Calpaine stellen intracellulare, proteolytische Enzyme aus der Gruppe der sogenannten Cystein-Proteasen dar und werden in vielen Zellen gefunden. Calpaine werden durch erhöhte Kalzium- konzentration aktiviert, wobei man zwischen Calpain I oder p-Calpain, das durch p-molare Konzentrationen von Calzium-Ionen aktiviert wird, und Calpain II oder m-Calpain, das durch m-molare Konzentrationen von Kalzium-Ionen aktiviert wird, unterscheidet (P. Johnson, Int. J. Biochem. 1990,22 (8), 811-22). Heute werden noch weitere Calpain-Isoenzyme postuliert (K. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995,376 (9), 523-9).

Man vermutet, daß Calpaine in verschiedenen physiologischen Prozessen eine wichtige Rolle spielen. Dazu gehören Spaltungen von regulatorischen Proteinen wie Protein-Kinase C, Cytoskelett- Proteine wie MAP 2 und Spektrin, Muskelproteine, Proteinabbau in rheumatoider Arthritis, Proteine bei der Aktivierung von Plättchen, Neuropeptid-Metabolismus, Proteine in der Mitose und weitere, die in. M. J. Barrett et al., Life Sci. 1991,48,1659-69 und K. K. Wang et al., Trends in Pharmacol. Sci., 1994,15,412-9, aufgeführt sind.

Bei verschiedenen pathophysiologischen Prozessen wurden erhöhte Calpain-Spiegel gemessen, zum Beispiel : Ischämien des Herzens (z. B. Herzinfarkt), der Niere oder des Zentralnervensystems (z. B.

"Stroke"), Entzündungen, Muskeldystrophien, Katarakten der Augen, Verletzungen des Zentralnervensystems (z. B. Trauma), Alzheimer Krankheit usw. (siehe K. K. Wang, oben). Man vermutet einen Zusammenhang dieser Krankheiten mit erhöhten und anhaltenden intrazellulären Kalziumspiegeln. Dadurch werden Kalzium-abhängige Prozesse überaktiviert und unterliegen nicht mehr der physio- logischen Regelung. Dementsprechend kann eine Überaktivierung von Calpainen auch pathophysiologische Prozesse auslösen.

Daher wurde postuliert, daß Inhibitoren der Calpain-Enzyme für die Behandlung dieser Krankheiten nützlich sein können.

Verschiedene Untersuchungen bestätigen dies. So haben Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994,25 (3), 663-9 und R. T. Bartus et al.,

Neurological Res. 1995,17,249-58 eine neuroprotektive Wirkung von Calpain-Inhibitoren in akuten neurodegenerativen Störungen oder Ischämien, wie sie nach Hirnschlag auftreten, gezeigt.

Ebenso nach experimentellen Gehirntraumata verbesserten Calpain- Inhibitoren die Erholung der auftretenden Gedächtnisleistungs- defizite und neuromotrischen Störungen (K. E. Saatman et al. Proc.

Natl. Acad. Sci. USA, 1996,93,3428-3433). C. L. Edelstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995,92,7662-6, fand eine protektive Wirkung von Calpain-Inhibitoren auf durch Hypoxie geschädigten Nieren. Yoshida, Ken Ischi et al., Jap. Circ. J.

1995,59 (1), 40-8, konnten günstige Effekte von Calpain-Inhibi- toren nach cardialen Schädigungen aufzeigen, die durch Ischämie oder Reperfusion erzeugt wurden. Da Calpain-Inhibitoren die Freisetzung von dem-AP4-Protein hemmen, wurde eine potentielle Anwendung als Therapeutikum der Alzheimer Krankheit vorgeschlagen (J. Higaki et al., Neuron, 1995,14,651-59). Die Freisetzung von Interleukin-la wird ebenfalls durch Calpain-Inhibitoren gehemmt (N. Watanabe et al., Cytokine 1994,6 (6), 597-601). Weiterhin wurde gefunden, daß Calpain-Inhibitoren cytotoxische Effekte an Tumorzellen zeigen (E. Shiba et al. 20th Meeting Int. Ass.

Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994,25.-28. Sept., Int. J. Oncol.

5 (Suppl.), 1994,381).

Weitere mögliche Anwendungen von Calpain-Inhibitoren sind in K. K. Wang, Trends in Pharmacol. Sci., 1994,15,412-8, auf- geführt.

Calpain-Inhibitoren sind in der Literatur bereits beschrieben worden. Überwiegend sind dies jedoch entweder irreversible oder peptidische Inhibitoren. Irreversible Inhibitoren sind in der Regel alkylierende Substanzen und haben den Nachteil, daß sie im Organismus unselektiv reagieren oder instabil sind.

So zeigen diese Inhibitoren oft unerwünschte Nebeneffekte, wie Toxizität, und sind danach in der Anwendung eingeschränkt oder nicht brauchbar. Zu den irreveriblen Inhibitoren kann man zum Beispiel die Epoxide E 64 (E. B. McGowan et al., Biochem. Biophys.

Res. Commun. 1989,158,432-5), a-Halogenketone (H. Angliker et al., J. Med. Chem. 1992,35,216-20) oder Disulfide (R. Matsueda et al., Chem. Lett. 1990,191-194) zählen.

Viele bekannte reversible Inhibitoren von Cystein-Proteasen wie Calpain stellen peptidische Aldehyde dar, insbesondere dipeptidische und tripepidische Aldehyde wie zum Beispiel Z-Val-Phe-H (MDL 28170) (S. Mehdi, Trends in Biol. Sci. 1991,16, 150-3). Unter physiologischen Bedingungen haben peptidische Aldehyde den Nachteil, dab sie auf Grund der großen Reaktivität häufig instabil sind, schnell metabolisiert werden können und zu unspezifischen Reaktionen neigen, die die Ursache von toxischen

Effekten sein können (J. A. Fehrentz und B. Castro, Synthesis 1983, 676-78).

In JP 08183771 (CA 1996,605307) und in EP 520336 sind Aldehyde, die sich von 4-Piperidinoylamide und 1-Carbonyl-piperidino-4-yl- amide ableiten als Calpain-Inhibitoren beschrieben worden. Jedoch sind die hier beanspruchten Aldehyde, die sich von hetero- aromatisch substituierten Amiden der allgemeinen Struktur I ableiten bisher noch beschrieben worden.

Peptidische Keton-Derivate sind ebenfalls Inhibitoren von Cystein-Proteasen, insbesondere Calpaine. So sind zum Beispiel bei Serin-Proteasen Keton-Derivate als Inhibitoren bekannt, wobei die Keto-Gruppe von einer elektronenziehenden Gruppe wie CF3 aktiviert wird. Bei Cystein-Proteasen sind Derivate mit durch CF3 oder ähnlichen Gruppen aktivierte Ketone wenig oder nicht wirksam (M. R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990,33,11-13). Über- raschenderweise konnten bei Calpain bisher nur Keton-Derivate, bei denen einerseits a-ständige Abgangsgruppen eine irreversible Hemmung verursachen und andererseits ein Carbonsäure-Derivat die Keto-Gruppe aktiviert, als wirksame Inhibitoren gefunden werden (siehe M. R. Angelastro et al., siehe oben ; WO 92/11850 ; WO 92,12140 ; WO 94/00095 und WO 95/00535). Jedoch sind von diesen Ketoamiden und Ketoestern bisher nur peptidische Derivate als wirksam beschrieben worden (Zhaozhao Li et al., J. Med. Chem.

1993,36,3472-80 ; S. L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994,37, 2918-29 und siehe oben M. R. Angelastro et al.).

Ketobenzamide sind bereits in der Literatur bekannt.

So wurde der Ketoester PhCO-Abu-COOCH2CH3 in WO 91/09801, WO 94/00095 und 92/11850 beschrieben. Das analoge Phenyl-Derivat Ph-CONH-CH (CH2Ph)-CO-COCOOCH3 wurde in M. R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990,33,11-13 als jedoch nur schwacher Calpain- Inhibitor gefunden. Dieses Derivat ist auch in J. P. Burkhardt, Tetrahedron Lett., 1988,3433-36 beschrieben. Die Bedeutung der substituierten Benzamide ist jedoch bisher nie untersucht worden.

In einer Reihe von Therapien wie Schlaganfall werden die Wirk- stoffe intravenös zum Beispiel als Infusionslösung appliziert.

Dazu ist es notwendig Substanzen, hier Calpain-Inhibitoren, zur Verfügung zu haben, die ausreichende Wasserlöslichkeit aufweisen, so daß eine Infusionslösung hergestellt werden kann. Viele der beschriebenen Calpain-Inhibitoren haben jedoch den Nachteil, daß sie nur geringe oder keine Wasserlöslichkeit zeigen und somit nicht für eine intravenöse Applikation in Frage kommen. Derartige Wirkstoffe können nur mit Hilfsstoffen, die die Wasserlöslichkeit vermitteln sollen, appliziert werden (vgl. R. T. Bartus et al.

J. Cereb. Blood Flow Metab. 1994,14,537-544). Diese Hilfs- stoffe, zum Beispiel Polyethylenglykol, haben aber häufig Begleiteffekte oder sind sogar unverträglich. Ein nicht- peptidischer Calpain-Inhibitor, der also ohne Hilfsstoffe wasserlöslich ist, hätte somit einen großen Vorteil. Ein solcher Inhibitor ist bisher nicht beschrieben worden und wäre damit neu.

In der vorliegenden Erfindung wurden nicht-peptidische Aldehyde, Ketocarbonsäureester und Ketoamid-Derivate beschrieben. Diese Verbindungen sind neu und zeigen überraschenderweise die Möglich- keit auf, durch Einbau von rigiden strukturellen Fragmenten potente nicht-peptidische Inhibitoren von Cystein-Proteasen, wie z. B. Calpain, zu erhalten. Weiterhin sind bei den vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, die alle mindestens ein aliphatischen Amin-Rest tragen Salz-Bindungen mit Säuren möglich.

