CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos sólidos también mencionados como nuevas fases sólidas (NFS) de Dapagliflozina (DPG) cocristales y coamorfos, donde el coformador es seleccionado de a) un derivado de ácido carboxilico que posee un grupo amino en la posición alfa; o b) un derivado de hidroxibenceno ; o c) un ácido dihidroxibenzoico; o d) un ácido dicarboxilico alifático; así como los respectivos solvatos, hidratos y/o polimorfos de las nuevas fases sólidas, a las composiciones farmacéuticas de las mismas para su uso en la preparación de una composición para el control y prevención de la hiperglucemia en pacientes diabéticos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La Dapagliflozina (DPG) es un fármaco antidiabético oral que pertenece al grupo de fármacos denominados inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2). Los SGLT2 son expresados en los túbulos proximales de las nefronas y son los transportadores responsables del 90% de la reabsorción de la glucosa renal. La DPG promueve la filtración de la glucosa a través de los riñones al inhibir su reabsorción por los SGLT2 y favorece la eliminación de la glucosa por la orina (glucosuria), provocando una disminución de los niveles de glucosa en sangre, por tal razón la DPG está indicada en el control de la hiperglucemia en pacientes diabéticos.

En un principio la DPG solo estaba indicada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, sin embargo, en 2019 la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) la recomendó como tratamiento complementario para pacientes con diabetes mellitus tipo 1.

La DPG no provoca hipoglucemia y tiende a inducir pérdida de peso, lo que es beneficioso si la diabetes se asocia a sobrepeso u obesidad; sus principales efectos secundarios son: infección en vías urinarias, micosis genital, aumento de diuresis y deterioro de la función renal, por lo que este fármaco no se recomienda en caso de insuficiencia renal.

Conforme al Sistema de Clasificación Biofarmacéutica, la DPG es clasificada como Clase III es decir tiene una alta solubilidad y pobre permeabilidad.

La DPG tiene una masa molar de 408.873 g/mol, su nombre químico es (2S,3R,4R,5S,6R)-2-{4-cloro-3-[(4- etoxifenil) metil ]fenil}-6-(hidroximetil)oxano-3,4,5-triol y presenta la siguiente estructura química: Aunado a las anteriores características, la DPG químicamente tiene la capacidad de formar puentes de hidrogeno, por tal razón, en esta invención se describen algunas nuevas formas sólidas de Dapagliflozina con conformadores que contienen grupos carbonilo, hidroxilo y/o amino, que pueden ser complementarios con grupos funcionales presentes en la DPG para el establecimiento de interacciones intermoleculares, formando un sólido multicomponente estable.

Las NFS de la presente invención no han sido reportadas en ningún documento del estado de la técnica. A continuación, se muestran documentos de patente y artículos relacionados con el estado sólido DPG.

• W02002083066 Bristol MS. Preparación de cocristales de dapagliflozina con L-prolina y con L-fenilalanina.

• WO2016178148 Glenmark Pharmaceuticals Limited. Proceso de preparación de dapagliflozina amorfa, y solvato cristalino de 2,3-butanodiol de dapagliflozina.

• WO2015104658 Dr . Reddy ^' s Laboratories Limited. Dispersión sólida amorfa de dapagliflozina.

• W02008002824 AstraZeneca. Forma cristalina correspondiente a un solvato de (S)-propilenglicol, (R)-propilenglicol, monoetanol dihidrato, etilenglicol dihidrato, y complejos cristalinos con prolina y fenilalanina .

• W02014178040 Mapi Pharma. Cocristales de Dapagliflozina - Lactosa y cocristales de Dapagliflozina - Asparagina.

• WO2015198227 Sun Pharma. Cocristal de Dapagliflozina - Ácido cítrico. • W02013079501 Sandoz AG. Dapaglif lozina hidrato cristalino en forma A y B.

• WO2015117538 Jiangsu Hansoh Pharm. Dapagliflozina Forma cristalina .

• WO2017221211 Biocon LTD. Dapagliflozina 1,2-butanodiol solvato cristalino, dapagliflozina (S)-1,2-butanodiol o (R)-1,2-butanodiol solvato.

• US9845303 Cadila Healthcare. Dapagliflozina solvato de

2-butanodiol, 1,2-pentanodiol, 1,2-hexanodiol, 1,2- heptanodiol, (S)-1,2-butanodiol,(R)-1,2-butanodiol,(S)- 1,2-pentanodiol, (R)-1,2-pentanodiol,(S)—1,2— hexanodiol, (R)-1,2-hexanodiol,(S)-1,2-heptanodiol o (R)-1,2-heptanodiol; forma cristalina de dapagliflozina monohidrato 1,2-butanodiol.

• W02017060925A1 Harman Finochem LTD. Cocristal de Dapagliflozina - Ácido pipecólico.

• W02001027128 Bristol MS. Compuestos inhibidores de SGLT2.

• Aragón S. et al. México 2018. Describe un proceso para generar nuevas fases sólidas de activos hipoglucemiantes con L-Arginina. No se menciona la formación de coamorfos con dapagliflozina.

