchfälle oder PGA ₂ kardiale Arrhythmien auszulösen.

Bei intravenöser Injektion an narkotisierten Kaninchen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen in Vergleich zu PGE_ und PGA« eine stärkere und erheblich länger an¬ haltende Blutdrucksenkung, ohne daß andere glattmuskuläre Organe oder Organfunktionen beeinflußt werden.

Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizier- bare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.

Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galeπik bekannten und üblichen Hilfsstoff eπ , z . B . zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen .

Die vorliegende Erfindung betrifft auch Prostacyclinzwischen- produkte der allgemeinen Formel VI

worin H ., die ohen angegebene Bedeutung hat und Η.„ und Rg die für R,- angegebenen Schutz ruppen, eine Tri-(C ₁ -C )-alkylsilylgruppe oder Benzylgruppe bedeuten und ein

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI

worin

R,, Rr, und Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Pormel VII

mit R,, Rr; und Rg in den angegebenen Bedeutungen bei erhöhter Temperatur mit schwachen Lewissäuren behandelt.

O PI

Von Prostacyclin weiß man, daß es innerhalb von Minuten durch Umwandlung in das entsprechende 6-Ketoprostaglandin seine pharma kologische Aktivität verliert. (S.Moncada and J.R.Vane in Biochem cal Aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, N. Kharasch and J.Fried (editors), Acaderaic Press, New York, 1977, page 155 ff-) ^" Die Dienole der Formel VII stellen ebenfalls relativ instabile Verbindungen dar und zersetzen sich bereits unter Einwirkung von Luft und Spuren von Wasser. Durch Erhitzen in Gegenwart schwacher Lewissäuren wie z.B. Magnesium¬ sulfat, Borsäure, (NH^SO^, NH^Cl, Kieselgel, Al^, Al-triβ (isopropylat) ,oder schwache organische Säuren können die Dienole VII überraschend in die stabilen Furanproεtacycline der Formel VI umgewandelt werden.

Die Aromatisierung wird in trockenen inerten organischen apro- tischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydro¬ furan, Dioxan, Diglyme, Äther, Hexamethyldisilazan oder Tri- rnethylsilyldiäthylamin bei 30-200°C, bevorzugt bei 50-130° durchgeführt.

OMH

Beispiel 1 :

C1S, R,6S,7R)-6-tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl-7-

-- ^• Eine Lösung von 11.052 g (1S ,5R,6S,7R)-6-Hydroxymethy 7-benzoyloxy-2-oxabicyclo/3«3-θ7octan-3-on (DE-OS 26 10 718) in 5-*.0 ml abs. Dimethylforraamid wird mit 3.03 g Imidazol und 6.63 g tert.-Butyldimethylsilyl- chlorid versetzt und das Gemisch 3 Stunden bei Raumte

¹⁰ peratnr gerührt. Die Lösung wird anschließend in

500 ml Eiswasser gefällt, der Niederschlag abgesaugt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrockne und eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Hexan umkrista

¹ -' l siert. Man erhält 15.30 g der Titelverbindüng, Schmp. 75.8 °C.

Beispiel 2:

(IS,5R,6S,7R)-6-tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl-7-

20 hydroxy-2-oxabicyclo 3.3.Q7octan-3-on

Zu einer Lösung von 11.716 g des im Beispiel 1 herge¬ stellten Silylethers in 122 ml abs. MeOH werden 1.8-^5 wasserfreies Kaliumcarbonat eingetragen und das Gemis - _t - 3 Stunden unter Argon gerührt. Die Reaktionslösung w anschliessend im Eisbad gekühlt und vorsichtig mit 1.86 ml konz. Salzsäure tropfenweise versetzt. Über¬ schüssiges Methanol wird weitgehend bei Raumtemperatu im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 0 ml Methyle

^• Z _Q chlorid versetzt und die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der ölige Rüc stand wird durch Verreiben mit Hexan zur Kristallisat gebracht. Man erhält 6.562 g der Titelverbindung, Schmp. 60.7 C.

■25 Nach Chromatographie der Mutterlaugen über 100 g Kies gel in einem Methylenchlorid/255» Aceton-Methylenchlor Gradienten und Kristallisation aus Hexan, werden weit

₁ .089 g der Titelverbindung, Schmp. 62.3 C erhalten.

Beispiel 3 '•

5 ( 1S,5R,6S, 7R)-6-tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl-7-

(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyclo/3- 3»θ7octan-3-o

Eine Lösung von 9.608 g des im Beispiel 2 beschriebene Diols in 13 ml abs. Methylenchlorid wird mit 4.08 ml 2.3-Dihydro-'iII-pyran und 56.3 mg p-Toluolsulfonsäure v 0 setzt. Nach 20 Minuten wird die Reaktion durch Zugabe von 0.06 ml Triethylamin beendet, überschüssi es Methy lenchlorid durch Destillation im Vakuum bei Raumtemper tur entfernt und der Rückstand auf 200 g Kieselgel in einem Hexan/25 % Essigester-Hexan-Gradienten chromato- -5 graphiert. Es werden 13-391 g der Titelverbindung als Öl erhalten.

IR: 29-iO, 1760, 1 50, 13*±0, 12 , 1160, 1110, 1θ6θ, 10 970, 835, 775 cm ^"1 .

⁰ Beispiel 4:

(IS,4S,5R, 6S,7R) -4-Phenylselenyl-6-tert.-butyldimethyl silyloxymethyl-7-(tetrahydropyran-2-yloxy) -2-oxabicycl £3 - 3«Q7octan-3-on Eine Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid wird zubere tet, indem man 50 ml n-Butyllithium-Lösung (1.21 M in Hexan) zu einer auf -10° C gekühlten Lösung von 12,5 "1 H ^β xa methyldisilazan in 100 ml abs. Tetrahydrofuran unter Argon a tropft. Eine auf -70° C gekühlte Lösung von l8.55 S des nach Beispiel 3 hergestellten Tetrahydropyranyl- ethers in 400 ml abs. Tetrahydrofuran wird mit der fr zubereiteten Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in¬ nerhalb von 10 Minuten unter Argon versetzt und das G misch 10 Minuten nachgerührt. Zu diesem Gemisch wird eine Lösung von 11.45 g Phenylselenylchlorid in 105 m abs. Tetrahydrofuran innerhalb Minuten zugetropft u nach beendeter Zugabe lässt man die Lösung auf Raumte peratur erwärmen. Die Lösung wird mit ca. 50 g Kiesel gel versetzt, überschüssiges Lösungsmittel durch Desti lation im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chro

matographie auf Kieselgel in einem Hexan/15 % Essigeste

Hexan-Gradienten aufgereinigt. Man erhält 15-41 g der

Titelverbindung.

IR: 2950, 1760, 1570, 1450, 1340, 1240, 1170, 1110,

1070, 1030, 835, 775, 740, 690 cm ^"1 .