Dies führt zu einer verbesserten Wasserlöslichkeit und damit zeigen die Verbindungen das gewünschte Profil für eine intra- venöse Applikation, wie sie zum Beispiel bei der Schlaganfall- Therapie erforderlich ist.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind heterozyklisch substituierte Amide der allgemeinen Formel I und ihre tautomeren und isomeren Formen, möglichen enantiomeren und diastereomeren Formen, sowie mögliche physiologisch verträg- liche Salze, worin die Variablen folgende Bedeutung haben : A- (CHalp-R1, wobei R1 Pyrrolidin, Morpholin, Hexahydroaze- pin, Piperidin,-NR5R6 und sein kann wobei die zyklischen Amine noch mit einem oder zwei Resten R15 substituiert sein können und R15 Wasser- stoff, C1-C6-Alkyl, O-C1-C4-Alkyl und Phenyl bedeuten und R5, R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, CH2Ph, Ph, CH2CH2Ph, wobei die Phenyl-Ringe noch mit R6 substituiert sein kön- nen und p 1 und 2 sein können und

B Phenyl, Pyridyl, Pyrazyl, Pyrimidyl und Pyridazyl bedeu- ten kann, wobei die Ringe noch mit zu bis 2 Resten R8 substituiert sein können, und A und B zusammen auch sein kann und R16 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl und (CH2)1-4-Phenyl bedeutet, wobei der Phenyl-Ring noch mit maximal 2 Resten R6 substituiert sein kann, und D eine -(CH2)m-,-CH=CH-,-(CH2)0-2-O-(CH2)0-2, -C---C-sein kann und R2 Chlor, Brom, Fluor, C1-C6-Alkyl, NHCO-C1-C4-Alkyl, NHSO2-C1-C4-Alkyl, NO2,-O-C1-C4-Alkyl und NH2 bedeutet, 'und R3-C1-C6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, und der noch einen SCH3-Rest, einen Phenyl-Ring, Imidazolyl-Ring, In- dolyl-Ring und Cyclopentyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexyl- Ring tragen kann, der seinerseits mit mit maximal zwei Resten R8 substituiert ist, wobei R8 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt,-O-C1-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-Alkyl, und-NHSO2-C1-C4-Alkyl -S02-C1-C4-Alkyl bedeutet ; und Y Phenyl, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin und Pyrazin bedeu- tet und R4 Wasserstoff, COOR9 und CO-Z bedeutet, worin Z NR10R11, und bedeutet, R9 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, geradlinig oder verzweigt, bedeutet und das mit einem Phenylring substituiert kann, der selbst noch mit einem oder zwei Resten R12 substituiert sein kann, und

R10 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, geradlinig oder verzweigt, be- deutet und das mit einem Phenylring substituiert kann, der selbst noch mit einem oder zwei Resten R12 substi- tuiert sein kann, und R11 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, das noch mit einem Phenylring, der noch einen Rest R9 tragen kann, und substituiert sein kann, bedeutet, und R12 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, -O-C1-C4-Alkyl, OH Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-Alkyl,-NHCO-C1-C4-Alkyl,-NHCO-Phenyl, -NHSO2-C1-C4-Alkyl,-NHSO2-Phenyl,-SO2-C1-C4-Alkyl und -SO2-Phenyl bedeuten kann R13 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, geradlinig oder verzweigt, bedeutet und das mit einem Phenylring substituiert kann, der selbst noch mit einem oder zwei Resten R12 substituiert sein kann, und R14 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, geradlinig oder verzweigt, bedeutet und das mit einem Phenylring substituiert kann, der selbst noch mit einem oder zwei Resten R12 substituiert sein kann, und n eine Zahl 0,1 oder 2 bedeutet, und m, q unabhängig voneinander eine Zahl 3 oder 4 bedeutet.

Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen A-CH2-R1, wobei R1 Pyrrolidin, Piperidin,-NR5R6 und

sein kann und R5, R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff und C1-C4-Alkyl sein können, und B Phenyl D-CH=CH- R2 Wasserstoff R3 Benzyl, CH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH2CH3 und Y Phenyl und Pyridin und R4 Wasserstoff und CO-NH2 und alle restlichen Variablen die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben.

Die Verbindungen der Formel I können als Racemate, als enantio- merenreine Verbindungen oder als Diastereomere eingesetzt werden.

Werden enantiomerenreine Verbindungen gewünscht, kann man diese beispielsweise dadurch erhalten, daß man mit einer geeigneten optisch aktiven Base oder Säure eine klassische Racematspaltung mit den Verbindungen der Formel I oder ihren Zwischenprodukten durchführt. Andererseits können die enantiomeren Verbindungen ebenfalls durch Einsatz von kommerziell erwerbbaren Verbindungen, zum Beispiel optisch aktive Aminosäuren wie Phenylalanin, Trypto- phan und Tyrosin, hergestellt werden.

Gegenstand der Erfindung sind auch zu Verbindungen der Formel I mesomere oder tautomere Verbindungen, beispielsweise solche, bei denen die Aldehyd-oder Ketogruppe der Formel I als Enol- Tautomeres vorliegt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen I, die sich durch Umsatz von Verbindungen I mit einer geeigneten Säure oder Base erhalten lassen. Geeignete Säuren und Basen sind zum Beispiel in Fort- schritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhäuser Verlag, Bd. 10, S. 224-285, aufgelistet. Dazu zählen zum Beispiel Salzsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumar-

säure usw. bzw. Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid,. Kaliumhydroxid und Tris.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Amide I, die eine Aldehyd- Gruppe tragen, kann auf verschiedenen Wegen erfolgen, die im Syntheseschema 1 skizziert wurde.

Syntheseschema 1 R3 R3 \ (R2) n\ /Y COOH H2NtOH p y CO tOH A-B-C A-B-CmIV Oxidation R3 R3 R3 (R2) n X-HN/COOH V/Y CONH~COH A-B-C 1 1. NH (CH3) OH 2.EntschOtzen /LIAIH4/ R3/ R3 R2) n\ Y CONHa/Reduktion CON (CH3) OH Vl VS/ VII R3 (R=) 3 R (Rz) n \ -CONH H2N'I'CO-P A-B-C VIII IX Heterocyclische Karbonsäuren II werden mit geeigneten Amino- alkoholen III zu den entsprechenden Amiden IV verknüpft. Dabei benutzt man übliche Peptid-Kupplungs-Methoden, die entweder im C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Seite 972f. oder im Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl., E5, Kap. V aufgeführt sind. Bevor- zugt arbeitet man mit"aktivierten"Säurederivaten von II, wobei die Säuregruppe COOH in eine Gruppe COL überführt wird. L stellt eine Abgangsgruppe wie zum Beispiel Cl, Imidazol und N-Hydroxy- benzotriazol dar. Diese aktivierte Säure wird anschliebend mit Aminen zu den Amiden IV umgesetzt. Die Reaktion erfolgt in

wasserfreien, inerten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Tetra- hydrofuran und Dimethylformamid bei Temperaturen von-20 bis +25°C.

Diese Alkohol-Derivate IV können zu den erfindungsgemäßen Aldehyd-Derivaten I oxidiert werden. Dafür kann man verschiedene übliche Oxidationsreaktionen (siehe C. R. Larock, Comprenhensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Seite 604 f.) wie zum Beispiel Swern-und Swern-analoge Oxidationen (T. T. Tidwell, Synthesis, 1990,857-70), Natriumhypochlorid/TEMPO (S. L. Harbenson et al., siehe oben) oder Dess-Martin (J. Org. Chem. 1983,48,4155) benutzen. Bevorzugt arbeitet man hier in inerten aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid mit Oxidationsmitteln wie DMSO/py x SO3 oder DMSO/Oxalylchorid bei Temperaturen von -50 bis +25°C, je nach Methode (siehe obige Literatur).

Alternativ kann man die Karbonsäure II mit Aminohydroxamsäure- Derivate VI zu Benzamiden VII umsetzten. Dabei bedient man sich der gleichen Reaktionsführung wie bei der Darstellung von IV. Die Hydroxam-Derivate VI sind aus den geschützten Aminosäuren V durch Umsatz mit einem Hydroxylamin erhältlich. Dabei benutzt auch hier ein bereits beschriebenes Amidherstellungsverfahren. Die Abspaltung der Schutzgruppe X, zum Beispiel Boc, erfolgt in üblicherweise, zum Beispiel mit Trifluoressigsäure. Die so erhaltenen Amid-hydroxamsäuren VII können durch Reduktion in die erfindungsgemäBen Aldehyde I umgewandelt werden. Dabei benutzt man zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel bei Temperaturen von-60 bis 0°C in inerten Lösungsmitteln wie Tetra- hydrofuran oder Ether.

Analog zum letzten Verfahren kann man auch Karbonsäuren oder Säure-Derivate, wie Ester IX (P = COOR', COSR') herstellen, die ebenfalls durch Reduktion in die erfindungsgemäßen Aldehyde I überführt werden können. Diese Verfahren sind in R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Seite 619-26 aufgelistet.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen heterozyklisch substituier- ten Amide I, eine Ketoamid-oder Ketoester-gruppe tragen, kann auf verschiedenen Wegen erfolgen, die in den Syntheseschemata 2 und 3 skizziert wurden.

Gegebenenfalls werden die Carbonsäureester IIa mit Säuren oder Basen wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in wäßrigen Medium oder in Gemischen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln wie Alkohole oder Tetrahydrofuran bei Raum- temperatur oder erhöhten Temperaturen, wie 25-100°C, in die Säuren II überführt.

Diese Säuren II werden mit einem a-Aminosäure-Derivat ver- knüpft, wobei man übliche Bedingungen benutzt, die zum Beispiel im Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl., E5, Kap. V, und C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Ch. 9 aufgelistet sind.

Zum Beispiel werden die Carbonsäuren II in die"aktivierten" Säure-Derivate IIb (COOH->COL)überführt,wobeiLeineAbgangs- gruppe wie Cl, Imidazol und N-Hydroxybenzotriazol darstellt und anschließend durch Zugabe von einem Aminosäure-Derivat H2N-CH (R3)-COOR in das Derivat XI überführt. Diese Reaktion erfolgt in wasserfreien, inerten Lösungsmitteln wie Methylen- chlorid, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid bei Temperaturen von-20 bis +25°C.

Schema 2 Die Derivate XI, die in der Regel Ester darstellen, werden analog der oben beschriebenen Hydrolyse in die Ketocarbonsäuren XII überführt. In einer Dakin-West analogen Reaktion werden die Keto- ester I'hergestellt, wobei nach einer Methode von ZhaoZhao Li et al.. J. Med. Chem., 1993,36,3472-80 gearbeitet wird. Dabei wer- den eine Karbonsäuren wie XII bei erhöhter Temperatur (50-100°C) in Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, mit Oxal- säuremonoesterchlorid umgesetzt und anschließend das so erhaltene Produkt mit Basen wie Natriumethanolat in Ethanol bei Tempera- turen von 25-80°C zum erfindungsgemäßen Ketoester I'umgesetzt.

Die Ketoester I'können, wie oben beschrieben, zum Beispiel zu erfindungsgemäßen Ketocarbonsäuren hydrolysiert werden.

Die Umsetzung zu Ketobenzamiden I'erfolgt ebenfalls analog der Methode von ZhaoZhao Li et al. (s. oben). Die Ketogruppe in I' wird durch Zugabe von 1,2-Ethandithiol unter Lewissäure-Katalyse, wie zum Beispiel Bortrifluoridetherat, in inerten Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, bei Raumtemperatur geschützt, wobei ein Dithian anfällt. Diese Derivate werden mit Aminen R3-H in polaren Lösungsmitteln, wie Alkohole, bei Temperaturen von 0 bis 80°C umgesetzt, wobei die Ketoamide I (R4 = Z oder NRR13-) anfallen.

Schema 3 R3 R3 R3 R3 (R2) n OH (R2) n/ -Y'_' + H NOX \ IT-CON COX A-B-C 0 O A-B-C OH OH III XIV (X = O-Alkyl) R3 R3 /y-CONH 4 COOH (X=R4) / A-B-C OH XIV R3 R3 (R2) n 1 O 0 oxydation -CONH y-coN'/Y R< Ra A_B_C O A-B-C OH XVI I, Eine alternative Methode ist im Schema 3 dargestellt. Die Keto- carbonsäuren II werden mit Aminohydroxykarbonsäure-Derivaten XIII (Herstellung von XIII siehe S. L. Harbenson et al., J. Med. Chem.