• W02003099836 Bristol MS. Se refiere dapagliflozina o una sal, estereoisómero o un éster de profármaco del mismo.

A diferencia del compuesto amparado por la solicitud W02003099836, la presente invención consiste en nuevas fases sólidas cocristalinas y coamorfas integradas por dapagliflozina, y un coformador. Los cocristales y coamorfos son complejos moleculares caracterizados por interacciones débiles, principalmente por puentes de hidrógeno entre la molécula activa y el coformador, generando una nueva entidad química con propiedades fisicoquímicas distintas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Las siguientes figuras ilustran la caracterización de las NFS de Dapagliflozina (DPG):

Figura 1. Difractograma por difracción de Rayos X de polvos (DRXP) de: a) L-Arginina; b) NFS coamorfo Dapagliflozina :L-Arginina 1:1 obtenido por evaporación rápida en metanol; c) Dapagliflozina obtenida por evaporación rápida en metanol; y d) Dapagliflozina sin tratar.

Figura 2. Espectros de infrarrojo con transformada de Fourier (FT-IR) de: a) DPG sin tratar; b) NFS coamorfa Dapagliflozina :L-Arginina 1:1 obtenido por evaporación rápida en metanol; y c) L-Arginina.

Figura 3. Termograma obtenido por calorimetría diferencial de barrido (DSC) y análisis termogravimétrico (TGA) de la NFS coamorfa de Dapagliflozina:L-Arginina 1:1 obtenida por evaporación rápida en metanol.

Figura 4. Gráfica de solubilidad en buffer de acetato a pH 4.5a diferentes tiempos para Dapagliflozina sin tratar, Dapagliflozina-propanodiol y NFS coamorfa Dapagliflozina:L- Arginina 1:1.

Figura 5. Gráfica de solubilidad en agua a diferentes tiempos para Dapagliflozina sin tratar, Dapagliflozina- propanodiol y NFS coamorfa Dapagliflozina:L-Arginina 1:1. Figuras 6a y 6b. Difractogramas de DRXP de la NFS coamorfa Dapagliflozina:L-Arginina 1:1 sometida a pruebas de estabilidad sin humedad a 40°C (Figura 6a) y a 50°C (Figura 6b).

Figura 7. Perfil de disolución en agua de Dapagliflozina (cuadros), Dapaglif lozina-propanodiol (triángulos) y de la NFS coamorfa Dapagliflozina:L-Arginina 1:1 (circuios).

Figura 8. Perfil de difusión de la Dapagliflozina (cuadros) y de la NFS coamorfa Dapagliflozina:L-Arginina (circuios) a través de una membrana sintética.

Figura 9. Difractograma por DRXP de: a) 3,5-DHB sin tratar, b) 3,5-DHB obtenido por slurry en etanol, c) NFS cocristal Dapagliflozina: 3,5-DHB obtenido por slurry en etanol y d) Dapagliflozina obtenida por slurry en etanol.

Figura 10. Espectro de FT-IR de: a) Dapagliflozina sin tratar, b) NFS cocristal Dapagliflozina: 3,5-DHB obtenido por slurry en etanol, y c) 3,5-DHB sin tratar.

Figura 11. Termograma DSC-TGA de la NFS cocristal Dapagliflozina : 3,5-DHB obtenido por slurry en etanol.

Figura 12. Difractograma por DRXP de: a) 3,5-DHB sin tratar, b)NFS coamorfa Dapagliflozina: 3,5-DHB 1:1 obtenido por evaporación rápida en etanol y c) Dapagliflozina sin tratar.

Figura 13. Espectro de FT-IR de: a) Dapagliflozina sin tratar, b) NFS coamorfa Dapagliflozina: 3,5-DHB 1:1 obtenido por evaporación rápida en etanol y c) 3,5-DHB sin tatar.

Figura 14. Termograma DSC-TGA de la NFS coamorfa Dapagliflozina : 3,5-DHB 1:1 obtenido por evaporación rápida en etanol. Figura 15. Difractograma por DRXP de: a) Ácido p- cumárico sin tratar, b)NFS coamorfa Dapagliflozina:Ácido p- cumárico, y c) Dapagliflozina.

Figura 16. Espectro de FT-IR de: a) Ácido p-cumárico sin tratar, b) NFS coamorfa Dapagliflozina:Ácido p-cumárico y c) Dapagliflozina sin tratar.

Figura 17. Termograma DSC-TGA de la NFS coamorfa Dapagliflozina: Ácido p-cumárico.

Figura 18. Difractograma por DRXP de: a)

Dapagliflozina sin tratar, b)NFS coamorfa Dapagliflozina:L- lisina 1:1 y c)L-Lisina tratada con MeOH.

Figura 19. Espectroscopia Raman de Dapagliflozina sin tratar.

Figura 20. Espectroscopia Raman de L-Arginina sin tratar.

Figura 21. Espectroscopia Raman de la NFS coamorfa Dapagliflozina:L-Arginina 1:1.