Beispiel 5 -

(1S, 6S, 7R) -6-ter .-Butyldimethylsilyloxymethyl-7-(te- trahydroρyran-2-yloxy)-2-oxabicyclo/ ^" 3.3.0_7Oct-4-en-3-on

Zu einer Lösung von 13-14 g des im Beispiel 4 hergestel ten Phenylselenids in 375 ml Methylenchlorid wird ein G misch bestehend aus 8l ml 30%igem Wasserstoffperoxid un 165 ml Wasser zugegeben und die Mischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Nach 1 Stunde wird die Reaktionslösung mit Ether verdünnt, die wässri ge Phase abgetrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Die Ether-Lösung wird über Magnesiurasulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird über 200 g Kieselgel in einem Hexan/15% Essigester Hexan-Gradienten chromatographier . Man erhält 8.66 g der Titelverbindung als Öl. IR: 2940, 1760, 1650, 1450, 1370, 1330, 1310, 1250, 110

1030, 950, 835, 775 cm ^"1 .

Beispiel 6:

(IS, 5S, 6S,7R)-5-Phenylselenyl-6-tert.-butyldimethylsily oxymethyl-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyclo 3.3- octan-3-on _-_____----____

Zu einer auf 0 C gekühlten Suspension von I.698 g Natri umborhydrid in 41.6 ml abs. Ethanol werden portionsweise 6.45 g Diphenyldiselenid innerhalb von 30 Minuten einge tragen. Nach Beendigung der Gas-Entwicklung wird eine Lösung von 7-20 g des im Beispiel 5 hergestellten unge¬ sättigten Lactons in 68 ml abs. Ethanol zur bereits her

gestellten Lösung von Natriu selenophenolat zugegeben und das Gemisch 1.5 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die Lösung wird anschließend in 1.0 1 gesättigte Natriumchlorid-Eis-Gemisch gegossen und die wäßrige Phase 4 mal mit 150 ml Portionen Ether aus¬ gezogen. Die Ether-Lösung wird mit halbgesättigter Na¬ triumchlorid-Lösung neutral gewaschen, über Magnesium¬ sulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird über 500 g Kieselgel in einem

Hexan/12 % Essigester-Hexan-Gradienten chromatographier Man erhält 6.265 g der Titelverbindung.

IR: 2950, 1760, 156O (schwach), 1450, 1430, 1340, 1250, 1120, 1090, 1070, 970, 835, 775, 740, 690 cm ^"1 .

Beispiel 7J

(IS, 3RS, 5S,6S, 7R) -5-Phenylselenyl-6-ter .-butyldimethyl silyloxymethyl-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyclo

Zu einer auf -70 C gekühlten Lösung von 5,64 g des im Beispiel 6 beschriebenen Lactons in 137 ml Toluol wer¬ den 19.3 ml Dibah-T-Lösung (20% in Toluol) zugegeben und das Gemisch wird 0,5 Stunden unter Argon gerührt. Anschliessend wird überschüssiges Dibah durch vorsieh-. tiges Zutropfen von 1.0 ml Isopropanol und 9-63 ml Wass vernichtet und das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Der weisse Niederschlag wird abgesaugt der Rückstand mit Methylenchlorid gewaschen, die zusam- mengefassten organischen Phasen werden über Magnesiums fat getrocknet und anschliessend eingeengt. Das Rohpro dukt wird über 100 g Kieselgel in einem Hexan/10% Aceto Hexan-Gradienten chromatographiert. Man erhält 5-15 g der Titelverbindung.

IR: 3700, 2940, 1560, 1460, 1430, 1340, 1250, 1θ8θ (bre 1020, 835, 775, 735, 695 cm ^"1 .

O PI

Beispiel 8 :

(IS,2S, 3S,4R)-2-/CEZ)-6-Methoxycarbonyl-2-hexenyl7-2- phenylselenyl-3-tert.-butyldimethylsilyloxymethyl-4- ^ (tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan-1 -ol

Eine auf -10 C gekühlte Lösung von 33-30 ml Hexamethyl disilazan in 110 ml abs. Tetrahydrofuran wird mit 144.35 ml Butyllithium-Lösung (1.11 M in Hexan) unter Argon versetzt. Die frisch zubereitete Lösung von ° Lithiumhexamethyldisilazid wird innerhalb von 5 Minuten zu einer Suspension 35-24 g Carboxybutyltriphenylphos- phoniumbromid in 343 ml Tetrahydrofuran und das Gemisch 40 Minuten nachgerührt. Zu dieser dunkelroten Ylid- Lösung wird eine Lösung von 5-03 g des im Beispiel 7 5 hergestellten Lactols in 30 ml abs. Tetrahydrofuran zugetropft und nach Beendigung der Zugabe wird das Ge¬ misch 2 Stunden unter Argon bei 45 C gerührt. Die Lösu wird anschließend in 3 1 2 %iger Natriumchlorid-Lösung gegossen und durch Zugabe von 10 % Zitronensäure-Lösung 0 wird das Gemisch auf pH 5-4.5 angesäuert. Die wässri- ge Phase wird 5 mal mit je 300 ml Ether ausgezogen und die zusammengefassten Ether-Phasen werden mal mit je 4θ ml 2% Natriumhydroxid-Lösung extrahiert. Die Lauge- Extrakte werden zusammengefasst, mit 10%iger Zitronen- säure-Lösung auf pH 4.5 angesäuert und mit Ether mehr¬ mals ausgezogen. Die Etherphasen werden über Magnesium sulfat getrocknet und eingeengt. Um den Methylester zu erhalten wird das Rohprodukt in 200 ml Ether gelöst und mit einer etherischen Lösung von Diazomethan behan- delt. Überschüssiges Diazomethan wird durch tropfenwei se Zugabe von Eisessig vernichtet und die Lösung wird im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird über 300 g Kieselgel in einem Hexan/15% Essigester-Hexan-Gradiente chromatographiert. Man erhält 5,01 g der Titelverbin- düng als Öl.

IR: 3450, 2930, 1730, 1580, 1460, 1430, 1340, 1070 (breit), 1020, 335, 775, 740, 695 cm ^"1 .

Beispiel ^ :

(5RS)-5-Jod-5-/C2RS , 3aS ,4S ,5R,6aS)-3a-phenylseienylEi¬ ert.-butyldimethylsilyloxymethyl-5-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-perhydrocyclopenta/b7 uran-2-yl7-pentansäure- methylester

Eine Lösung von 4,98 g des im Beispiel 8 hergestellten Olefins in 94.6 ml Ether wird mit einer Lösung von 10 Natriumbicarbonat in 169 ml Wasser versetzt und das Ge misch auf 3 C gekühlt. Innerhalb von 20 Minuten wird eine Lösung von 4,25 g Jo in 14p ml Ether zu diesem zweiphasen Gemisch zugetropft und die Lösung 2.5 Stun¬ den bei 2-3 C gerührt. Anschliessend werden die Phase getrennt und die wässrige Lösung mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden zusammengefasst, mit 5% Natriumthiosulfat-Lösung und halbgesättigter Natrium¬ chlorid-Lösung gewaschen. Die Ether-Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. D Rohprodukt wird über 300 g Kieselgel in einem Hexan/10 Essigester-Hexan-Gradienten chromatographiert. Man er hält 5.6 g der Titelverbindung als Öl.

IR: 2930, 1730, 1580, 1430, 1350, 1240, 1120, 102O, 97 835, 775, 740. 695 cm ^"1 .