1994,37,2918-29 oder J. P. Burkhardt et al. Tetrahedron Lett.

1988,29,3433-3436) unter üblichen Peptid-Kupplungs-Methoden (siehe oben, Houben-Weyl) umgesetzt, wobei Amide XIV anfallen.

Diese Alkohol-Derivate XIV können zu den erfindungsgemäBen Keto- carbonsäure-Derivaten I oxidiert werden. Dafür kann man verschiedene übliche Oxidationsreaktionen (siehe C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Seite 604f.) wie zum Beispiel Swern-und Swern-analoge Oxidationen, bevorzugt Dimethylsulfoxid/Pyridin-Schwefel- trioxid-Komplex in Lösungsmitteln wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, gegebenenfalls unter Zusatz von Dimethyl-

sulfoxid, bei Raumtemperatur oder Temperaturen von-50 bis 25°C, <BR> <BR> <BR> (T. T. Tidwell, Synthesis 1990,857-70) oder Natriumhypochlorid/ TEMPO (S. L. Harbenson et al., siehe oben), benutzen.

Wenn XIV a-Hydroxyester darstellen (X = O-Alkyl), können diese zu Karbonsäuren XV hydrolysiert werden, wobei analog zu den obigen Methoden gearbeitet wird, bevorzugt aber mit Lithiumhydroxid in Wasser/Tetrahydrofuran-Gemischen bei Raumtemperatur. Die Herstellung von anderen Estern oder Amiden XVI erfolgt durch Umsetzung mit Alkoholen oder Aminen unter bereits beschriebenen Kupplungsbedingungen. Das Alkohol-Derivat XVI kann erneut zu erfindungsgemäßen Ketocarbonsäure-Derivaten I oxidiert werden.

Die Herstellung der Carbonsäureester II sind teilweise bereits beschrieben worden oder erfolgt entsprechend üblicher chemischen Methoden.

Verbindungen, bei denen C eine Bindung darstellt, werden durch übliche aromatische Kupplung, zum Beispiel die Suzuki-Kupplung mit Borsäure-Derivaten und Halogenide unter Palladiumkatalyse oder Kupferkatalytische Kupplung von aromatischen Halogeniden, <BR> <BR> <BR> hergestellt. Die Alkyl-überbrückten Reste (C =-(CH2) m~) können durch Reduktion der analogen Ketone oder durch Alkylierung der Organolithium, z. B. ortho-Phenyloxazolidine, oder anderer Organo- metallverbindungen hergestellt werden (vgl. I. M. Dordor, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1984,1247-52).

Ether-überbrückte Derivate werden durch Alkylierung der ent- sprechenden Alkohole oder Phenole mit Halogeniden hergestellt.

Alken-und Alkin-überbrückte Verbindungen werden zum Beispiel durch Heck-Reaktion aus aromatischen Halogeniden und entsprechen- den Alkenen und Alkinen hergestellt (vgl. I. Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 1986,34,2754-59).

Die in der vorliegenden Erfindung enthaltenen heterozyklisch substituierte Amide I stellen Inhibitoren von Cystein-Proteasen dar, insbesondere Cystein-Proteasen wie die Calpaine I und II und Cathepsine B bzw. L.

Die inhibitorische Wirkung der heterozyklisch substituierten Amide I wurde mit in der Literatur üblichen Enzymtests ermittelt, wobei als Wirkmaßstab eine Konzentration des Inhibitors ermittelt wurde, bei der 50% der Enzymaktivität gehemmt wird (= IC50).

Die Amide I wurden in dieser Weise auf Hemmwirkung von Calpain I, Calpain II und Cathepsin B gemessen.

Cathepsin B-Test

Die Cathepsin B-Hemmung wurde analog einer Methode von S. Hasnain et al., J. Biol. Chem. 1993,268,235-40 bestimmt.

Zu 88 p. 1 Cathepsin B (Cathepsin B aus menschlicher Leber (Calbio- chem), verdünnt auf 5 Units in 500 WM Puffer) werden 2 p1 einer Inhibitor-Lösung, hergestellt aus Inhibitor und DMSO (Endkonzen- trationen : 100 p. bis 0,01 pJM). Dieser Ansatz wird für 60 Minuten bei Raumtemperatur (25°C) vorinkubiert und anschließend die Reak- tion durch Zugabe von 10 p1 10 mM Z-Arg-Arg-pNA (in Puffer mit 10 % DMSO) gestartet. Die Reaktion wird 30 Minuten bei 405 nM im Mikrotiterplattenreader verfolgt. Aus den maximalen Steigungen werden anschließend die IC50's bestimmt.

Calpain I und II Test Die Testung der inhibitorischen Eigenschaften von Calpain-Inhibi- toren erfolgt in Puffer mit 50 mM Tris-HCl, pH 7,5 ; 0,1 M NaCl ; 1 mM Dithiotreithol ; 0,11 mM Ca C12, wobei das fluorogene Calpain- substrats Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM gelöst in DMSO, Bachem/Schweiz) verwendet wird. Humanes p-Calpain wird aus Erythrozyten isoliert und nach mehren chromatographischen Schritten (DEAE-Sepharose, Phenyl-Sepharose, Superdex 200 und Blue-Sepharose) erhält man Enzym mit einer Reinheit >95%, beurteilt nach SDS-PAGE, Western Blot Analyse und N-terminaler Sequenzierung. Die Fluoreszenz des Spaltproduktes 7-Amino-4-methylcoumarin (AMC) wird in einem Spex- Fluorolog Fluorimeter bei Rex = 380 nm und Rem = 460 nm verfolgt.

In einem Meßbereich von 60 min. ist die Spaltung des Substrats linear und die autokatalytische Aktivität von Calpain gering, wenn die Versuche bei Temperaturen von 12° C durchgeführt werden.

Die Inhibitoren und das Calpainsubstrat werden in den Versuchs- ansatz als DMSO-Lösungen gegeben, wobei DMSO in der Endkonzen- tration 2% nicht überschreiten soll.

In einem Versuchsansatz werden 10 pl Substrat (250 WM final) und anschließend 10 Rl an p-Calpain (2 pg/ml final, d. h. 18 nM) in eine 1 ml Küvette gegeben, die Puffer enthält. Die Calpain-vermittelte Spaltung des Substrats wird für 15 bis 20 min. gemessen. An- schließend Zugabe von 10 ul Inhibitor (50 bis 100 pM Lösung in DMSO) und Messung der Inhibition der Spaltung für weitere 40 min.

Ki-Werte werden nach der klassischen Gleichung für reversible Hemmung bestimmt : Ki = I/ (v0/vi)-1 ; wobei I= Inhibitorkonzentration, v0 = Anfangsgeschwindigkeit vor Zugabe des Inhibitors ; vi = Reaktions- geschwindigkeit im Gleichgewicht.

Die Geschwindigkeit wird errechnet aus v = Freisetzung AMC/Zeit d. h. Höhe/Zeit.

Calpain ist eine intrazelluläre Cysteinprotease. Calpain- Inhibitoren müssen die Zellmembran passieren, um den Abbau von intrazellulären Proteinen durch Calpain zu verhindern. Einige bekannte Calpain-Inhibitoren, wie zum Beispiel E 64 und Leu- peptin, überwinden die Zellmembranen nur schlecht und zeigen dementsprechend, obwohl sie gute Calpain-Inhibitoren darstellen, nur schlechte Wirkung an Zellen. Ziel ist es, Verbindungen mit besser Membrangängigkeit zu finden. Als Nachweis der Membran- gängigkeit von Calpain-Inhibitoren benutzen wir humane Plättchen.

Calpain-vermittelter Abbau der Tyrosinkinase pp60src in Plättchen Nach der Aktivierung von Plättchen wird die Tyrosinkinase pp60src durch Calpain gespalten. Dies wurde von Oda et al. in J. Biol.

Chem., 1993,268,12603-12608 eingehend untersucht. Hierbei wurde gezeigt, daß die Spaltung von pp60src durch Calpeptin, einen Inhibitor für Calpain, verhindert werden kann. In Anlehnung an diese Publikation wurde die zellulare Effektivität unserer Substanzen getestet. Frisches humanes, mit Zitrat versetztes Blut wurde 15 min. bei 200g zentrifugiert. Das Plättchen-reiche Plasma wurde gepoolt und mit Plättchenpuffer 1 : 1 verdünnt (Plättchen- puffer : 68 mM NaCl, 2,7 mM KC1,0,5 mM MgCl2 x 6 H2O, 0,24 mM NaH2PO4 x H20,12 mM NaHC03,5,6 mM Glukose, 1 mM EDTA, pH 7,4).

Nach einem Zentrifugations-und Waschschritt mit Plättchenpuffer wurden die Plättchen auf 107 Zellen/ml eingestellt. Die Isolierung der humanen Plättchen erfolgte bei RT.

Im Testansatz wurden isolierte Plättchen (2 x 106) mit unter- schiedlichen Konzentrationen an Inhibitoren (gelöst in DMSO) für 5 min. bei 37°C vorinkubiert. Anschließend erfolgte die Aktivierung der Plättchen mit 1N. M Ionophor A23187 und 5 mM CaCl2. Nach 5 min. Inkubation wurden die Plättchen kurz bei 13000 rpm zentrifugiert und das Pellet in SDS-Probenpuffer auf- genommen (SDS-Probenpuffer : 20 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 0,5 mM PMSF, 5 pg/ml Leupeptin, 10 Fg/ml Pepstatin, 10 % Glycerin und 1% SDS). Die Proteine wurden in einem 12 % igen Gel aufgetrennt und pp60src und dessen 52-kDa und 47-kDa Spalt- produkte durch Western-Blotting identifiziert. Der verwendete polyklonale Kaninchen-Antikörper Anti-Cys-src (pp60C-rc) wurde von der Firma Biomol Feinchemikalien (Hamburg) erworben. Dieser primäre Antikörper wurde mit einem HRP-gekoppel- ten zweiten Antikörper aus der Ziege (Boehringer Mannheim, FRG) nachgewiesen. Die Durchführung des Western-Blotting erfolgte nach bekannten Methoden.

Die Quantifizierung der Spaltung von pp60src erfolgte densito- metrisch, wobei als Kontrollen nicht-aktivierte (Kontrolle 1 : keine Spaltung) und mit Ionophor-und Kalzium-behandelte Plättchen (Kontrolle 2 : entspricht 100% Spaltung) verwendet

wurden. Der ED50-Wert entspricht der Konzentration an Inhibitor bei der die Intensität der Farbreaktion um 50% reduziert wird.

Glutamat induzierter Zelltod an corticalen Neuronen Der Test wurde, wie bei Choi D. W., Maulucci-Gedde M. A. and Kriegstein A. R.,"Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture". J. Neurosci. 1989,7,357-368, durchgeführt.

Aus 15 Tage alten Mäuseembryos wurden die Cortexhälften präpariert und die Einzelzellen enzymatisch (Trypsin) gewonnen.

