Beschreibung

Es ist bereits bekannt, daß der Ca-aAntagonist Verapamil (Merck-Index 1989, Nr. 9851) und der ACE-Inhibitor Trandolapril (= N- (lS-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl-2S, 3aR, 7aS-octa- hydroindol-2-carbonsäure, US-PS 4 933 361) blutdrucksenkende Eigenschaften besitzen. Dasselbe gilt für eine Kombination aus beiden Substanzen (DE 41 09 134).

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Kombi¬ nation aus Verapamil und Trandolapril im Verhältnis 670:1 bis 20:1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und Behand¬ lung des Insulinresistenz-Syndroms.

Das angegebene Verhältnis bezieht sich auf Gewichtsteile. Bevorzugt ist ein Verhältnis von 300:1 bis 50:1.

In der Kombination kann das Verapamil in Form eines physiologisch verträglichen Salzes vorliegen. Zur Salzbildung mit Verapamil kommen insbesondere Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Amidosulfonsäure und Oxal¬ säure in Betracht. Bevorzugtes Salz ist das Hydrochlorid.

Das Trandolapril kann in der Kombination ebenfalls als Salz vor¬ liegen. Da Trandolapril sowohl eine saure als auch basische Gruppe besitzt, kann es sowohl mit den oben genannten Säuren als auch mit physiologisch verträglichen Basen, wie Alkali- oder Erd- alkalihydoxiden, Salze bilden. Bevorzugt ist das freie Trando¬ lapril.

Kardiovaskuläre Erkrankungen, die unverändert die Mehrzahl der Todesfälle in den westlichen Ländern verursachen, unterliegen traditionell hauptsächlich folgenden drei Risikofaktoren: Hyper¬ tonie, Hypercholesterinämie und Rauchen. Daneben ist in den letz¬ ten Jahren das Insulinresistenzsyndrom (Synonym: Syndrom X, meta- bolic cardiovascular syndrome mit Hyperinsulinämie) als vierter Risikofaktor erkannt worden [Diabetes 12, 1595 (1988), J. Cardio- vasc. Pharmac. 20 (Suppl. 8) S. 5 - S. 10 (1992)]. Insulinresi¬ stenz ist definiert als eine pathophysiologische Situation, in der der Skelettmuskel nur noch reduziert auf Insulin anspricht, d.h. nur reduziert Glukose aufnimmt. Das führt kompensatorisch zu einer erhöhten Insulinproduktion, so daß eine Hyperinsulinämie resultiert. Aus diesem Zustand kommt es dann zu einem Übergang in

den nicht msulmabhangigen Diabetes mit individuell stark wechselnder Progredienz. Es gilt inzwischen als wissenschaftlich gesichert, daß die bei diesem Syndrom auftretende Hyperinsulin¬ ämie durch die mitogene Wirkung des Insulins ein atherogenes Potential darstellt, das morphologische Veränderungen in der Gefaßwand (z.B. Koronarokklusion) zur Folge hat [J. Cardiovasc. Pharmac. 2SL (Suppl. 11) S. 1 - S. 16 (1992]. Im Rahmen der Thera¬ pie kommt der Beachtung dieses metabolischen Syndroms besondere Bedeutung deshalb zu, weil inzwischen bekannt ist, daß pharmako- therapeutisch verwendete Diuretika und ß-Blocker die Insulinresi¬ stenz fordern, Kalziumantagonisten dagegen metabolisch neutral sind und ACE-Inhibitoren die Insulinresistenz sogar abzuschwächen vermögen [J. Cardiovasc. Pharmac. 2 L (Suppl. 11), S. 77 - S. 84 (1992)]. Praklinische Befunde geben nun Hinweise dafür, daß eine Kombination eines ACE-Inhibitors und eines Kalziumantagonisten überraschenderweise nicht nur die Insulinresistenz bessern, sondern sogar zu einer Herstellung der normalen Insulinsensiti- vitat fuhren.

Für die neue Indikation kann die Kombination in üblicher Weise oral verabfolgt werden.

Die Dosierung hangt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel betragt die tagli- ehe Dosis zwischen 50 und 480 mg Verapamil und 0,2 bis 4 mg Tran¬ dolapril.

Die Kombination kann in den gebrauchlichen galenischen Applika¬ tionsformen fest oder flussig angewendet werden, z.B. als Tablet- ten, Filmtabletten, Retardtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Pellets, Retardpellets oder Losungen. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll¬ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ- reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Losungsmitteln, Retardierungsmitteln und/oder Anti- oxidantien verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al: Pharma¬ zeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normaler- weise m einer Menge von 10 bis 90 Gew.-%.

In der Kombination können sowohl Verapamil alleine als auch beide Einzelstoffe in retardierter Form vorliegen. Das Verapamil liegt vorzugsweise als Retardform und das Trandolapril in einer Instant-Release-Form vor.