Figura 22. Espectroscopia Raman de Ácido p-cumárico sin tratar

Figura 23. Espectroscopia Raman de la NFS coamorfa Dapagliflozina:Ácido p-cumárico 1:1.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a novedosos compuestos sólidos también mencionados como nuevas fases sólidas (NFS) de Dapagliflozina (DPG) cocristales y coamorfos, donde el coformador es seleccionado de: a) un derivado de ácido carboxilico que posee un grupo amino en la posición alfa; b) un derivado de hidroxibenceno; c) un ácido dihidroxibenzoico; o d) un ácido dicarboxilico alifático; así como los respectivos solvatos, hidratos y/o polimorfos de las NFS, para su uso en la preparación de una composición para el control y prevención de la hiperglucemia en pacientes diabéticos.

La presente invención se refiere al uso de estas NFS en la preparación de composiciones para su empleo en el control de glucosa o hiperglucemia en pacientes diabéticos.

La presente invención se refiere a nuevas fases sólidas coamorfas formadas con Dapaglif lozina y un coformador seleccionado de al menos: 3,5-dihidroxibenzoico (3,5-DHB), L-Arginina (L-Arg), L-Lisina (L-Lys), ácido p-Cumárico (CUM).

La presente invención también se refiere a nuevas fases sólidas coamorfas de Dapagliflozina con L-Arg, que presentan una permeabilidad aceptable.

La presente invención se refiere a nuevas fases sólidas cocristales de Dapagliflozina y 3,5-DHB.

En otra modalidad, la presente invención se refiere a coamorfos y cocristales de Dapaglif lozina donde el coformador es seleccionado de aminoácidos, derivados de ácidos carboxílicos alifáticos y aromáticos, y derivados de hidroxibenceno, como por ejemplo ácido cítrico, ácido glutárico, ácido malónico, ácido oxálico, catecol, resorcinol, ácido 2,4-dihidroxibenzoico, ácido succínico, L- histidina, ácido adípico, entre otros. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a NFS de DPG (cocristales y coamorfos), en donde el coformador es seleccionado de: a) un derivado de ácido carboxilico que posee un grupo amino en la posición alfa; b) un derivado de hidroxibenceno; c) un ácido dihidroxibenzoico; o d) un ácido dicarboxilico alifático; asi como los respectivos solvatos, hidratos y/o polimorfos de las nuevas fases sólidas, a continuación se presenta su caracterización.

Obtención y Caracterización de la NFS coamorfa de

Dapagliflozina (DPG) con L-Arginina (DPG:L-Arg)

La fase coamorfa de DPG:L-Arg se obtuvo por evaporación rápida asistida por vacio, empleando metanol como disolvente, dando lugar a un sólido espumoso y completamente seco con estequiometria 1:1.

La NFS coamorfa de DPG:L-Arg con estequiometria 1:1 se caracterizó por DRXP, FT-IR, DSC-TGA, asi como diferentes pruebas de solubilidad, estabilidad a 40 y 50°C sin humedad, velocidad de disolución y permeabilidad.

Análisis por DRXP (Difracción de Rayos X de polvos) de la NFS coamorfa de DPG:L-Arg

El ensayo de DXRP se realizó en un difractor de rayos X con una fuente de radiación usando CuK l = 1.54184 A°.

Los difractrogramas de rayos X en polvos (Figura 1) muestran los patrones para la L-Arg (coformador), NFS coamorfa de DPG:L-Arg 1:1 por evaporación rápida, DPG tratada por evaporación rápida y DPG sin ningún tratamiento, esto con el objetivo de poder comparar las materias primas versus la NFS coamorfa de DPG:L-Arg 1:1. Tal como se muestra en la Figura 1, la NFS coamorfa de DPG:L-Arg 1:1 muestra un patrón amorfo.

Análisis por FT-IR de la NFS coamorfo de DPG:L-Arg.

Para determinar la formación de interacciones intermoleculares entre la DPG y el coformador, asi como confirmar la naturaleza de la fase, se obtuvieron los espectros de infrarrojo para las materias primas y la NFS coamorfa DPG:L-Arg 1:1(Figura 2).

En el espectro de FT-IR de la Figura 2 se puede observar un ensanchamiento de las bandas vibracionales, que confirma la obtención de una fase completamente amorfa. De igual forma, se observa un claro desplazamiento de las bandas vibraciones de los enlaces O-H de DPG pasando de 3328 cm-1 en el espectro de DPG a 3325 cm-1 en el espectro de la NFS DPG:L-Arg 1:1. Los enlaces N-H de la L-Arg se desplazan de 3071 cm-1 en el espectro de L-Arg hasta 3148 cm-1 en el espectro de la NFS DPG:L-Arg 1:1. De igual forma, resulta interesante observar la banda vibracional del enlace C=0 del grupo ácido carboxilico de la L-Arg que se desplaza de 1678 cm-1 en el espectro de L-Arg hasta 1668 cm-1 en el espectro de la NFS DPG:L-Arg 1:1. Estos desplazamientos son atribuidos a la formación de interacciones intermoleculares entre la DPG y la L-Arg.

Cabe mencionar que no existen bandas nuevas en la región de 1500 a 1650 cm-1 propias de la vibración del enlace C=0 de carboxilatos, lo que permite deducir que no hay transferencia del protón del ácido carboxilico de la L-Arg hacia la DPG, por lo que esta NFS de DPG:L-Arg 1:1 se puede considerar como coamorfa.

