本发明专利涉及酮类与吲哚类化合物在酸催化 下反应，生成一类新型吲哚类 化合物， 特别涉及此类新型化合物的制备和抗癌用途。

背景技术

癌症主要是为化学的、物理的、 生物（真菌毒素、 病毒等）的和环境变化的 致癌因素所引起。 癌症因其所在身体部位不一样分为食管癌、 肺癌、 乳腺癌、 肝癌等。 目前虽然对抗癌药物进行大量研究， 市场上也有顺铂、 长春碱、 长春 新碱、 喜树碱及其衍生物、 紫杉醇等一系列抗癌活性药物， 但是还没有活性好 且毒性小或无毒的广谱或窄谱的抗癌药物出现 。 因此， 开发和探求一种髙效低 毒、 具有治疗和预防双重功效的广谱和窄谱抗癌活 性的新化合物， 成为当前一 项具有重要意义的研究工作。

发明内容

本发明的一个方面在于提供一种通式 （1)、 (II)表示的新型抗癌化合物。

其中 Z,选自 0、 S、 R^ CRi; Z ₂ 选自 0、 S、 NR ₂ 、 CR ₂ ; Z ₃ 选自 0、 S、 NR ₃ 、 CR ₃ ; Z ₄ 选自 0、 S、 NR|、 CR4; Ri、 R ₂ 、 、 R4各自独立地选自氢、 氟、 氯、 溴、 碘、 羟基、 氰基、 Cwo-烃基、 ₂₍₎ -烃基氧基、 C _2Q -烃基羰基、

C e-烃基羰基氧基。 其烃基部分可以任选地被一个或多个独立地选 自氟、 氯、 溴和碘的卤素原子取代。

R ₅ 、 各自独立地选自氢、 d. ₄ -烃基、 Cw-烃氧基、 Cw-烃基羰基、 Cw- 烃基羰基氧基、 苯环或取代苯环。

R ₇ 选自氢、 Cn'烃基、 烃基氧基、 烃基羰基、 _ ₂ 。-烃基羰基氧 基、 芳基、 芳杂基或 -CH ₂ -NR _U R ₁₂ , 其中 Ru、 R ₁₂ 各自独立地选自 C^-烃基或 二者由 0、 N或 CH ₂ 连成五元或六元环。 、 R ₉ 相同或不同， 各自独立地选自 氢、 卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 硝基、 -C ₃ 全氟烃基、 ^- 垸氧基、 C _{3 6} 环 氧烷基、 -CH ₂ -C ₃ .C ₆ 环氧垸基、 苄氧基、 饱和或不饱和， 直链或支链 烷 基、 C ₃ _C ₁₍₎ 芳杂环、 C ₃ -C _1e 杂环- (C _r C ₄ )亚烷基， 其中杂环至少包含一个杂原 子 N， 0或8、 -NR ₁₃ Ri4-其中 Ri ₃ 、 R ₁₄ 相同或不同，选自氢、直链或支链 CLC ₄ 垸基、 C ₃ -C ₆ 环垸基、 d-C ₆ 垸酰基、 芳基、 卤素、 叠氮基、 硝基、 氰基。 其中 烷基和环垸基上的氢可以被卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 硝基、 羧基取代。

R ₁₀ 选自氢、 C^o-烃基、 d. -烃基羰基、 芳基、 芳杂基。

根据本发明的某些实施方案， 在通式 （1)、 式 （II )表示的抗癌化合物中， A _t 选自 0、 S、 S ( 0)、 S (O) ₂ 、 NR _1S 。 其中 R ₁₅ 选自氢、 Cwo-烃基、 C _l-20 - 烃基幾基、 芳基、 芳杂基。

本发明的另一个方面在于提供一种制备式 （1)、 式 （H)表示的新型抗癌化 合物的方法， 步骤如下：

1 ) 式（ΠΙ )或式（IV)化合物与式（V)化合物在催化剂的存 在下反应得 到式（I)或式 （Π)化合物。

其中， A!、 Zi, Z ₂ 、 Z ₃ 、 Z ₄ 、 R ₅ 、 Re、 R ₇ 、 、 R ₉ 、 R ₁₍₎ 定义同上。

根据本发明的一些实施方案， 在制备式 （1)、 式 （II)化合物的方法中， 所述 催化剂可以是盐酸、 三氟乙酸、 对甲基苯磺酸、 氨基磺酸、 硅钨酸、 磷钨酸、 磷 钼酸， 其它 Lewis酸或杂多酸。