Beispiel 10:

(5RS) -5-Jod-5- ^" (2RS,4S, 5R,6aS)-4-tert.-butyldimethylsi lyloxymethyl-5-( 5,6, 6a-tetra h ^y dro-2H-c ^y clo ^p enta/b_7furan-2-yl_7-pentansäure-methyles Eine Lösung von 4.52 g des im Beispiel 9 beschriebenen Jodethers in 150 ml Tetrahydro uran wird mit 6θ ml 15% Wasserstoffperoxid-Lösung versetzt und das Gemisch 1 S de bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die Lösung wird anschliessend in Eiswasser gerührt, die wässrige Lösung nacheinander mit Ether (3x) und Essigester (lx) extrahiert. Die organischen Phasen werden zusammenge¬ fasst und mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung ge

O PI

waschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsul¬ fat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über 250 g Kieselgel in einem Hexan/12 % Essigester Hexan-Gradienten chromatographiert. Man erhält 3-33 g der TitelVerbindung als 01.

IR: 2900, 1730, 1440, 1370, 1240, 1160, 1100, 1030, 965, 835, 775 cm ^"1 .

Beispiel 11:

5-ß. 2EZ) - ( S , 5R, 6aS) -4-tert . -Butyldimethylsilyloxymethyl 5- ( t etrahydropyran-2-yloxy) -4 , 5 , 6 , 6a-tetrahydro-2H- c ^y clo ^p enta/b_7furan-2- ^y li en_7- ^p entans ure-meth ^y lester

Eine Lösung von 2.33 g des im Beispiel 10 beschriebenen Jodethers in 47 ml Benzol wird mit 2.23 ml Diazabicyclo- undecene versetzt und das Gemisch 2 Stunden unter Argon bei 0 C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Essigest verdünnt und mit Wasser 3 al gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeeng Das Rohprodukt (1.86 g) wird ohne weitere Aufreinigung zur nächsten Stufe eingesetzt.

IR: 2940, 1730, 1680, 1440, 1370, 1240, ll6θ, 1100, 103 965, 835, 775 cm ^"1 .

Beispiel 12:

5- ^" (4S,5R)4-tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl-5-(tetra- hydropyran-2-yloxy)-5, 6-dihydro-4H-cyclopenta- ϊι7furan- 2-y_L7-pentansäure-methylester Eine Lösung von 1.86 g des im Beispiel 11 hergestellten

Dienolethers in l8θ ml Benzol wird unter Argon mit 5-52 Magnesiumsulfat (getr.) versetzt und das Gemisch 2 Stun den bei Rückflusstemperatur gehalten. Man lässt die Lö sung abkühlen, das Magnesiumsulfat wird abgesaugt und mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und auf 150 g Kieselgel in einem Hexan/10% Es sigester-Hexan-Gradienten chromatographiert.. Man erhält 1.20 g der Titelverbindung als Öl. IR: 2930, 1730, 1620 (schwach) , 1550, 1460, 1430, 134θ, 1240, 1190, 1110, 1070, 1030, 980, 935, 775 cm ^"1 .

Beispiel 1 3 :

5-/T4S , R)-4-Hydroxymethyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 5, 6-dihydro-4H-cyclopenta/b7furan-2-yl7-pentansäure- meth ^y lester _-_----_____--_ -----_■---.-__

Eine Lösung von 900 mg des im Beispiel 12 hergestellten Furan-Derivats in 120 ml abs. Tetrahydrofuran wird mit 960 mg Tetrabutylammoniumfluorid gelöst in 10 ml Tetra¬ hydrofuran versetzt und das Gemisch 1 Stunde bei Raum- temperatur unter Argon gerührt. Anschliessend wird die Reaktionslösung in Eiswasser gefällt und die wässrige Phase mehrmals mit Ether ausgezogen. Die organischen Phasen werden zusammengefasst , mit Wasser und anschlies¬ send mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewasche über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Roh produkt wird über 60 g Kieselgel in einem Hexan/20% Aceton-Hexan-Gradienten chromatographiert. Man erhält 648 mg der Titelverbindung als 01. IR: 3900, 2920, 1720, 1620, 1540, 1430, 1340, 1190, 113 1060, 1030, 870, 805 cm ^"1 .

Beispiel 14:

5-/T4R, 5R) -4-Formyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,6-di- hydro-4H-cyclopenta ϊ-> furan-2-yl/-pentansäure-methyl- ester

Zu einer Lösung von 590 mg des im Beispiel 13 hergestel ten Alkohols in 75 ml Methylenchlorid werden 271 mg Na- triumacetat und 534 mg, Pyridiniumchlorochromat zugegebe und das Gemisch wird 50 Minuten unter Argon gerührt. D Gemisch wird mit einer Lösung von 0.25 ml Isopropanol und 0.5 ml Pyridin in 5 ml Ether versetzt und 10 Minu¬ ten weiter- gerührt. Anschliessend werden 7-5 g Magnesi umsulfat eingetragen, die Reaktionslösung filtriert und der Rückstand mit Ether gewaschen. Die organische Lö¬ sung wird direkt auf eine 3° g Kieselgel-Säule aufgetra gen und mit einem Hexan/8% Aceton-Hexan-Gradienten elu-

O

iert. Man erhält 3 5 mg der Titelverbindung als 01. IR: 2930, 2700 (schwach), 1730, 165O (schwach), 1550, 1430, 1340, 1250, 1190, 1130, 1070, 1030, 960 (schwach), 865, 815 cm ^"1 .

Beispiel 15

5- (4R,5R) -4-/ΪE) -3-Oxo-l-octenyl7-5-(tetrahydropyran-

2-yloxy) - 5 , 6- ihydro- 4H-cyclopenta b7furan-2-y-y- -pentan säure-methyiester 0

Eine Suspension von 53 m Natriumhydrid (50% in Ol) in

10 ml abs. Dimethoxyethan wird mit einer Lösung von

244 mg Dimethyl-(2-oxoheptyl) -phosphonat in 3-0 ml abs.

Dimethoxyethan tropfenweise versetzt und das Gemisch

0.5 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Di

^• 5* Lösung wird auf -30oC gekühlt, wobei das Natriumsalz de

Phosphonats auskristallisiert. Zu dieser Suspension wird eine Lösung von 310 mg des in Beispiel 14 beschrie benen Aldehyds in 3,0 ml abs. Dimethoxyethan zugetropf und das Gemisch. 90 Minuten bei -30 C gerührt. Anschlie send wird das Gemisch mit. einer Lösung von 0.5 ml Eis¬ essig in 3-0 ml Dimethoxyethan versetzt und mit Ether verdünnt. Diese Lösung wird nacheinander mit verdünnte Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Roh produkt ( 50 mg) wird mittels präparativer Schichtchro- matographie auf 5 Platten (20 x 4θ cm, Schichtdicke = 0.5 mm) in einem Chloroform-Ether (8:2) -System auf erei nigt. Man erhält 229 mg der Titelverbindung. IR: 2940, 1740, 1670, 1630, 1550, 1430, 1340, 1200, 1130, 1070, 1030, 980 cm ^"1 .