Análisis por DSC-TGA de la NFS coamorfa DPG:L-Arg

La Figura 3 muestra el termograma de DSC-TGA para la nueva fase coamorfa de DPG:L-Arg. Se puede observar un incremento en la temperatura de transición vitrea de 50.92°C de la DPG tratada por evaporación rápida (DSC-TGA no mostrado) a 72.90°C de la NFS coamorfa DPG:L-Arg (Figura 3). Esto resulta interesante ya que, a una mayor temperatura de transición vitrea la NFS coamorfa DPG:L-Arg pudiera ser más estable. Finalmente, el siguiente evento endotérmico es el punto de descomposición/fusión que se observa como una banda ancha, característico de los sólidos amorfos. La NFS coamorfa DPG:L-Arg presenta una menor temperatura (217°C) versus la DPG libre (340°C). Esto resulta importante debido a que una disminución del punto de fusión/descomposición de una muestra conlleva, generalmente, a un incremento en la solubilidad, por lo que la fase coamorfa de DPG:L-Arg podría ser más soluble que la DPG.

Estudios de Solubilidad de la NFS coamorfa de DPG:L-Arg

Las pruebas de solubilidad se realizaron en buffer acetato de pH 4.5 (Figura 4) y en agua (Figura 5), en ambos medios se determinó la solubilidad de la DPG sin tratar, DPG-propanodiol y la NFS coamorfa DPG:L-Arg. En la Figura 4 Se observa que la NFS coamorfa DPG:L-Arg presenta una solubilidad ligeramente mayor que la DPG sin tratar y DPG- propanodiol a las 2 primeras horas, sin embargo, también se observa que a la hora 4, la solubilidad tanto de la NFS coamorfa DPG:L-Arg y de la DPG-propanodiol disminuyen hasta igualar la solubilidad de DPG sin tratar. Este efecto no se observa en la Figura 5, donde el medio es agua y se puede observar que la solubilidad aumenta con respecto al tiempo para la NFS coamorfa DPG:L-Arg resaltando una mayor solubilidad para la NFS coamorfa DPG:L-Arg.

Las Tablas 1 y 2 muestran los valores de solubilidad obtenidos de este estudio.

Tabla 1: Valores de solubilidad en buffer acetato de pH 4.5 de las fases de DPG sin tratar, DPG-Propanodiol y NFS DPG:L- Arg 1:1. Valores en mg/ml

Tabla 2: Valores de solubilidad en agua de las fases de DPG sin tratar, DPG-Propanodiol y NFS DPG:L-Arg 1:1. Valores en mg/ml Estudios de estabilidad a 40 y 50°C sin humedad relativa, por triplicado durante un mes de la NFS coamorfa de DPG:L- Arg En las Figuras 6a y 6b se observa que la NFS DPG:L-Arg permanece estable a las condiciones de 40° y 50° sin humedad manteniendo su patrón amorfo en análisis de DRXP, aunque se notó un cambio en el aspecto físico de la fase, pasando de un polvo blanco transparente a un sólido transparente (como un vidrio). Después del mes, el sólido resultante se sometió a DRXP y los correspondientes difractogramas se muestran en la Figura 6a (40°C, 0% HR) y Figura 6b (50°C, 0% HR), donde se puede observar que la NFS DPG:L-Arg permanece estable a diferentes temperaturas y en un ambiente seco.

Velocidad de disolución de la NFS coamorfo de DPG:L-Arg

El medio de disolución utilizado para determinar la velocidad de disolución de la NFS DPG:L-Arg fue agua. El perfil de disolución de la Figura 7 deja ver un incremento en la velocidad de disolución de la NFS DPG:L-Arg en comparación con la DPG sin tratar e incluso también se observa un ligero incremento de la NFS DPG:L-Arg respecto a la DPG-propanodiol. Este resultado está en concordancia con el efecto mostrado en las pruebas de solubilidad de la fase DPG:L-Arg observada anteriormente.

Estudios de difusión y permeabilidad de NFS coamorfa de DPG:L-Arg

Se realizaron estudios de difusión en tres tipos de membrana: sintética, duodeno de conejo y duodeno de cerdo.

Los estudios de difusión en membrana sintética se llevaron a cabo utilizando una membrana de polisulfona con una abertura de poro de 0.45 pm. El flujo (flux) se obtuvo mediante la fórmula J=Q/(A*t) donde Q es la cantidad de fármaco que atraviesa la membrana en mg acumulados, A es el área expuestas de la membrana en cm ² y t es el tiempo en que se realizó la medición. A partir del flujo se calculó el tiempo de retraso, que es el tiempo que tarda el fármaco en penetrar la membrana, y el coeficiente de difusión. Se graficaron los miligramos (mg) acumulados de la NFS DPG:L- Arg y de DPG sin tratar vs el tiempo (h) para obtener los respectivos perfiles de difusión mostrados en la Figura 8. La NFS DPG:L-Arg presenta un aumento en la permeabilidad de la membrana y un ligero cambio en la forma en que difunde. Además, es importante resaltar que los perfiles difusión de DPG sin tratar y de la NFS DPG:L-Arg son diferentes y esto concuerda con la pequeña diferencia observada en los coeficientes de difusión, siendo de 6.36 y 7.35 para la DPG sin tratar y la NFS DPG:L-Arg, respectivamente (Tabla 3).