本发明的另一个方面在于提供一种酮与吲哚衍 生物反应生成一种新化合物的 方法。 其中 A环可以选自五元环或六元环， 其五元或六元环可以选自芳香环、 芳 杂环、非芳香环或非芳香杂环； B环可以选自开环、五元环或六元环， 其五元环 或六元环可以选自非芳香环或非芳香杂环； 、 R ₉ 、 R ₁₍₎ 的定义同上所述。

在本发明的一些实施方案中， 式 （1)、 式 （II)化合物可以制备成晶形或非 晶形， 并且如果是晶体， 则其可以任选成为溶剂化物， 例如作为水合物。 本发 明在其范围内包括化学计量的溶剂化物（如水 合物） 以及含有可变量溶剂 （例 如水） 的化合物。

根据本发明的一些实施方案， 在制备式 （1)、 式 （Π)化合物的方法中， 在 式 （III) 或式 （IV) 化合物和催化剂的乙醇溶液回流下滴加上式 （V)化合物 的乙醇液， 加完后保持温度反应 3h， 蒸干溶剂， 得包含式 （I)或（II)化合物 及其他副反应产物的混合物， 用硅胶色谱柱分离和纯化， 得式 （I)或 （II )化 合物。

本发明的具有抗癌活性的药物通式 （1)、 式 （II)所示的化合物可施用于多 种动物， 包括哺乳动物， 特别是人。 对于需要施用本发明具有生物活性的的药 物通式 （1)、 式（Π )所示的化合物的动物或人类对象， 其剂量可由执业医师根 据该对象的情况， 包括例如患者的疾病严重情况、 一般健康状况、 体重、 年龄 等确定。 本发明的具有生物活性的药物通式（1)、 式（II)所示的化合物可通过 多种合适的途径施用， 包括例如经皮、 透皮和局部施用等。 例如， 可以将本发 明的药物通式 （1)、 （II )所示的化合物制成丸剂、 片剂、 胶囊等， 通过内服经 消化道作用于癌细胞，用于治疗癌症等。本发 明的具有生物活性的药物通式（1)、 (II)所示的化合物的施用频率也可由多种因素� �定，包括例如待治疗的具体疾 病、 对象的一般健康状况等。 通常， 对于人类对象每天用药 1-3次。

本发明在另一方面提供式（1)、（II)所示的新� ��抗癌化合物或溶剂化物在治 疗或预防癌症等中的用途， 包括在患者的局部施用所述化合物， 或对患者的全 身施用所述化合物。

根据本发明的一些实施方案， 所述癌细胞包括胃癌、 肠癌、 肝癌、 胰腺癌、 食道癌、 软骨肉瘤、 黑色素瘤、 霍奇金病、 白血病、 乳腺癌、 前列腺癌、 甲状 腺癌、 皮肤癌、 膀胱癌等。

具体实施方式

下面列举制备例和实施例对本发明加以进一步 说明。这些制备例和实施例不 应理解为对本发明范围的限制。

制备例： 式 （1)、 (II)化合物的制备

在 lmmoL 6-氟硫色满酮（一种式（I)化合物）或 lmmol 5,6-二氢 -4H噻吩 并【2，3-b】噻喃 -4-酮（一种式（II)化合物）和 ImmoL对甲苯磺酸的乙醇溶液 中， 搅拌下滴加 1.2mmoL的吲哚（一种式（V)化合物） 乙醇液， 温度控制在 80'C左右， 保持反应温度反应 3h以上。 反应液回收乙醇， 得包含 4-(lH-吲哚 -3- 基) -6-氟 -2/ -苯并硫吡喃或 4- ( 1H-吲哚 -3-基） 噻吩并【2，3-b】 2H-噻喃及其他 副反应产物的混合物。用硅胶色谱柱分离纯化 得 4-(lH-吲哚 -3-基) -6-氟 -2H-苯并 硫吡喃（一种式（I)化合物）或 4- 吲哚 -3-基）噻吩并【2，3-b】 2H-噻喃（一 种式（II)化合物）， 产率 30-50%。 测得的理化常数见表 1 (化合物 1或化合物 15)。

