Nouvelle application thérapeutique de composés l,2-dioxolane-3,5-disubtitués et leur procédé de fabrication

La présente invention concerne une nouvelle application thérapeutique de composés 1,2-dioxolane- 3,5-disubstitués, ainsi que leur procédé d'obtention.

Les 1,2-endoperoxydes sont des hétérocycles comprenant un résidu peroxyde dans leur cycle. Ces motifs sont présents dans de nombreux produits naturels, dont par exemple l'artémisinine, et peuvent présenter des propriétés biologiques intéressantes, par exemple dans le traitement du cancer, des parasitoses ou les infections fongiques.

Les composés l,2-dioxolane-3,5-disubtitués constituent une classe spécifique d'endoperoxydes. Ces composés sont atypiques dans la nature et seuls deux dérivés de prostaglandine et un composé isolé à partir d'une bactérie vivant en symbiose avec un insecte, la mycangimycine, possèdent cette structure originale. La mycangimycine est toutefois une molécule complexe dont la synthèse n'est pas évidente. Par ailleurs, très peu d'exemples de synthèse de composés l,2-dioxolane-3,5- disubstitués sont, en général, décrits dans la littérature. Plusieurs approches de synthèse d'analogues de la mycangimycine ont été décrites par Figadère et al (Nguyen, T. L., Ferrié, L., Figadère, B., Tetrahedron Lett., 2016, 57, p.5286-5289). L'approche la plus prometteuse est la formation du cycle 1,2-dioxolane par ouverture oxydative d'un dérivé de cyclopropanol. Récemment, il a été montré que les dérivés l,2-dioxolane-3-ols ainsi obtenus peuvent donner lieu à d'autre dérivés par une séquence d'acylation de la fonction hydroxyle, suivi d'une réaction de substitution nucléophile (thèse doctorat de l'université Paris-Saclay, soutenue en 2016 par Nguyen, T. L., intitulée « vers la synthèse totale de la mycangimycine, un acide gras polyénique peroxydé, et synthèse d'analogues plus stables et simplifiés). Ladite réaction de substitution nucléophile s'effectue toutefois à basse température (<0 °C) en présence d'un sel de titanium ou d'étain. Les différentes méthodes de synthèse de composés 1,2-dioxolane décrites dans l'art antérieur présentent des inconvénients comme des faibles rendements ou encore la nécessité de conditions opératoires contraignante, comme une basse température de réaction, due à la relative instabilité des produits.

Les infections par des protozoaires parasitaires sont répandues, notamment dans les régions tropicales et subtropicales et peuvent affecter à la fois la population humaine et animale. Les protozoaires sont des parasites unicellulaires qui sont responsables de nombreuses maladies dont par exemple la trypanosomiase africaine (maladie du sommeil), la toxoplasmose, la néosporose, le paludisme et la leishmaniose. Ces affectations parasitaires présentent de réels problèmes de santé publique à l'image du paludisme qui est responsable de plus de 500000 décès par an, ou la leishmaniose dont près d'un million de nouveaux cas sont déclarés chaque année. Le traitement efficace de ces maladies est donc un sujet important. Les molécules actuellement utilisées ont en générale des structures chimiques complexes, à l'image de l'artémisinine contre le paludisme ou l'amphotéricine B contre la leishmaniose. La complexité structurale de ces composés rend leur utilisation comme principe actif contraignante l'artémisinine et l'amphotéricine B sont respectivement isolés d'une plante ou d'une bactérie et une synthèse d'analogues par voie chimique n'est pas envisageable.

L'un des buts de l'invention est la mise à disposition de composés endoperoxydes pour utilisation dans le traitement ou la prévention des maladies liées à une infection par un protozoaire.

L'un des autres buts de l'invention est la mise à disposition de composés endoperoxydes pour utilisation dans le traitement ou la prévention d'infections fongiques.

L'un des autres buts de l'invention est la mise à disposition de nouveaux composés endoperoxydes. L'un des buts de l'invention est la mise à disposition d'un procédé de synthèse de composés endoperoxydes.

L'un des autres buts de l'invention est la possibilité d'obtenir des composés endoperoxydes diastéréomériquement et énantiomériquement purs.

L'un des autres buts de l'invention est la mise à disposition de compositions pharmaceutiques comprenant ces composés endoperoxydes.

Un autre but de l'invention est la possibilité d'utiliser ces composés endoperoxydes comme médicaments dans le traitement ou la prévention des maladies liées à une infection par un protozoaire.

Un autre but de l'invention est la possibilité d'utiliser ces composés endoperoxydes comme médicaments dans le traitement ou la prévention d'infections fongiques.

Un premier objet de la présente Invention est un composé l,2-dioxolane-3,5-disubstitué de Formule I

Formule I

dans laquelle :

• R ¹ et R ² sont indépendamment choisis parmi

un atome d'hydrogène, ou un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,

R ¹ et R ² pouvant former un cycle,

• R ³ est choisi parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,

(Cl-C20)-alkényle linéaire ou ramifié,

(Cl-C20)-hétéroalkyle linéaire ou ramifié,

aryle, notamment un groupement phényle, ledit aryle éventuellement substitué en ortho et/ou méta et/ou para,

-CH ₂ -X-R ^a , X est un hétéroatome choisi parmi O et NH, R ^a est choisi parmi H, aryle ou un groupement protecteur comme le tosyle ou le TBDPS,

- -OTBDPS,

formyle,

nitrile,

acétate,

• R ⁴ est choisi parmi un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,

allyle,

hydroxyle,

azoture,

acétate,

nitrile, lesdits groupements alkyle et allyle pouvant être substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi

(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,

un halogène choisi parmi F, Cl, Br et I,

- -CHO,

-CO-(Cl-C10)-alkyle linéaire ou ramifié, -CO-aryle, notamment -CO-phényle,

-CO-X-R ^b , dans lequel X est un hétéroatome choisi parmi O, S et N, R ^b est choisi parmi (Cl-ClO)-alkyle ou aryle,

-X-R ^c , dans lequel X est un hétéroatome choisi parmi O et N, R ^c est choisi parmi H, aryle ou un groupement protecteur comme le tosyle ou le TBDPS,

R ⁴ ne peut pas former un cycle avec R ¹ , R ² ou R ³ , dans laquelle la configuration des centres asymétriques est S ou R ou un mélange de ces configurations, à l'exception des composés suivants :

pour utilisation dans le traitement ou la prévention des maladies liées à une infection par un protozoaire, plus particulièrement le paludisme ou la leishmaniose, ou dans le traitement ou la prévention d'infections fongiques.

Par groupement alkyle linéaire en (C1-C20) il faut entendre : un groupe méthyle, un éthyle, un propyle, un butyle, un pentyle, un héxyle, un heptyle, un octyle un nonyle, un décyle, un undécyle, un dodécyle, le tridécyle, tétradécyle, le pentadécyle, l'hexadécyle, l'heptadécyle, l'octadécyle, le nonadécyle et l'eicosyle. Par groupement alkyle ramifié, il faut comprendre un groupe alkyle tel que défini ci-dessus comprenant des substituants choisis parmi la liste des groupes alkyles linéaires définie ci-dessus, lesdits groupes alkyles linéaires étant également susceptibles d'être ramifiés. Parmi les groupements alkyl ramifiés on peut notamment citer un groupement ferf-butyle, sec-butyle et isopropyle.

Par l'expression « R ¹ et R ² pouvant former un cycle » on entend un composé de Formule 2 dans laquelle R est une groupe cycloalkyle (C3-C20), en particulier un groupe un groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohéxyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle ou cyclodécyle.

Formule 2

Par groupement hétéroalkyle linéaire en (C1-C20) il faut entendre : une chaîne alkyle linéaire de 1 à 20, notamment de 1 à 10, notamment de 1 à 10, notamment de 5 à 15, notamment de 5 à 10, atome(s) de carbone, comprenant une ou plusieurs hétéroatomes, notamment 1, 2 ou 3 hétéroatomes.

Par groupement hétéroalkyle ramifié il faut comprendre un groupe hétéroalkyle tel que défini ci- dessus comprenant des substituants choisis parmi la liste des groupes alkyles linéaires définie ci- dessus, lesdits groupes alkyles linéaires étant également susceptibles d'être ramifiés.

Par groupement alkényle linéaire en (C2-C20) il faut entendre : une chaîne alkyle linéaire de 2 à 20 atomes de carbone, comprennent une ou plusieurs double liaison(s) carbone-carbone, notamment une chaîne alkyle linéaire de 3 à 15 atomes de carbone, de 3 à 10 atomes de carbone, de 5 à 20 atomes de carbone, de 10 à 20 atomes de carbone, ou de 5 à 15 atomes de carbone.

Par groupement alkényle ramifié il faut comprendre un groupe alkényle tel que défini ci-dessus comprenant des substituants choisis parmi la lister des groupes alkyles linéaires définie ci-dessus, lesdits groupes alkyles linéaires étant également susceptibles d'être ramifiés.

Le terme « TBDPS » désigne un groupement tert-butyl-diphénylsilyle.

Le terme « aryle » désigne un groupement aromatique comprenant 5 à 16 atomes, notamment de 5 ou 6 atomes.. Ledit groupement aromatique pouvant comprendre des atomes autres que les atomes de carbone, en particulier N, O ou S. Phényle, naphtyle, pyridyle ou furanyle sont des exemples de groupements aryles selon la présente invention. Un groupement aryle englobe donc également les composés hétéroaryle. Lesdits groupements aryle peuvent optionnellement être substitués par 1 ou plusieurs substituants, en particulier choisis parmi :

halogène, notamment F, Cl ou Br,

(Cl-C20)-alkoxy, notamment méthoxy ou éthoxy,

(Cl-C20)-alkyle, linéaire ou ramifié, ou

- (Cl-C20)-ester.

Par « TBDPS » on entend un groupement tert-butyldiphénylsilyle qui est un groupement protecteur pour les alcools.

Les composés l,2-dioxolane-3,5-disubstitués comportent deux carbones asymétriques, le carbone 3 et le carbone 5. Lesdits composés peuvent être sous une forme « c/s », dans laquelle la configuration relative des centres asymétriques 3 et 5 est c/s, ou sous la forme « trans », dans laquelle la configuration relative des centres asymétriques 3 et 5 est trans. Des énantiomères de chaque forme sont, de plus possibles.

Cis Trans

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé 1,2-dioxolane- 3,5-disubstitué de Formule I

Formule I

dans laquelle :

• R ¹ et R ² sont indépendamment choisis parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C4)-alkyle, ou (C6-C20)-alkyle, linéaire ou ramifié,

R ¹ et R ² pouvant former un cycle,

• R ³ est choisi parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement (Cl-C4)-alkyle, ou (C6-C20)-alkyle, linéaire ou ramifié,

(Cl-C20)-alkényle linéaire ou ramifié,

(Cl-C20)-hétéroalkyle linéaire ou ramifié,

-CH ₂ -X-R ^a , X est un hétéroatome NH, R ^a est choisi parmi H, aryle ou un groupement protecteur comme le tosyle ou le TBDPS,

- -OTBDPS,

formyle,

nitrile,

acétate,

• R ⁴ est choisi parmi un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,

allyle,

hydroxyle,

azoture,

acétate,

nitrile, lesdits groupements alkyle et allyle pouvant être substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi

(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,

un halogène choisi parmi F, Cl, Br et I,

- -CHO,

-CO-(Cl-C10)-alkyle linéaire ou ramifié,

-CO-aryle, notamment -CO-phényle,

-CO-X-R ^b , dans lequel X est un hétéroatome choisi parmi O, S et N, R ^b est choisi parmi (Cl-ClO)-alkyle ou aryle,

-X-R ^c , dans lequel X est un hétéroatome N, R ^c est choisi parmi H, aryle ou un groupement protecteur comme le tosyle ou le TBDPS,

R ⁴ ne peut pas former un cycle avec R ¹ , R ² ou R ³ , dans laquelle la configuration des centres asymétriques est S ou R ou un mélange de ces configurations, pour utilisation dans le traitement ou la prévention des maladies liées à une infection par un protozoaire, plus particulièrement le paludisme ou la leishmaniose, ou dans le traitement ou la prévention d'infections fongiques.

Selon un mode de réalisation particulier, la présente Invention est un composé l,2-dioxolane-3,5- disubstitué de Formule I

Formule I dans laquelle :

• R ¹ et R ² sont indépendamment choisis parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,

R ¹ et R ² pouvant former un cycle,

• R ³ est choisi parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,

(Cl-C20)-alkényle linéaire ou ramifié,

(Cl-C20)-hétéroalkyle linéaire ou ramifié,

aryle, notamment un groupement phényle, ledit aryle éventuellement substitué en ortho et/ou méta et/ou para,

-CFl2-X-R ^a , X est un hétéroatome choisi parmi O et N H, R ^a est choisi parmi H, aryle ou un groupement protecteur comme le tosyle ou le TBDPS,

- -OTBDPS,

formyle,

nitrile, acétate,

R ⁴ est choisi parmi un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,

allyle,

hydroxyle,

azoture,

acétate,

nitrile, lesdits groupements alkyle et allyle pouvant être substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi

(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,

un halogène choisi parmi F, Cl, Br et I,

- -CHO,

-CO-(Cl-C10)-alkyle linéaire ou ramifié,

-CO-aryle, notamment -CO-phényle,

-CO-X-R ^b , dans lequel X est un hétéroatome choisi parmi O, S et N, R ^b est choisi parmi (Cl-ClO)-alkyle ou aryle,

-X-R ^c , dans lequel X est un hétéroatome choisi parmi O et N, R ^c est choisi parmi H, aryle ou un groupement protecteur comme le tosyle ou le TBDPS,

R ⁴ ne peut pas former un cycle avec R ¹ , R ² ou R ³ , dans laquelle la configuration des centres asymétriques est S ou R ou un mélange de ces configurations, notamment de configuration relative c/s, ou de configuration relative trans, à l'exception des composés suivants :

pour utilisation dans le traitement ou la prévention des maladies liées à une infection par un protozoaire, plus particulièrement le paludisme ou la leishmaniose, ou dans le traitement ou la prévention d'infections fongiques.

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de Formule I tel que défini ci-dessus, dans laquelle :

• R ¹ et R ² sont indépendamment choisis parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,

R ¹ et R ² pouvant former un cycle,

• R ³ est choisi parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

phényle,

-CH ₂ -X-R ^a , X est un hétéroatome O, R ^a est TBDPS,

- -OTBDPS,

• R ⁴ est choisi parmi un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,

allyle,

hydroxyle, acétate,

nitrile,

lesdits groupements alkyle et allyle pouvant être substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi

(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,

-CO-(Cl-C10)-alkyle linéaire ou ramifié,

-CO-phényle,

-CO-X-R ^b , dans lequel X est un hétéroatome O ou S, R ^b est choisi parmi (C1-C10)- alkyle ou aryle,

R ⁴ ne peut pas former un cycle avec R ¹ , R ² ou R ³ , dans laquelle la configuration des centres asymétriques est S ou R ou un mélange de ces configurations, à l'exception des composés suivants :

pour utilisation dans le traitement ou la prévention des maladies liées à une infection par un protozoaire, plus particulièrement le paludisme ou la leishmaniose, ou dans le traitement ou la prévention d'infections fongiques.