Diese Zellen (Glia und corticale Neuronen) werden in 24 Well- Platten ausgesät. Nach drei Tagen (Laminin beschichteten Platten) oder sieben Tagen (Ornithin beschichteten Platten) wird mit FDU (5-Fluor-2-Desoxyuridine) die Mitosebehandlung durchgeführt.

15 Tage nach der Zellpräparation wird durch Zugabe von Glutamat (15 Minuten) der Zelltod ausgelöst. Nach der Glutamatentfernung werden die Calpaininhibitoren zugegeben. 24 Stunden später wird durch die Bestimmung der Lactatdehydrogenase (LDH) im Zellkultur- überstand die Zellschädigung ermittelt.

Man postuliert, daB Calpain auch eine Rolle im apoptotischen Zelltod spielt (M. K. T. Squier et al. J. Cell. Physiol. 1994,159, 229-237 ; T. Patel et al. Faseb Journal 1996,590,587-597).

Deshalb wurde in einem weiteren Modell in einer humanen Zellinie der Zelltod mit Kalzium in Gegenwart eines Kalziumionophors aus- gelöst. Calpain-Inhibitoren müssen in die Zelle gelangen und dort Calpain hemmen, um den ausgelösten Zelltod zu verhindern.

Kalzium-vermittelter Zelltod in NT2 Zellen In der humanen Zellinie NT2 läßt sich durch Kalzium in Gegenwart des Ionophors A 23187 der Zelltod auslösen. 105 Zellen/well wurden in Mikrotiterplatten 20 Stunden vor dem Versuch ausplattiert.

Nach diesem Zeitraum wurden die Zellen mit verschiedenen Konzen- trationen an Inhibitoren in Gegenwart von 2,5 (IM lonophor und 5 mM Kalzium inkubiert. Dem Reaktionsansatz wurden nach 5 Stunden 0,05 ml XTT (Cell Proliferation Kit II, Boehringer Mannheim) hin- zugegeben. Die optische Dichte wird ungefähr 17 Stunden später, entsprechend den Angaben des Herstellers, in dem Easy Reader EAR 400 der Firma SLT bestimmt. Die optische Dichte, bei der die Hälfte der Zellen abgestorben sind, errechnet sich aus den beiden Kontrollen mit Zellen ohne Inhibitoren, die in Abwesenheit und Gegenwart von Ionophor inkubiert wurden.

Bei einer Reihe von neurologischen Krankheiten oder psychischen Störungen treten erhöhte Glutamat-Aktivitäten auf, die zu Zu- ständen von Übererregungen oder toxischen Effekten im zentralen

Nervensystem (ZNS) führen. Glutamat vermittelt seine Effekte über verschiedene Rezeptoren. Zwei von diesen Rezeptoren werden nach den spezifischen Agonisten NMDA-Rezeptor und AMPA-Rezeptor klassifiziert. Antagonisten gegen diese Glutamat vermittelten Effekte können somit zur Behandlung dieser Krankheiten eingesetzt werden, insbesondere zur therapeutischen Anwendung gegen neuro- degenerativen Krankheiten wie Chorea Huntington und Parkinsonsche Krankheit, neurotoxischen Störungen nach Hypoxie, Anoxie, Ischämie und nach Lesionen, wie sie nach Schlaganfall und Trauma auftreten, oder auch als Antiepileptika (vgl. Arzneim. Forschung 1990,40,511-514 ; TIPS, 1990,11,334-338 ; Drugs of the Future 1989,14,1059-1071).

Schutz gegen zerebrale Übererregung durch exzitatorische Amino- säuren (NMDA-bzw. AMPA-Antagonismus an der Maus) Durch intrazerebrale Applikation von exzitatorischen Aminosäuren EAA (Excitatory Amino Acids) wird eine so massive Übererregung induziert, daB diese in kurzer Zeit zu Krampfen und zum Tod der Tiere (Maus) führt. Durch systemische, z. B. intraperitoneale, Gabe von zentral-wirksamen Wirkstoffen (EAA-Antagonisten) lassen sich diese Symptome hemmen. Da die excessive Aktivierung von EAA- Rezeptoren des Zentralnervensystems in der Pathogenese ver- schiedener neurologischer Erkrankungen eine bedeutende Rolle spielt, kann aus dem nachgewiesenen EAA-Antagonismus in vivo auf eine mögliche therapeutische Verwendbarkeit der Substanzen gegen derartige ZNS-Erkrankungen geschlossen werden. Als Maß für die Wirksamkeit der Substanzen wurde ein ED50-Wert bestimmt, bei dem 50% der Tiere durch eine festgelegte Dosis von entweder NMDA oder AMPA durch die vorangegangene ip.-Gabe der Meßsubstanz syptomfrei werden.

Die heterozyklisch substituierten Amide I stellen Inhibitoren von Cystein-Derivate wie Calpain I bzw. II und Cathepsin B bzw. L dar und können somit zur Bekämpfung von Krankheiten, die mit einer erhöhten Enzymaktivität der Calpain-Enzyme oder Cathepsin-Enzyme verbunden sind, dienen. Die vorliegenden Amide I können danach zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, die nach Ischämie, Schädigung durch Reperfusion nach Gefäßverschlüssen, Trauma, Subarachnoidal-Blutungen und Stroke auftreten, und von neurodegenerativen Krankheiten wie multipler Infarkt-Dementia, Alzheimer Krankheit, Huntington Krankheit und von Epilepsien und weiterhin zur Behandlung von Schädigungen des Herzens nach car- dialen Ischämien, Schädigungen der Nieren nach renalen Ischämien, Skelettmuskelschädigungen, Muskeldystrophien, Schädigungen, die durch Proliferation der glatten Muskelzellen entstehen, coronaren Vasospasmen, cerebralen Vasospasmen, Katarakten der Augen, Re-

stenosis der Blutbahnen nach Angioplastie dienen. Zudem können die Amide I bei der Chemotherapie von Tumoren und deren Metasta- sierung nützlich sein und zur Behandlung von Krankheiten, bei de- nen ein erhöhter Interleukin-1-Spiegel auftritt, wie bei Entzün- dungen und rheumatischen Erkrankungen, dienen.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I.

Für die lokale äußere Anwendung, zum Beispiel in Puder, Salben oder Sprays, können die Wirkstoffe in den üblichen Konzen- trationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe in einer Menge von 0,001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 Gew.-% enthalten.

Bei der inneren Anwendung werden die Präparationen in Einzeldosen verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht 0,1 bis 100 mg gegeben. Die Zubereitung können täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankungen verabreicht werden.

Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe und Verdünnungsmittel. Für die lokale äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe, wie Ethanol, Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl, oxethyliertes Hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol, Poly- ethylenglykostearat, ethoxylierte Fettalkohole, Paraffinöl, Vaseline und Wollfett, verwendet werden. Für die innere Anwendung eignen sich zum Beispiel Milchzucker, Propylenglykol, Ethanol, Stärke, Talk und Polyvinylpyrrolidon.

Ferner können Antioxidationsmittel wie Tocopherol und butyliertes Hydroxyanisol sowie butyliertes Hydroxytoluol, geschmacks- verbessernde Zusatzstoffe, Stabilisierungs-, Emulgier-und Gleitmittel enthalten sein.

Die neben dem Wirkstoff in der Zubereitung enthaltenen Stoffe sowie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendeten Stoffe sind toxikologisch unbedenklich und mit dem jeweiligen Wirkstoff verträglich. Die Herstellung der Arznei- mittelzubereitungen erfolgt in üblicher Weise, zum Beispiel durch Vermischung des Wirkstoffes mit anderen üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.

Die Arzneimittelzubereitungen können in verschiedenen Applikationsweisen verabreicht werden, zum Beispiel peroral, parenteral wie intravenös durch Infusion, subkutan, intra- peritoneal und topisch. So sind Zubereitungsformen wie Tabletten, Emulsionen, Infusions-und Injektionslösungen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays möglich.

Beispiele Beispiel 1 (S)-2 (E-2 (4 (N, N-Dimethylaminomethyl) phenyl)-ethen-1-yl)-N (3- phenyl-propan-l-al-2-yl) benzamid a) 2 (E-2 (4 (N, N-Dimethylaminomethyl) phenyl)-ethen-1-yl)-benzoe- säureethylester 18,8 g (82 mmol) 2-Brombenzoesäureethylester, 17,2 g (107 mMol) 4- (N, N,-Dimethylaminomethyl) styrol, 20,7 g (205 mMol) Triethyl- amin, 0,36 g Palladium-II-acetat und 0,96 g Tri- (o-tolyl) phosphin wurden in 200 ml Dimethylformamid gegeben, mit 1 ml Wasser versetzt und für 3 h bei 140°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der anfallende Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde noch aus Petrolether umkristallisiert. Man erhielt 16,1 g (63 %) des Produktes. b) 2 (E-2 (4 (N, N-Dimethylaminomethyl) phenyl)-ethen-1-yl)-benzoe- säure 15,5 g (50 mMol) des Zwischenproduktes la wurden in 150 ml Ethanol gelöst und mit 50 ml 2M Natronlauge versetzt. Alles wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit 2M Salzsäure neutralisiert und das Ethanol im Vakuum entfernt. Der anfallende Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 13,6 g (97 %) des Produktes.

c) (S)-2 (E-2 (4 (N, N-Dimethylaminomethyl) phenyl)-ethen-1-yl)- N (3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid 1,97 g (7 mMol) des Zwischenproduktes 1b und 1,06 g (7 mMol) (S)-Phenylalaninol wurden in 25ml Methylenchlorid gegeben und mit 1,77 g (17,5 mMol) Triethylamin, und 0,95 g (7 mMol) 1-Hydroxy- benzotriazol versetzt. Anschließend wurde bei 0°C 1,34 g (7 mMol) l-Ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimidhydrochlorid zugegeben und alles für 1h bei 0°C, dann 16 h bei Raumtemperatur ge- rührt. Der Reaktionsansatz wurde nacheinander mit 100 ml 5 % iger Zitronensäure und 100 ml Natriumhydrogenkarbonat-Lösung gewaschen und, nach dem Trocknen, im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2,63 g (88 %) des Produktes. d) (S)-2 (E-2 (4 (N, N-Dimethylaminomethyl) phenyl)-ethen-1-yl)- N (3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid 2,40 g (5,6 mMol) der Zwischenverbindung lc und 2,27 g (22,4 mMol) Triethylamin wurden in 25 ml trockenem Dimethyl- sulfoxid gelöst und mit 3,57 g (22,4 mMol) Pyridin-Schwefel- trioxid-Komplex versetzt. Alles wurde für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Reaktiosnansatz auf wäBrige Natriumhydrogenkarbonat-Lösung gegeben und der Niederschlag abgesaugt. Die wäßrige Phase wurde noch mit Essigester extra- hiert, der anschließend getrocknet und im Vakuum eingeengt wurde.

Dieser Rückstand wurde mit dem ersten Niederschlag vereinigt.

Man erhielt 1,57 g (68 %) des Produktes.