表 1中的其它化合物按照类似方法采用相应的反� �物制备。

化合物 2: 4-(lH-吲哚 -3-基) -8-氟 -2H-苯并硫吡喃

化合物 3: 4-(lH-吲哚 -3-基) -6-氯 -2H-苯并硫吡喃

化合物 4: 4-(lH-吲哚 -3-基) -8-氯 -2H-苯并硫吡喃

化合物 5: 4-(lH-吲哚 -3-基) -6-甲基 -2H-苯并硫吡喃

化合物 6: 4-(lH-吲哚 -3-基) -8-甲基 -2H-苯并硫吡喃

化合物 7: 4-(lH-吲哚 -3-基) -6-甲基 -7-氟 -2H-苯并硫吡喃

化合物 8: 4-(lH-吲哚 -3-基) -6, 8-二氯 -2H-苯并硫吡喃

化合物 9: 4-(lH-吲哚 -3-基) -6-甲氧基 -2H-苯并硫吡喃

化合物 10: 4-(lH-吲哚 -3-基) -8-氟 -2H-苯并吡喃

化合物 11 : 4-(lH-l-甲基 -吲哚 -3-基) -6-氟 -2H-苯并硫吡喃

化合物 12: 4-(lH-5'-甲基 -吲哚 -3-基) -6-氟 -2H-苯并硫吡喃

化合物 13: 4-(lH-吲哚- 3-基) -2H-噻喃并【2，3-b】吡啶

化合物 14: 4-(lH-N-甲基 -吲哚 -3-基) -2H-噻喃并【2，3-b】吡啶

化合物 15: 4- 吲哚 -3-基) 噻吩并【2,3- b】 2H-噻喃 附表 1、 部分合成化合物的理化常数

Z00000/£10JN3/X3d 8.Ζ.01/£10ί OAV ArH), 7.11 (dd, J = 7.8，

1.2 Hz, IH , =CH-N),

7.04 (ddd, J = 8.1, 5.6,

1.0 Hz, IH, ArH), 6.90

(dd, J = 10.0, 5.8 Hz,

ΙΗ, ΑΓΗ), 6.17 (t, J =

5.8 Hz, IH, =CH), 3.66

- 3.26 (m, 2H, -S-CH2))

δ 8.20 (s, 1H， NH), 7.44

(t, J = 7.9 Hz, 2H,

ArH), 7.34 (d, J = 7.9

Hz, ΙΗ, ΑΓΗ), 7.25 (t, J

= 7.6 Hz, IH ArH,),

7.19 (d, J = 2.4 Hz, IH,

=CH-N), 7.12 (dd, J = 278.10

C ₁₈ H ₁₅ NS

11.4， 4.3 Hz, 2H,ArH), (ESI, m/z+1)

7.01 (dd, J = 7.9, 1.1

Hz, ΙΗ, ΑΓΗ), 6.26 (t, J

= 5.7 Hz, IH, =CH)，

3.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H，

-S-CH2), 2.19 (s,

3H,CH3).

δ 8.18 (s， ΙΗ,ΝΗ), 7.43

(d, J = 8.2 Hz,

lH,ArH), 7.36 (d, J =

8.0 Hz, lH, ArH)„ 7.25

- 7.20 (m, 2H, ArH),

7.12 (d, J = 7.8 Hz, IH, 278.10

C ₁₈ H ₁₅ NS =CH-N), 7.10 - 7.06

(m, 2H, ArH), 6.94 (t, J (ESI, m/z+1)

CH ₃ = 7.6 Hz, IH ^ArH),

6.23 (t, J = 5.8 Hz, IH,

=CH)， 3.49 (d, J = 5.8

Hz, 2H, -S-CH2), 2.45

(s, 3H,CH3)

8.23 (s， IH, NH), 7.46 - 7.40 (m, 2H， ArH), 7.26

- 7.24 (m, IH ,ArH),

296.09

C ₁₈ H ₁₄ FNS 7.23 (dd, J = 8.4， 1.5

Hz, 2H ,ArH), 7.11 (ESI, m/z+1) (ddd, J = 8.0, 7.2, 0.9

Hz, IH, =CH-N), 6.92

(d, J = 11.1 Hz, 1H， ArH), 6.24 (t， J = 5.7

Hz, 1H， =CH)， 3.49 (d，

J = 5.7 Hz, 2H,

-S-CH2), 2.43 - 2.14

(m, 3H,CH3)