Otras pruebas de permeabilidad realizadas fueron en intestino de conejo e intestino de cerdo. Se utilizó la sección del duodeno en ambos casos, para ello, los intestinos se extendieron sobre el portamuestra de la celda de Franz cuidando que la cara interna de cada intestino quedara hacia la cámara donadora y la parte externa del intestino quedara hacia la cámara aceptora.

La prueba en intestino de conejo presentó una tendencia muy similar a la observada con la membrana sintética, aunque con una menor permeabilidad (datos no mostrados).

Los valores de tiempo de retraso y de los coeficientes de difusión de la NFS DPG:L-Arg obtenidos con el duodeno de cerdo, muestran una marcada disminución de estos valores en comparación con las otras membranas; esto pudiera atribuirse a que la membrana de duodeno de cerdo es más gruesa que la sintética y que la de conejo.

La Tabla 3 resume los valores de los coeficientes de difusión y los tiempos de retraso para los diferentes tipos de membranas estudiadas.

Tabla 3: Resumen de los valores de tiempo de retraso en h y el coeficiente de difusión en cm ² /h.

Obtención y caracterización de la NFS cocristal de PPG:3,5- DHB

La NFS cocristal de DPG:3,5-DHB se obtuvo mediante la técnica de slurry de una mezcla estequiométrica 1:1 Dapagliflozina : Ac 3,5-dihidroxibenzoico utilizando etanol como disolvente.

Análisis por DRXP de la NFS cocristal de DPG:3,5-DHB El análisis de DRXP se llevó a cabo en un difractor de rayos X con una fuente de radiación usando CuK l = 1.54184 A° a 2Q. En la Figura 9 se exhibe el difractograma de la NFS de DPG:3,5-DHB obtenida por slurry en etanol, donde se observa la presencia de un halo difuso de difracción característico de un sólido amorfo con la presencia de picos de difracción perfectamente bien definidos y que no corresponden a los picos de difracción observados en las materias primas, lo que indica que se trata de una NFS de DPG:3,5-DHB.

Análisis por FT-IR de la NFS cocristal DPG:3,5-DHB

En el espectro de FT-IR (Figura 10) para el sólido obtenido del slurry en etanol de DPG:3,5-DHB se puede observar un espectro bien definido que confirma que la NFS es un cocristal. También se pueden observar desplazamientos importantes de las bandas, por ejemplo, la banda vibracional del enlace C=0 del ácido carboxílico del coformador se desplaza de 1678 cm-1 en el espectro del coformador, hasta los 1725 cm-1 en la fase. De igual manera, la banda de estiramiento del enlace O-H, que se observa como una banda bien definida en el espectro del coformador, se desplaza hipsocrómicamente para traslaparse con las bandas de los estiramientos O-H de la DPG. Para el caso de las bandas asignadas a los estiramientos O-H de DPG, estas se observaron en el espectro de la DPG sin tratar a 3328 cm-1 y se desplazan hipsocrómicamente hasta los 3240 cm-1. Estos desplazamientos son atribuidos a la formación de interacciones intermoleculares entre el fármaco y el coformador. Es importante mencionar que no se observan las bandas de carboxilatos, por lo que se puede concluir que no hay transferencia de protones del 3,5-DHB (coformador) a la DPG, obteniéndose entonces una fase cocristal. Análisis por DSC-TGA de la NFS cocristalina DPG:3,5-DHB

Continuando con la caracterización de la fase cocristalina de DPG:3,5-DHB, se obtuvieron los termogramas de DSC y TGA, mismos que se presentan en la Figura 11. En el termograma de DSC se puede observar un evento endotérmico bastante ancho que tiene un máximo en aproximadamente 85°C que corresponde a una posible deshidratación de la fase, misma que se confirma con la pérdida de peso observada en el TGA en el cual se pierden 3.85% correspondientes a aproximadamente ½ mol de EtOH (cale. 3.81%). En ese evento es posible observar un ligero hombro a aproximadamente 60°C que corresponde al punto de fusión de DPG (p.f. DPG: 55- 58°C). Posterior a la desolvatación, se observa un otro evento exotérmico a aproximadamente a los 124°C que pudiera ser asignado a un evento de cristalización del ácido 3,5-DHB de la mezcla que, posteriormente se descompone a los 259°C. Por otra parte, el TGA, muestra una pequeña pérdida de peso del 2.94% que empieza de los 95°C y termina hasta los 202°C, y que pudiera ser atribuido, muy probablemente, a un proceso de desolvatación de 1 mol de agua estructural de la fase (cale. 2.98%). Posterior a esa desolvatación se observa otra pérdida de 17.82% que pudiera ser producto de la descomposición y sublimación del coformador, para posteriormente empezarse a descomponer el fármaco a mayores temperaturas .