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de Formule I tel que défini ci-dessus, dans laquelle :

• R ¹ et R ² sont un atome d'hydrogène, • R ³ est choisi parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,

R ⁴ est choisi parmi un groupement

allyle,

R ⁴ ne peut pas former un cycle avec R ¹ , R ² ou R ³ , dans laquelle la configuration des centres asymétriques est S ou R ou un mélange de ces configurations, à l'exception du composé suivant :

pour utilisation dans le traitement ou la prévention des maladies liées à une infection par un protozoaire, plus particulièrement le paludisme ou la leishmaniose, ou dans le traitement ou la prévention d'infections fongiques.

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de Formule I tel que défini ci-dessus, dans laquelle :

• R ¹ et R ² sont indépendamment choisis parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C9)-alkyle linéaire ou ramifié,

R ¹ et R ² pouvant former un cycle,

• R ³ est choisi parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

phényle,

-CH ₂ -X-R ^a , X est un hétéroatome O, R ^a est TBDPS,

- -OTBDPS, • R ⁴ est choisi parmi un groupement

(Cl-C9)-alkyle linéaire ou ramifié,

allyle,

hydroxyle,

acétate,

nitrile,

lesdits groupements alkyle et allyle pouvant être substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi

(Cl-C2)-alkyle linéaire ou ramifié,

-CO-(Cl-C2)-alkyle linéaire ou ramifié,

-CO-phényle,

-CO-X-R ^b , dans lequel X est un hétéroatome O ou S, R ^b est choisi parmi (Cl-C2)-alkyle ou aryle,

R ⁴ ne peut pas former un cycle avec R ¹ , R ² ou R ³ , dans laquelle la configuration des centres asymétriques est S ou R ou un mélange de ces configurations, à l'exception des composés suivants :

pour utilisation dans le traitement ou la prévention des maladies liées à une infection par un protozoaire, plus particulièrement le paludisme ou la leishmaniose, ou dans le traitement ou la prévention d'infections fongiques. Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de Formule I tel que défini ci-dessus, dans laquelle :

• R ¹ et R ² sont indépendamment choisis parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire,

• R ³ est choisi parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire,

- CH ₂ -N H-tosyle,

nitrile,

acétate,

• R ⁴ est choisi parmi un groupement

allyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi (Cl-

C20)-alkyle linéaire ou un halogène choisi parmi F, Cl, et I,

hydroxyle,

azoture,

acétate,

nitrile,

-CFl2-CO-alkyle linéaire ou ramifié,

-CFl2-CO-S-R ^b , dans lequel R ^b est choisi parmi alkyle ou aryle,

R ¹ , R ² ou R ³ ne pouvant pas être un groupement choisi parmi éthyle ou octyle, si R ¹ , R ² ou R ³ est un pentyle, R ⁴ ne peux pas être un groupement choisi parmi hydroxyle, acétate ou allyle

R ⁴ ne peut pas former un cycle avec R ¹ , R ² ou R ³ , dans laquelle la configuration des centres asymétriques est S ou R ou un mélange de ces configurations, pour utilisation dans le traitement ou la prévention des maladies liées à une infection par un protozoaire, plus particulièrement le paludisme ou la leishmaniose, ou dans le traitement ou la prévention d'infections fongiques.

Les Inventeurs ont trouvé que les composés l,2-dioxolane-3-5-disubstitués de la présente invention présentent une activité anti-protozoaire et peuvent être utilisé dans le traitement ou la prévention des maladies liées à une infection protozoaire, dont par exemple le paludisme, en particulier le paludisme chez les humains. Le paludisme est une maladie infectieuse impliquant une parasite protozoaire du genre Plasmodium. Il existe six parasites impliqués dans le paludisme chez les humains : Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale curtisi, Plasmodium ovale wallikeri, Plasmodium malariae et Plasmodium knowlesi.

Les Inventeurs ont trouvé que les composés l,2-dioxolane-3-5-disubstitués de la présente invention peuvent également être utilisés dans le traitement et la prévention de la leishmaniose, en particulier la leishmaniose chez les humains et les espèces canines comme les chiens. La leishmaniose est maladie infectieuse impliquant un parasite protozoaire de genre Leishmania. Plus de 20 espèces dudit parasite sont connues pour être impliquées dans la leishmaniose.

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de Formule I tel que défini ci-dessus pour utilisation dans le traitement ou la prévention du paludisme, en particulier du au parasite protozoaire Plasmodium falciparum.

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de Formule I telle que définie ci-dessus pour utilisation dans le traitement ou la prévention de la leishmaniose, en particulier du au parasite L. donovani.

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de Formule I tel que défini ci-dessus pour utilisation dans le traitement ou la prévention d'infections fongiques.

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de Formule I dans laquelle R ⁴ est un groupement hydroxyle, pour utilisation telle que définie ci-dessus.

Lesdits composés ont la structure de la Formule l-B

Formule l-B

dans laquelle :

• R ¹ et R ² sont indépendamment choisis parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,

R ¹ et R ² pouvant former un cycle,

• R ³ est choisi parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,

(Cl-C20)-alkényle linéaire ou ramifié,

(Cl-C20)-hétéroalkyle linéaire ou ramifié,

aryle, notamment un groupement phényle, ledit aryle éventuellement substitué en ortho et/ou méta et/ou para,

-CH ₂ -X-R ^a , X est un hétéroatome choisi parmi O et NH, R ^a est choisi parmi H, aryle ou un groupement protecteur comme le tosyle ou le TBDPS,

- -OTBDPS,

formyle,

nitrile,

acétate, à l'exception du composé suivant :

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de Formule l-B tel que défini ci-dessus, pour utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle :

• R ¹ et R ² sont indépendamment choisis parmi

un atome d'hydrogène, ou un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,

R ¹ et R ² pouvant former un cycle,

• R ³ est choisi parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

phényle,

-CH ₂ -X-R ^a , X est un hétéroatome O, R ^a est TBDPS,

- -OTBDPS, à l'exception du composé suivant :

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de Formule l-B tel que défini ci-dessus, pour utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle :

• R ¹ et R ² sont un atome d'hydrogène,

R ³ est choisi parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié.

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de Formule I dans laquelle R ⁴ est un groupement acétate, pour utilisation telle que définie ci-dessus.

Lesdits composés ont la structure de la Formule l-C

Formule l-C

dans laquelle :

• R ¹ et R ² sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,

R ¹ et R ² pouvant former un cycle,

• R ³ est choisi parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,

(Cl-C20)-alkényle linéaire ou ramifié,

(Cl-C20)-hétéroalkyle linéaire ou ramifié,

aryle, notamment un groupement phényle, ledit aryle éventuellement substitué en ortho et/ou méta et/ou para,

-CH ₂ -X-R ^a , X est un hétéroatome choisi parmi O et NH, R ^a est choisi parmi H, aryle ou un groupement protecteur comme le tosyle ou le TBDPS,

- -OTBDPS,

formyle,

nitrile,

acétate, à l'exception du composé suivant :

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de Formule l-C tel que défini ci-dessus, pour utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle :

• R ¹ et R ² sont indépendamment choisis parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,

R ¹ et R ² pouvant former un cycle,

R ³ est choisi parmi un atome d'hydrogène, ou

un groupement

phényle,

-CH ₂ -X-R ^a , X est un hétéroatome O, R ^a est TBDPS,

- -OTBDPS, à l'exception du composé suivant :

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de Formule l-C tel que défini ci-dessus, pour utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle :

• R ¹ et R ² sont un atome d'hydrogène,

• R ³ est choisi parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié.

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de Formule I dans laquelle les centres asymétriques sont de configuration relative c/s, pour utilisation telle que définie ci-dessus, l'excès diastéréomérique étant supérieur 80%.

On entend également par « supérieur à 80% », supérieur à 90%, supérieur à 95%, supérieur à 98% et en particulier supérieur à 99%.

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de Formule I dans laquelle les centres asymétriques sont de configuration relative trans, pour utilisation telle que définie ci-dessus, l'excès diastéréomérique étant supérieur 80%.

On entend également par « supérieur à 80% », supérieur à 90%, supérieur à 95%, supérieur à 98% et en particulier supérieur à 99%. Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de Formule I dans laquelle ledit composé est énantiomériquement pur, pour utilisation telle que définie ci-dessus, l'excès énantiomérique étant supérieur 80%.

On entend également par « supérieur à 80% », supérieur à 90%, supérieur à 95%, supérieur à 98% et en particulier supérieur à 99%.

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de Formule I tel que défini ci-dessus, choisi dans le groupe comprenant :

pour utilisation dans le traitement ou la prévention des maladies liées à une infection par un protozoaire, plus particulièrement le paludisme ou la leishmaniose, ou dans le traitement ou la prévention d'infections fongiques.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de Formule I tel que défini ci-dessus, choisi dans le groupe comprenant : pour utilisation dans le traitement ou la prévention d'infections fongiques.

La présente invention concerne également un nouveau composé l,2-dioxolane-3,5-disubstitué de Formule II

Formule II

dans laquelle :

• R ¹ et R ² sont indépendamment choisis parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire

R ¹ et R ² pouvant former un cycle cyclopentyle,

• R ³ est choisi parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire,

- -CH ₂ -NH-tosyle,

- -OTBDPS,

nitrile,

acétate,

• R ⁴ est choisi parmi un groupement

allyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi (Cl-

C20)-alkyle linéaire ou un halogène choisi parmi F, Cl, et I,

hydroxyle,

azoture,

acétate,

nitrile,

-CH ₂ -CO-alkyle linéaire ou ramifié,

-(CH ₂ )-CO-X-R ^d , dans lequel R ^b est choisi parmi H, un groupement (Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié ou aryle, X est choisi parmi un hétéroatome, en particulier O ou S, CH(R ^e )-CO-X-R ^d , dans lequel R ^e est un groupement (Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié, R ^d est X sont tel que défini ci-dessus,

C(R ^e ) ₂ -CO-X-R ^d , dans lequel R ^e , R ^d et X sont comme défini ci-dessus,

R ¹ , R ² ou R ³ ne pouvant pas être un groupement choisi parmi éthyle ou octyle, si R ¹ , R ² ou R ³ est un pentyle, R ⁴ ne peux pas être un groupement choisi parmi hydroxyle, acétate ou allyle,

R ⁴ ne peut pas former un cycle avec R ¹ , R ² ou R ³ , dans laquelle la configuration des centres asymétriques est S ou R ou un mélange de ces configurations.

La présente invention concerne également un nouveau composé l,2-dioxolane-3,5-disubstitué de Formule II

Formule II

dans laquelle :

• R ¹ et R ² sont indépendamment choisis parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire

R ¹ et R ² pouvant former un cycle cyclopentyle,

• R ³ est choisi parmi

un atome d'hydrogène, ou un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire,

- -CH ₂ -NH-tosyle,

- -OTBDPS,

nitrile,

acétate,

• R ⁴ est choisi parmi un groupement

allyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi (Cl-

C20)-alkyle linéaire ou un halogène choisi parmi F, Cl, et I,

hydroxyle,

azoture,

acétate,

nitrile,

-CH ₂ -CO-alkyle linéaire ou ramifié,

-(CH ₂ )-CO-X-R ^d , dans lequel R ^b est choisi parmi H, un groupement (Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié ou aryle, X est choisi parmi un hétéroatome, en particulier O ou S, CH(R ^e )-CO-X-R ^d , dans lequel R ^e est un groupement (Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié, R ^d est X sont tel que défini ci-dessus,

C(R ^e ) ₂ -CO-X-R ^d , dans lequel R ^e , R ^d et X sont comme défini ci-dessus,

R ¹ , R ² ou R ³ ne pouvant pas être un groupement choisi parmi éthyle ou octyle, si R ¹ , R ² ou R ³ est un pentyle, R ⁴ ne peux pas être un groupement choisi parmi hydroxyle, acétate ou allyle,

R ⁴ ne peut pas former un cycle avec R ¹ , R ² ou R ³ , dans laquelle la configuration des centres asymétriques est S ou R ou un mélange de ces configurations, notamment de configuration relative c/s, ou de configuration relative trans. Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, dans laquelle :

• R ¹ et R ² sont indépendamment choisis parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire

• R ³ est choisi parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire,

• R ⁴ est choisi parmi un groupement

allyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi (Cl-

C20)-alkyle linéaire,

azoture,

nitrile,

-CH ₂ -CO-alkyle linéaire ou ramifié,

-(CH ₂ )-CO-X-R ^b , dans lequel R ^b est choisi, un groupement (Cl-C20)-alkyle linéaire ou aryle, X est un hétéroatome choisi parmi O ou S,

R ¹ , R ² ou R ³ ne pouvant pas être un groupement choisi parmi éthyle ou octyle, si R ¹ , R ² ou R ³ est un pentyle, R ⁴ ne peux pas être un groupement choisi parmi hydroxyle, acétate ou allyle,

R ⁴ ne peut pas former un cycle avec R ¹ , R ² ou R ³ , dans laquelle la configuration des centres asymétriques est S ou R ou un mélange de ces configurations.

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne également un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, dans laquelle :

• R ¹ et R ² et R ³ sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, ou

un groupement (Cl-C20)-alkyle linéaire

• R ⁴ est choisi parmi un groupement

allyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi (Cl- C20)-alkyle linéaire

R ¹ , R ² ou R ³ ne pouvant pas être un groupement choisi parmi éthyle ou octyle, si R ¹ , R ² ou R ³ est un pentyle, R ⁴ ne peux pas être un groupement allyle,

R ⁴ ne peut pas former un cycle avec R ¹ , R ² ou R ³ , dans laquelle la configuration des centres asymétriques est S ou R ou un mélange de ces configurations.

