Die Erfindung betrifft Somatostatin-Derivate der allgemeinen Formel I

XAla-Gly-Cys-Xlys-Asn-Phe-Phe-Trp

(I)

S

I

QHCys-Ser-Thr-Phe-Thr-Xlys

worin mindestens einer der Reste X ein an die freie Aminαgruppe des Alanins oder Lysins gebundener Rest der Formel II

RCQQ-CH, RCQ-NH

RCOQ-CH l (II)

CH.-S •CH--CH-CQ.

mit R in der Bedeutung einer 7 bis 23 Kohlenstoffatome enthal¬ tenden Alkylgruppe darstellt und die gegebenenfalls verbleibend Reste X Wasserstoffatome bedeuten.

Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung •dieser Somatostatin-Derivate und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.

Somatostatin ist bekanntlich eine pharmakαlogisch wirksame Substanz die unter anderen zur Behandlung von Diabetis mellitus und gastrαintestinaler Erkrankungen Anwendung findet S.M. Mc Cann Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol 1982, 2_2, 491-515, K. _. Gerbitz Nachr. Chem. Techn. 1975, 22, 355-357, K. Gyr Trends in Pharmacol. Sei., 1983, 2» 367-369 und S. Reichlin

N. Engl. Med. 1983, 3_Q9_, 1495-1501 und 1556-1563).

Nachteile dieser Verbindung sind unter anderem ihre nicht ausreichend spezifische Wirksamkeit und ihr rascher Wirkungs¬ abfall.

Die erfindungsgemäGen Somatostatin-Derivate der allgemeinen Formel I besitzen die gleiche Wirkungsrichtung wie Somatostatin selbst, zeichnen sich aber gegenüber dieser Verbindung durch eine spezifischere Wirksamkeit und eine längere Wirkungsdauer aus.

Die erfindungsgemäGen Somatostatin-Derivate können aus Somato¬ statin und den Säuren der allgemeinen Formel III unter Be¬ dingungen hergestellt werden, welche man in der Peptidsynthese üblicherweise zur Herstellung von Säureamid-Bindungen verwendet (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart BRD, 4. Auflage, Band XV/1 Synthese von Peptiden, Teil 1, 1974, S. 28 ff).

So kann man beispielsweise die Carbonsäuren unter den bekannten Bedingungen mit Somatostatin in Gegenwart von Dicyclohexyl- carbαdiimid umsetzen oder man überführt die Säuren in die entsprechenden Säurechloride oder gemischten Anhydride und setzt diese in an sich bekannter Weise mit Somatostatin um.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Säuren der allgemeinen Formel III können als Substituenten R 7 bis 23 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen gleicher oder verschiedener Kettenlänge haben. Diese Alkylgruppen sind vorzugsweise geradkettig und besitzen eine ungerade Anzahl von Kohlenstoffatomen. Als Alkylgruppen seien beispielsweise genannt: Die Heptylgruppe, die Nonylgruppe, die Undecylgruppe, die Tridecylgruppe, die Pentadecylgruppe, die Heptadecylgruppe, die Nonadecylgruppe, die Heneicosylgruppe und die Tricosylgruppe.

'

Als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäGe Verfahren eignen sich beispielsweise folgende Säuren das N-Palmitoyl-S-(2[R,S],3-dilanryloxy-propyl)-L-cystein, das N-Palmitol-S-(2[R,S],3-dipalmitoyloxy-propyl)-L-cystein, das N-0ctanoyl-S-(2[R,S],3-didecanoyloxy-propyl)-L-cystein, das N-Qctanoyl-S-(2[R,S],3-didodecanoyloxy-propyl)-L-cystein, das N-0ctanoyl-S-(2[R,S],3-dioctanoyloxy-propyl)-L-cystein, das N-Eicosanoyl-S-(2[R,S],3-dioctanoyloxy-propyl)-L-cystein, das N-Tetracosanoyl-S-(2[R,S],3-dioctanoyloxy-propyl)-L-cystein und das N-Stearoyl-S-(2[R,S],3-distearoyloxy-propyl)-L-cystein.

Die Säuren der allgemeinen Formel III können durch Acylierung von Verbindungen der Formel IV

HOCH- t 2

HO-CH i

CH-.S-CH- CH-COOH 2 2 i (IV),

RCONH

hergestellt werden, welche ihrerseits nach dem in der Euro¬ päischen Patentanmeldung 114787 beschriebenen Verfahren syntheti¬ siert werden können.

Die erfindungsgemäGen Verbindungen können durch Zusatz der üblichen Hilfsmittel und/oder Trägersubstaπzen zu pharma¬ zeutischen Präparaten verarbeitet werden. So kann man bei¬ spielsweise die stärker hydrophilen Somatostatin-Derivate der allgemeinen Formel I qegebeneπfalls unter Zusatz von Lösungsvermittlern (etwa bis zu 1 Gewichtsprozent Cremophor (R) oder bis zu 30 Gewichtsprozent Propylenglycol, Puffersubstanzen (Phosphatpuffer, Tris-Puffer) Kochsalz etc. in wässrige Injek¬ tionslösungen oder Infusiαnslösungen überführen. Andererseits

^" rsαizb.αtt

kann man sie auch unter Zusatz der üblichen Träger (Lactose, Galactose, niedermolekulares Polyvinylpyrrolidon etc.) zu Trockensubstanzen verarbeiten, die vor der Injektion oder Infusion mit bidestilliertem Wasser versetzt werden. Die lipophilen Somatostatin-Derivate der allgemeinen Formel I lassen sich mittels Ölen (wie Sojaöl) und den üblichen Emul- gatoren (wie bis zu 10 Gewichtsprozent Lecitin oder einem Phospholipid) in zur Injektion oder Infusion geeignete Öl- e ulsioneπ überführen. Durch die üblichen Vorkehrungen ist selbstverständlichzu gewährleisten, daG die hergestellten Präparate, die pro Dosis üblicherweise 100 μg bis 5 mg Wirkstoff enthalten, keimfrei sind.

Die erfindungsgemäGen Präparate können beispielsweise zur Behandlung der Diabetes mellitus oder zur Behandlung gastro- iπtestinaler Erkrankungen verwendet werden. Die üblicherweise¬ anzuwendende Tagesdosis beträgt 50 μg bis 200 μg Somatostatin- Dorivat/kg Körpergewicht.

Das nachfolgende Ausführungsbeispiel dient zur Erläuterung des erfindungsgemäGen Verfahrens.

B eisp ie l

200 mg N-Palmitoyl-S-(2-[R,5] ,3-dipalmitoyl-propyl)-L-cystein werden in 5 ml eines Gemischs aus 2 Volumteilen Dimethylformamid und 1 Vαlumteil Chloroform mit 30 mg Butanol und 45 mg Dicyclo- hexylcarbodiimid versetzt und 30 Minuten lang bei 0° C gerührt. Dann setzt man der Reaktionsmischung 90 mg Somatostatin und 16 mg N-Methylmorpholin in 5 ml Dimethylformamid-Chloroform (Mischungsverhältnis wie beschrieben) zu und rührt 6 Stunden lang bei Raumtemperatur.

Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein reinigt den Rückstand mittels Gelchromatographie (Sephadex LH 20, Chloro¬ form-Methanol 1 + 1) und erhält 40 mg Tri-N-[N-Palmitoyl-S- (2[R,S],3-dipamitoyl-prαpyl)-L-cysteinyl]-somatostatin.

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