A continuación, en la Tabla 4 se presenta un resumen de los eventos observados en los termogramas de DSC y TGA de la fase cocristal de DPG:3,5-DHB. Tabla 4: Resumen de los eventos termodinámicos y sus pérdidas observados en el termograma de DSC/TGA para la NFS cristal de DPG:3,5-DHB.

Una vez caracterizada completamente la NFS cocristal de DPG:3,5-DHB, se procedió al escalamiento de la fase. Teniendo como característica que la técnica de obtención de la NFS es por slurry en EtOH, se decidió escalarlo solamente a 500mg de fármaco, en virtud de que mayor cantidad, conlleva a problemas en la agitación magnética. El sólido obtenido del slurry de la mezcla estequiométrica 1:1 de DPG:3,5-DHB se secó completamente hasta obtenerse un sólido manejable. El sólido resultante se caracterizó por difracción de Rayos X de polvos mostrando un patrón de difracción igual al obtenido anteriormente.

Obtención y caracterización de la NFS coamorfa de DPG:3,5- DHB con estequiometría 1:1

La fase coamorfa de DPG:3,5-DHB se obtuvo por evaporación rápida del disolvente de una mezcla estequiométrica 1:1 Dapagliflozina: Ácido 3,5- dihidroxibenzoico utilizando etanol como disolvente.

Análisis por DRXP de la NFS coamorfa de DPG:3,5-DHB

Una vez realizada la evaporación rápida y secado el sólido, se obtuvo el difractograma de Rayos X de polvos en un difractor con una fuente de radiación usando CuK l = 1.54184 A° a 2Q y se comparó con el de las materias primas (Figura 12), en donde se puede observar un halo difuso de difracción característico de las fases amorfas.

Análisis por FT-IR de la NFS coamorfa DPG:3,5-DHB

Para determinar interacciones intermoleculares entre la Dapagliflozina y el ácido 3,5-DHB, se obtuvo el espectro de FT-IR para la fase amorfa obtenida por evaporación rápida. El espectro obtenido fue comparado con el de las materias primas sin tratar, tal como se muestra en la Figura 13.

En el espectro de FT-IR para la fase coamorfa, se observa un ensanchamiento de las bandas de infrarrojo que se atribuye al carácter amorfo de la fase obtenida, además se observan desplazamientos importantes de las bandas, como por ejemplo, la banda vibracional del enlace C=0 del ácido carboxílico del coformador, se desplaza de 1678 cm-1, en el espectro del coformador, hasta los 1689 cm-1 en la fase, de igual manera, la banda de estiramiento del enlace O-H, que se observa como una banda bien definida en el espectro del coformador, se desplaza hipsocrómicamente para traslaparse con las bandas de los estiramientos O-H de DPG, estas se observaron, en el espectro del fármaco, a 3343 cm-1 y se desplazan hipsocrómicamente hasta los 3304 cm-1.

La comparación de los desplazamientos (Tabla 5) de las materias primas y la NFS cocristal DPG:3,5-DHB con la NFS coamorfa DPG:3,5-DHB, se puede observar que la fase coamorfa muestra en desplazamiento menor de los grupos carbonilos que la fase cocristal, esto pudiera atribuirse a una posible disminución de la interacción intermolecular en la fase coamorfa .

Tabla 5: Desplazamientos de las bandas más importantes en FT-IR. Los desplazamientos son en cm-1.

* sa: señal ancha.

Análisis por DSC-TGA de la NFS del coamorfo de DPG:3,5-DHB

Los termogramas de DSC y TGA de la fase coamorfa se muestran en la Figura 14. En el termograma de DSC se observa una transición vitrea a 100°C seguido de un pequeño evento exotérmico 117°C producido por una posible cristalización del fármaco. De igual manera, es posible observar un evento endotérmico 170°C bastante ancho que puede atribuirse a un proceso de desolvatación de agua estructural y más adelante a aproximadamente 330°C se observa un pico bastante fino correspondiente a la sublimación de la DPG. Por otra parte, el TGA muestra un comportamiento muy similar al observado para la NFS cocristal seco de DPG:3,5-DHB, en donde inicialmente una pequeña pérdida de peso del 1.065% que empieza a partir de los 60 °C y termina aproximadamente a los 100°C que puede ser atribuido a un proceso de desolvatación de agua "atrapada" en la red cristalina de la fase. Posterior a esa fase de solvatación se observa otra pequeña pérdida de peso de 2.99% que ocurre justo con el proceso de cristalización de la fase y que puede atribuirse a la pérdida de agua o disolvente estructural que se libera cuando se rompen las interacciones que mantiene en la fase. Finalmente, con base en los resultados o se observan dos pérdidas de 18.24% y 47.21% del peso, correspondiente a los procesos de sublimación del coformador y del fármaco.

Con base en los resultados obtenidos, se concluye que la fase cocristal y coamorfa de DPG:3,5-DHB mantienen un patrón de interacciones intermoleculares muy parecido tanto en el cristal como en la fase amorfa.