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne également un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, dans laquelle :

• R ¹ et R ² et R ³ sont indépendamment choisis parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement (Cl-ClO)-alkyle linéaire

• R ⁴ est choisi parmi un groupement

allyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi (Cl- C5)-alkyle linéaire

R ¹ , R ² ou R ³ ne pouvant pas être un groupement choisi parmi éthyle ou octyle,

R ⁴ ne peut pas former un cycle avec R ¹ , R ² ou R ³ . si R ¹ , R ² ou R ³ est un pentyle, R ⁴ ne peux pas être un groupement allyle,

R ⁴ ne peut pas former un cycle avec R ¹ , R ² ou R ³ , dans laquelle la configuration des centres asymétriques est S ou R ou un mélange de ces configurations. Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un nouveau composé de Formule II dans laquelle R ⁴ est un groupement hydroxyle, pour utilisation telle que définie ci-dessus. Lesdits composés ont la structure de la Formule ll-B

Formule ll-B

dans laquelle :

• R ¹ et R ² sont indépendamment choisis parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire

• R ³ est choisi parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire,

- CH ₂ -NH-tosyle,

nitrile,

acétate,

R ¹ , R ² ou R ³ ne pouvant pas être un groupement choisi parmi éthyle ou octyle,

R ¹ , R ² ou R ³ ne peuvent pas être un pentyle,

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de Formule ll-B tel que défini ci-dessus, pour utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle :

• R ¹ et R ² sont indépendamment choisis parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire

R ³ est choisi parmi

un atome d'hydrogène, ou un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire,

- CH ₂ -NH-tosyle,

nitrile,

acétate,

R ¹ , R ² ou R ³ ne pouvant pas être un groupement choisi parmi éthyle, pentyle ou octyle,

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de Formule ll-B tel que défini ci-dessus, pour utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle :

• R ¹ et R ² sont un atome d'hydrogène,

• R ³ est choisi parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,

R ³ ne pouvant pas être un groupement choisi parmi éthyle, pentyle ou octyle,

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un nouveau composé de Formule II dans laquelle R ⁴ est un groupement acétate, pour utilisation telle que définie ci-dessus. Lesdits composés ont la structure de la Formule ll-C

Formule ll-C

dans laquelle :

• R ¹ et R ² sont indépendamment choisis parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire

• R ³ est choisi parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement (Cl-C20)-alkyle linéaire,

- CH ₂ -NH-tosyle,

nitrile,

acétate,

R ¹ , R ² ou R ³ ne pouvant pas être un groupement choisi parmi éthyle ou octyle,

R ¹ , R ² ou R ³ ne peuvent pas être un pentyle,

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de Formule ll-C tel que défini ci-dessus, pour utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle :

• R ¹ et R ² sont indépendamment choisis parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire

• R ³ est choisi parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire,

- CH ₂ -NH-tosyle,

nitrile,

acétate,

R ¹ , R ² ou R ³ ne pouvant pas être un groupement choisi parmi éthyle, pentyle ou octyle,

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de Formule ll-C tel que défini ci-dessus, pour utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle :

• R ¹ et R ² sont un atome d'hydrogène,

• R ³ est choisi parmi

un atome d'hydrogène, ou

un groupement

(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié, R ³ ne pouvant pas être un groupement choisi parmi éthyle, pentyle ou octyle,

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, dans laquelle les centres asymétriques sont de configuration relative c/s, l'excès diastéréomérique étant supérieur 80%.

On entend également par « supérieur à 80% », supérieur à 90%, supérieur à 95%, supérieur à 98% et en particulier supérieur à 99%.

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, dans laquelle les centres asymétriques sont de configuration relative trans, l'excès diastéréomérique étant supérieur 80%.

On entend également par « supérieur à 80% », supérieur à 90%, supérieur à 95%, supérieur à 98% et en particulier supérieur à 99%.

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, dans lequel ledit composé est énantiomériquement pur l'excès énantiomérique étant supérieur 80%.

On entend également par « supérieur à 80% », supérieur à 90%, supérieur à 95%, supérieur à 98% et en particulier supérieur à 99%.

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, choisi parmi

La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, dans laquelle R ⁴ est un groupement hydroxyle, comprenant l'étape suivante :

b) une étape d'oxydation du composé de Formule ll-A en présence d'oxygène et d'un catalyseur pour agrandir le cycle du composé de Formule ll-A de 2 atomes d'oxygène pour obtenir le composé de Formule ll-B selon le schéma réactionnel suivant :

Formule ll-A Formule ll-B

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique, choisi en particulier parmi les sels de Fe ²⁺ , Fe ³⁺ , Ru ²⁺ , Ru ³⁺ , Rh ³⁺ , Mn ²⁺ , Mn ³⁺ , Co ²⁺ ou Co ³⁺ , plus particulièrement parmi le Co(acac) ₂ , le Fe(acac) ₃ , le Mn(acac) ₂ ou le Mn(acac) ₃ , R ¹ , R ² et R ³ sont tels que définis ci-dessus.

L'étape d'oxydation b) selon la présente invention permet de transformer un dérivé de Formule ll-A dont le cycle est constitué exclusivement d'atomes de Carbone en dérivé l,2-dioxolane-3-ol de Formule ll-B comportant 2 atomes d'Oxygène dans son cycle. Ladite étape d'oxydation s'effectue en présence d'Oxygène moléculaire et d'un sel métallique qui agit comme catalyseur. La structure du composé de Formule ll-B correspond au composé de Formule II dans laquelle R ⁴ est un groupement hydroxyle.

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, dans laquelle R ⁴ est un groupement hydroxyle,

comprenant les étapes suivantes :

a) une réaction de cyclopropanation entre un formiate et un réactif Grignard en présence chlorotriisopropylate de titane(IV) pour conduire à un dérivé de Formule A

Formule ll-A

dans laquelle le réactif de Grignard est un composé de structure suivant :

dans laquelle X est choisi parmi Cl ou Br. b) une étape d'oxydation du composé de Formule ll-A en présence d'oxygène et d'un catalyseur pour agrandir le cycle du composé de Formule ll-A de 2 atomes d'oxygène pour obtenir le composé de Formule ll-B selon le schéma réactionnel suivant :

Formule ll-A Formule ll-B

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique, choisi en particulier parmi les sels de Fe ²⁺ , Fe ³⁺ , Ru ²⁺ , Ru ³⁺ , Rh ³⁺ , Mn ²⁺ , Mn ³⁺ , Co ²⁺ ou Co ³⁺ , plus particulièrement parmi le Co(acac) ₂ , le Fe(acac) ₃ , le Mn(acac) ₂ ou le Mn(acac) ₃ ,

R ¹ , R ² et R ³ sont tels que définis ci-dessus. Dans ce mode de réalisation, l'étape d'Oxydation est précédée par une étape de cyclopropanation permettant de synthétiser le dérivé cyclopropanol de Formule ll-A. Ladite étape de cyclopropanation s'effectue selon la réaction de Kulinkovich. Par formiate on entend le formiate de méthyle ou le formiate d'éthyle. Le réactif de Grignard utilisé dans la présente Invention peut être de source commercial ou préparé selon des méthodes classiques. Ledit réactif peut être utilisé en solution éthéré, de préférence le tétrahydrofurane ou l'éther diéthylique. Cette transformation permet d'introduire la fonction peroxyde.

Les dérivés cyclopropanol peuvent également être obtenus par d'autres méthodes connues par l'homme de l'art. Des réactions de Kulinkovich modifiées, utilisant d'autres complexes métalliques comme le Cp ₂ ZrCI ₂ ont par exemple été décrites dans l'art antérieur. De façon alternative, une cyclisation réductrice d'aldéhydes a-b-insaturés avec CrCI ₂ peut également conduire aux dérivés de Formule II- A.

La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, dans laquelle R ⁴ est un groupement acétate,

comprenant l'étape suivante :

c) une étape d'acylation du composé de Formule ll-B en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de Formule ll-C selon le schéma réactionnel suivant :

Formule ll-B Formule ll-C

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, R ¹ , R ² et R ³ sont tels que définis ci-dessus.

Dans ce mode de réalisation, le groupement hydroxyle présent dans la molécule de Formule ll-B est acylé à l'aide d'anhydride acétique. La structure du composé de Formule ll-C correspond au composé de Formule II dans laquelle R ⁴ est un groupement acétate.

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, dans laquelle R ⁴ est un groupement acétate,

comprenant les étapes suivantes : b) une étape d'oxydation du composé de Formule ll-A en présence d'oxygène et d'un catalyseur pour agrandir le cycle du composé de Formule ll-A de 2 atomes d'oxygène pour obtenir le composé de Formule ll-B selon le schéma réactionnel suivant :

Formule ll-A Formule ll-B

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique, choisi en particulier parmi les sels de Fe ²⁺ , Fe ³⁺ , Ru ²⁺ , Ru ³⁺ , Rh ³⁺ , Mn ²⁺ , Mn ³⁺ , Co ²⁺ ou Co ³⁺ , plus particulièrement parmi le Co(acac) ₂ , le Fe(acac) ₃ , le Mn(acac) ₂ ou le Mn(acac) ₃ , c) une étape d'acylation du composé de Formule ll-B en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de Formule ll-C selon le schéma réactionnel suivant :

Formule ll-B Formule ll-C

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, R ¹ , R ² et R ³ sont tels que définis ci-dessus.

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, dans laquelle R ⁴ est un groupement acétate,

comprenant les étapes suivantes :

a) une réaction de cyclopropanation entre un formiate et un réactif de Grignard en présence chlorotriisopropylate de titane(IV) pour conduire à un dérivé de Formule II- A

Formule ll-A

dans laquelle le réactif de Grignard est un composé de structure suivant :

X est choisi parmi Cl ou Br, b) une étape d'oxydation du composé de Formule ll-A en présence d'oxygène et d'un catalyseur pour agrandir le cycle du composé de Formule ll-A de 2 atomes d'oxygène pour obtenir le composé de Formule ll-B selon le schéma réactionnel suivant :

Formule ll-A Formule ll-B

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique, choisi en particulier parmi les sels de Fe ²⁺ , Fe ³⁺ , Ru ²⁺ , Ru ³⁺ , Rh ³⁺ , Mn ²⁺ , Mn ³⁺ , Co ²⁺ ou Co ³⁺ , plus particulièrement parmi le Co(acac) ₂ , le Fe(acac) ₃ , le Mn(acac) ₂ ou le Mn(acac) ₃ , c) une étape d'acylation du composé de Formule ll-B en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de Formule ll-C selon le schéma réactionnel suivant :

Formule ll-B Formule ll-C

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, R ¹ , R ² et R ³ sont tels que définis ci-dessus.

La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, dans laquelle le groupement R ⁴ n'est pas un groupement hydroxyle ou acétate,

comprenant les étapes suivantes :

d) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule ll-C en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de Formule II selon le schéma réactionnel suivant :

Formule ll-C Formule II

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi

les sels de terres rares, ou

le Bi(OTf) ₃ , ou

l'ln(OTf) ₃ , ou le TiCI ₄ , ou

le SnCI ₄ , ou

le couple lnCI ₃ /TMSCI

R ¹ , R ² , R ³ et R ⁴ sont tels que définis ci-dessus.

Le procédé de la présente invention comprend une étape de substitution nucléophile d) dans laquelle le groupement acétate dans la Formule ll-C sert de groupement partant. Le nucléophile est de préférence une nucléophile neutre, notamment un dérivé de triméthylsilane. L'introduction d'un groupement allyle par exemple, s'effectue de préférence avec le réactif « allyltriméthylsilane ». Le nucléophile peut également être sous la forme d'un éther d'énol silylé, notamment un éther d'énol de triméthylsilane.

Les inventeurs ont trouvé que les sels de terres rares, permettent d'effectuer ladite réaction à température ambiante avec un rendement convenable, notamment un rendement supérieur à 50%. En comparaison, l'utilisation de TiCI ₄ ou de SnCI ₄ nécessite des températures plus basses, de préférence inférieure à 0 °C, notamment inférieure à - 15 °C . En effet, les composés 1,2-dioxolane- 3,5-disubstitués se dégradent en utilisant lesdits acides de Lewis à température ambiante. De plus une quantité stoechiométrique de ces réactifs est nécessaire.

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, dans laquelle le groupement R ⁴ n'est pas un groupement hydroxyle ou acétate,

comprenant les étapes suivantes :

c) une étape d'acylation du composé de Formule ll-B en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de Formule ll-C selon le schéma réactionnel suivant :

Formule ll-B Formule ll-C

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, d) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule ll-C en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de Formule II selon le schéma réactionnel suivant :

Formule ll-C Formule II

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi

les sels de terres rares, ou

le Bi(OTf) ₃ , ou

l'ln(OTf) ₃ , ou

le TiCI ₄ , ou

le SnCI ₄ , ou

le couple lnCI ₃ /TMSCI,

R ¹ , R ² , R ³ et R ⁴ sont tels que définis ci-dessus.

Dans ce mode de réalisation, l'étape de substitution nucléophile d) est précédée par une étape d'acylation c). Le groupement hydroxyle présent dans la molécule de Formule ll-C est acylé à l'aide d'anhydride acétique.

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, dans laquelle le groupement R ⁴ n'est pas un groupement hydroxyle ou acétate,

comprenant les étapes suivantes :

b) une étape d'oxydation du composé de Formule ll-A en présence d'oxygène et d'un catalyseur pour agrandir le cycle du composé de Formule ll-A de 2 atomes d'oxygène pour obtenir le composé de Formule ll-B selon le schéma réactionnel suivant :

Formule ll-A Formule ll-B

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique, choisi en particulier parmi les sels de Fe ²⁺ , Fe ³⁺ , Ru ²⁺ , Ru ³⁺ , Rh ³⁺ , Mn ²⁺ , Mn ³⁺ , Co ²⁺ ou Co ³⁺ , plus particulièrement parmi le Co(acac) ₂ , le Fe(acac) ₃ , le Mn(acac) ₂ ou le Mn(acac) ₃ , c) une étape d'acylation du composé de Formule ll-B en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de Formule ll-C selon le schéma réactionnel suivant :

Formule ll-B Formule ll-C

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, d) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule ll-C en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de Formule II selon le schéma réactionnel suivant :

Formule C Formule II

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi

les sels de terres rares, ou

le Bi(OTf) ₃ , ou

l'ln(OTf) ₃ , ou

le TiCI ₄ , ou

le SnCI ₄ , ou

le couple lnCI ₃ /TMSCI,

R ¹ , R ² , R ³ et R ⁴ sont tels que définis ci-dessus.

Dans ce mode de réalisation, les étapes de substitution nucléophile d) est d'acylation c) sont précédées par une étape d'oxydation b). L'étape d'oxydation selon la présente invention permet de transformer un dérivé de Formule ll-A dont le cycle est constitué exclusivement d'atomes de carbone en dérivé l,2-dioxolane-3-ol de Formule ll-B comportant 2 atomes d'oxygène dans son cycle.