Beispiel 16:

5-{(4R,5R)-4-/T3S)-(E)-3-Hydroxy-1-octenyl7-5-(tetrahy- dropyran-2-yloxy)-5,6-dihydro-4H-cyclopenta/b7furan-2- yl -pentansäure-methylester und 5-{(4R,5R)-4-/C3R)-(E)- 3-Hydroxy-1-octenyl7-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,6- dihydro-4H-cyc3 openta/b7furan-2-ylj -pentansäure-methyl- ester

Eine Lösung von 1 8 mg des im Beispiel 15 beschriebenen

10 Ketons in 5.3 ml abs. Methanol wird mit 100 mg Natrium¬ borhydrid bei -40 C versetzt und das Gemisch 0.5 Stun¬ den unter Argon gerührt. Anschliessend wird zur Reakti¬ onslösung 0.l4 ml Eisessig vorsichtig zugetropft und das Gemisch in Eiswasser gefällt. Die wässrige Phase wird

15 mit Ether extrahiert , der organische Extrakt mit ver¬ dünnter Natriu bicarbonat-Lösung und anschliessend mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die Ether-Lösung wird über Magnesiumsul at getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält ein Rohprodukt (205 mg), 0 das aus einem Gemisch der 15-Alkohole besteht. Zur Tren nung der 15-Epimeren wird das Gemisch mittels präparati-' ver Schichtchromatographie auf 3 Platten (20 x 40 cm, Schichtdicke 0,5 mm) in einem Chloroform-Ether -(9ϊl)- Syste auf ereinigt . Man erhält 8l,6 mg des 15α-Alkohol 2 ^" -5 (Prostaglandin-Nummerierung) .

IR: 3950, 2930, 1730, 1630 (schwach), 1540, 1430, 1340, 1210, 1130, 1070, 1030, 965 cm ^"1 und 87-4 mg des ent¬ sprechenden 15ß-Alkohols. IR: 3950, 2930, 1730, I63O (schwach), 1540, 1430, 1340,

- ⁵⁰ 1210, 1130, 1070, 1030, 96 cm ^"1 .

' OMPI

Beispiel 1 7 :

5-{(4R,5R)-4-/Ü3S)-(E)-3-Hydroxy-1-octenyl7-5-hydroxy- 5,6-dihydro-4H-cyclopenta/b7 uran-2-ylj -pentansäure- methylester (Furaprostacyclin-methylester) und 5-{(4R, 5R)-4-/T3R)- E)-3-Hydroxy-1-octenyl7-5-hydroxy- ,6-di- hydro-4H-cyclopenta/b7furan-2-ylj -pentansäure-methyl- ester

Eine Lösung von 78.1 mg des im Beispiel 17 beschriebe¬

10 nen 15α-Alkohols wird in 7-7 ml einer Tetrahydrofuran/ Eisessig/Wasser-Mischung 35: :10) gelöst und das Ge¬ misch 6 Stunden unter Argon gerührt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum bei Raumtemperatur ab¬ gezogen, der Rückstand in Toluol gelöst und die Lösung

^** --•' abdestilliert. Das Rohprodukt (6θ mg) wird mittels Schichtchromatographie auf vier analytischen Dünn¬ schichtplatten (Fa. Merck, 20 x 20 cm, Schichtdicke 0,25 mm) in einem Chloroform-Ether (9:1)-System aufge¬ reinigt. Man erhält 54.4 mg des 15α-Alkohols (Prosta-

20 glandin-Nummerierung) .

IR: 3700, 2920, 1730, 1620 (schwach), 1550, 1430, 1330, 1190, 1070, 970, 935, 795 cm ^"1 .

Das 15ß-Alkohol-Epimere (64 mg) wird analog behandelt. Man erhält 51 mg des llα,15ß-Diols.

25 IR: 3700, 2920, 1730, 1620 (schwach), 1550, 1430, 1330, 1190, 1070, 970, 935, 795 cm ^"1 .

Beispiel 18:

5--f(4R,5R)-4- 3S)-(E)-3-Hydroxy-l-octenyl7-5-hydroxy- 0 ,6-dihydro-4H-cyclopenta/b_7furan-2-yl>-pentansäure (Furaprostacyclin) und 5- (4R,5R) -4- ^" ( 3R) -(E)-3-Hydroxy l-octenyl7-5-hydroxy-5, 6-dihydro-4H-cyclopenta/b_7furan- 2-yl -pentans ure

Eine Lösung von 30.8 mg des im Beispiel 17 hergestellte 5 llα,15α Diols in 1.6 ml Methanol wird mit 0.16 ml 10% Kaliumhydroxid-Lösung versetzt und das Gemisch 9 Stun¬ den bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Anschlies-

send wird das Lösungsmittel bei 22 C im Vakuum weitge¬ hend eingeengt und der Rückstand in 2.5 ml Wasser ge¬ löst. Die wäßrige Phase wird mit Ether extrahiert, die organische Phase abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Phase wird mit 10 %iger Zitronensäure-Lösung angesäuert (pH 5 - 4.5) und mit Ether extrahiert. Die Ether-Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 26 mg der Titelverbindung (15a- Alkohol-Epimere) .

IR: 3900 (breit), 2950, 1720, 1620 (schwach), 1550, 1430, 1330, 970 cm ^"1 .

Der im Beispiel 17 beschriebene llα , 15ß-Diol-methyles- ter wird analog in methanolischer Kalilauge verseift. Ausgehend von 36 mg Ester erhält man 28.5 m der Titel¬ verbindung (15ß-Alkohol-Epimere) .

IR: 3900 (breit), 2950, 1720, .1620 (schwach) , 1550, 1430, 1330, 970 cm ^"1 . '

Beispiel 19:

5-j(4R,5R)-4- E)-(4RS)-3-Oxo-4-methyl-l-octenyl7-5- (tetrahydropyran-2-yloxy)-5, 6-dihydro-4H-cyclopenta/b_7 füran-2-ylr-pβntansäure-methylester

Eine Suspension von 51 mg Natriumhydrid (50% Suspension in Öl) in 8.5 ml abs. Dimethoxyäthan wird mit einer Lö¬ sung von 246 ml Dimethyl-(2-oxo-3-methylheptyl)-phos- phonat (DE-OS 22 21 301) inl 2.0 ml abs. Dimethoxyethan tropfenweise versetzt und das Gemisch 0.5 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die Lösung wird auf -4θ C abgekühlt, mit einer Lösung von 332 mg des im Beispiel 14 beschriebenen Aldehyds in 3-0 ml abs. Di methoxymethan versetzt und das Gemisch 2 Stunden bei -30 C gerührt. Zu der Reaktionslösung werden 0.55 ml

Eisessig in 3-0 ml Dimethoxyethan zugetropft und das Ge¬ misch wird anschliessend mit ca. 20 ml Äther verdünnt. Diese Lösung wird nacheinander mit verdünnter Natrium- bicarbonat-Lösung, Wasser und halb-gesättigter Natrium-

O PI

chlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock¬ net und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird über 20 g Kieselgel in einem Hexan/20 % Essigester-Hexan-Gra dienten chromatographiert. Man erhält 271 mg der Titel¬ verbindung als Öl.

IR: 2940, 1740, 1670, ι64o, 1550, 1430, 1340, 1200, 113 1070, 1030, 970 cm ^"1 .