Obtención y caracterización de la NFS coamorfa de DPG:Ácido p-Cumárico (DPG:CUM) con estequiometría 1:1

La NFS coamorfa DPGrCUM 1:1 se obtuvo por evaporación rápida utilizando como disolvente MeOH.

Análisis por DRXP de la NFS coamorfa de DPG:CUM

Una vez obtenida la NFS DPGrCUM por evaporación rápida se analizó la NFS por DRXP con un difractor con una fuente de radiación usando CuK l = 1.54184 A° a 2Q y se comparó con el de las materias primas (Figura 15). En la Figura 15 se observa un patrón característico de una fase coamorfa para la NFS DPG:CUM, comparada con las materias primas.

Análisis por FT-IR de la NFS coamorfa DPG:CUM

En la Figura 16 se muestra el espectro de FT-IR de la NFS coamorfa DPG:CUM 1:1, así como de la DPG y ácido p- cumárico sin tratar; se puede notar una banda intensa a 1675 cm-1 asignada a la vibración C=0 del grupo carbonilo, que presenta un desplazamiento importante de aproximadamente 8 cm-1 respecto al p-cumárico sin tratar. Adicionalmente, las bandas localizadas en 1602 y 1585 cm-1 de la NFS DPGrCUM también se aprecia un desplazamiento respecto a las bandas en 1611y 1583 de la DPG sin tratar, lo que confirma que se tiene una NFS de DPG:CUM .

Análisis por DSC-TGA de la NFS coamorfa DPG:CUM

El termograma de DSC para DPG muestra en la Figura 17 un evento exotérmico a 55°C correspondiente a un proceso de desolvatación con perdida en el TGA del 1.6% del peso que corresponde a media mol de agua (cal. 2.1%), posterior a la desolvatación, se observa la transición vitrea a 101.61°C que confirma que la DPG se encuentra amorfa. Finalmente, se observa la descomposición del fármaco a 339.09°C con una pérdida de peso del 81.73%. Para el ácido cumárico solamente se observa el punto de descomposición a 220.88°C con una pérdida del 91.51% del peso.

En la Figura 17 se muestra el termograma para la NFS coamorfa DPG:CUM. Se evidencia un primer evento endotérmico bastante ancho con un máximo en 52°C, lo que puede indicar un proceso de desolvatación con una pérdida de peso del 1.53% que corresponde aproximadamente a ½ mol de agua. El segundo evento endotérmico ocurre a 174°C con una pérdida del 27.51% del peso en el TGA y corresponde a la sublimación del ácido p-cumárico. La transición vitrea de la NFS DPGrCUM ocurre a los 99.69°C, temperatura similar en la que se presenta la transición vitrea de la DPG sin tratar. Después de que ocurre la transición vitrea de la NFS DPGrCUM, la interacción permanece, bajando el punto de sublimación del ácido p- cumárico de 220°C a 174°C para la NFS DPGrCUM. Finalmente, a 251°C se observa un evento exotérmico correspondiente a un proceso de cristalización de la DPG, la cual, posteriormente comienza a descomponerse a 314°C con una pérdida del 60.91%.

Obtención y caracterización de la NFS coamorfa de DPG:L-

Lisina (DPG:L-Lys) con estequiometría 1:1

La NFS coamorfa DPGrLys 1:1 se obtuvo por evaporación rápida utilizando como disolvente MeOH.

Análisis por DRXP de la NFS coamorfa de DPG:L-Lys

Una vez realizada la evaporación rápida y obtenida la NFS DPG:L-Lys se analizó por DRXP con un difractor con una fuente de radiación usando CuK l = 1.54184 A° a 2Q y se comparó con el de las materias primas como se muestra en la Figura 18, en donde se puede observar un patrón característico de una fase coamorfa para la NFS DPG:L-Lys. Análisis por Microscopía confocal Raman para la NFS de DPG:L-

Arg

Se obtuvieron los espectros Raman para la DPG y para la L-Arg, ambas sin tratar (materias primas) mostrados en la Figura 19 y 20, respectivamente.

En la Figura 20 se puede observar a 1439 cm-1 las vibraciones asimétricas del enlace NH2-C-NH2 de la L-Arg, además de una serie de varias bandas a 1326 cm-1 asignadas a las vibraciones C-C alifáticos y a la vibración simétrica del carboxilato, mientras que, la banda a 1081 cm-1 indica la vibración de flexión asimétrica de los dos enlaces C-NH2. En el especto Raman de la DPG sin tratar (Figura 20) se puede examinar a 1608 cm-1 una banda intensa que denota a la vibración de los enlaces C=C de los anillos aromáticos y a 692 cm-1 se insinúa la vibración del enlace C-Cl del anillo aromático .

Posteriormente se llevó a cabo el análisis de Raman para la NFS DPG:L-Arg 1:1 obtenida por evaporación rápida. En la Figura 21 se observa un ensanchamiento y pérdida en la definición e intensidad de las bandas debido a la obtención de una fase amorfa, como lo es la NFS DPG:L-Arg. Adicionalmente, se observan las bandas correspondientes a la DPG, pero no las bandas de L-Arg. Esto podría atribuirse a que el número de cuentas de las bandas de la L-Arg son menores que la intensidad del ruido de fondo generada por la amorfización de los componentes de la NFS DPG:L-Arg. Por el contrario, el número de cuentas para las bandas de la DPG es ligeramente mayor que el ruido de fondo, por lo que logran sobresalir. Sin embargo y de manera interesante, en el mapeo Raman realizado a la banda de 1607 cm-1 de la NFS DPG:L-Arg se determinó que la NFS DPG:L-Arg es una fase coamorfa homogénea .