δ 8.27 (s， 1H， NH), 7.45

(d, J = 8.1 Hz, 1H，

ArH), 7.36 (d, J = 8.1

Hz, ΙΗ, ΑΓΗ), 7.29 - 7.24 (m， 2H, ArH), 7.20

(d， J = 2.4 Hz, IH, 332.22

C ₁₇ H„C1 ₂ NS

ArH), 7.17 (d, J = 2.1 (ESI, m/z+1) Hz, 1H， =CH-N), 7.15 -

CI

7.10 (m, IH, ArH), 6.27

(t, J = 5.8 Hz, IH,

=CH)， 3.53 (d, J = 5.8

Hz, 2H, -S-CH2)

δ 8.18 (s， 1H， NH), 7.41

(dd, J = 13.6, 8.2 Hz,

2H, ArH), 7.31 (d, J =

8.5 Hz, IH, ArH), 7.23

- 7.18 (m, 2H, ArH),

7.09 - 7.05 (m, III),

294.09

C ₁₈ H ₁₅ NOS 6.84 (d, J = 2.8 Hz, IH,

=CH-N), 6.74 (dd, J = (ESI, m/z+1) 8.5, 2.8 Hz, ΙΗ, ΑΓΗ),

6.27 (t, J = S.7 Hz, 1H，

=CH), 3.59 (s，

3H,OCH3), 3.45 (d, J =

5.7 Hz, 2H， -S-CH2)

δ 8.27 (s, IH, NH), 7.54

(d, J = 7.9 Hz, 1H，

ArH), 7.43 (d, J = 8.2

Hz, IH, ArH), 7.28 - 7.23 (m,2H, ArH), 7.17

- 7.10 (m, 1H， =CH-N), 266.09

C ₁₇ H ₁₂ FNO 6.91 (dd, J = 9.4， 2.7 (ESI, m/z+1)

Hz, IH, ArH), 6.88 - 6.82 (m，2H， ArH), 6.03

(t, J = 4.0 Hz, IH,

=CH)， 4.87 (d, J = 4.0

Hz, 2H)

r00000/CT0ZN3/X3d LZLO iOZ OAV

i00000/Cl0ZM3/X3d 8LZL0l/ l0Z OAV 本发明新型抗癌化合物系列药物如 4-(1 -吲哚 -3-基) -6-氟 -2H-苯并硫吡喃 (表 1化合物 1 )、 4-(lH-吲哚 -3-基) -8-氟 -2H-苯并硫吡喃（表 1化合物 2)、 4-(1Ν- 吲哚 -3-基) -6-氯 -2H-苯并硫吡喃 （表 1化合物 3)、 4-(lH-吲哚 -3-基) -8-氯 -2H-苯 并硫吡喃 （表 1化合物 4)、 4-(1 -吲哚 -3-基) -6-甲基 -2H-苯并硫吡喃 （表 1化合 物 5)、 4-(lH-吲哚 -3-基) -8-甲基 -2H-苯并硫吡喃（表 1化合物 6)、 4-(lH-吲哚 -3- 基) -6-甲基 -7-氟 -2 /-苯并硫吡喃（表 1化合物 7)、4-(lH-吲哚 -3-基) -6, 8-二氯 -2H- 苯并硫吡喃 （表 1化合物 8)、 4-(lH-吲哚 -3-基) -6-甲氧基 -2H-苯并硫吡喃 （表 1 化合物 9)、 4-(lH-吲哚 -3-基) -8-氟 -2H-苯并吡喃（表 1化合物 10)、 4-(lH-l-甲基 - 哚 -3-基) -6-氟 -2H-苯并硫吡喃 （表 1化合物 11 )、 4-(1 -5'-甲基』引噪 -3-基) -6- 氟 -2H-苯并硫吡喃（表 1化合物 12、 4-(lH-吲哚 -3-基 )- 2H-噻喃并【2，3-b】吡啶

(表 1化合物 13 )、 4-(lH小甲基 -吲哚 -3-基) - 2H-噻喃并【2，3-b】吡啶、 4- 吲哚 -3-基） 噻吩并【23-b】 2H-噻喃 （表 1化合物 15) 过对 9种癌细胞， 釆用 二倍浓度稀释法进行体外抗癌实验， 结果参见附表 2 (化合物 1~15 浓度为 lO g mL时的抑制率）。