Beispiel 20 :

5- {( R, 5R) -4- T 3S , 4RS) - ( E ) - 3-Hydroxy-4-methyl-l-octenyl 5-hydroxy-5 , 6-d ihydro-4H-cyclopenta b„7furan-2-yl£--pen- tansäure (l6-methyl furaprostacyclin)

Analog rlan Beispielen l6-l8 erhält man ausgehend von 26θ mg des im Beispiel 19 erhaltenen α,ß-ungesättigten Ketons 66 mg der Titelverbindung.

IR: 3900 (breit) , 2950, 1720, 1620, 1540, 1430, 1330, 970 cm ^"1 .

Beispiel 21:

5-«f(4R,5R)-4- ^" (4RS)-(E)-3-OXO-4-fluor-1-octeny1/-5-(te trahydropyran-2-yloxy)-5,6-dihydro-4H-cyclopenta b_7fur 2-yl}>-pentansäure-methylester Zu einer Suspension von 55 mg Natriumhydrid (50% Suspe sion in Öl) in 12.0 ml abs. Dimethoxyethan wird eine L sung von 288 mg Dimethyl-(2-oxo-3-fluorheptyl)-phospho nat (DE-OS 23 20 368) in 4.5 ml abs. Dimethoxyethan in nerhalb von 5 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon g o rührt. Die Lösung wird auf -30 C abgekühlt, mit einer

Lösung von 420 mg des im Beispiel 14 beschriebenen Ald hyds in 4.5 ml abs. Dimethoxyethan versetzt und das Ge misch 2 Stunden bei -40 C gerührt. Zur Reaktionslösun werden anschliessend 0.60 ml Essigsäure im 4.0 ml Di- ethoxyethan zugetropft und das Gemisch wird mit Λther verdünnt. Die organische Lösung wird nacheinander mit verdünnter Natriumbicarbc-nat-Lösung, Wasser und halb¬ gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magn

siumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird über 20 g Kieselgel in einem Hexan/25 % Essigester-Hexan-Gradienten chromatographiert. Man erhält 345 mg der Titelverbindung.

IR(Chloroform): 2950, 1720, 1700 (Schulter), 1625, 1550 1430, 1330, 970 cm ^"1 .

Beispiel 22

10

5-X(4R,5R)-'ι- ^" ( 3R,4RS)-(E)-3-Hydroxy-4-fluor-l-octenyl7 5-hydroxy-5 , 6-dihydro-4H-cyclopenta/ /furan-2-ylj--penta saure

Analog den Beispielen l6-l8 erhält man ausgehend von 340 mg des im Beispiel 21 erhaltenen α, ß-ungesättigten

15 Ketons 74 mg der Titelverbindung.

IR: 3900 (breit) , 2950, 1720, 1620, 1540, 1430, 1320, 970 cm ^"1 .

Beispiel 23

20

5--T(4R,5R)-4-/ ^* (E)-3-Oxo-4-phenoxy-l-buteny-L7-5-(tetrahy dropyran-2-yloxy) -5,6-dihydro-4H-cyclopenta/o_7furan-2-y pentansäure -methylester

Zu einer auf -30 C abgekühlten Lösung von 290 mg des im 25 Beispiel 14 beschriebenen Aldehyds in 18.5 ml abs. Tetr hydrofuran werden 405 mg des Lithiumsalzes von Dimethyl (2-oxo-3-phenoxypropyl) -phosphonat (DE-OS 26 55 004) ei getragen und die Lösung wird 1,5 Stunden bei dieser Tem ratur unter Argon gerührt. Anschliessend lässt man die 30 sung auf 5 C erwärmen und fügt 1.1 ml Essigsäure hinzu. Die Lösung wird mit Äther verdünnt und nacheinander mit verdünnter Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und halb-ge sättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organi¬ sche Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im )^ kuu eingeengt. Nach Aufreinigung des Rohproduktes mit tels Chromatographie über Kieselgel (20 g) in einem Hex 20 % Essigester-Hexan-Gradienten erhält man 303 mg der Titelverbindung. IR: 2940, 1730, 1670, 1630, 1600, 1540, 1430, 1330, 980

- ⁺⁰ 760 cm ^"1 . _/ ^JRE ^

Beispiel 24 :

5-i(4R,5R)-4-/T3R)-(E)-3-Hydroxy-4-phenoxy-1-butenyl7- 5-hydroxy-5,6-dihydro-4H-cyclopenta/b7 uran-2-yl} -pen- tansäure

Analog den Beispielen 16 - 18 erhält man ausgehend von 300 mg des im Beispiel 23 erhaltenen α,ß-ungesättigten Ketons 62 mg der Titelverbindung.

IR: 3900 (breit), 2950, 1730, 1670, 1640, 1600, 1540, 1430, 1330, 980, 760 cm ^"1 .

Beispiel 25:

5- {(4R, 5R) -4-/X4RS) -(1E, 6Z) -3-0xo-4-methyl-7.-chlor-

1, 6-octadienyl-/-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5, 6-dihydro-

4H-cyclopenta/b_7furan-2-ylj--pen ansäure-meth lester

Zu einer Suspension von 57 mg Natriumhydrid (50% in Öl) in 12.0 ml abs. Dimethoxyethan werden 317 mg Dimethyl- /T5Z)-2-oxo-3-methyl-6-chlor-5-heptenyl7-phosphonat in 4.0 ml abs. Dirnethoxymethan innerhalb von 10 Minuten zu getropft und das Gemisch insgesamt 0.5 Stunden bei Raum temperatur unter Argon gerührt. Die Lösung wird auf -4θ C abgekühlt und mit einer Lösung von 3 0 mg des im Beispiel 14 beschriebenen Aldehyds versetzt. Nach 2stü dige Rühren bei -30 C wird das Gemisch mit Essigsäure neutralisiert und mit Äther verdünnt. Die organische Lösung wird nacheinander mit verdünnter Natriumbicarbo- nat-Lösung, Wasser und halb-gesättigter Natriumbicarbo- nat-Lösung, Wasser und halb-gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über 25 g Kies gel in einem Hexan/15% Aceton-Hexan-Gradienten chromato graphiert. Man erhält 285 mg der Titelverbindung. IR: 2930, 1740, 1660, 1630, 1540, 1420, 1340, 1200, 113 1070, 1030, 970 cm ^"1 .

Das im obigen Beispiel verwendete Dimethyl- ^" (5Z)-2-oxo-

3-methyl-6-chlor-5-heptenyl7-phosphonat wird wie folgt hergestellt

S P '

a) 2-/C2Z)-3-Chlor-2-butenyl7-2-methyl-malonsäure-di- thylester

11.5 g in kleine Stücke geschnittenes Natrium werden in einem mit Rührer, Rückflußkühler und Trop trichter versehenen Dreihalskolben gegeben. Hierzu werden 250 ml abs. Äthanol so schnell zugetropft, daß die Lösung lebhaft siedet. Anschließend werden 87 g destillierter Methylmalonsäurediäthylester zur heißen Alkoholat-Lösung getropft. Nach Abkühlen¬ lassen auf ca. 75 C wird die Reaktionslösung unter auftretender Gelbfärbung mit 66 g 1 , 3-Dichlor- buten-(2) tropfenweise versetzt. Nach 2 Stunden Rühren unter Erhitzen wird die einen pH-Wert von 5 - 6 aufweisende und jetzt fast vollständig entfärbte Sus¬ pension vom ausgefallenen Natriumchlorid durch Fil¬ tration befreit. Das Filtrat wird eingeengt und mit dem durch Waschen des Niederschlags anfallenden Me- thyleήchlorid vereinigt. Die organische Lösung wird dann mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung geschüt¬ telt, über Magnesiumsulfat getrocknet, am Rotations¬ verdampfer eingeengt und im Vakuum fraktioniert.