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, dans laquelle le groupement R ⁴ n'est pas un groupement hydroxyle ou acétate,

comprenant les étapes suivantes :

a) une réaction de cyclopropanation entre un formiate et un réactif Grignard en présence chlorotriisopropylate de titane(IV) pour conduire à un dérivé de Formule II- A

Formule ll-A

Dans laquelle le réactif de Grignard est un composé de structure suivant :

X est choisi parmi Cl ou Br, b) une étape d'oxydation du composé de Formule ll-A en présence d'oxygène et d'un catalyseur pour agrandir le cycle du composé de Formule ll-A de 2 atomes d'oxygène pour obtenir le composé de Formule ll-B selon le schéma réactionnel suivant :

Formule ll-A Formule ll-B

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique, choisi en particulier parmi les sels de Fe ²⁺ , Fe ³⁺ , Ru ²⁺ , Ru ³⁺ , Rh ³⁺ , Mn ²⁺ , Mn ³⁺ , Co ²⁺ ou Co ³⁺ , plus particulièrement parmi le Co(acac) ₂ , le Fe(acac) ₃ , le Mn(acac) ₂ ou le Mn(acac) ₃ , c) une étape d'acylation du composé de Formule ll-B en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de Formule ll-C selon le schéma réactionnel suivant :

Formule ll-B Formule ll-C

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, d) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule ll-C en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de Formule II selon le schéma réactionnel suivant :

Formule ll-C Formule II

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, ou

le Bi(OTf) ₃ , ou

l'ln(OTf) ₃ , ou

le TiCI ₄ , ou

le SnCI ₄ , ou

le couple lnCI ₃ /TMSCI,

R ¹ , R ² , R ³ et R ⁴ sont tels que définis ci-dessus.

Dans ce mode de réalisation, l'étape d'oxydation b) est précédée par une étape de cyclopropanation a).

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, dans laquelle le groupement R ⁴ n'est pas un groupement hydroxyle ou acétate,

comprenant les étapes suivantes :

d) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule ll-C en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de Formule II selon le schéma réactionnel suivant :

Formule ll-C Formule II

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi

les sels de terres rares, ou

le Bi(OTf) ₃ , ou

l'ln(OTf) ₃ , ou

le TiCI ₄ , ou

le SnCI ₄ , ou

le couple lnCI ₃ /TMSCI, optionnellement précédée d'une étape d'acylation c) du composé de Formule ll-B en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de Formule ll-C selon le schéma réactionnel suivant : Formule ll-B Formule ll-C

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, optionnellement précédée d'une étape d'oxydation b) du composé de Formule ll-A en présence d'oxygène et d'un catalyseur pour agrandir le cycle du composé de Formule ll-A de 2 atomes d'oxygène pour obtenir le composé de Formule ll-B selon le schéma réactionnel suivant :

Formule ll-A Formule ll-B

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique, choisi en particulier parmi les sels de Fe ²⁺ , Fe ³⁺ , Ru ²⁺ , Ru ³⁺ , Rh ³⁺ , Mn ²⁺ , Mn ³⁺ , Co ²⁺ ou Co ³⁺ , plus particulièrement parmi le Co(acac) ₂ , le Fe(acac) ₃ , le Mn(acac) ₂ ou le Mn(acac) ₃ , optionnellement précédée d'une réaction de cyclopropanation entre un formiate et un réactif Grignard en présence chlorotriisopropylate de titane(IV) pour conduire à un dérivé de Formule ll-A

Formule ll-A

dans laquelle le réactif de Grignard est un composé de structure suivant :

X est choisi parmi Cl ou Br,

R ¹ , R ² , R ³ et R ⁴ sont tels que définis ci-dessus.

La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de Formule I ou Il tel que défini ci-dessus, dans laquelle le groupement R ⁴ n'est pas un groupement hydroxyle ou acétate,

comprenant l'étape suivante :

d) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule l-C ou ll-C en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de Formule I ou II selon le schéma réactionnel suivant :

Formule l-C ou ll-C Formule I ou II

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi

les sels de terres rares, ou

- le Bi(OTf) ₃ , l'ln(OTf) ₃ , ou

le couple lnCI ₃ /TMSCI,

R ¹ , R ² , R ³ et R ⁴ sont tels que définis ci-dessus.

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule I ou II tel que défini ci-dessus, dans laquelle le groupement R ⁴ n'est pas un groupement hydroxyle ou acétate,

comprenant les étapes suivantes :

c) une étape d'acylation du composé de Formule l-B ou ll-B en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de Formule l-C ou ll-C selon le schéma réactionnel suivant :

Formule l-B ou ll-B Formule l-C ou ll-C

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, d) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule l-C ou ll-C en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de Formule I ou II selon le schéma réactionnel suivant :

Formule l-C ou ll-C Formule I ou II

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi

les sels de terres rares, ou

- le Bi(OTf) ₃ , l'ln(OTf) ₃ , ou

le couple lnCI ₃ /TMSCI,

R ¹ , R ² , R ³ et R ⁴ sont tels que définis ci-dessus. Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule I ou II tel que défini ci-dessus, dans laquelle le groupement R ⁴ n'est pas un groupement hydroxyle ou acétate,

comprenant les étapes suivantes :

b) une étape d'oxydation du composé de Formule l-A ou ll-A en présence d'oxygène et d'un catalyseur pour agrandir le cycle du composé de Formule l-A ou ll-A de 2 atomes d'oxygène pour obtenir le composé de Formule B selon le schéma réactionnel suivant

Formule l-A ou ll-A Formule l-B ou ll-B

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique, choisi en particulier parmi les sels de Fe ²⁺ , Fe ³⁺ , Ru ²⁺ , Ru ³⁺ , Rh ³⁺ , Mn ²⁺ , Mn ³⁺ , Co ²⁺ ou Co ³⁺ , plus particulièrement parmi le Co(acac) ₂ , le Fe(acac) ₃ , le Mn(acac) ₂ ou le Mn(acac) ₃ , c) une étape d'acylation du composé de Formule l-B ou ll-B en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de Formule l-C ou ll-C selon le schéma réactionnel suivant :

Formule l-B ou ll-B Formule l-C ou ll-C

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, d) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule l-C ou ll-C en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de Formule I ou II selon le schéma réactionnel suivant :

Formule l-C ou ll-C Formule I ou II

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi

les sels de terres rares, ou

- le Bi(OTf) ₃ , l'ln(OTf) ₃ , ou

le couple lnCI ₃ /TMSCI, R ¹ , R ² , R ³ et R ⁴ sont tels que définis ci-dessus.

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule I ou II tel que défini ci-dessus, dans laquelle le groupement R ⁴ n'est pas un groupement hydroxyle ou acétate,

comprenant les étapes suivantes :

a) une réaction de cyclopropanation entre un formiate et un réactif Grignard en présence chlorotriisopropylate de titane(IV) pour conduire à un dérivé de Formule l-A ou I l-A

Formule l-A ou I l-A

Dans laquelle le Grignard est un composé de structure suivante :

X est choisi parmi Cl ou Br, b) une étape d'oxydation du composé de Formule l-A ou I l-A en présence d'oxygène et d'un catalyseur pour agrandir le cycle du composé de Formule l-A ou I l-A de 2 atomes d'oxygène pour obtenir le composé de Formule l-B ou ll-B selon le schéma réactionnel suivant :

Formule l-A ou I l-A Formule l-B ou ll-B

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique, choisi en particulier parmi les sels de Fe ²⁺ , Fe ³⁺ , Ru ²⁺ , Ru ³⁺ , Rh ³⁺ , Mn ²⁺ , Mn ³⁺ , Co ²⁺ ou Co ³⁺ , plus particulièrement parmi le Co(acac) ₂ , le Fe(acac) ₃ , le Mn(acac) ₂ ou le Mn(acac) ₃ , c) une étape d'acylation du composé de Formule l-B ou ll-B en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de Formule l-C ou ll-C selon le schéma réactionnel suivant :

Formule l-B ou ll-B Formule l-C ou ll-C dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, d) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule l-C ou ll-C en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de Formule I ou II selon le schéma réactionnel suivant :

Formule l-C ou ll-C Formule I ou II

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi

les sels de terres rares, ou

- le Bi(OTf) ₃ , l'ln(OTf) ₃ , ou

le couple lnCI ₃ /TMSCI,

R ¹ , R ² , R ³ et R ⁴ sont tels que définis ci-dessus.

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule I ou II tel que défini ci-dessus, dans laquelle le groupement R ⁴ n'est pas un groupement hydroxyle ou acétate,

comprenant l'étape suivante :

d) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule l-C ou ll-C en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de Formule I ou II selon le schéma réactionnel suivant :

Formule l-C ou ll-C Formule I ou II

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi

les sels de terres rares, ou

- le Bi(OTf) ₃ , l'ln(OTf) ₃ , ou

le couple lnCI ₃ /TMSCI, optionnellement précédée d'une étape d'acylation c) du composé de Formule l-B ou ll-B en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de Formule l-C ou ll-C selon le schéma réactionnel suivant :

Formule l-B ou ll-B Formule l-C ou ll-C

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, optionnellement précédée d'une étape d'oxydation b) du composé de Formule l-A ou ll-A en présence d'oxygène et d'un catalyseur pour agrandir le cycle du composé de Formule l-A ou ll-A de 2 atomes d'oxygène pour obtenir le composé de Formule B selon le schéma réactionnel suivant :

Formule l-A ou ll-A Formule l-B ou ll-B

dans laquelle le catalyseur est un sel métallique, choisi en particulier parmi les sels de Fe ²⁺ , Fe ³⁺ , Ru ²⁺ , Ru ³⁺ , Rh ³⁺ , Mn ²⁺ , Mn ³⁺ , Co ²⁺ ou Co ³⁺ , plus particulièrement parmi le Co(acac) ₂ , le Fe(acac) ₃ , le Mn(acac) ₂ ou le Mn(acac) ₃ , optionnellement précédée d'une réaction de cyclopropanation entre un formiate et un réactif Grignard en présence chlorotriisopropylate de titane(IV) pour conduire à un dérivé de Formule l-A ou ll-A

Formule l-A ou ll-A

dans laquelle le Grignard est un composé de structure suivante :

X est choisi parmi Cl ou Br,

R ¹ , R ² , R ³ et R ⁴ sont tels que définis ci-dessus.

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci- dessus, dans lequel l'étape de cyclopropanation a) est effectuée à une température comprise de 0 °C à 40 °C, notamment de 15 °C à 25 °C, notamment de 20 °C.

L'addition du réactif Grignard s'effectue de préférence à basse température, notamment comprise de -20 à 10 °C, de préférence de -5 à 5 °C, notamment à 0°C. Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci- dessus, dans lequel l'étape d'oxydation b) du composé de Formule l-A ou ll-A est effectuée à une température comprise de 0 °C et 40 °C, notamment de 10 à 30 °C, de préférence d'environ 20 °C.

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci- dessus, dans lequel l'étape d'acylation c) du composé de Formule l-B ou ll-B est effectuée à une température comprise de -10 °C et 40 °C, notamment de -10 °C à 20 °C, notamment de -5 °C à 10 °C, notamment de -5 °C à 5 °C de préférence d'environ 0 °C.

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci- dessus, dans lequel l'étape de substitution nucléophile d) sur le composé de Formule ll-C est effectuée à une température comprise de -40 °C à 25 °C, notamment de -10 °C à 10 °C, notamment de 0 °C.

Dans ce mode de réalisation particulier, le sel métallique est choisi parmi le TiCI ₄ , ou le SnCI ₄ .

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci- dessus, dans lequel l'étape de substitution nucléophile d) sur le composé de Formule l-C ou ll-C est effectuée à une température comprise de 10 °C et 40 °C, notamment de 15 à 30 °C, notamment de 20 à 25 °C, de préférence d'environ 20 °C.

Dans ce mode de réalisation particulier, le sel métallique est choisi parmi les sels de terres rares, le Bi(OTf) ₃ , l'ln(OTf) ₃ , ou le couple lnCI ₃ /TMSCI. Ces sels métalliques permettent l'utilisation d'une température plus élevée que dans le cas de l'utilisation de TiCI ₄ , ou de SnCI ₄ .

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci- dessus, dans lequel l'étape de cyclopropanation a) est effectuée dans un solvant organique éthéré, en particulier le tétrahydrofurane ou l'éther diéthylique.

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci- dessus, dans lequel l'étape d'oxydation b) du composé de Formule l-A ou ll-A est effectuée dans un solvant organique, en particulier l'éthanol, l'acétonitrile ou le tétrahydrofurane, de préférence le tétrahydrofurane. Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci- dessus, dans laquelle l'étape d'acylation b) du composé de Formule l-B ou ll-B est effectuée de préférence sans solvant, l'anhydride acétique prenant avantageusement place de réactif et de solvant.

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci- dessus, dans lequel l'étape de substitution nucléophile d) sur le composé de Formule IC ou ll-C est effectuée dans un solvant halogéné, en particulier le dichlorométhane.

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci- dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape d'acylation c) du composé de Formule l-B ou ll-B est choisi parmi le Sc(OTf) _3, Y(OTf) ₃ , Yb(OTf) ₃ , Ln(OTf) ₃ .

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci- dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape de substitution nucléophile d) sur le composé de Formule l-C ou ll-C est un sel de terre rare, en particulier le Sc(OTf) ₃ , l'Y(OTf) ₃ , l'Yb(OTf) ₃ ou le La(OTf) ₃ .

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci- dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape de substitution nucléophile d) sur le composé de Formule l-C ou ll-C est le couple lnCI ₃ /TMSCI.

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci- dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape d'oxydation b) du composé de Formule l-A ou II- A est en quantités catalytiques, en particulier de 0,1 à 10% molaire, notamment de 0,1 à 2% molaire plus particulièrement de 0,5 à 1% molaire, par rapport au composé de Formule l-A ou I l-A.

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci- dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape d'acylation c) du composé de Formule l-B ou ll-B est en quantités catalytiques, en particulier de 1 à 20% molaire, notamment de 5 à 15% molaire, plus particulièrement de 10% molaire, par rapport au composé de Formule l-B ou ll-B.

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci- dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape de substitution nucléophile d) sur le composé de Formule l-C ou ll-C est en quantités catalytiques, en particulier de 0.5 à 20% molaire, notamment de 0,5 à 10% molaire, notamment de 2 à 7% molaire, plus particulièrement de 5% molaire, par rapport au composé de Formule l-C ou ll-C.

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci- dessus, dans lequel l'étape de substitution nucléophile d) sur le composé de Formule l-C ou ll-C comprend une étape de purification du composé de Formule I ou II permettant de séparer les stéréoisomères c/s et trans, ladite étape de purification étant préférentiellement effectuée par chromatographie sur gel de silice.

L'étape de substitution nucléophile c) de la présente invention conduit, dans le plupart des cas, à un mélange de diastéréoisomères cis et trans. Un des deux isomères peut toutefois être majoritaire dans le brut réactionnel ou après une purification initiale. Une étape supplémentaire de purification permet éventuellement de séparer lesdits diastéréoisomères cis et trans, notamment par cristallisation ou chromatographie.

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci- dessus, dans lequel l'étape de substitution nucléophile d) sur le composé de Formule l-C ou ll-C comprend une étape de purification chirale permettant de séparer les énantiomères du composé de Formule I ou II, ladite étape de purification étant préférentiellement effectuée par chromatographie sur phase chirale.