1H-NMR (D6-DMSO) : 6 = 2,4 (6H), 2,8-3,1 (2H), 3,8 (1H), 7,0-7,7 (14H), 7,8 (1H), 8,8 (1H) und 9,75 (1H) ppm.

Beispiel 2 (S)-2 (E-2 (4 (N, N-Dimethylaminomethyl) phenyl)-ethen-1-yl)-N (3- phenyl-propan-l-al-2-yl)-nicotinsäureamid

a) 2 (E-2 (4 (N, N-Dimethylaminomethyl) phenyl)-ethen-1-yl)-nicotin- säureethylester 6,7 g (39 mMol) 2-Chlornicotinsäureethylester, 8,2g (51 mMol) 4- (N, N,-Dimethylaminomethyl) styrol, 9,9 g (98 mMol) Triethylamin, 0,36 g Palladium-II-acetat und 0,96 Tri- (o-tolyl) phosphin wurden in 150 ml Dimethylformamid gegeben, mit 1 ml Wasser versetzt und für 13 h bei 140°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktions- gemisch im Vakuum eingeengt und der anfallende Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abge- trennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Der Rückstand wurde noch aus Isopropanol nach Zugabe von einer äquivalenten Menge von Oxalsäure als Oxalat kristallisiert. Man erhielt 4,1 g (27 %) des Produktes als Monooxalat. b) 2 (E-2 (4 (N, N-Dimethylaminomethyl) phenyl)-ethen-1-yl)-nicotin- säure 3,9 g (10 mMol) des Zwischenproduktes 2a wurden in 100 ml Ethanol/Tetrahydrofuran (1/1) gegeben und mit 25 ml 2M Natron- lauge versetzt. Alles wurde 16h bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend wurde die Reaktionslösung mit 2M Salzsäure neutralisiert und das Ethanol im Vakuum entfernt. Der anfallende Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 2,46 g (87 %) des Produktes. c) (S)-2 (E-2 (4 (N, N-Dimethylaminomethyl) phenyl)-ethen-1-yl)- N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-nicotinsäuremid 2,03 g (7,2 mMol) des Zwischenproduktes 2b und 1,09 g (7,2 mMol) (S)-Phenylalaninol wurden in 25 ml Methylenchlorid gegeben und mit 1,82 g (18 mMol) Triethylamin, und 0,97 g (7,2 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol versetzt. Anschließend wurde bei 0°C 1,38 g (7,2m Mol) l-Ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimidhydrochlorid zugegeben und alles für 1h bei 0°C, dann 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsansatz wurde nacheinander mit 100 ml 5 % iger Zitronensäure und 100 ml Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und nach dem Trocknen im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2,45 g (82 %) des Produktes. d) (S)-2 (E-2 (4 (N, N-Dimethylaminomethyl) phenyl)-ethen-1-yl)- N (3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-nicotinsäureamid 2,27 g (5,5 mMol) der Zwischenverbindung 2c und 2,21 g (21,85 mMol) Triethylamin wurden in 25 ml trockenem Dimethyl- sulfoxid gelöst und mit 3,48 g (21,85 mMol) Pyridin-Schwefel- trioxid-Komplex versetzt. Alles wurde für 16 h bei Raumtemperatur

gerührt. AnschlieBend wurde der Reaktionsansatz auf wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben und der Niederschlag abgesaugt. Die wäßrige Phase wurde noch mit Essigester extra- hiert, der anschließend getrocknet und im Vakuum eingeengt wurde.

Dieser Rückstand wurde mit dem ersten Niederschlag vereinigt.

Man erhielt 1,4 g (61 %) des Produktes.

1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 2,15 (6H), 2, 8 (1H), 3, 3 (1H), 4, 7 (1H), 6,9-7,8 (13H), 8,6 (1H), 9,0 (1H) und 9,7 (1H) ppm.

Beispiel 3 N (1-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (morpholin-1-yl- methyl) phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid a) N (4-Vinylphenyl) methylmorpholin 20 ml (0,14 Mol) 4-Vinylbenzylchlorid und 25 ml (0,28 Mol) Morpholin wurden für 3 h in 150 ml Methanol unter Rückfluß gekocht. AnschlieBend wurde alles im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand zwischen 1M Salzsäure und Wasser verteilt.

Die salzsaure Phase wurde noch mit Ether gewaschen und danach mit 2M Natronlauge alkalisiert. Diese wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Diese organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 24,6 g des Produktes anfielen. b) E-2 (4 (morpholin-1-ylmethyl) phenyl)-ethen-1-yl-benzoesaure- ethylester 14 g (68,9 mMol) der Zwischenverbindung 3a, 16,6 g (72,3 mMol) 2-Brombenzoesäure-ethylester, 24 ml (172 mMol) Triethylamin, 0,36 g Palladium-II-chlorid, 0,96 g tri-o-tolylphosphin und 1 ml Wasser wurden in 150ml Dimethylformamid für 2 h auf 100°C erwärmt.

Anschließend wurde alles auf Wasser gegossen und die erhaltene Lösung mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde noch getrocknet und danach im Vakuum eingeengt, wonach 28 g des Produktes anfielen.

c) E-2 (4 (Morpholin-l-ylmethyl) phenyl)-ethen-1-yl-benzoesäure x Hydrochlorid 28 g (80 mMol) der Zwischenverbindung 3b wurden 250 ml Ethanol gelöst und mit 9 g (159 mMol) Kaliumhydroxid, gelöst in 150 ml Wasser, versetzt. Alles wurde für 16 h bei Raumtemperatur ge- rührt. Anschließend wurde der Ansatz mit Salzsäure neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde ge- trocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst und durch Zugabe von ethanolische Chlorwasserstoff-Lösung als Hydrochlorid gefällt, das anschließend abgesaugt wurde. Man erhielt 24,3 g des Produktes. d) N (l-Carbamoyl-l-hydroxy-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4- (morpholin-l-ylmethyl) phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid 1 g (2,8 mMol) der Zwischenverbindung 3c wurden analog der Vorschrift 2c mit 3-Amino-2-hydroxy-4-phenyl-buttersäureamid (J. P. Burkhardt et al., Tetrahedon Lett. 1988,3433-3436) umge- setzt, wobei 0,97 g des Produktes erhalten wurden. e) N (l-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4- (morpholin-1-ylmethyl)phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid 0,9 g (1,8 mMol) der Zwischenverbindung 3d und 1 p1 (7,2 mMol) Triethylamin wurden in 20 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid ge- löst. Bei Raumtemperatur wurden anschließend 0,57 g (3,6 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex, gelöst in 12 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid, zugetropft. Alles wurde noch für 30 Minuten gerührt. Danach wurde der Ansatz auf Wasser gegossen und mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert. Die wäßrige Phase wurde mir Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde danach getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rück- stand wurde auf Aceton/Ether gefällt, wobei 0,51 g des Produktes ausfielen.

1H-NMR (D6-DMSO) : 6 = 2,3 (4H), 2,9 (1H), 3,25 (1H), 3,5 (2H) ; 3,6 (2H) ; 5,3 (1H), 7,0-7,6 (13H), 7,8 (2H), 8,1 (1H) und 8,9 (1H) ppm..

Analog den obigen Beispielen und Vorschriften wurden noch folgende Beispiele hergestellt :

Beispiel 4 N (l-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (1-pyrrolidinyl- <BR> <BR> <BR> methyl) phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1H-NMR (CF3COOH) : 6 = 2,15 (6H), 2, 8 (1H), 3,3 (1H), 4,7 (1H), 6,9-7,8 (13H), 8,6 (1H), 9,0 (1H) und 9,7 (1H) ppm.

Beispiel 5 N (1-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4- (N, N-diethyl- aminomethyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid 1H-NMR (D6-DMSO) : # = 1,0 (6H) ; 2,5 (4H), 2,9 (1H), 3,25 (1H), 3,5 (2H) ; 5,4 (1H), 7,1-7,6 (13H), 7,8-7,9 (2H), 8,1 (1H) und 8,9 (1H) ppm.

Beispiel 6 2 (2E- (4 (N, N-Benzylmethylaminomethyl) phenyl)-ethen-1-yl)-N- (l-carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-benzamid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 2,1 (3H), 2, 9 (1H), 3,1-3,6 (5H), 5,3 (1H), 7,0-8,0 (16H), 8,1 (1H), und 8,9 (1H) ppm.

Beispiel 7 N (l-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (N, N-dimethyl- <BR> <BR> <BR> aminomethyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 2,5 (6H), 2,9 (1H), 3,3 (1H), 3,9 (2H) ; 5,4 (1H), 7,2-7,6 (15H), 8,9 (1H) und 8,9 (1H) ppm.

Beispiel 8 N (1-Carbamoyl-1-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (N, N,-di-n-pro- <BR> <BR> <BR> pyl-aminomethyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 0,8 (6H) ; 1,5 (4H), 2,3 (2H) ; 2,9 (1H), 3,25 (1H), 3,5 (2H) ; 5,3 (1H), 7,1-7,5 (13H), 7,8 (2H), 8,1 (1H) und 8,9 (1H) ppm.

Beispiel 9 N (1-Carbamoyl-l-oxo-hexan-2-yl)-2 (E-2 (4 (N, N-dimethylaminomethyl)- phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid Hydrochlorid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 0,8 (3H) ; 1,2-1,9 (6H) ; 2,7 (6H), 4,2 (2H), 5,1 (1H), 7,1-8,0 (11H), 8,05 (1H) und 8,8 (1H) ppm.

Beispiel 10 N (1-Carbamoyl-1-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (4-methyl- piperazin-1-yl-methyl) phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid x Dihydro- chlorid 1H-NMR (D6-DMSO) : 6 = 2,8-2,9 (3H), 3,1-3,8 (9H), 4,2 (2H), 5,3 (1H), 7,1-7,9 (17H), 8,1 (1H) und 8,9 (1H) ppm.

Beispiel 11 N (1-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (2 (N, N-dimethyl- <BR> <BR> <BR> aminomethyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 2,1 (6H), 2,9 (1H), 3,2 (1H), 3,5 (1H) ; 5,3 (1H), 7,0-8,0 (16H), 8,1 (1H) und 8,9 (1H) ppm.