Man erhält 105 g des gewünschten Diesters. Kp _ = IR (Film) : 1738, 1666, ll6θ, 1050/cm.

b) 2-Z ^" (2Z)-3-Chlor-2-butenyl7--2-methyl-malonsäure

46 g des in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Di¬ esters werden zusammen mit 33 g Kaliumhydroxid in 85 ml Äthanol und 4 ml Wasser 3-5 Stunden unter Rück- fluss erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in 45 ml Wasser aufgenommen und unter Eiskühlung tropfenweise mit konz. Salzsäure bis zum pH-Wert 1 angesäuert. Anschliessend wird die wässrige Phase fünfmal mit je 200 ml Äther ausgeschüt¬ telt. Die vereinigten Äther-Extrakte werden mit ge-

sättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Mag¬ nesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Benzo1/Cyc1ohexan umkristallisiert. Man erhält 33-5 g der Disäure.

Fp. : 99 - 101 ^C C.

IR (KBr): 2700, 265O, 258O, 1700, 1663, 1238/cm.

c) ( Z)-5-Chlor-2-methyl-4-hexensäure

33-5 g der in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Dicarbonsäure werden 4 Stunden auf l6θ C unter C0 ₂ - Entwicklung erhitzt. Das Produkt wird anschliessend im Vakuum destilliert. Man erhält 24.3 g der Mono- carbonsäure. Kp = 133 - 135 C. IR (Film): 2660, 2570, 1710, 1668, 1243/cm.

d) ( 4Z) -5-Chlor-2-methyl-4-hexensäure-methylester

Zu einer Lösung von 24.3 g fler nach obiger Vorschrift erhaltenen Carbonsäure in 450 ml Acetonitril werden nacheinander 153 ml N-Äthyldiisopropylamin und 307 ml Jodmethan getropft. Nach 4stündigem Rühren bei Raum¬ temperatur wird die Reaktionslösung mit eiskalter ge¬ sättigter Natriumchlorid-Lösung versetzt und mit Es¬ sigester extrahiert. Die vereinigten organischen Pha sen werden nacheinander mit Natriumbisulfat , Natrium- hydrogencarbonat und gesättigter Natriumchlorid-Lösun gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rota¬ tionsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird im Va¬ kuum destilliert. Es werden 21-9 g des gewünschten Esters isoliert. Kp = 8l - 83°C.

IR (Film): 1738, 1665, 1195, 1172/cm.

e) Dimethyl- !5Z) -2-oxo-3-methyl-6-chlor-5-heptenyl/-ph phonat

Zu einer Lösung von 67.1 g des im Beispiel 25d besch benen Methanphosphonsäuredimethylesters in 840 ml ab Tetrahydrofuran tropft man unter Argon bei -6θ C

2 7.5 ml einer 2.02 Butyllithium-Lösung in Hexan. Nach 15 Minuten wird eine Lösung von 44.16 g des nach obiger Vorschrift erhaltenen Esters in 100 ml abs. Tetrahydrofuran zugetropft. Man hält das Reaktionsge¬ misch 3-5 Stunden bei -65 °C , über Nacht bei -32 C und ließ es schließlich sich auf Raumtemperatur erwär¬ men. Danach wird es mit 28.6 ml Eisessig versetzt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in einem Zweiphasensystem aus 175 ml Wasser und 825 ml Äther verteilt, die organische Phase über Mag¬ nesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Eindampfrückstand wird durch Destilla¬ tion bei 40 °C/0.1 mm von flüchtigen Nebenprodukten und unuragesetztem Edukt befreit und anschließend durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/ 50 - 100 % Essigester als Fließmittel gereinigt. Neben 13.8 g Edukt erhält man 36 g Phosphonat. IR (Film): 1712, 1666, 1260, 1032/cm.

Beispiel 26:

5-{(4R,5R)-4-/ ^" (3S,4RS) — (1E, 6Z) -3-Hydroxy-4-methyl-7- chlor-1 , 6-octariieny_i _i /-5-hydroxy-5,6-dihydro-4H-cyclopenta /h_7furan-2-yly- entansäure Analog den Beispielen 16 - 18 werden 70 mg der Titelver¬ bindung, ausgehend von 28θ mg des im Beispiel 25 erhalte¬ nen α ,ß-ungesättigten Ketons erhalten.

IR: 3900 (breit) , 2950, 1720, 1620 (schwach), 1550, 1430, 970 cm ^"1 .

Beispiel 27:

5-{ (4R, 5R) -4-/ ^" (4RS) -(E) -3-Oxo-4, 7-dimethyl-l , 6-octadienyl_ -5-(tetrahydropyran-2-yloxy) -5, 6-dihydro-4H-cyclopenta/b_7 furan-2-yl -pentansäure-methylester

Zu einer Suspension von 100 mg Natriumhydrid (50% Suspen¬ sion in 01) in 22 ml abs. Dimethoxyethan werden 510 mg Dimethyl-(2-oxo-3 , 6-diτnethyl-5-heptenyl) -phosphonat in 9 ml abs. Dimethoxyethan innerhalb von 10 Minuten zuge-

OMPI ,. WIPO -

tropft und das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtempera¬ tur unter Argon gerührt. Die Lösung wird auf -40 C ab¬ gekühlt und mit einer Lösung von 600 mg des im Beispiel 14 beschriebenen Aldehyds in 9 ml abs. Dimethoxyethan versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei -30 C gerührt und anschließend mit 1.1 ml Essigsäure versetzt und mit Äther verdünnt. Nach Isolierung und Aufreinigung des Rohproduktes, wie im Beispiel 21 beschrieben, er- hält man 73 mg der Titelverbindung.

IR: 2930, 1740, 1650, 1630, 1540, 1430, 1330, 1200, 1130, 1030, 970 cm ^"1 .

Das im obigen Beispiel verwendete Dimethyl-(2-oxo-3 , 6- dimethyl-5-heptenyl) -phosphonat wird wie folgt herge¬ stellt: a) 2-Äthoxycarbonyl-2, 5-dimethyl-4-hexensäu_t ^* e-ethylester

In einen mit Rückflusskühler, Tropftrichter und Rüh¬ rer versehenen Dreihalskolben werden 36.1 g Natrium (in kleine Stücke geschnitten) gegeben. Hierzu wer¬ den 800 ml abs. Äthanol so schnell zugetropft, dass die Lösung in lebhaftem Sieden bleibt. Zur heissen Alkoholat-Lösung tropft man 269-6 g frisch destillier ten Methylmalonsäurediäthylester, rührt 1/2 Stunde bei 6θ C und gibt dann -ebenfalls tropfenweise-

241.7 g Dimethylallylbromid hinzu. Nach einer Stun¬ de Rühren unter Erhitzen filtriert man das ausge¬ fallene Natriumbrσrnid ab, wäscht den Niederschlag und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit gesättigter Natriumchlorid-Lö¬ sung neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat ge¬ trocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Eindampfrückstand wird an der Ölpumpe fraktioniert. Man erhält 266 g der Titelverbindung vom Kp_ = 97 - - 112°C.