Análisis por Microscopía confocal Raman para la NFS de DPG:ácido p-cumarico (DPG:CUM)

La Figura 22 muestra el espectro Raman para el ácido p- cumárico, en la cual se observan dos bandas a 1635 y 1606 cm-1 asignadas a las vibraciones de los enlaces dobles C=C del aromático y las bandas a 1283 y 1259 cm-1 se observa la vibración del enlace C-OH y O-H fenólico, respectivamente.

En el análisis de Raman de la NFS DPGrCUM mostrado en la Figura 23, se ve un comportamiento similar al expuesto en el análisis de Raman de la NFS DPG:L-ARG, pero en este análisis, el número de cuentas de las bandas de DPG son menores que la intensidad del ruido. Para el análisis de Raman de la NFS DPGrCUM se destaca un ligero desplazamiento de la banda 1635 cm-1 del ácido p-cumárico (Figura 22) hasta 1629 cm-1 en el espectro de la NFS DPGrCUM (Figura 23), banda asignada a las vibraciones C=C aromáticas, esto puede atribuirse a que el anillo aromático del ácido p-cumárico establece una interacción con la DPG cuando se forma la NFS DPGrCUM. Finalmente, en el mapeo Raman realizado a la banda 1629 cm-1 permite concluir que la NFS DPGrCUM es una sola fase coamorfa y homogénea. Metodología utilizada para la obtención de NFS de dapagliflozina .

Para obtener las NFS descritas en los puntos anteriores se llevó a cobo la siguiente metodología:

Metodología de slurry: Se realizaron mezclas fármaco: coformador y se adicionaron gotas de disolvente (agua o etanol) para formar un slurry con ayuda de agitación magnética. La mezcla de reacción fue por aproximadamente 30 minutos y se secó a temperatura ambiente. Se caracterizaron los sólidos obtenidos por pruebas DXRP o FT-IR o DSC y TGA entre otras.

Evaporación rápida de la disolución fármaco: coformador: Consiste en colocar mezclas fármaco:coformador, a esta mezcla se le adiciona disolvente hasta la completa disolución de ambos componentes y se agita de 15-30 minutos a temperaturas entre 70-80°C para asegurar la completa disolución y posteriormente se evapora el disolvente en el rotavapor manteniendo la temperatura. El sólido resultante se deja en el rotavapor por 15-30 minutos o más, a la misma temperatura, para asegurar la completa evaporación del disolvente .

A continuación, se da una breve descripción de otras NFS obtenidas; el análisis de éstas se llevó a cabo por DRXP usando una fuente de radiación CuK l 1.54184 A°: Tabla 6. NFS obtenidas con diferentes coformadores. Estequiometria 1:1

De los resultados presentados en la tabla 6, se evidencia que se obtuvieron NFS, tanto coamorfas como cocristales, las NFS pueden ser incorporadas en una composición farmacéutica.

Tabla 7. Resultados obtenidos con diferentes coformadores. Estequiometria 1:1 La Tabla 7 presenta nuevas formas sólidas coamorfas que representan la búsqueda exhaustiva de las condiciones adecuadas para su creación. Resulta prácticamente imposible su elucidación a priori, ya que las interacciones para la formación de una nueva estructura sólida son muy complejas.

Tabla 8. Resultados obtenidos con diferentes coformadores. Estequiometria 1:1

De la tabla 8 puede notarse que se realizaron diversos experimentos con coformadores, algunos muy semejantes entre ellos en su estructura química, pero dicha similitud no necesariamente genera una nueva forma sólida estable. La formación de nuevas fases sólidas no es simple ni predecible cuando se trata de la formación de compuestos sólidos (sales, cristales o amorfos). Composiciones de la NFS de dapagliflozina

La NFS de dapagliflozina es adecuada para combinarse con excipiente farmacéuticamente aceptable para el desarrollo de composiciones farmacéuticas, mismas que se pueden preparar en forma de comprimido, comprimido recubierto, comprimido de liberación modificada, cápsula, microcápsula, tableta sublingual, pellets, micropellets, gránulos, gránulos de liberación controlada, tabletas orodispersables, tabletas efervescentes, polvo, polvo para suspensión, polvo efervescente jarabe, suspensión, emulsión agua en aceite, emulsión aceite en agua, solución oral, solución inyectable, spray, suspensión inyectable, sachet, gotas y/o combinaciones de las mismas. EJEMPLOS

Ejemp1o 1: Composición general en forma de comprimido

En su caso podría incluirse un polímero de recubrimiento, antioxidante o película. Ejemp1o 2: Composiciones de tabletas recubiertas de NFS de

Dapaglif lozina

Ejemplo 3: Composición especifica en forma de tabletas