供试癌细胞：

肝癌 HEPG-2、胃癌 SGC7901、肺癌细胞 A549、胃癌 BGC- 823、白血病 K562、 乳腺癌 MCF-7、 宫颈癌 Hda、 黑色素瘤 A375、 霍结肠癌 LS174T。 【癌细胞购自 中国军事医学科学院】

细胞培养： RPMI Medium 1640细胞培养基， 10% (体积分数） 小牛血清和 0.01% L-谷氨酰胺配制成培养液。培养的细胞株置于 37°C、 5% (体积分数） CO, 饱和湿度下常规培养传代， 实验均用处于对数生长期的细胞。

MTT实验： 用 0.25%胰酶将细胞消化并制成单细胞悬液，按每� �� 6000-7000个 细胞接种于 96板， 37'C、 5% (体积分数） C0 ₂ 过夜,加入不同浓度的样品， 分别 以单纯的培养液和未经药物作用的细胞作为空 白对照和阴性对照， 每组设 8个复 孔， 继续培养 48或 72h。 每孔加 MTT (5mg/niL ) 20μί继续培养 4h, 弃上清液， 每孔加 DMSO ^50μL _t 37°C孵育 10min， 酶标仪检测 570ηπ波长处的吸光度 (Α570 ) 值。 按以下公式计算平均抑制率：

抑制率 = (Α阴性对照 -Α实验样品） I (Α阴性对照 -Α空白对照） xlOO% 从实验结果可以看出，新型抗癌化合物系列化 合物对癌细胞也都有不同程度 的抑制活性。

总之， 本发明涉及到的药物， 都是以各种环酮作为原料合成出来的， 合成反 应过程中用到的各种化学试剂都是常见和简单 易得的， 反应的收率也比较理想。 通过药理毒理学实验， 表明本发明的系列化合物对癌细胞都有不同程 度的抑制 活性。

本发明化合物广泛应用于抗癌领域， 有广阔的研究价值和应用前景。

以上通过举例说明的方式描述了本发明。 但是， 应当理解， 本发明绝不仅仅 限于这些具体实施方式。 普通技术人员可以对本发明进行各种修改和改 动而不 背离本发明的精神和范围。 表 2: 新 ⁷ ^抗癌化合物及其衍生物 (浓度为 lO g/ml)对不同癌细胞的抑制率(％)

15 27.78 45.56 76.11 45.23 55.36 50. 1 22.67 38.90 61.28 注： 1: 4-(lH-吲哚 -3-基) -6-氟 -2H-苯并硫吡喃 （表 1化合物 1); 2： 4-(lH- 吲噪 -3-基) -8-氟 -2H-苯并硫吡喃 （表 1化合物 2); 3： 4-(lH-吲哚 -3-基) -6-氯 -2//- 苯并硫吡喃 （表 1化合物 3); 4： 4-(1//-吲哚 -3-基) -8-氯 -2//-苯并硫吡喃 （表 1 化合物 4); 5： 4-(lH-吲哚 -3-基) -6-甲基 -2H-苯并硫吡喃（表 1化合物 5); 6: 4-(1 - 吲哚 -3-基) -8-甲基 -2H-苯并硫吡喃 （表 1化合物 6); 7: 吲哚 -3-基) -6-甲基

-7-氟 -2H-苯并硫吡喃 （表 1化合物 7); 8： 4-(lH-吲哚 -3-基) -6, 8-二氯 -2H-苯并 硫吡喃 （表 1化合物 8); 9： 4-(lH-吲哚 -3-基) -6-甲氧基 -2H-苯并硫吡喃 （表 1 化合物 9)； 10:4-(1H-吲哚 -3-基) -8-氟 -2H-苯并吡喃（表 1化合物 10); 11:4-(1H-1- 甲基 -吲哚 -3-基) -6-氟 -2H-苯并硫吡喃（表 1化合物 11); 12： 4-(lH-5'-甲基 -吲哚 -3-基) -6-氟 -2H-苯并硫吡喃（表 1化合物 12); 13： 4-(lH-吲哚 -3-基 )-2 /-噻喃并 【2，3-b】吡啶（表 1化合物 13): 14： 4-(lH-l-甲基-吲哚 -3-基) -2H-噻喃并【2，3-b】 吡啶（表 1化合物 14); 15： 4- (1H-吲哚 -3-基） 噻吩并【2，3-b】 2H-噻喃 （表 1 化合物 15)。