IR ( Film) : 1735 , 1245 , 1025 , 86θ/cm .

b) 2,5-Dimethyl-4-hexensäure-äthylester

85,3 g 2-Äthoxycarbonyl-2,5-dimethyl-4-hexensaure- äthylester werden in 645 ml Dimethylsul oxid ge- löst und nacheinander mit 29.7 _. Lithiumchlorid und 6.3 ml destilliertem Wasser versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch insgesamt 13 Stunden auf 200 erhitzt und anschließend - nach Abkühlenlassen - auf 1 1 Eiswasser gegossen. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid extra¬ hiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden dann zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesium¬ sulfat getrocknet, am Rotationsverdamp er eingeengt und im Vakuum destilliert. Man isoliert 53-1 g vo Kp ₁₃ = 75 - 78 °C.

IR (Film): 1735, 1160, 1050/cm.

c) Dimethyl-(2-0x0-3ι6-dimethyl-5-heptenyl)-phosphonat

Zu einer Lösung von 59 g Methanphosphonsäuredimethylester in 400 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Argon bei -60°C 474,7 ml einer 1.61 m Butyllithium-Lösung in Hexan. Nach 15 Minuten Nachrühren wird eine Lösung von 34.05 g des im Beispiel 27b beschriebenen 2,5-Dimethyl-4-hexen- säure-äthylesters in 100 ml abs. Tetrahydrofuran zugetropf Man läßt das Reaktionsgemisch innerhalb von 4 Stunden sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührt es anschließend noch 3 Stunden. Danach wird es mit 26.5 ml Eisessig versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther/

Wasser aufgenommen, die wässrige Phase mit festem Natrium¬ chlorid versetzt und ausgeäthert. Die vereinigten organisc Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Hota- tionsverdampfer eingeengt. Der Verdampf ngsrückεtand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/50-10056 Essigester als Fließmittel gereinigt. Man erhält 32 g der Titel erbindung. IR.-(Film): 1710, 1260, 1030/cm.

O PI

Beispiel 28:

5-£(4R,5R)-4-/T3S ,4RS)-(E)-3-Hydroxy- , 7-dimethyl-1 ,6- octadienyl7-5-hydroxy-5,6-dihydro-4H-cyclopenta/b7furan 2-yl} -pentansäure

Analog. en Beispielen 16 - 18 werden 111 mg der Titelve bindung ausgebend von 465 mg des im Beispiel 27 hergest ten a ,ß-ungesättigten Ketons erhalten. IR: 3900 (breit), 2950, 1720, 163O, 1550, 1430, 1330,

Beispiel 2 :

5-{(4R,5R)-4-/l3S)-(lE,5Z)-3-Hydroxy-1 ,5-octadienyl7-5- (tetrahydropyran-2-yloxy)-5,6-dihydro-4H-cyclopenta/S7f ran-2-yl}- entansäure-methylester

Eine Lösung -von 90 mg (2S)-(4Z)-2-Hydroxy-4-heptenyltr phenyl-phosphoniumbromid /E.J. Corey et al., J.Am. Chem

Soc, 93(6), 1490 (1971)7 wird unter Argon auf -70 °C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit

- E

3-2 ml Butyllithium-Lösung (1.2 M in Hexan) versetzt. Die Lösung wird auf -30 C erwärmt und 0.5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Zu diesem Gemisch werden ^ 480 mg des im Beispiel 14 beschriebenen Aldehyds in

5 ml abs. Tetrahydrofuran bei -40 C zugegeben und die Lösung 1.5 Stunden weiter gerührt. Während dieser Zeit läßt man die Reaktionstemperatur langsam auf -25 C steigen. Die Lösung wird anschließend mit 1 ml

₁₀ Essigsäure versetzt, mit Äther verdünnt und die orga¬ nische Phase nacheinander mit verdünnter Natriumbicar- bonat-Lösung, Wasser und halb-gesättigter Natriumchlo¬ rid-Lösung gewaschen. Die Äther-Lösung wird über Mag- . nesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der

•^ Rückstand wird über 20 g Kieselgel in einem Hexan/20 % Aceton-Hexan-Gradienten chromatographiert. Man erhält 177 mg der Titelverbindung.

IR: 3940, 2930, 1730, 1640, 1550, 1430, 1340, 1210, 1130 1070, 1030, 970 cm" ¹ . 0

Beispiel 30:

5-{(4R,5R) -4-/X 3S) -(1E, 5Z)-3-Hydroxy-l,5-octadienyl/-5- hydroxy-5, 6-dihydro-4H-cyclopenta/b_/furan-2-yli-pentan- saure 5 Analog den Beispielen 17 - 18 erhält man ausgehend von 170 mg des nach Beispiel 29 hergestellten Alkohols 8l m der Titelverbindung.

IR: 3900 (breit) , 2950, 1720, I63O, 1550, 1430, 13 0, 970 caf ¹ . 0

Beispiel 31

5-{(4R,5R)-4-/ ^" (4RS)-(E)-3-Oxo-4-methyl-l-octen-6-inyl/- 5-tetrahydropyran-2-yloxy)-5, 6-dihydro-4H-cyclopenta/b7 furan-2-ylj-— entansäure-methylester 5

Eine Suspension von 68 mg Natriumhydrid (50% Suspension in Öl) in 9.5 ml abs. Dimethoxyethan wird mit 327 mg Di-

methyl-(2-oxo-3-methyl-5-heptinyl)-phosphonat (DE-OS 27 9 960) in 4.5 ml abs. Dimethoxyethan tropfenweise innerhalb von 10 Minuten bei Raumtemperatur unter Ar- gon versetzt und das Gemisch 0.5 Stunden gerührt. An¬ schließend wird die Lösung auf -40 C gekühlt und mit 430 mg des nach Beispiel l4 hergestellten Aldehyds in 5 ml abs. Dimethoxyethan versetzt und das Gemisch 2 Stunden bei -30 C gerührt. Anschließend wird zum Re- aktionsgemisch 1.3 ml Essigsäure zugegeben, die Lösung mit Äther verdünnt und die organische Phase nacheinan¬ der mit verdünnter Natriumcarbonat-Lösung, Wasser und halb-gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die Ather-Lösung wird über Magnesiumsulf t getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird auf Kieselgel in einem Hexan/15 % Essigester-Hexan-Gradienten chroma¬ tographiert. Man erhält 364 mg der Titelverbindung. IR: 2930, 1730, 1670, 1630, 1550, 1430, 1340, 1120,

Beispiel 32:

5—[(4R,5R)-4-/13S, 4RS)-(E) -3-Hydroxy-4-methyl-l-octen- 6-iny1-7-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,6-dihydro-4H- cyclopenta/b-7furan-2-yl _f - entansäure-methylester und

5-{(4R, 5R) -4- 13R,4RS) -(E)-3-Hydroxy-4-methyl-l-octen- 6-inyl7-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)- ,6-dihydro-4H- cyclopenta b_7füran-2-yl}--pentansäure-methylester

Analog Beispiel 16 erhält man durch Reduktion von 350 m des im Beispiel 31 beschriebenen a,ß-ungesättigten Keto mit Natriumborhydrid 139 mg des 15α-Alkohols, IR: 3950, 2940, 1730, I63O (schwach), 1540, 1430, 1340, 1210, 1060, 1030, 970 cm ^"1 und 147 mg des 15ß-Alkohols.