L'étape de purification chirale est de préférence effectuée sur des composés ayant déjà subi une étape de purification permettant de séparer les diastéréoisomères. La séparation des énantiomères est alors effectuée sur des composés ayant un excès diastéréomérique tel que défini ci-dessus

La présente Invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant,

• un composé de Formule I tel que défini ci-dessus,

• un excipient pharmaceutique acceptable,

• un actif antipaludique choisi parmi l'artémisinine, la quinoléine ou la chloroquine.

Au sens de la présente invention, il est entendu par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est de pureté et de qualité suffisante pour une utilisation vétérinaire ou humaine. Les « excipients pharmaceutiquement acceptables » s'entendent de substances non toxiques, biologiquement tolérables et biologiquement aptes à être administrées à un sujet, tel qu'une substance inerte, ajoutée à une composition pharmacologique ou utilisée comme véhicule, support ou diluant pour faciliter l'administration d'un agent et qui est compatible avec celui-ci.

Les Inventeurs ont trouvé que les composés l,2-dioxolane-3,5-disubstitués de la présente invention en association avec d'autres principes actifs comme l'Artémisinine, la quinoléine ou la chloroquine, apportent un effet synergique et un moyen de lutte contre la résistance aux traitements antipaludique, aussi bien en prévention qu'en traitement thérapeutique.

La présente Invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant,

• un composé pour de Formule I tel que défini ci-dessus,

• un excipient pharmaceutique acceptable.

• Un autre actif antileishmanien, plus particulièrement l'amphotéricine B.

La présente Invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant,

• un composé de Formule I tel que défini ci-dessus,

• un excipient pharmaceutique acceptable,

• un autre actif antifongique, notamment l'amphotéricine B.

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant,

• un composé de Formule I tel que défini ci-dessus,

• un excipient pharmaceutique acceptable, et

• un actif antipaludique choisi parmi l'artémisinine, la quinoléine ou la chloroquine, ou un autre actif antileishmanien, plus particulièrement l'amphotéricine B.

Les inventeurs ont trouvé que les composés l,2-dioxolane-3,5-disubstitués de la présente invention en association avec d'autres principes actifs comme l'amphotéricine B, apportent un effet synergique et un moyen de lutte contre la résistance aux traitements de la leishmaniose, aussi bien en prévention qu'en traitement thérapeutique. Les composés de la présente invention peuvent être administrés par voie orale, de préférence sous forme de comprimé ou de gélules pour le traitement et la prévention des maladies liées à une infection par un protozoaire, plus particulièrement le paludisme ou la leishmaniose.

Les composés de la présente invention peuvent être administrés par voie orale, de préférence sous forme de comprimé ou de gélules, ou voie topique, de préférence sous forme de crème ou gel, pour le traitement et la prévention des maladies liées à une infection fongique.

La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant, un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, en combinaison avec un excipient pharmaceutique acceptable.

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant, un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, en combinaison avec un excipient pharmaceutique acceptable, ledit composé de Formule II étant notamment présent à raison de 40 mg à 200 mg par dose unitaire.

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant,

• un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus,

• un excipient pharmaceutique acceptable,

• un actif antipaludique choisi parmi l'artémisinine, la quinoléine ou la chloroquine.

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant,

• un nouveau composé pour de Formule II tel que défini ci-dessus,

• un excipient pharmaceutique acceptable.

• Un autre actif antileishmanien, plus particulièrement l'amphotéricine B.

Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant,

• un composé de Formule II tel que défini ci-dessus,

• un excipient pharmaceutique acceptable, et • optionnellement un actif antipaludique choisi parmi l'artémisinine, la quinoléine ou la chloroquine, ou

optionnellement un autre actif antileishmanien, plus particulièrement l'amphotéricine B.

La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant, un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, ledit composé étant présent à raison de 1 mg/kg à 20 mg/kg.

La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant, un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, ledit composé étant présent à raison de 40 mg à 200 mg, notamment de 50 mg à 150 mg par dose unitaire.

La présente invention concerne un composé de Formule I tel que défini ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention des maladies liées à une infection par un protozoaire, plus particulièrement le paludisme ou la leishmaniose, ledit composé étant sous une forme galénique, à raison de 1 mg/kg à 20 mg/kg.

La présente invention concerne un composé de Formule I tel que défini ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention des maladies liées à une infection par un protozoaire, plus particulièrement le paludisme ou la leishmaniose, ledit composé étant présent à raison de 40 mg à 200 mg, notamment de 50 mg à 150 mg par dose unitaire.

La présente invention concerne un composé de Formule I tel que défini ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention des maladies liées à une infection fongique, ledit composé étant sous une forme galénique, à raison de 1 mg/kg à 20 mg/kg.

La présente invention concerne un composé de Formule I tel que défini ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention des maladies liées à une infection fongique, ledit composé étant présent à raison de 40 mg à 200 mg, notamment de 50 mg à 150 mg par dose unitaire.

La présente invention concerne aussi l'utilisation de la mycangimycine de Formule B dans le traitement ou la prévention de la leishmaniose, en particulier du au parasite L. donovani. La mycangimycine est un composé l,2-dioxolane-3,5-disubsituté spécifique dans lequel le cycle 1,2- dioxolane est substitué sur les positions 3 et 5 par un groupement acide éthanoïque et une chaîne polyénique. La chaîne polyénique est constituée de 20 atomes de Carbon comportant 7 double liassions. Le deux substituants sont au cycle 1,2-dioxolane avec une configuration relative c/s et une stéréochimie absolue 3S, 5S.

Formule B

La mycangimycine est connue dans l'état de l'art pour son activité antipaludique. Les Inventeurs ont trouvé que le composé présente également une activité contre les parasites protozoaires de genre Leishmania, en particulier le parasite du genre L. donovani.

La mycangimycine peut être obtenue par voie biochimique, en particulier à partir de Streptomyces sp. comme décrit dans une publication de Clardy et al (Org. Lett., 2009, 11(3), p.633-636).

La présente Invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant,

• La mycangimycine,

• un excipient pharmaceutique acceptable,

• un autre actif antileishmanien, plus particulièrement l'amphotéricine B.

La présente invention concerne la mycangimycine, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention de la leishmaniose, ledit composé étant sous une forme galénique, à raison de 1 mg/kg à 20 mg/kg.

La présente invention concerne également la mycangimycine, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention de la leishmaniose, ledit composé étant présent à raison de 40 mg à 200 mg, notamment de 50 mg à 150 mg par dose unitaire.

Exemples

Exemple 1 : Procédure générale de la synthèse des composés cyclopropanol

Example IA : Procédure générale de la réaction de Kulinkovich

A un ballon rond contenant un barreau magnétique and du THF (1.5 mL/mmol), 1 équivalent d'ester (ethyl formate d'éthyl ou acétate d'éthyle) et 1.1 équivalents de chlorotriisopropoxytitanium sont additionnés. Le mélange réactionnel est refroidi 5 min à 0 °C pendant 5 min, puis le réactif de Grignard est ajouté lentement (2-2.5 éq.) à 0 °C en utilisant un pousse seringue sur 3 h. Après addition, le milieu réactionnel est laissé agiter à température ambiante et est agité toute la nuit, soit environ 16h, à cette température. Le milieu réactionnel est ensuite versé dans un large volume de HCl 10% à 0 °Cet agité 15 min. Le milieu réactionnel est filtré sur un pad de Célite, puis ce dernier est lavé à Et ₂ 0. La phase aqueuse a été par la suite extraite 3 fois à l'Et ₂ 0 et les phases organiques combinées sont lavés avec de la saumure et séché sur MgS0 ₄ . La solution est concentrée sous vide avec un évaporateur rotatif et le résidu est purifié par colonne chromatographique flash sur gel de silice.

Example IB : Procédure générale de la réaction de Kulinkovich modifiée utilisant ZrCp ₂ CI ₂

A une suspension de Cp ₂ ZrCI ₂ dans le toluène (1.25 éq., 0.1 mmol/mL) est ajouté du réactif de grignard (2.5 éq.) sur une période de 10-15 minutes. Après 3 h à 0-5 °C, la suspension a été traité avec du formate d'éthyle (1 éq.). Le milieu réactionnel est réchauffé à température ambiante pendant 2 h, puis hydrolysé avec un mélange 5 :1 d'éther et d'eau. Le milieu réactionnel a été filtré sur un pad de Célite qui a été ensuite lavé avec de l'éther diéthylique. La solution aqueuse est extraite 3 fois à l'éther et les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure et séchées sur MgS0 ₄ . La solution est concentrée sous vide avec un évaporateur rotatif et le résidu est purifié par colonne chromatographique flash sur gel de silice.

Exemple IC : Procédure Générale de la cyclisation réductrice d'aldéhydes a-b-insaturés avec CrCI ₂

Du DMF sec (1.5 mL/mmol) est ajouté sur du CrCI ₂ fraîchement séché (4 éq.) situé dans un ballon rond. Après une solvatation exothermique de CrCI ₂ dans le DMF, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et l'aldéhyde a-b insaturé (1 éq.) dans le DMF (0.5 mL/mmol) est additionné goutte à goutte suivi par de l'eau (2 éq.). Le milieu réactionnel est ensuite agité 3h à température ambiante et est suivi par by CCM ou RMN sur un aliquote. Une fois le produit de départ consommé, le milieu réactionnel est hydrolysé par de l'eau. La phase aqueuse est extraite cinq fois avec un mélange 50:50 Et ₂ 0-Ether de Pétrole. Les phases organiques rassemblées ont été lavées avec de la saumure et séchées sur MgS0 ₄ . La solution est concentrée sous vide avec un évaporateur rotatif et le résidu est purifié par colonne chromatographique flash sur gel de silice.

Exemple 2 : Synthèse de 2-hexylcyclopropanol Préparé à partir de bromure d'octylmagnesium en suivant la procédure générale de l'exemple IA : 18.4 g, 130 mmol, 56%, huile incolore. Purifié par distillation (80-85°C sous 0.5 mmHg).

RMN ^X H (300 MHz, CDCI ₃ ) d 3.17 (dt, J = 6.4, 2.5 Hz, 1H), 2.21-2.01 (brs, 1H, OH), 1.46-1.22 (m, 8H), 1.20 (m, 1H), 1.06 (dq, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 0.93-0.85 (m, 1H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.66 (ddd, J = 9.0, 5.3, 2.8 Hz, 1H), 0.29 (q, J = 6.0 Hz, 1H).

Exemple 3 : Synthèse de 2-cyclohexylcyclopropanol

Préparé à partir de bromure de 2-cyclohexetylmagnesium en suivant la procédure générale de l'exemple IA : 571.7 mg, 2.51 mmol, 36%, huile incolore ; ou la procédure générale de l'exemple IB : 1.15 g, 8.21 mmol, 40%.

RMN ^X H (300 MHz, CDCI ₃ ) d 3.20 (dt, J = 6.4, 2.5 Hz, 1H), 2.72 (brs, 1H, OH), 1.80 (m, 1H), 1.74-1.52 (m, 4H), 1.21-1.13 (m, 4H), 0.99 (m, 1H), 0.73 (dddd, J = 9.7, 9.0, 6.2, 2.4 Hz, 1H), 0.60 (ddd, J = 9.7, 5.4, 2.8 Hz, 1H), 0.52 (m, 1H), 0.31 (q, J = 6.2 Hz, 1H).

Exemple 4 : Synthèse de 2-benzylcyclopropanol

Préparé à partir de bromure de 3-phenylpropylmagnesium en suivant la procédure générale de l'exemple IA : 578 mg, 3.91 mmol, 56%, huile incolore.

RMN ^X H (300 M Hz, CDCI ₃ ) d 7.38-7.20 (m, 5H), 3.35 (ddd, J = 6.3, 5.3, 2.7 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 7.2, 4.1 Hz, 2H), 2.33 (brs, 1H, OH), 1.36-1.20 (m, 1H), 0.83 (ddd, J = 9.9, 5.8, 3.0, 1H), 0.52 (q, J = 6.1 Hz, 1H).

Exemple 5 : Synthèse de 2-isopropylcyclopropanol

Préparé à partir de bromure d'isopentylmagnesium en suivant la procédure générale de l'exemple IA : 1.28g, 18.80 mmol, 23%, huile incolore. -0.82 (m,

Préparé à partir de 2-tertbutylacroleine en suivant la procédure générale de l'exemple IC : 1.01 g, 8.89 mmol, 85% huile incolore.

RMN ^X H (300 MHz, CDCI ₃ ) d 3.35 (ddd, J = 6.8, 2.9, 2.9 Hz, 1H), 1.82 (brs, OH), 0.87 (ddd, J = 10.5, 6.8, 2.9 Hz, 1H), 0.82 (s, 9H), 0.48 (ddd, J = 6.8, 6.8, 5.8 Hz, 1H), 0.59 (ddd, J = 10.5, 5.8, 2.9 Hz, 1H).

Exemple 7 : Synthèse de 2-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)cyclopropanol

Préparé à partir de 2-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)acrylaldehyde en suivant la procédure générale de l'exemple IC: 324 mg, 0.99 mmol, 32%, huile incolore.

RMN ^X H (300 MHz, CDCI ₃ ) d 7.77 - 7.64 (m, 4H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 3.69 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.24 (dt, J = 6.5, 2.8 Hz, 1H), 1.83 (brs, 1H, OH), 1.24 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.71 (ddd, J = 9.2, 5.7, 3.1 Hz, 1H), 0.44 (q, J = 6.1 Hz, 1H).

Exemple 8 : Synthèse de 2-(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)cyclopropanol

Préparé à partir de bromure de 4-((tert-butyldiphenylsilyloxy)butylmagnesium en suivant la procédure générale de l'exemple IA: 850 mg, 2.5 mmol, 50%, huile incolore.

RMN ^X H (300 MHz, CDCI ₃ ) d 7.82-7.73 (m, 4H), 7.52-7.41 (m, 6H), 3.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27-3.08 (m, 1H), 1.80 (bs, 1H, OH), 1.52 (td, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.34 (td, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 1.08 (s, 9H), 1.03 (m, 1H), 0.68 (ddd, J = 9.8, 5.6, 2.9 Hz, 1H), 0.30 (q, J = 6.2 Hz, 1H).

Exemple 9 : Procédure générale de la synthèse des composés l,2-dioxolan-3-ols A une solution de cyclopropanol (1 équivalent) dans le THF ou l'éthanol (1 mL/mmol), est ajouté Mn(acac) ₃ (0.5 mol%) ou Co(acac) ₂ (1 mol%) à température ambiante. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante sous atmosphère d'oxygène ou le cas échéant d'air. Après disparition du produit du produit de départ, visualisé par CCM, du pentane est additionné précipitant les sels de Cobalt ou de Manganèse. La solution est alors filtrée sur un bloc de silice et est lavée avec de l'éther. Le solvant est évacué en utilisant un évaporateur rotatif. La pureté est généralement très satisfaisante pour une utilisation ultérieure.