Beispiel 12 N (l-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (N, N-dimethyl- aminomethyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-nikotinsäureamid H-NMR (D6-DMSO) : 5 = 2,3 (6H), 2,85 (1H), 3,2 (1H), 3,7 (lH) ; 5,4 (1H), 7,2-7,6 (13H), 7,8 (1H), 8,6 (1H) und 9,15 (1H) ppm. spiel R,,, R,,, spiel /c3 13 CONH2 CH2Ph N \ CH2CHzCH3 /cl3 14 CONH2 CH2Ph N \ CH2CH3 /c3 15 CONH2 CH2Ph N CH2CH2CH3

Bei-R, R,, R,,, spiel cl3 16 CONH2 (CH2) 3-CH3 CN2CH3 CH2CH3 //\/CH3 17 CH2Ph 17 N cl3 18 CONH2 N CH3 CH3 CH3 19 CONHa CHsPh/-\ N / CH2CH3 20 CONH2 CH2 Ph N NCH3 21 CONH2 (CH2) 3CH3 N NCH3 CH2CH3 /CH2CH3 22 H CH2Ph-cC N CH2CH3 /CH2CH3 23 CONH2 CH2Ph-C-C N ~ CH2CH3 CH2CH3 24 H CH2Ph-0 N CH2CH3 25 CONH2 (CH2) 3CH3-0 N NCH3 CL3 /CH3 2 6 H CH2Ph-0 N \ CH3

Bei-R, R,, R,,, spiel R. 27 H CH2Ph-N NCH3 U /CHZCH3 28 CONH2 CH2Ph CH2CH3 /CH3 29 CONH2 CH2Ph CH3 \ CH3 CH2CH3 30 CONH2 (CH2) 3CH3 N \ CH2CH3 /CH2CH3 31 H CH2Ph CH2---O--"" N CH2CH3 32 CONH2 CH2Ph CH2 NCH3 V CH2CH3 33 CONH2 CH2Ph CH2-0"'--"N CH2CH3 /CH3 34 H CH2Ph cl3 /CH3 35 CONH2 CH2Ph/ N CH3 /CH2CH3 36 H CH2Ph N /CH2CH3 /CH2CH3 3 7 CONH2 CH2 Ph CH2CH3

BeiF R R R spiel 3 38 H CH2 Ph N NCH3 . _ 39 CONH2 CH2 Ph N NCH3 40 H CH2 Ph > NS 41 CONH2 CH2 Ph / 42 H CH2Ph ND 43 CONH2 CH2Ph ND 44 CONH2 (CH2) 3CH3 N :) /-\/j 45 H (CH2) 3CH3 nu 46 CONH2 (CH2) 3CH3 o <AN3 47 H (CH2) 3CH3 AN 48 H CH2Ph N NCH3 CH2CH3 49 H CH3 49 H CHZPh N CH2CH3 50 H CH2Ph AN O V

SP1e1 I R R R spiel 51 H (CH2) 3CH3 N 0 52 CONH2 (CH2) 3CH3 N 0 U . __ 53 H CH2Ph N \ CH2CH3 CH2-) 54 H (CH2) 3CH3 cl cl3 \ CH3 55 CONH2 (CH2) 3CH3 N \=/cl3 56 CONHCH2CH3 CH2Ph N NCH3 CH2CH3 /CH2CH3 57 CONHCH2CH3 CH2Ph N CH2CH3 58 CONHCH2CH3 CH2Ph N 0 59 CONHCH2CH3 CH2Ph 60 CONH2 CH2Ph N NCH2CH3 61 H CH2Ph N NCH2CH3 V 62 H (CH2) 3CH3 fi A N NCH2CH3

Bei-R Rt R''' spiel 63 CONH2 (CH2) 3CH3 N NCH2CH3 CL3 64 CONH2 CH2Ph N N-CH CH3 cl3 65 H CH2Ph N N-CH cl3 CH3 66 H CH2Ph N N _ __ 67 CONH2 CH2Ph N 68 H (CH2) 3CH3 N 69 CONH2 (CH2) 3CH3 N Bei-R R'R spiel spiel - CH2CH3 70 H CH2Ph N ' CHaCHa __ 71 CONH2 CH2Ph, CH2CH3

Bei-R R R spiel _ 72 H CH2Ph N NCH3 73 CONH2 CH2Ph NCH3 CH2CH3 /CHzCH3 74 H (CH2) 3CH3 N -CHaCH3 /CH2CH3 75 CONH2 (CH2) 3CH3 \- (/~N CH2CH3 76 H (CH2) 3CH3 N NCH3 / 77 CONH2 (CH2) 3CH3 <A N NCH3 U 78 H CH2PPh 79 CONH2 CH2Ph nu 80 H (CH2) 3CH3 / 81 CONH2 (CH2) 3CH3 A N nid 82 H CH2Ph << N X 83 CONH2 CH2Ph / 84 H CH2Ph N 0 /

Bei-R R spiel 85 CONH2 CH2Ph N N O / 86 H (CH2) 3CJ3 N 0 U 87 CONH2 (CH2) 3CJ3 N 0 CH2CH3 /CHZCH3 88 H CH2Ph N CH2CH3 /CH2CH3 89 CONH2 CH2Ph CH2CH3 90 H CH2 Ph N NCH3 91 CONH2 CH2 Ph N NCH3 _. _ 92 H CH2Ph N cl3 cl3 93 CONH2 CH2Ph- CH2CH3 /CH2CH3 94 H CH2Ph-0 N CH2CH3 CH2CH3 95 CONH2 CH2Ph-0 N CH2CH3 96 H CH2Ph

Bei-R R R''' spiel I 97 CONH2 CH2Ph m\---/NCH3 98 H (CH2) 3CH3 N/-\ NCH3 U 99 CONH2 (CH2) 3CH3 _ t N NCH3 / 3 Bei-R R R spiel /CH3 100 H CH2Ph CH3 CH3 cl3 101 CONHZ CHZPh/ cl3 cl3 102 H (CH2) 3CH3 CH3 ''CH3 /CH3 103 CONH2 (CH2) 3CH3 N ~CH3 /CH2CH3 104 H CH2Ph N CH2CH3 /CH2CH3 105 CONH2 CH2Ph N ''CH2CH3

Bei-R R R' spiel /CH2CH3 106 H N CH2CH3 /CH2CH3 107 CONH2 (CH2) 3CH3 N CH2CH3 108 H CH2Ph < N NCH3 U 109 CONH2 CH2 Ph N NCH3 U 110 H (CH2) 3CH3 N NCH3 V U 111 CONH2 (CH2) 3CH3 N NCH3 U U 112 H CH2Ph N N O U 113 CONH2 CH2Ph N 0 U U 114 H (CH2) 3CJ3 N 0 U U 115 CONH2 (CH2) 3CJ3 N 0 U 116 H CH2 Ph N] 117 CONH2 CH2Ph nu 118 H (CH2) 3CJ3/N JJ

Bei-R' R"R'" spiel 119 CONH2 (CH2) 3CJ3 120 H (CH2) 3CJ3 nid //% 121 CONH2 (CH2) 3CJ3 < N X 122 H CH2 Ph ND 123 CONH2 CH2Ph nid Beispiel 44 N (1-Carbamoyl-l-oxo-hexan-2-yl)-2 (E-2 (4 (piperidin-1-yl-me- thyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid Ms : m/e = 462 (M+ + 1).

Beispiel 60 N (l-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (4-ethyl- piperazin-1-ylmethyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid Ms : m/e = 524 (M+).

Beispiel 66 N (1-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (4-phenylpipera- zin-1-ylmethyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 2.4 (1H), 2.5 (4H), 2.9 (1H), 3.1 (4H), 3.3 (1H), 3.6 (2H), 5.4 (1H), 6.8 (1H), 6.9 (2H) und 7.1-8.0 (18H) ppm.

Beispiel 71 N (1-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (N, N-diethylami- nomethyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-nikotinsäureamid 1H-NMR (D6-DMSO) : # = 1.0 (6H), 2.85 (1H), 3.3 (1H), 3.6 (4H), 5.4 (1H), (11H), 8.6 (1H) und 9.2 (1H) ppm.

Beispiel 75 N (l-Carbamoyl-l-oxo-hexan-2-yl)-2 (E-2 (4 (N, N-diethylaminome- thyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-nikotinsäureamid

1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 1.0 (9H), 2. 5 (4H), 3.5 (2H), 5.2 (1H), 7.3- 8.2 (12H), 8.7 (1H) und 9.0 (1H) ppm.

Beispiel 77 N (1-Carbamoyl-l-oxo-hexan-2-yl)-2 (E-2 (4 (4-methylpiperazin-1-yl- methyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid 1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = (9H), 2.8 (4H), 5. 2 (1H), 7.3-8.0 (12H), 8.1 (1H) und 8.8 (1H) ppm.

Beispiel 79 N (l-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (pyrro- lidin-1-ylmethyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-nikotinsäureamid 1-H-NMR (CF3 COOD) : 8 = (2H), (3H), 3.6-3.9 (3H), 4.4 (2H), 5.2 (1H), (16H) und 8.8 (1H) ppm.

Beispiel 81 N (1-Carbamoyl-l-oxo-hexan-2-yl)-2 (E-2 (4 (piperidin-1-yl- methyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-nikotinsäureamid 1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = (15H), 2.9 (2H), 3.2 (2H), 4.3 (2H), 5.2 (2H), (11H), 8.8 (1H) und 9.0 (1H) ppm.

Beispiel 83 N (1-Carbamoyl-1-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (piperidin-1-yl- methyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-nikotinsäureamid 1H-NMR (CF3 COOD) : 8 = (6H) ; (3H), 3.6-3.8 (2H), 4.3 (2H), 6.1 (1H), (14H) und 8.8 (1H) ppm.

Beispiel 85 N (1-Carbamoyl-1-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (morpholin-1-yl- methyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-nikotinsäureamid 1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 2.35 (2H), 2.8 (1H), 3.3 (1H), 3.5 (2H), 3.6 (2H), 5.4 (1H), (14H), 8.1 (1H), 8.6 (1H) und 9.2 (1H) ppm.

Beispiel 124 N (1-Carbamoyl-1-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (N, N-diethylami- nomethyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-nikotinsäureamid x Dihydrochlorid 1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 1. 1 (6H), 2. 9 (1H), 3. 1 (4H), 3. 3 (1H), 4. 3 (2H), 5.5 (1H), (13H), 8.7 (2H), 9.3 (1H) und 10.8 (breit) ppm.

Beispiel 125 N (1-Carbamoyl-1-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (N, N-dimethyla- minomethyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-nikotinsäureamid x Dihydrochlorid 1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 2.7 (6H), 2.9 (1H), 3.2 (1H), 4.3 (2H), 5.5 (1H), (16H) und 8.6 (1H) ppm.

Beispiel 126 N (Butan-l-al-2-yl)-2 (E-2 (4 (N, N-dimethylaminome- thyl)phenyl)-ethen-1-yl)-5-methoxybenzamid 1H-NMR (CDCL3) : 8 = 1. 0 (3H), 1.8 (1H), 2. 1 (1H), 3.0 (6H), 3.8 (3H), 4.6 (2H), 4.8 (1H), 6.4 (1H), (3H), 7.3-7.8 (6H) und 9.7 (1H) ppm.

Beispiel 127 2 (E-2 (4 (N, N-Dimethylaminomethyl) phenyl)-ethen-1-yl)-5-metho- xy-N (pentan-l-al-2-yl)-benzamid Beispiel 128 N (3-Cyclohexyl-propan-l-al-2-yl)-2 (E-2 (4 (piperidin-1-yl-me- thyl) phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid 1H-NMR (CDCL3) : 8 = 1. 0 (2H), 1.2 (3H), 1.5 (4H), 1.7 (8H), 1.8 (2H), 2.5 (3H), 3.6 (2H), 4. 9 (1H), 6.2 (1H), 7.1 (1H), 7.3 (1H), 7.4 (2H), 7.5 (5H), 7.7 (1H) und 9.6 (1H) ppm.