IR: 3950, 2940, 1730, 1630 (schwach), 1540, 1430, 13 0,

1210, 1060, 1030, 970 cm ^"1 .

4ι

Beispiel 33:

5-{(4R,5R)-4-/T3S ,4RS)-(E)-3-Hydroxy-4-methyl-1-octen-

6-inyl7-5-hydroxy-5 ,6-dihydro-4H-cyclopenta/b7furan-2-

_. yl} -pentansäure und

5-{ ( 4R, 5R) -4-/ 3 , RS ) - (E ) -3-Hydroxy-4-methyl- 1 -octen- 6-inyl7-5-hydroxy-5 , 6-dihydro-4H-cyclopent a/b7 r an-2- yl} -pentansäure

10

Analog den Beispielen 17 - l8 erhält man ausgehend von

135 mg des im Beispiel 32 beschriebenen 11 -Tetrahydro- pyranyläther-15α-ols 106 mg der Titelverbindung

(l1α,15α-Diol).

IR: 3900 (breit), 2950, 1720, 1620 (schwach), 1540,

15

1430, 1330, 1210, 970 cm ^"1 .

Unter analogen Bedingungen erhält man ausgehend von 147 mg des im Beispiel 32 beschriebenen 11-Tetrahydropy- ranyläthor-15ß-ols 95 mg der Titelverbindung (llα,15ß- 20 Diol).

Beispiel 34:

5- (4R,5R)-4-/(4RS)-(E)-3-Oxo-4-methyl-l-nonen-7-iny_l7- 2 5-(tetrahydropyran-2-yloxy) -5,6-dihydro-4H-cyclopenta b,7furan-2-ylj- entansäure-methylester

Analog Beispiel 31 wird eine Lösung vom Natriumsalz des Dimethyl- 2-oxo-3-methyl-6-octinyl) -phosphonats durch Be¬ handlung einer Suspension von 5 mg NaH (50% Suspension 3° in Öl) in abs. Dimethoxyethan (10 ml) mit 206 mg

Dimethyl-(2-oxo-3--πethyl-6-octinyl) -phosphonat (DE-OS 30 48 906) in 5 ml abs. Dimethoxyethan hergestellt. Die¬ se Lösung wird mit 360 mg des nach Beispiel 14 hergestel ten Aldehyds versetzt und man erhält nach Isolierung und

^* 3'-5' Λufreinigung des Rohprodukts 184 mg der Titelverbindung.

IR: 2940, 1740, 1670, I63O, 1550, 1430, 1340, 1120,

1030, 980 cm ^"1 .

Beispiel 35:

5-{(4R,5R)-4-/C3S , RS)-(E)-3-Hydroxy-4-methyl-1-nonen-

7-inyl7-5-hydroxy-5,6-dihydro-4H-cyclopenta/b7furan-2- yl} -pentansäure

Analog den Beispielen 16 - 18 erhält man ausgehend von 180 mg des im Beispiel 34 beschriebenen α ,ß-ungesättig- ten Ketons 44 mg der Titelverbindung.

IR: 3900 (breit), 2940, 1725, 1620 (schwach), 1550, 1430, 1330, 970 cm ^"1 .

Beispiel 36:

5-{( 4R , 5R) -4-/( 3S ) - ( E) - 3-Hydroxy-l-octenyl7-5-hydroxy- 5 , 6-dihydro-4H-cyclopentai >./furan-2-ylJ--pentansäure-tris- (hydroxymethyl) -aminomethansalz

Eine Lösung von 35 mg der im Beispiel 18 beschriebenen llα,15α-Dihydroxysäure in 2.0 ml Acetonitril wird unter Argon auf 40 C erwärmt und mit einer Lösung von 12 mg Tris-(hydroxymethyl) -aminomethan in 0.2 ml Wasser verset Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt u anschliessend wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eing engt. Man erhält 47 mg der Titelverbindung.

Beispiel 37:

5- ( 4R, 5R)-4-/X 3S,4RS) -(E)-3-Hydroxy-4-methyl-l-octenyl7 5-hydroxy-5, 6-dihydro-4H-cyclopenta/b7furan-2-yl -pentan säuremethylsulfonylamid

Eine Lösung von 37 mg der nach Beispiel 20 hergestellten Säure in 0.3 ml Pyridin wird mit 0.1 ml Essigsäureanhydr versetzt und das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeeng und der Rückstand in 1.5 ml Acetonitril gelöst. Zu diese

Lösung werden 12 mg Triethylamin und eine Lösung von l6

Methylsulfonylisocyanat in 0.8 ml Acetonitril zugegeben.

Nach 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lö¬ sung in Wasser (2 ml) gegossen und die wäßrige Phase mit 10 %iger Zitronensäure-L sung neutralisiert. Diese 5 Lösung wird mit Ether ausgezogen, die organische Phase mit halb-gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchroma¬ tographie auf 3 Kieselgel-Fertigplatten (Fa. Merck, 0 20 x 20 cm, Schichtdicke 0.25 mm) in Ether als Lau mit- tel auf ereinigt. Man erhält 33 mg des Methylsulfonamids Die Acetat-Schutzgruppen werden durch Umesterung in Me¬ thanol (1 ml) / Kaliumcarbonat (30 mg) entfernt. Nach 3stündigem Rühren unter Argon wird die Methanol-Lösung neutralisiert und mit Methylenchlorid verdünnt. Die or¬ ganische Phase wird mit halbgesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und ei geengt. Der Rückstand wird mittels präparativer Schicht- _* Chromatographie auf 2 Fertigplatten (wie oben) in Chloro- form-Ethanol 9 1 als Laufmittel aufgereinigt. Man er¬ hält 20 mg der Titelverbindung als Öl. IR: (CHC1 ) : 3400, 1720 (breit), 1550, 1430, 1340, 975 cm ^"1 .

Beispiel 38:

5-- ^" (4R,5R) -4-/ 3S, 4RS) -(E) -3-Hydroxy-4-methyl-l-octen-6- inyl/-5-hydroxy-5, 6-dihydro-4H-cyclopenta/b>7furan-2-yl|.- pentansäure-Kaliumsalz

Eine Lösung von 60 mg des im Beispiel 33 beschriebenen Prostacyclin-Derivats wird in 1.5 ml Methanol gelöst und mit I.56 ml 0.107 M Kaliumhydrazid-Lösung unter Argon versetzt. Die Lösung wird 15 Minuten gerührt und an¬ schliessend im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt. Man erhält 64 mg der Titelverbindung als weisses Pulver. Schmp. 42-51°C.

OMPI