Exemple 10 : Synthèse de 5-hexyl-l,2-dioxolan-3-ol

Préparé à partir de 2-hexylcyclopropanol et Mn(acac) ₃ dans le THF en suivant la procédure générale de l'exemple 9 : 9.20 g, 52.80 mmol, 94%, huile légèrement jaune.

RMN ^X H (300 MHz, CDCI ₃ , mélange 1:1 de diastereoisomères) d 5.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.41 (tt, J = 7.0, 6.0 Hz, 0.5H c/s), 4.19 (quint, J = 7.1 Hz 0.5H trans), 3.14 (brs, 1H, OH), 2.92 (ddd, J = 12.9, 7.4, 6.0 Hz, 0.5H c/s), 2.70 (dd, J = 12.8, 6.9, 0.8 Hz, 0.5H trans), 2.41 (dt, J = 12.8, 5.5 Hz, 0.5H trans), 2.12 (ddd, J = 12.5, 8.3, 1.6 Hz, 1H c/s), 1.78-1.48 (m, 1.5H), 1.48-0.96 (m, 8.5H), 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 3H).

Exemple 11 : Synthèse de 5-cyclohexyl-l,2-dioxolan-3-ol

Préparé à partir de 2-cyclohexylcyclopropanol et Mn(acac) ₃ dans le THF en suivant la procédure générale de l'exemple 9 : 915 mg, 5.35 mmol, 100%, huile légèrement jaune.

RMN ^X H (300 MHz, CDCI ₃ , mélange 1:1 de diastéréoisomères) d 5.64 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 6.9Hz, 0.7H trans), 4.00 (brs, 1H, OH), 3.88 (q, J = 7.9 Hz, 0.3H c/s), 2.80 (ddd, J = 13.1, 7.5, 6.0 Hz, 0.3H, c/s), 2.58 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 0.7H, trans), 2.45 (dt, J = 12.8, 5.5 Hz, 0.7H, trans), 2.18 (ddd, J = 13.1, 8.2, 1.5 Hz, 0.3H, c/s); 1.85 (brt, J = 13.6 Hz, 1H); 1.77 - 1.48 (m, 4H); 1.47 - 1.31 (m, 0.5H); 1.30 - 0.54 (m, 5.5H).

Exemple 12 : Synthèse de 5-benzyl-l,2-dioxolan-3-ol Préparé à partir de 2-benzylcyclopropanol et Mn(acac) ₃ dans le THF en suivant la procédure générale de l'exemple 9 : 748 mg, 4.15 mmol, 34%, huile légèrement jaune purifié par chromatographie flash sur gel de silice (DCM : Et ₂ 0, 9.6:0.4 à 8.5:1.5).

RMN ^X H (300 MHz, CDCI ₃ , mélange 1:1 de diastéréoisomères) d 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 5.73 (d, J = 5.1 Hz, 0.5H), 5.66 (d, J = 5.4 Hz, 0.5H), 4.69 (quint, J = 6.3 Hz, 0.5H), 4.49 (tt, J = 7.4, 6.3 Hz, 0.5H); 3.16 (brs, 1H, OH), 3.08 (dt, J = 14.1, 6.1 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 0.5H); 2.89 (ddd, J = 13.1, 7.6, 6.1 Hz, 0.5H), 2.75 (dd, J = 13.8, 6.2 Hz, 0.5H), 2.68 (dd, J = 13.0, 6.8 Hz, 0.5H), 2.58 (dt, J = 13.1, 5.6 Hz, 0.5H), 2.30 (ddd, J = 13.1, 7.8, 1.0 Hz, 0.5H).

Exemple 13 : Synthèse de 5-isopropyl-l,2-dioxolan-3-ol

Préparé à partir de 2-isopropylcyclopropanol et Mn(acac) ₃ dans le THF en suivant la procédure générale de l'exemple 9 : 462 mg, 3.50 mmol, 70%, huile légèrement jaune.

RMN ^X H (300 MHz, CDCI ₃ , mélange 1:1 de diastéréoisomères) d 5.55 (dd, J = 6.0, 1.7 Hz, 0.5H), 5.52 (d, J = 4.9 Hz, 0.5H) , 5.04 (brs, 1H), 4.00 (q, J = 7.0, 0.5H), 3.68 (q, J = 8.0 Hz, 0.5H), 2.51-2.31 (m, 1H), 2.19-1.99 (m, 1H), 1.77 (oct, J = 6.9 Hz, 0.5H) 1.55 (oct, J = 6.9 Hz, 0.5H), 0.88 (d, J = 6.7Hz, 1.5H), 0.87 (d, J = 6.7Hz, 1.5H), 0.71 (d, J = 6.8, 1.5H), 0.64 (d, J = 6.8, 1.5H).

Exemple 14 : Synthèse de 5-(tert-butyl)-l,2-dioxolan-3-ol

Préparé à partir de 2-isopropylcyclopropanol et Mn(acac) ₃ dans le THF en suivant la procédure générale de l'exemple 9 : 545 mg, 3.72 mmol, 85%, huile légèrement jaune.

RMN ^X H (300 M Hz, CDCI ₃ , mélange 1:1 de diastéréoisomères) d 5.65 (dd, J = 6.4, 1.3 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.5 Hz, 0.5H trans), 3.96 (t, J = 8.7 Hz, 0.5H c/s), 3.20 (brs, 1H, OH), 2.71 (ddd, J = 13.2, 8.0, 6.0 Hz, 0.5H c/s), 2.57-2.47 (m, 1H trans), 2.30 (ddd, J = 13.2, 8.7, 1.3 Hz, 0.5H c/s), 1.01 (s, 4.5H), 0.94 (s, 4.5H).

Exemple 15 : Synthèse de 5-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-l,2-dioxolan-3-ol

Préparé à partir de 2-(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)cyclopropanol et Mn(acac) ₃ dans le THF en suivant la procédure générale de l'exemple 9 : 151.9 mg, 0.42 mmol, 53%, huile incolore purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (DCM:Et ₂ 0, de 9:1 à 7:3).

RMN ^X H (300 MHz, CDCI ₃ , mélange 1:1 de diastéréoisomères) d 7.79-7.63 (m, 4H), 7.54-7.33 (m, 6H), 5.67-5.49 (m, 1H), 5.10 (brs, 0.6 H), 4.58 (quint, J = 5.8 Hz, 0.4H), 4.46 (brd, J = 9.5 Hz, 0.6H), 3.88 (brd, J = 11.9 Hz, 0.6H), 3.76 (dd, J = 10.6, 6.3 Hz, 0.4H), 3.60 (dd, J = 11.9, 1.7 Hz, 0.6H), 3.57 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz), 2.90 (ddd, J = 12.7, 10.3, 5.1 Hz, 0.6H), 2.73-2.53 (1.4H), 1.11 (s, 5.4 H), 1.08 (s, 3.6H).

Exemple 16 : Synthèse de 5-(2-((tert-buytldiphenylsilyl)oxy)ethyl)-l,2-dioxolan-3-ol

Préparé à partir de 2-isopropylcyclopropanol et Mn(acac)3 dans le THF en suivant la procédure générale de l'exemple 9 : 545 mg, 3.72 mmol, 85%, huile légèrement jaune.

RMN ^X H (300 MHz, CDCI ₃ , mélange 1:1 de diastéréoisomères) d 7.72-7.63 (m, 4H), 7.49-733 (m, 6H), 5.66 (d, J = 5.8Hz, 1H), 4.75 (ddd, J = 12.4, 7.4, 5.1 Hz, 0.55H), 4.42 (m, 0.45H), 3.88 - 3.65 (m, 2H), 3.33 (brs, OH), 3.16 (brs, OH), 2.94 (ddd, J = 13.1, 7.8, 5.8 Hz, 0.45H), 2.76 (dd, J = 12.9, 7.2 Hz, 0.55H), 2.51 (dt, J = 13.1, 5.1 Hz, 0.55H), 2.27 (br dd, J = 13.7, 8.4 Hz, 0.45H), 2.09 - 1.86 (m, 1.5H); 1.80-1.60 (m, 0.5H); 1.09 - 1.08 (m, 9H).

Exemple 17 : Procédure générale de la synthèse des composés acétates de l,2-dioxolan-3-yl

A une solution de 1,2-dioxolanol (1 équivalent) dans l'anhydride acétique (2 mL/mmol) à 0 °C est ajouté 10 mol% de triflate de terre rare (tel que Yb(OTf) ₃ , Sc(OTf) ₃ , ou La(OTf) ₃ par exemple). Le milieu réactionnel est suivi par CCM jusqu'à disparition complète du produit de départ (généralement lh environ). Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé par une solution saturée de NaHC0 ₃ à 0 °C et le milieu réactionnel est agité à cette température pendant 30 min. La phase aqueuse est extraite avec de l'éther trois fois et les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure et séchées sur MgS0 ₄ . La solution est concentrée sous vide avec un évaporateur rotatif et le résidu est utilisé tel quel pour la prochaine réaction si sa pureté est satisfaisante ou purifié par colonne chromatographique flash sur gel de silice le cas échéant.

Exemple 18 : Synthèse de 5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl acétate

Préparé à partir de 5-hexyl-l,2-dioxolan-3-ol avec 10 mol% de Yb(OTf) ₃ en suivant la procédure générale de l'exemple 17 : 4.22 g, 19.52 mmol, 98%, huile incolore.

RMN ^X H (300 MHz, CDCI ₃ , mélange 1:1 de diastéréoisomères) d 6.47 (m , J = 8.0, 6.3, 5.3, 1.5 Hz, 1H) 4.40 (quint, J = 6.2 Hz, 0.5H), 4.23 (quint, J = 7.1 Hz, 0.5H), 3.00 (dt, J = 13.2, 7.2 Hz, 0.5H), 2.77 (ddd, J = 13.0, 6.8, 0.8 Hz, 0.5H), 2.53 (dt , J = 13.0, 5.7 Hz, 0.5H), 2.27 (ddd , J = 13.2, 8.4, 1.7 Hz, 0.5H), 2.07 (s, 1.5H), 2.06 (s, 1.5H) 1.81-1.56 (m, 1.5H), 1.52-1.38 (m, 0.5H), 1.37-1.15 (m, 8H), 0.85 (t, J = 6.5 Hz, 3H).

Exemple 19 : Synthèse de 5-cyclohexyl- l,2-dioxolan-3-yl acétate

Préparé à partir de 5-cyclohexyl-l,2-dioxolan-3-ol avec 10 mol% de Yb(OTf) ₃ en suivant la procédure générale de l'exemple 17: 818 mg, 3.82 mmol, 73%, huile incolore.

RMN ^X H (300 MHz, CDCI ₃ , mélange 1:1 de diastéréoisomères)5 6.49 (d, J = 5.1, Hz, 0.5H), 6.47 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 0.5H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 0.5H), 3.98 (q, J = 8.0 Hz, 0.5H), 2.93 (dt, J = 13.2, 7.0 Hz, 0.5H), 2.70-2.52 (m, 1H), 2.35 (ddd, J = 13.2, 8.7, 1.6 Hz, 0.5H), 2.08 (s, 1.5H), 2.09 (s, 1.5H), 1.87 (t, J = 13.7 Hz, 1H); 1.72-1.59 (m, 4H); 1.35-1.10 (m, 4H); 1.12 - 0.92 (m, 2H).

Exemple 20 : Synthèse de 5-benzyl-l,2-dioxolan-3-yl acétate

Préparé à partir de 5-benzyl-l,2-dioxolan-3-ol avec 10 mol% de Yb(OTf) ₃ en suivant la procédure générale de l'exemple 17 : 506 mg, 2.28 mmol, 55%, huile légèrement jaune, purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (Pentane:DCM:Et ₂ 0, de 8.5/0.75/0.75 à 7.5/1.25/1.25).

RMN ^X H (300 MHz, CDCI ₃ , mélange 1:1 de diastéréoisomères) d 7.46 - 7.19 (m, 5H); 6.60 (d, J = 5.1, Hz, 0.5H), 6.54 (dd, J = 6.5, 1.3 Hz, 0.5H), 4.73 (quint, J = 6.3 Hz, 0.5H), 4.58 (quint, J = 7.1 Hz, 0.5H), 3.15 (ddd, J = 14.0, 6.9, 5.1 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 14.0, 6.5, 2.8 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 6.9Hz, 0.5H), 2.47 (ddd, J = 13.5, 8.2, 1.7 Hz, 0.5H), 2.15 (s, 1.5H), 2.14 (s, 1.5H). Exemple 21 : Synthèse de 5-isopropyl-l,2-dioxolan-3-yl acétate

Préparé à partir de 5-isopropyl-l,2-dioxolan-3-ol avec 10 mol% de Yb(OTf) ₃ en suivant la procédure générale de l'exemple 17 : 276 mg, 1.59 mmol, 99%, huile incolore.

RMN ¹ H (300 MHz, CDCI ₃ , mélange 1:1 de diastéréoisomères) d 6.44 (d, J = 5.1, Hz, 0.5 H), 6.44 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 0.5H), 3.93 (q, J = 7.9 Hz, 0.5H), 2.90 (dt, J = 13.4, 7.0Hz, 0.5H), 2.67 (dd, J = 12.8, 6.7 Hz, 0.5H), 2.57 (dt, J = 12.8, 6.0 Hz, 0.5H) 2.30 (ddd, J = 13.2, 8.6, 1.2 Hz, 0.5H), 2.03 (s, 3H), 1.86 (oct, J = 6.9 Hz, 0.5H), 1.74 (oct, J = 6.7 Hz, 0.5H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 1.5 H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 1.5 H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 1.5 H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 1.5 H).

Exemple 22 : Synthèse de 5-(tert-butyl)-l,2-dioxolan-3-yl acétate

Préparé à partir de 5-(tert-butyl)-l,2-dioxolan-3-ol avec 10 mol% de Yb(OTf) ₃ en suivant la procédure générale de l'exemple 17 : 563 mg, 2.99 mmol, 80%, huile incolore.

RMN ^X H (300 MHz, CDCI ₃ , mélange 1:1 de diastéréoisomères) d 6.50 (d, J = 4.8 Hz, 0.55H), 6.47 (dd, J = 6.3, 1.0 Hz, 0.45H), 4.16 (t, J = 7.5 Hz, 0.55H), 4.04 (t, J = 8.1 Hz, 0.45H), 2.81 (ddd, J = 13.3, 7.7, 6.5 Hz, 0.45H), 2.68 (ddd, J = 13.2, 7.7, 5.0 Hz, 0.55H), 2.61 (ddd, J = 13.2, 7.4, 1.0 Hz, 0.55H), 2.42 (ddd, J = 13.3, 8.7, 1.2 Hz, 0.5H), 2.08 (s, 3H), 0.98 (s, 4.05H), 0.93 (s, 4.95H).