Beispiel 129 N (4-Methylpentan-l-al-2-yl)-2 (E-2 (4 (piperidin-1-yl-me- thyl)phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid 1H-NMR (CDCL3) : 8 = 0. 9 (3H), 1.0 (3H), 1.4 (3H), 1.6 (6H), 1.8 (2H), 2.4 (2H), 3.5 (2H), 4.8 (1H), 6. 2 (1H), 7.0 (1H), 7. 2-7. 6 (8H), 7.7 (1H) und 9.7 (1H) ppm.

Beispiel 130 N (Pentan-l-al-2-yl)-2 (E-2 (4 (piperidin-1-yl-me- thyl)phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid 1H-NMR (CDCL3) : 6 = 0. 9 (3H), (1OH), 2.4 (4H), 3.4 (2H), 4.8 (1H), 6. 3 (1H), 7.0 (1H), (7H), 7.7 (1H) und 9.7 (1H) ppm.

Beispiel 131 2 (E-2 (4 (N, N-Dimethylamino-methyl) phenyl)-ethen-1-yl)-N (3-phenyl- propan-l-al-2-yl)-5-methoxy-benzamid 1H-NMR (CDCL3) : 8 = 2.3 (6H), 3.3 (2H), 3.6 (2H), 3.8 (3H), 4.9 (1H), 6.5 (1H), (13H), 8.5 (1H) und 9.7 (1H) ppm.

Beispiel 132 N (3- (3-Indolyl)-propan-l-al-2-yl)-2 (E-2 (4 (piperidin-1-yl-me- thyl)phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid IH-NMR (CDCL3) : 6 = 1.4 (2H), 1. 6 (4H), 2. 4 (4H), 3. 4 (2H), 3. 5 (2H), 5.1 (1H), 6.4 (1H), 6.9 (2H), (11H), 7.6 (2H), 8.1 (1H) und 9.8 (1H) ppm.

Beispiel 133 N (3- (4-Imidazolyl)-propan-l-al-2-yl)-2 (E-2 (4 (piperidin-1-yl-me- thyl) phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid 1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 1.4 (2H), 1. 6 (4H), 2. 4 (4H), 3. 4 (2H), 4. 1 (2H), 4. 6 (1H), 7.1 (1H), (11H), 7.8 (1H), 8.9 (1H) und 9.7 (1H) ppm.

Beispiel 134 N (3-Cyclohexyl-propan-l-al-2-yl)-2 (E-2 (4 (morpholin-1-yl-me- thyl) phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid 1H-NMR (CDCL3) : 6 = 0. 8-1.7 (11H), 1.8 (2H), 2.8 (4H), 3.8 (6H), 4.9 (1H), 6.4 (1H), 7.0 (1H) ; (8H), 7. 7 (1H) und 9.6 (1H) ppm.

Beispiel 135 N (4-Methyl-pentan-l-al-2-yl)-2 (E-2 (4 (morpholin-1-yl-me- thyl) phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid 1H-NMR (CDCL3) : # = 1.0 (6H), 1.5 (2H), 2.1 (1H), 2.8 (4H), 3.7- 3.9 (6H), 4.8 (1H), 6.3 (1H), 7.0 (1H), (9H) und 9.7 (1H) ppm.

Beispiel 136 2 (E-2 (4 (Morpholin-1-yl-me- thyl) phenyl)-ethen-1-yl)-N (pentan-l-al-2-yl)-benzamid H-NMR (CDCL3) : 6 = 1. 0 (3H), 1.5 (2H), 1.7 (2H), 2.4 (4H), 3.4 (2H), 3.7 (4H), 4.9 (1H), 6.3 (1H), 7.0 (1H), (8H), 7.7 (1H) und 9.7 (1H) ppm.

Beispiel 137 N (1-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-pro- pan-2-yl)-2 (E-2 (4 (pyrrolidon-1-yl-me- thyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid x Methansulfonsäure H-NMR (D6-DMSO) : 8 = (2H), 2.3 (3H), (2H), (2H), 4.25 (2H), 4.8 (1H), (17H) und 9.8 (1H) ppm.

Beispiel 138 N (1-Carbamoyl-1-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (morpholin-1-yl- methyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid x Methansulfonsäure 1H-NMR (D6-DMSO) : 6 = 2.3 (3H), 2. 8 (1H), 3.2 (1H), 3.7 (2H), 3.9 (2H), 4.2 (1H), 5.3 (1H), (14H), 7.9 (2H), 8.1 (1H), 9.0 (1H) und 9.8 (breit) ppm.

Beispiel 139 N (3-Imidazolyl-propan-l-al-2-yl)-2 (E-2 (4 (morpholin-1-yl-me- thyl) phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid

1H-NMR CDCL3) : 8 = (6H), 3.5 (2H), 3.7 (4H), 4. 8 (1H), (13H), 7.9 (1H) und 9.6 (1H) ppm.

Beispiel 140 N (3-Indolyl-propan-l-al-2-yl)-2 (E-2 (4 (morpholin-1-yl-me- thyl) phenyl)-ethen-l-yl)-benzamid 1H-NMR (D6-DMSO) : 6 = 2.4 (6H), 3.4 (4H), 3. 6 (4H), 4.7 (1H), 6. 9- 7.9 (16H), 8.1 (1H) und 9.7 (1H) ppm.

Beispiel 141 2 (E-2 (4 (N, N-Dimethylamino-methyl) phenyl)-ethen-1-yl)-N (3-indolyl- propan-l-al-2-yl)-benzamid 1H-NMR (CDCL3) : 8 = 2.3 (6H), 3.4 (4H), 5.1 (1H), 6.4 (1H), 6.9 (1H), (13H), 7.6 (2H) und 9.6 (1H) ppm.

Beispiel 142 N (l-Carbamoyl-l-oxo-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (N, N-dimethylamino-me- thyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid Hydrochlorid 1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 1.3 (3H), 2.7 (6H), 4.3 (2H), 5.1 (1H), 7.3- 8.0 (11H), 8.1 (1H), 9.0 (1H) und 11.2 (breit) ppm.

Beispiel 143 N (1-Carbamoyl-l-oxo-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (morpholin-1-yl-me- thyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-nikotinsäureamid Dihydrochlorid 1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 1.4 (3H), 3.1 (2H), 3.2 (2H), (4H), 4.4 (2H), 5.2 (1H), (10H), 8.7 (1H), 9.2 (1H) und 11.6 (breit) ppm.

Beispiel 144 N (1-Carbamoyl-l-oxo-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (morpholin-1-yl-me- thyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid Hydrochlorid 1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 1.3 (3H), 3.1 (2H), 3.2 (2H), 3.8 (2H), 3. 9 (2H), 4.3 (2H), 5.1 (1H), (11H), 8.1 (1H), 8.9 (1H) und 11.4 (breit) ppm.

Beispiel 145 N (1-Carbamoyl-l-oxo-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (4-methyl-piperazin-1-yl- methyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid Dihydrochlorid 1H-NMR (D6-DMSO) : 6 = 1.35 (3H), (4H), (4H), 4.3 (2H), 5.1 (1H), (12H), 8.9 (1H) und 11.5 (breit) ppm.

Beispiel 146 N (1-Carbamoyl-l-oxo-hexan-2-yl)-2 (E-2 (4 (4-methyl-piperidin-1-yl- methyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid

Beispiel 147 N (1-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (4-methyl-pipe- ridin-1-yl-methyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid Beispiel 148 N (l-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (N- (n-pro- pyl)-N (2-methyl-propan-1-yl) amino- methyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid H-NMR (CDCL3) : 6 = 0.9 (9H), 1.4 (2H), 1.8 (1H), 2.2 (2H), 2.3 (2H), (4H), 5.6 (1H), 5.9 (1H), 6.4 (1H) und 6.8-7.8 (16H) ppm.

Beispiel 149 N (1-Carbamoyl-l-oxo-hexan-2-yl)-2 (E-2 (4 (N- (isopropyl)-N (n-pro- pyl)aminomethyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid 1H-NMR (CDCL3) : 6 = 0. 8 (6H), 1.0 (6H), (4H), 1.7 (1H), 2.0 (1H), 2.4 (3H), 3.0 (1H), (1H), 3.6 (2H), 5.4 (1H), 5.8 (1H), 6.4 (1H), 6.8 (1H), 7.0 (1H), (7H), 7. 6 (1H) und 7.7 (1H) ppm.

Beispiel 150 N (1-Carbamoyl-l-oxo-hexan-2-yl)-2 (E-2 (4 (N- (n-propyl)-N (2-methyl- <BR> <BR> <BR> propan-l-yl) aminomethyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid<BR> <BR> <BR> <BR> 1H-NMR (CDCl3) : 6 0.9 (12H), 1.2-1.5 (5H), 1.7 (2H), 2.1 (2H), 2.4 (4H), 3.5 (2H), 5.4 (1H), 5.8 (1H), 6.4 (1H), 6.8 (1H), 7.0 (1H) und 7.2-7.6 (9H) ppm.

Beispiel 151 N (l-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (N- (iso- propyl)-N (n-propyl) aminomethyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid <BR> <BR> H-NMR (CDC13) : 0.8 (3H), 1.2 (6H), 1.5 (2H), 2.4 (2H), 2.9-3.4 (3H), 3.6 (2H), 4.6 (1H), 5.8 (1H), 6.4 (1H) und 6.8-7.8 (16H) ppm.

Beispiel 152 N (l-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 ( (3,5dimethyl- morpholin-1-yl) methyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid 1H-NMR (D6-DMSO) : # 1.0 (6H), 1.7 (2H), 2.8-3.7 (8H), 5.5 (1H), 7.1-7.8 (15H), 8.1 (1H) und 9.0 (1H) ppm.

Beispiel 153 N (1-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (N, N- (dimetho- xyeth-1-yl) aminomethyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid Hydrochlorid H-NMR (D6-DMSO) : # 3.3-3.8 (10H), 4.5 (2H), 5.5 (1H), 7.0-8.0 (17H) und 9.0 (1H) ppm.

Beispiel154 2 (E-2- (4- (4-tert-Butyl-piperidin-1-yl-methyl)-phenyl)- <BR> <BR> <BR> ethen-1-yl)-N (l-carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-benzamid<BR> <BR> <BR> <BR> 1H-NMR (CDC13) : 6 0.9 (9H), 1.1 (1H), 1. 6 (4H), 2.2 (2H), 3.2 (4H), 3.8 (2H), 5.6 (1H), 5.8 (1H), 5.9 (1H), 6.4 (1H), 6.9-7.6 (14H) und 7.7 (1H) ppm.

Beispiel 155 2(E-2(4-(4-tert-Butyl-piperidin-1-yl-methyl)-phenyl)-N(1- <BR> <BR> <BR> carbamoyl-l-oxo-hexan-2-yl) ethen-1-yl) benzamid<BR> <BR> <BR> <BR> H-NMR (CDCl3) : 6 0.9 (9H), 1. 2-2. 0 (9H), 2.5 (2H), 2.8 (2H), 3.2 (2H), 3. 3 (1H), 3.5 (2H), 4.1 (2H), 5.4 (1H), 5.9 (1H), 6.4 (1H), 7.0 (1H), 7.2 (2H), 7.4-7.6 (7H) und 7.7 (1H) ppm.