Die phar akologische Untersuchung der Kombination wurde an zwei verschiedenen Modellerkrankungen der Ratte durchgeführt, nämlich an der obesen Zucker-Ratte sowie an der spontan hypertensiven Ratte des Stroke-prone-Stammes (SHRSP) . Die ZUCKER-Ratte wurde als Modell für die Insulinresistenz des Menschen verwendet, und sie ist durch die typischen Merkmale Hyperinsulinämie und redu¬ zierte Glukoseaufnahme in den Skelettmuskel in Gegenwart von Insulin gekennzeichnet. Hochdruck-Ratten weisen als Ausdruck der Glukose-StoffWechselStörung eine erhöhte Ausscheidung von Glukose mit dem Harn (Glukosurie) auf.

Die Experimente wurden wie folgt durchgeführt:

1. Obese Zucker-Ratten erhielten an 14 aufeinanderfolgenden Tagen oral Trandolapril (1 mg/kg/Tag p.o.) oder Verapamil

(20 mg/kg/Tag p.o.) oder die Kombination beider Substanzen in den vorgenannten Dosierungen. Als Kontrolle dienten placebo- behandelte Tiere desselben Stammes. Von den so vorbehandelten Tieren wurde ein Skelettmuskel der Extremität (Musculus trochlearis) entnommen und in vitro 20 min in Gegenwart von Insulin (2 mUnits/ml) und metabolisch stabiler Desoxyglukose inkubiert. Gemessen wurde die pro Zeit in die Muskulatur auf¬ genommene Menge an 2 Desoxyglukose. Die Befunde sind in der Tabelle 1 dargestellt und zeigen, daß die Kombination von Verapamil und Trandolapril zu einer signifikant stärkeren

Glukoseaufnahme in den Skelettmuskeln führt als bei Gabe von Trandolapril bzw. Verapamil allein. Die Glukoseaufnahme unter der Kombinationsbehandlung übertrifft sogar diejenige von gesunden Kontrolltieren (mageren Zucker-Ratten) .

2. SHRSP wurden 16 Wochen lang täglich mit Verapamil (20 mg/kg/ Tag p.o.) oder Trandolapril (0,03 mg/kg/Tag p.o.) oder der Kombination beider in den vorgenannten Dosierungen behandelt. Am Ende der Behandlung wurde die renale Glukoseausscheidung dieser Tiere im Vergleich zu placebobehandelten Kontrollen für 24 h gemessen. Die in der Tabelle 2 dargestellten Ergeb¬ nisse zeigen, daß die Kombination die Glukosurie signifikant stärker reduziert als bei Behandlung mit dem Kalziumantago¬ nisten oder dem ACE-Inhibitor allein.

Länger dauernde Anwendung einer Kombination des Kalziumantago¬ nisten Verapamil und des ACE-Inhibitors Trandolapril führen bei Ratten mit einer Glukose-Stoffwechselstörung (Insulinresistenz) zu einer überraschenden protektiven Wirkung, die den Effekt der Gabe der EinzelSubstanz signifikant übertrifft. Das an diesen Modellen gefundene synergistische Verhalten beider Wirkstoffe läßt erwarten, daß diese Kombination erfolgreich bei der Behand-

lung des Risikofaktors Insulinresistenzsyndrom bei Menschen ein¬ gesetzt werden kann und in der Lage ist, die Entwicklung vom latenten zum manifesten Diabetes, beispielsweise zu insulinresi- stenten Hypertonieformen und insbesondere zu arteriosklerotischen Folgeerkrankungen, aufzuhalten und die Mortalitätsrate dieser Erkrankung zu senken.

Tabelle 1

Wirkung von Verapamil, Trandolapril und der Kombination auf die durch Insulin stimulierte Aufnahme von 2-Desoxyglukose (DG) in die Skelettmuskulatur der Zucker-Ratte (Mittelwerte)

Behandlung mit Dosis DG-Aufnah e (mg/kg/die p.o. ) (p mol/mg Muskel (20 min) )

Placebo - 111

Verapamil 20 137

Trandolapril 1.0 176

Verapamil 20 214 plus Trandolapril + 1.0

Tabelle 2

Wirkung von Verapamil, Trandolapril und der Kombination auf die Glukosurie der SHRSP (Mittelwerte)

Behandlung mit Dosis Glukosurie (mg/kg/die p.o. ) (mmol/kg/die)

Placebo - 0.78

Verapami1 20 0.26

Trandolapril 0.03 0.44

Verapamil 20 0.12 plus Trandolapril + 0.03

Beispiel

In eine Hartgelatinekapsel wurden eine Verapamil-HCl-Retard- tablette mit 120 mg Wirkstoff und ein Trandolapril-Granulat mit 0,5 mg nicht reardiertem Trandolapril gefüllt und anschließend die Kapsel verschlossen.