Exemple 23 : Synthèse de 5-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-l,2-dioxolan-3-yl acétate

Préparé à partir 5-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-l,2-dioxolan-3-ol avec 10 mol% de Yb(OTf) ₃ en suivant la procédure générale de l'exemple 17: 144 mg, 0.35 mmol, 99%, huile incolore.

RMN ^X H (300 MHz, CDCI ₃ , mélange 2:1 de diastéréoisomères) d 7.78-7.61 (m, 4H), 7.50-7.33 (m, 6H), 6.53 (d, J = 5.9 Hz, 0.33H), 6.48 (t, J = 3.1 Hz, 0.67H), 4.60 (quint, J = 5.8 Hz, 0.67H), 4.47 (tt, J = 8.1, 4.7 Hz, 0.33H), 3.89 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 0.33H), 3.83 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 0.33H), 3.77 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 0.67H), 3.61 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 0.67H), 2.95 (ddd, J = 12.5, 8.5, 6.4 Hz, 0.33H), 2.89-2.72 (m, 3.34H), 2.72 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 0.33H), 2.11 (s, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.09 (s, 6H), 1.08 (s, 3H). Exemple 24 : Synthèse de 5-(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)-l,2-dioxolan-3-yl acétate

Préparé à partir 5-(2-((tert-buytldiphenylsilyl)oxy)ethyl)-l,2-dioxolan-3-ol avec 10 mol% de Yb(OTf) ₃ en suivant la procédure générale de l'exemple 17: 1.11 g, 2.68 mmol, 99%, huile incolore.

RMN ^X H (300 MHz, CDCI ₃ , mélange 60:40 de diastéréoisomères) d 7.74-7.62 (m, 4H), 7.52-7.35 (m, 6H), 6.57-6.44 (m, 1H), 4.83-4.71 (qd, J = 7.1, 5.0 Hz, 0.6H), 4.57-4.44 (quint, J = 7.3 Hz, 0.4H,), 3.90- 3.68 (m, 2H), 3.03 (dq, J = 13.4, 7.0 Hz, 0.6H), 2.85 (dd, J = 13.2, 7.1 Hz, 0.6H), 2.65 (dt, J = 13.4, 5.0 Hz, 0.6H), 2.39 (ddd, J = 13.2, 8.1, 1.8 Hz, 0.4H), 2.11 (s, 1.8H), 2.09 (s, 1.2H), 2.04 - 1.86 (m, 1.6H), 1.72 (ddt, J = 13.9, 8.3, 5.0, 5.0 Hz, 0.4H), 1.06 (s, 9H).

Exemple 25 : Procédure générale de la synthèse des composés 1,2-dioxolanes bi-fonctionnalisés

Example 25A : Procédure générale utilisant lnCI ₃ /TMSCI

A une solution d'acétate de 1,2-dioxolanol (1 équivalent) et d'un nucléophile neutre (1.5-3 équivalents), dans le dichlorométhane sec (4 mL/mmol), est ajouté à température ambiante de l'lnCI ₃ (5 mol%), suivi de TMSCI (2.5 équivalents). La réaction est suivie par CCM, et une fois le produit de départ consommé, le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution de saturée de NaHC0 ₃ . La phase aqueuse est extraite 3 fois avec de l'éther et les phases organiques rassemblés sont lavées avec de la saumure, puis séchées sur MgS0 ₄ . La solution est concentrée sous vide avec un évaporateur rotatif et le résidu est purifié par colonne chromatographique flash sur gel de silice.

Example 25B : Procédure générale utilisant du Sc(OTf) ₃

A une solution d'acétate de 1,2-dioxolanol (1 équivalent) et d'un nucléophile neutre (1.5-3 équivalents), dans le dichlorométhane sec (4 mL/mmol), est ajouté à température ambiante un triflate de terre rare, idéalement Sc(OTf) ₃ , (5mol%). La réaction est suivie par CCM, et une fois le produit de départ consommé, le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution de saturée de NaHC0 ₃ . La phase aqueuse est extraite 3 fois avec de l'éther et les phases organiques rassemblés sont lavées avec de la saumure, puis séchées sur MgS0 ₄ . La solution est concentrée sous vide avec un évaporateur rotatif et le résidu est purifié par colonne chromatographique flash sur gel de silice.

Exemple 26 : Synthèse de 3-allyl-5-hexyl-l,2-dioxolane

Préparé à partir d'acétate de 5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl suivant soit la procédure générale de l'exemple 25A, soit la procédure générale de l'exemple 25B, en présence d'allyltrimethylsilane.

InCla/TMSCI : 305.3 mg, 1.54 mmol, 75%, rd(trans:cis) = 85:15

Sc(OTf) ₃ : 81.2 mg, 0.41 mmol, 82%, rd(trans:cis) = 70:30

RMN ^X H (300 MHz, CDCI ₃ , mélange 70:30 de diastéréoisomères) d 5.76 (ddt, J = 17.1, 10.1, 6.9 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.28 (quint, J = 6.7 Hz, 1H), 4.20 (quint, J = 6.7 Hz, 1H), 2.73 (dt, J = 11.9, 7.2 Hz, 0.3H c/s), 2.56-2.10 (m, 3.4H trans), 1.84 (dt, J = 12.7, 7.8 Hz, 0.3H c/s), 1.73-1.54 (m, 1H), 1.53-1.14 (m, 9H), 0.85 (t, J = 6.9, 5.9 Hz, 3H).

Exemple 27 : Synthèse de 3-hexyl-5-(2-methylallyl)-l,2-dioxolane

Préparé à partir d'acétate de 5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl suivant la procédure générale de l'exemple 25A en présence de trimethyl(2-methylallyl)silane.

lnCI ₃ /TMSCI : 200.7 mg, 1.01 mmol, 99%, rd(trans:cis) = 70:30

RMN ^X H (300 M Hz, CDCI ₃ , mélange 70:30 de diastéréoisomères) d 4.80 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.47-4.33 (m, 1H), 4.29-4.12 (m, 1H), 2.75 (dt, J = 12.0, 7.2 Hz, 0.6H c/s), 2.42 (dt, J = 14.3, 6.2 Hz, 1H), 2.40- 2.22 (m, 0.7H, trans), 2.22 (dt, J = 14.3, 6.2 Hz, 1H), 1.84 (dt, J = 11.9, 6.9 Hz, 0.7H, c/s), 1.73 (s, 3H), 1.67-1.43 (m, 1.4H), 1.51 (0.7H, c/s), 1.35-1.19 (m, 8H), 0.86 (t, J = 6.8, 6.3 Hz, 3H).

Exemple 28 : Synthèse de 2-(5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl)-l-phenylethan-l-one

Préparé à partir d'acétate de 5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl suivant la procédure générale de l'exemple 25A en présence de ( -styryloxy)trimethylsilane.

lnCI ₃ /TMSCI : 77.3 mg, 0.28 mmol, 55%, rd(trans:cis) = 40:60

RMN ^X H (300 M Hz, CDCI ₃ , diastéréomère trans) d 7.42 (s, 5H), 4.73 (quint, J = 6.5 Hz, 1H), 4.29 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 15.4, 6.1 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 15.4, 6.9 Hz, 1H), 2.48 (ddd, J =12.3, 7.5, 5.2 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 12.3, 7.1, 5.7 Hz, 1H), .78-1.16 (m, 10H), 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H). RMN (300 MHz, CDCI ₃ , diastéréomère c/s) d 7.42 (s, 5H), 4.75 (quint, J = 6.5 Hz, 1H), 4.22 (quint, J = 6.9 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 15.5, 6.5 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 12.1, 7.5 Hz, 1H), (m, 2H), 2.85 (dd, J = 15.5, 6.7 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J = 12.1, 7.5, 5.2 Hz, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.48-1.16 (m, 8H), 0.88 (t, 7 = 6.4 Hz, 3H).

Exemple 29 : Synthèse de l-(5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl)-3,3-dimethylbutan-2-one

Préparé à partir d'acétate de 5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl suivant la procédure générale de l'exemple 25A en présence de ((3,3-dimethylbut-l-en-2-yl)oxy)trimethylsilane.

lnCI ₃ /TMSCI : 15.6 mg, 0.0609 mmol, 12% rd(trans:cis) = 67:33

RMN ^X H (300 MHz, CDCI ₃ , mélange 67:33 de diastéréoisomères) d 4.72-4.57 (m, 1H), 4.26-4.10 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 17.2, 5.8 Hz, 0.33H, c/s), 2.99 (dd, J = 17.2, 5.0Hz, 0.67H, trans), 2.90 (dt, J = 12.3, 7.0, Hz, 0.33H, c/s), 2.60 (dd, J = 17.2, 7.1 Hz, 0.33H, c/s), 2.58 (dd, J = 17.2, 5.5 Hz, 0.67H, trans), 2.44 (ddd, J = 12.0, 7.4, 5.6 Hz, 0.67H, trans), 2.23 (ddd, J = 12.0, 7.6, 5.4 Hz, 0.67H, trans), 1.72 (ddd, J = 12.3, 7.3, 5.8 Hz, 0.33H, c/s), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.54-1.40 (m, 1H), 1.34-1.19 (m, 8H), l.ll(s, 9H), 0.85 (t, J = 6.2 Hz, 3H).

Exemple 30 : Synthèse de S-ethyl 2-(5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl)ethanethioate

Préparé à partir d'acétate de 5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl suivant la procédure générale de l'exemple 25A en présence de -(ethylthio)vinyl)oxy)trimethylsilane.

lnCI ₃ /TMSCI : 105 mg, 0.403 mmol, 81 % rd(trans:cis) = 50:50.

RMN ^X H (300 MHz, CDCI ₃ , mélange 50:50 de diastéréoisomères) d 4.70 (quint, J = 6.3 Hz, 0.5H), 4.70 (quint, J = 6.3 Hz, 0.5H), 4.25 (quint, J = 6.2 Hz, 0.5H), 4.19 (quint, J = 6.5 Hz, 0.5H), 3.02 (dd, J = 15.2, 6.6 Hz, 1H,), 2.96-2.80 (m, 0.5H, c/s), 2.88 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (ddd, J = 15.2, 6.8 Hz, 1H), 2.45 (ddd, J= 12.1, 6.8, 5.0 Hz, 0.5H, trans), 2.37 (ddd, J= 12.1, 7.2, 6.0 Hz, 0.5H, trans), 1.90 (ddd, J = 12.5, 7.5, 5.4 Hz, 0.5H, c/s), 1.73-1.58 (m, 1H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.44-1.14 (m, 8H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.4 Hz, 3H).

Exemple 31 : Synthèse de S-phenyl 2-(5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl)ethanethioate trans CIS

Préparé à partir d'acétate de 5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl suivant la procédure générale de l'exemple 25A en présence de trimethyl((l-(phenylthio)vinyl)oxy)silane.

lnCI ₃ /TMSCI : 82.1 mg, 0.266 mmol, 53%, rd(trans:cis) = 50:50.

Des échantillons analytiques de l'isomère c/s et trans ont pu être séparés par chromatographie et caractérisés.

RMN ^X H (300 M Hz, CDCI ₃ , trans ) d 7.42 (s, 5H), 4.73 (quint, J = 6.5 Hz, 1H), 4.29 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 15.4, 6.1 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 15.4, 6.9 Hz, 1H), 2.48 (ddd, J =12.3, 7.5, 5.2 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 12.3, 7.1, 5.7 Hz, 1H), .78-1.16 (m, 10H), 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H).

RMN ^X H (300 MHz, CDCI ₃ , cis) d 7.42 (s, 5H), 4.75 (quint, J = 6.5 Hz, 1H), 4.22 (quint, J = 6.9 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 15.5, 6.5 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 12.1, 7.5 Hz, 1H), (m, 2H), 2.85 (dd, J = 15.5, 6.7 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J = 12.1, 7.5, 5.2 Hz, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.48-1.16 (m, 8H), 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H).

Exemple 32 : Synthèse de ethyl 2-(5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl)-2-methylpropanoate

Préparé à partir d'acétate de 5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl suivant la procédure générale de l'exemple 25A en présence de ((l-ethoxy-2-methylprop-l-en-l-yl)oxy)trimethylsilane.

lnCI ₃ /TMSCI : 111 mg, 0.408 mmol, 82%, rd(trans:cis) = 45:55.

RMN ^X H (300 MHz, CDCI ₃ , mixture of diastéréoisomères of trans/cis : 45:55) d 4.43 (dd, J = 6.9, 3.7 Hz, 0.55H, trans), 4.41 (dd, J = 5.9, 3.0 Hz, 0.45H, c/s), 4.24-3.97 (m, 1H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.63 (dt, J = 12.1, 7.3 Hz, 0.55H, trans), 2.48 (dt, J = 12.1, 6.7 Hz, 0.45H, c/s), 2.19 (ddd, J = 12.1, 8.2, 5.9 Hz, 0.45H, c/s), 1.99 (dt, J = 12.1, 7.5 Hz, 0.55H, trans), 1.69-1.51 (m, 1H), 1.51-1.37 (m, 1H), 1.37-1.16 (m, 18H), 0.83 (t, J = 6.3 Hz, 3H).

Exemple 32 : Synthèse de 5-hexyl-l,2-dioxolane-3-carbonitrile

Préparé à partir d'acétate de 5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl suivant la procédure de l'exemple 25A en présence de cyanotrimethylsilyle.

InCla/TMSCI : 197.04 mg, 1.07 mmol, 98% rd(trans:cis) = 50:50

RMN ¹ H (300 M Hz, C ₆ D ₆ , mélange 50:50 de diastéréoisomères) d 4.28 (dd, J = 8.0, 3.5 Hz, 0.5H, c/s), 4.26 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 0.5H trans), 4.02 (tt, J = 7.7, 5.0 Hz, 0.5H, c/s), 3.73 (quint, J = 7.1 Hz, 0.5H trans), 2.31 (ddd, J = 12.5, 7.7, 2.3 Hz, 0.5H c/s), 2.24 (dt, J = 12.5, 8.0 Hz, 0.5H trans), 1.98 (ddd, J = 12.5, 7.3, 3.5 Hz, 0.5H trans), 1.74 (ddd, J = 12.5, 8.4, 5.0Hz, 0.5H, c/s), 1.42-0.93 (m, 10H), 0.96 (t, J = 7.0Hz, 1.5H), 0.95 (t, J = 7.0Hz, 1.5H).