Beispiel 156 2 (E-2 (4-N, N-n-Butyl-methylaminome- thyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-N (l-carbamoyl-l-oxo-hexan-2-yl)-benz- amid <BR> <BR> <BR> H-NMR (D6-DMSO) 0.7 (6H), 1.2 (6H), 1. 4 (2H), 2.3 (6H), 2.5 (3H), 2.7 (4H), 4.0 (2H), 4.9 (1H), 5.8 (1H), 6.9-7.4 (8H), 7.7 (2H), 7.9 (2H) und 8.7 (1H) ppm.

Beispiel 157 2 (E-2 (4-N, N-n-Butyl-methylaminome- thyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-N (l-carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-pro- pan-2-yl)-benzamid Beispiel 158 N (l-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)- (E-2 (4- (N, N-n-propyl- methylaminomethyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid Beispiel 159 N (l-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4- (N, N- (2-methyl- but-2-yl)-methylaminomethyl-phenyl) ethen-1-yl)-benzamid Beispiel 160 N (l-Carbamoyl-l-oxo-hexan-2-yl)-2 (E-2 (4- (N, N- (2-methyl- but-2-yl)-methylaminomethyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid Beispiel 161 N (1-Carbamoyl-l-oxo-hexan-2-yl)-2 (E-2 (4- (N, N-n-propyl-methylami- nomethyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid 1H-NMR (D6-DMSO) : # 0.8 (6H), 1. 3 (4H), 1.7 (2H), 2.4-2.6 (5H), 2.8 (2H), 4.0-4.2 (2H), 5.1 (1H), 7.1-7.6 (9H), 7. 8 (2H), 8.1 (1H) und 8.8 (1H) ppm.

Beispiel 162 2 (E-2 (4- (N, N-n-Butyl-ethylaminomethyl)-phenyl)-ethen-1-yl) -N (l-carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-benzamid Beispiel 163 N (1-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (hexahydroaze- pin-1-yl-methyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid Beispiel 164 N (l-Carbamoyl-l-oxo-n-hexan-2-yl)-2 (E-2 (4 (hexahydroazepin-1-yl- methyl-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid Beispiel 165 N (1-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (N, N-diethylami- nomethyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid x Methansulfonsäure <BR> <BR> 1H-NMR (D6-DMSO) : 6 1.2 (6H), 2.3 (3H), 2. 9 (1H), 3.1 (4H), 3. 2 (1H), 4.3 (2H), 5.4 (1H), 7.2-8.0 (15H), 8.2 (1H), 8.9 (1H) und 9.4 (1H) ppm.

Beispiel 166 2 (E-2 (4- (N, N-n-Butyl-ethylaminome- <BR> <BR> <BR> thyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-N (l-carbamoyl-l-oxo-n-hexan-2-yl)-bena- zamid H-NMR (D6-DMSO) 0.8 (6H), 1.2-1.5 (7H), 1.5-1.8 (4H), 2.6 (2H), 2.9 (2H), 3.0 (2H), 4.3 (2H), 5.2 (1H), 7. 2-7. 7 (9H), 7.8 (2H), 8.1 (1H) und 8.9 (1H) ppm.

Beispiel 167 N (1-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (N, N-diethylami- nomethyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-4-methyl-benzamid Hydrochlorid MS : m/e = 469 (M+) Beispiel 168 N (l-Carbamoyl-l-oxo-n-hexan-2-yl)-2 (E-2 (4 (N-ethyl-N-isopropylami- <BR> <BR> <BR> nomethyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1H-NMR (CDCl3) : 6 0.5 (9H), 1.0 (3H), 1.3 (3H), 1.8 (2H), 2. 1 (4H),3.5(2H),5.4(1H),5.7(1H),6.4(1H),6.8(1H),(2H),2.4 7.1 (1H), 7.2-7.6 (8H) und 7.7 (1H) ppm.

Beispiel 169 N (1-Carbamoyl-1-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (N-ethyl-N-iso- propylaminomethyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid 1H-NMR (CDC13) 8 0.9 (6H), 1. 0 (3H), 1.8 (1H), 2.2 (2H), 2.4 (2H), 3.1 (2H), 3.6 (2H), 5.7 (1H), 6.4 (1H), 6.9-7.5 (16H) und 7.7 (1H) ppm.

Beispiel 170 N (1-Carbamoyl-l-oxo-n-hexan-2-yl)-2 (E-2 (4 (N-cyclohexyl-N-methyla- minomethyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid 1H-NMR (CDCl3) : d 0. 8 (3H), 1. 1-1. 5 (9H), 1. 6-2. 1 (6H), 2. 2 (3H), 2.5 (2H), 3.6 (2H), 5. 4 (1H), 5.8 (1H), 6.4 (1H), 6.8 (1H), 7.0 (1H), 7.2-7.6 (8H) und 7.8 (1H) ppm.

Beispiel 171 N (l-Carbamoyl-l-oxo-n-hexan-2-yl)-2 (E-2 (4 (N-methyl-pipera- zin-1-yl-methyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-nikotinsäureamid Dihydro- chlorid <BR> <BR> <BR> 1H-NMR (D6DMSO) : 6 0.9-1.9 (10H) 2.8 (2H), 4.4 (2H), 5.2 (1H), 7.4-8.2 (13H), 8.7 (1H) und 9.1 (1H) ppm.

Beispiel 172 N (1-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (methyl-pipera- zin-1-yl-methyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-nikotinsaureamid Dihydro- chlorid MS : m/e = 511 (M+) Beispiel 173 N (1-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (N-cyclohexyl-N- <BR> <BR> <BR> methylaminomethyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1H-NMR (CDC13) : 6 0.9 (2H), 1.1-1.4 (7H), 1.6 (1H), 1.8 (2H), 2.1 (2H), 2.4 (3H), 3.9 (2H), 5.5 (1H), 5.9 (1H), 6.4 (1H) und 6.8-7.8 (16H) ppm.

Beispiel 174 N (1-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (morpholin-1-yl- methyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-nikotinsäureamid Dihydrochlorid 1H-NMR (D6DMSO) : # 2. 8 (1H), 3. 0-3. 4 (5H), 3. 8-4. 0 (4H), 4. 4 (2H), 5.5 (1H), 7.0-8.0 (13H), 8.2 (1H), 8.7 (1H), 8.7 (1H), 9.2 (1H) und 11.8 (breit) ppm.

Beispiel 175 N (1-Carbamoyl-1-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2- (E-2 (4 (N, N-dimethyla- mino-methyl)-phenyl-ethen-1-yl)-nikotinsäureamid Dihydrochlorid 1H-NMR (D6DMSO) : 6 1.3 (6H), 2.9 (1H), 3.0-3.2 (4H), 3.3 (1H), 4.3 (2H), 5.4 (1H), 7.2-8.0 (13H), 8.2 (1H), 8.7 (1H), 9.2 (1H) und 10.6 (breit) ppm.

Beispiel 176 N (l-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (1,2,5,6-tetra- hydropyridin-1-yl-methyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid MS : m/e = 493 (M+)

Beispiel 177 N (l-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-3-chlor-2 (E-2 (4 (N, N-di- methylamino-methyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid Beispiel 178 N (1-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (E-2 (4 (4-methyl-pipe- razin-1-yl-methyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid x 2 Methansulfon- säure <BR> <BR> <BR> 1H-NMR (D6-DMSO) 2.4 (12H), 2.8-3.7 (11H), 4.5 (2H), 5.4 (1H), 7.2-8.0 (18H), 8.2 (1H) und 9.0 (1H) ppm.

Beispiel 179 N (l-Carbamoyl-l-oxo-n-butan-2-yl)-2 (E-2 (4 (morpholin-1-yl-me- thyl)-phenyl)-ethen-1-yl-benzamid Hydrochlorid 1H-NMR (D6-DMSO) 8 1.0 (3H), 1.6 (1H), 1. 9 (1H), 3.0-3.4 (4H), 3.7-4.0 (4H), 4.3 (2H), 5.2 (1H), 7.2-8.2 (12H), 8.9 (1H) und 11.8 (breit) ppm.

Beispiel 180 N (1-Carbamoyl-3-methyl-1-oxo-n-butan-2-yl)-2 (E-2 (4 (4-methyl-pipe- razin-1-yl-methyl)-phenyl)-ethen-1-yl-benzamid x 2 Methansulfon- säure 1H-NMR (D6-DMSO) 0.9-1.1 (6H), 2. 3 (3H), 2.8 (3H), 3. 0-3. 8 (8H), 3.9 (2H), 5.1 (1H), 7.0-8.1 (12H) und 8.8 (1H) ppm.

Beispiel 181 N (1-Carbamoyl-3-methyl-1-oxo-n-butan-2-yl)-2 (E-2 (4 (morpho- lin-1-yl-methyl)-phenyl)-ethen-1-yl)-benzamid x Methansulfonsäure <BR> <BR> <BR> 1H-NMR (D6-DMSO) : 8 0.9-1.1 (6H), 2.3 (4H), 3.0-3.5 (4H), 3.6-4.0 (4H), 4. 4 (2H), 5.2 (1H), 7.2-8.1 (12H), 8.8 (1H) und 9.8 (breit) ppm.

Beispiel 182 N (l-Carbamoyl-l-oxo-n-butan-2-yl)-2 (E-2 (4 (4-methyl-pipera- zin-1-yl-methyl)-phenyl)-ethen-1-yl-benzamid Dihydrochlorid 1H-NMR (D6-DMSO) : 6 1.0 (3H), 1.6 (1H), 1.9 (1H), 2.8 (3H), 3.3-3.8 (1OH), 5.1 (1H), 7.3-8.1 (12H), und 8.8 (1H) ppm.

Beispiel 183 N (l-Carbamoyl-l-oxo-n-hexan-2 (4 (piperidin-1-yl-methyl)-phenyl- benzamid Beispiel 184 N (1-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (4 (piperidin-1-yl-me- thyl)-phenyl-benzamid

Beispiel 185 N (l-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (N-methyl-tetrahydroi- sochinolin-7-yl) oxy-nikotinsäureamid Ms : m/e = 458 (M+) Beispiel 186 N (1-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (N-methyl-tetrahydroi- sochinolin-7-yl) oxy-benzamid Ms : m/e = 458 (M+) Beispiel 187 N (3-Phenyl-propan-l-al-2-yl)-2 (4 (piperidin-1-yl-methyl)-benzyl- oxy)-nikotinsäureamid Beispiel 188 2 (4 (N, N-Dimethylaminomethyl)-benzyloxy)-N (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) nikotinsäureamid Beispiel 189 N (3-Phenyl-propan-l-al-2-yl)-2 (4 (4-methylpiperazin-1-yl-me- thyl)-benzyloxy)-nikotinsäureamid Beispiel 190 N (1-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2 (4 (2 (N, N, dimethyl- amino)-eth-1-yl))-phenyloxy-nikotinsäureamid Hxydrochlorid