Exemple 33 : Synthèse de 3-azido-5-hexyl-l,2-dioxolane

Préparé à partir d'acétate de 5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl suivant soit la procédure de l'exemple 25A, soit la procédure de l'exemple 25B, en présence d'azidotrimethylsilane

lnCI ₃ /TMSCI : 181.8 mg, 0.91 mmol, 93% rd(trans:cis) = 50:50

RMN ^X H (300 MHz, C ₆ D ₆ , mélange 50:50 de diastéréoisomères) d 4.93 (dd, J = 6.9, 2.3, 0.5 H, c/s) 4.92 (d, J = 6.3 Hz, 1H, trans), 3.99 (tt, J = 7.5, 5.2 Hz, 0.5H, trans), 3.86 (quint, J = 7.3 Hz, 0.5H, c/s), 2.23 (dt, J = 13.1, 7.3, Hz, 0.5H, c/s), 2.18 (dd, J = 12.8, 7.0 Hz, 0.5H, trans), 1.82 (td, J = 12.8, 5.8 Hz, 0.5H, trans), 1.75 (ddd, J = 13.1, 8.1, 2.4 Hz, 0.5H, c/s), 1.50-0.97 (m, 10H), 0.86 (t, J = 6.5 Hz, 1.5H), 0.84 (t, J = 6.5 Hz, 1.5H).

Exemple 34 : Synthèse de 3-allyl-5-cyclohexyl-l,2-dioxolane

Préparé à partir d'acétate de 5-cyclohexyl-l,2-dioxolan-3-yl suivant soit la procédure de l'exemple 28A, soit la procédure de l'exemple 25B, en présence d'allyltrimethylsilane

lnCI ₃ /TMSCI : 79.6 mg, 0.406 mmol, 81% rd(trans:cis) = 70:30

Sc(OTf) ₃ : 70.1 mg, 0.357 mmol, 71% rd(trans:cis) = 70:30 RMN (300 MHz, CDCI ₃ , mélange 70:30 de diastéréoisomères) d 5.78 (ddt, J = 17.1, 10.1, 6.9 Hz, 1H), 5.16-5.04 (m, 2H), 4.30 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 2.65 (dt, J = 11.9, 7.3 Hz, 0.30H, c/s), 2.50-2.19 (m, 3.40H), 1.95 (dt, J = 11.9, 7.1 Hz, 0.30H, c/s), 1.86 (brd, J = 12.6 Hz, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 4H), 1.55 - 1.41 (m, 1H); 1.31 - 1.07 (m, 3H), 0.90-0.78 (m, 3H).

Exemple 35 : Synthèse de 3-allyl-5-benzyl-l,2-dioxolane

Préparé à partir d'acétate de 5-benzyl-l,2-dioxolan-3-yl suivant soit la procédure de l'exemple 28A, soit la procédure de l'exemple 25B, en présence d'allyltrimethylsilane.

lnCI ₃ /TMSCI : 78.9 mg, 0.386 mmol, 78% rd(trans:cis) = 50:50

Sc(OTf) ₃ : 59 mg, 0.289 mmol, 58% rd(trans:cis) = 60:40

RMN ^X H (300 MHz, CDCI ₃ , mélange 50:50 de diastéréoisomères) d 7.45 - 7.17 (m, 5H), 5.93 - 5.73 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 27.0, 17.7 Hz, 2H), 4.55 (dq, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 0.5H) 2.55 - 2.19 (m, 3.50H), 2.03 (dt, J = 12.7, 6.6 Hz, 0.5H).

Exemple 36 : Synthèse de 3-allyl-5-isopropyl-l,2-dioxolane

Préparé à partir d'acétate de 5-isopropyl-l,2-dioxolan-3-yl suivant soit la procédure de l'exemple 28A, soit la procédure de l'exemple 25B, en présence d'allyltrimethylsilane

lnCI ₃ /TMSCI : 32.8 mg, 0.21 mmol, 42% rd(trans:cis) = 75:25

Sc(OTf) ₃ : 51.8 mg, 0.332 mmol, 58% rd(trans:cis) = 75:25

RMN ^X H (300 MHz, CDCI ₃ , mélange 75:25 de diastéréoisomères) d 5.78 (ddt, J = 17.1, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 5.11 (dm, J = 17.1 Hz, 1H), 5.08 (dm, J = 10.2 Hz, 1H), 4.31 (quint, J = 6.7 Hz, 1H), 3.93 (quint, J = 7.4 Hz, 1H), 2.66 (dt, J = 11.8, 7.1 Hz, 0.25H, c/s), 2.56-2.12 (m, 3.5H), 1.94 (dt, J = 11.8, 7.1 Hz, 0.25H, c/s), 1.88-1.65 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 1.2 H, c/s), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 1.8 H, trans), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

Exemple 37 : Synthèse de 3-allyl-5-(tert-butyl)-l,2-dioxolane

Préparé à partir d'acétate de 5-(tert-butyl)-l,2-dioxolan-3-yl suivant soit la procédure de l'exemple 25A, soit la procédure de l'exemple 28B, en présence d'allyltrimethylsilane

lnCI ₃ /TMSCI : 59.6 mg, 0.35 mmol, 70% rd(trans:cis) = 70:30

Sc(OTf) ₃ : 78 mg, 0.458 mmol, 80%, rd(trans:cis) = 70:30

RMN ^X H (300 MHz, CDCI3, mélange 70:30 de diastéréoisomères) d 5.77 (ddt, J = 17.1, 10.1, 7.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.30 (quint, J = 7.0 Hz, 0.3H, c/s), 4.25 (quint, J = 6.8 Hz, 0.7H, trans), 3.99 (t, J = 7.7 Hz, 0.7H, trans), 3.96 (t, J = 7.7 Hz, 0.3H, c/s), 2.52 (dt, J = 12.1, 7.3 Hz, 0.3H, c/s), 2.41 (dt, J = 12.2, 6.6 Hz, 0.7H, trans), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.27 (dd, J = 14.3, 6.6 Hz, 1H), 2.15 (ddd, J = 12.2, 8.2, 6.2 Hz, 0.7H, trans), 2.02 (m, J = 12.1, 8.3, 6.9 Hz, 0.3H, c/s), 0.93 (s, 2.7H, c/s), 0.92 (s, 6.3H, trans).

Exemple 38 : Synthèse de ((5-allyl-l,2-dioxolan-3-yl)methoxy)(tert-butyl)diphenylsila ne

Préparé à partir d'acétate de 5-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-l,2-dioxolan-3-yl suivant la procédure générale de l'exemple 25A en présence d'allyltrimethylsilane.

lnCI ₃ /TMSCI : 35.2 mg, 0.092 mmol, 53% rd(trans:cis) = 70:30

RMN ^X H (300 MHz, CDCI ₃ , mélange 70:30 de diastéréoisomères) d 7.70 (m, 4H), 7.43 (m, 6H), 5.79 (ddt, J = 17.1, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 5.15 (dm, J =10.2 Hz, 0.7H, trans), 5.13 (dm, J =17.2 Hz, 0.7H, trans), 5.11 (dm, J =17.2 Hz, 0.3H, c/s), 5.09 (dm, J =10.2 Hz, 0.3H, c/s), 4.54-4.38 (m, 1H), 4.38-4.22 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz, 0.3H, c/s), 3.76 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 0.7H, trans), 3.66 (dd, J = 11.2, 4.6 Hz, 1H), 2.69 (dt, J = 12.2, 7.6 Hz, 0.3H, c/s), 2.52 (ddd, J = 12.0, 7.3, 4.7 Hz, 0.7H, trans), 2.48-2.20 (m, 2.5H), 2.05 (dt, J = 12.2, 6.7, 5.8 Hz, 0.3H, c/s), 1.09 (s, 2.7 H, c/s), 1.08 (s, 6.3 H, trans).

Exemple 39 : Synthèse de ((5-allyl-l,2-dioxolan-3-yl)ethoxy)(tert-butyl)diphenylsilan e

Préparé à partir d'acétate de 5-(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)-l,2-dioxolan-3-yl soit suivant la procédure générale de l'exemple 25A, soit la procédure générale de l'exemple 25B, en présence d'allyltrimethylsilane. RMN (300 MHz, CDCI ₃ , mélange 70:30 de diastéréoisomères) d 7.81 - 7.60 (m, 4H), 7.52 - 7.30 (m, 6H), 5.78 (ddt, J = 17.1, 10.1, 6.9 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.52 (quint, J = 6.6 Hz, 1H), 4.34 (quint, J = 6.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.63 (m, 2H), 2.79 (dt, J = 11.9, 7.3 Hz, 0.3H, c/s), 2.58 - 2.23 (m, 3.6H), 1.99 (m, 0.3H, c/s), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.07 (s, 9H).

Exemple 40 : Synthèse du 3-allyl-5-hexyl-l,2-dioxolane utilisant le chlorure d'étain (IV) en fonction de la température : mise en évidence d'une dégradation à plus haute température.

La procédure générale 25B a été mise en œuvre en utilisant du SnCI ₄ comme catalyseur.

Entrée Equivalent Température Rendement (%) rd (trans/cis)

1 0.95 -40 °C 80 70/30

2 1.0 0 °C 31% 78/22

3 1.0 19 °C 0%

Tableau 1 : essais de substitution nucléophile à différentes températures

Exemple 41 Préparation des cultures pour les essais antipaludique

Des cultures parasite contenant du P.falciparum chloroquine-sensible 3D7 ont été maintenues selon la procédure modifiée de Trager et Jensen (Science, 1976, 193(4254), p.673-675).

Le parasite a été cultivé séparément dans une jarre de culture à 37 °C sur médium de culture RPMI 1640 (104,3 x 100 ² % m/v), contenant 2.5% hématocrite, hypoxanthine (0,5 x 100 ² % m/v), HEPES (59,4 x 100 ² % m/v), glucose (0,25 x 100 ² % m/v) albumax II (104,3 x 100 ² % m/v), tamponné à pH 7,34 avec NaHC0 ₃ . La culture fraîche a été maintenue au minimum pendant 96 h (2 cycles de vie complètes) avant d'être utilisée dans les essais. Les cultures ont été synchronisées avec 5% de D- sorbitol (Sigma-Aldrich, France), et au minimum 90% de formes d'anneaux ont été obtenues avant les essais. Avant le début des essais, le niveau de parasitémie d'un aliquot de la culture cellulaire a été déterminé par microscopie après une coloration Giemsa.

Exemple 42 Préparation des cultures pour les essais antileishmaniens

Des formes promastigote ont été obtenues dans un médium de culture M-199 complété avec 40 mM HEPES, 100 mM adénosine, 0,5 mg/L haemin, 10%, sérum de veau fœtal inactivé (SVF) et 50 pl de gentamycine à 26 °C en absence de lumière et sous atmosphère de 5% de C0 ₂ . La différenciation des Promastigotes dans amastigotes axéniques a été effectuée par dilution de 1 x 10 ^e de Promastigotes dans 5 ml de medium amastigote axénique (15 mM KCI ; 8 mM glucose ; 5 mM glutamine, lxM-199, 2,5% BBL™ trypticase™ peptone, 4 mM haemin et 20% de sérum de veau fœtal). Le pH a été ajusté à 5.5. Des Amastigotes axéniques ont été cultivés à 37 °C dans 5% de C0 ₂ . L'ensemble des essais a été conduit avec des parasites dans leur phase de croissance logarithmique.

Exemple 43 évaluation de l'activité biologique des dérivés l,2-dioxolane-3,5-disubstitués

L'activité anti-plasmodiale a été déterminée in vitro contre les souches Leishmania. Donovani (LV9) et Plasmodium falciparum (P. falciparum), utilisant le test de fluorescence SYBR Green I dans des microplaques à 96 puits. Les références négatives ne contiennent pas d'inhibiteur et les références positives contiennent de la chloroquine ou de la Miltéfocine (HEPC). Des solutions stocks ont été préparées dans le DMSO et diluées avec un medium de culture pour conduire à une concentration finale maximale de DMSO de 0,5% dans une volume de 200 pl de culture, contenant 1% de parasitémie et 2,5% d'hématocrite. Les échantillons ont été dilués 2 fois, jusqu'à 0,098 à 100 pg/ml. Après 42 h d'incubation dans une jarre de culture, les plaques ont été gelées à -80 °C pendant la nuit puis lyophilisées. 5 mI d'homogénat a ensuite été additionné à 45 mI de SYBR ^® Green I dans un tampon de lyse sur une plaque PCR. La plaque PCR a été incubée à température ambiante pendant 1 heure et la fluorescence a été mesurée avec un lecteur multi-puits (Eppendorf realplex mastercycler ep gradient S), sur une bande d'excitation de 485 nm et une bande d'émission à 530 nm. L'IC50 moyenne a été estimé avec ICEestimator.

Tableau 3 activité biologique in vitro contre le paludisme

Exemple 44 Détermination de la cytotoxicité des dérivés l,2-dioxolane-3,5-disubstitués

La détermination de la cytotoxicité a été réalisée sur les cellules HUVEC (Human Umbilical Vein Endothélial Cells). Les cellules ont été cultivées en milieu Dulbecco's Modified Eagle medium/nutrient mixture F-12 (DMEM-F12), en présence de 10% de sérum foetal de veau (FBS) plus 1% streptomycin et incubées sous 5% C02 à 37 °C. La cytotoxicité a été évaluée par la technique au MTT (3-(4,5- dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (Mosmann, 1983). Les cellules HUVEC ont été ensemencées dans des plaques de 96 puits, à raison de 15 000 cellules par puits et incubées 24 h jusqu'à ce qu'elles rentrent à plus de 80% de confluence. L'ancien milieu de culture a ensuite été remplacé par du milieu neuf contenant les produits à évaluer à 8 concentrations espacées de raison 2, la concentration finale la plus élevée dans le puits étant de 100 mM. Après 24 h d'incubation, 20 pL d'une solution de MTT à 5 mg/mL, ont été ajoutés à chaque puits et la plaque a ensuite été incubée pendant 3 h. Les cristaux de formazan formés ont été repris dans 100 pl de DMSO et l'absorbance lue avec un lecteur de plaque Eppendorf à 546 nm. La CC50, définie comme la concentration cytotoxique 50%, qui réduit de 50% la viabilité des cellules, a été calculée en utilisant le logiciel GraphPad Prism (Version 5.0, San Diego, CA, USA).

Tableau 4 cytotoxicité des dérivés l,2-dioxolane-3,5-disubstitués

Exemple 45 Evaluation de l'activité antifongique des dérivés l,2-dioxolane-3,5-disubstitués

L'évaluation de l'activité antifongique a été réalisée par détermination des valeurs d'IC ₅₀ par rapport au Candida albicans CAAL93 et à Aspergillus fumigatus ASFU76.

A l'aide d'un microscope objectif x40 et d'une cellule de Malassez, la préparation d'une suspension fongique dans du milieu RPMI 1640 a été effectuée, avec comme concentration 3xl0 ³ spores/mL pour Candida sp, et 2xl0 ⁴ spores/mL pour Aspergillus sp. 100 pL de la suspension contenant le produit à tester ont été ajoutés dans chaque puits à l'exception du témoin négatif. Après 24h, 10 pL de résazurine ont été ajoutés dans chaque puits, puis, au bout de 3h ou 4h pour Candida sp, et 15h à 20h pour Aspergillus sp on lit la plaque au spectrofluorimètre et l'analyse des données permet le calcul des Cl ₅₀ .

Tableau 5 activité antifongique in vitro