本发明涉及橙皮素的新用途，特别是在化妆品 方面的新用途， 更特别是橙皮素作为改善皮肤微循环的化学成 分的作用， 特别是 在用于祛除眼部黑眼圏方面的新用途。 背景技术

人体眼部皮肤的构造有别于人体肌肤的其它部 位， 首先眼部 周围的颧骨之上和鼻梁两旁是血管和淋巴的 "输送位点" , 该部 位是面部微静脉交汇的场所， 并且血管非常幼细而丰富， 若眼部 微循环不足， 将导致血液循环不畅或组织水肿造成血液瘀肿 、 水 分囤积； 同时， 眼部周围的皮肤非常薄仅为其他部位皮肤厚度 的

1/10, 通过光线折射后极易在眼周出现紫黑色， 形成黑眼圏。 而 疲劳、 压力、 睡眠不足等原因， 是导致微循环障碍的重要因素， 加之年岁渐长， 肌肤每十年就会减少约 6%的厚度， 黑眼圏将更加 明显。 因此无论短暂的或长期的， 不同年龄的女性都曾经或一直 有被黑眼圏问题所困扰的经历， 需通过改善眼周肌肤的微循环加 以改善。

文献报道很多天然植物提取物经口服和静脉等 途径应用后可 以显著改善皮肤的微循环， 如： 红花提取物、 丹参提取物、 银杏 叶提取物、 假叶树提取物、 金雀花提取物、 柑橘提取物、 人参提 取物等。 同时也有文献报道了从上述植物提取物中提取 纯化到的 一些单体成分如丹参酮、 人参皂甙、 P -七叶皂苷、 鲁斯可皂苷、 银杏黄酮等局部外用于人体皮肤后对微循环的 作用， 结果表明这 些化学物质经局部施用于皮肤表面后均不能显 著改善皮肤微循 环。 目前市面上所售的改善皮肤微循环（例如改善 眼部皮肤微循 环，例如祛除黑眼圏）的眼部产品层出不穷， 大多是添加了一些植 物提取物， 但是一方面这些提取物中是何种或何类成分发 挥效果 不明确， 另一方面这些产品祛除黑眼圏的效果并不明显 ， 大多数 改善皮肤微循环（例如用于祛黑眼圏）的产品 经消费者使用后并未 产生预期的效果 (例如祛黑眼圏功效）。 因此寻找经局部外用后能 显著改善皮肤微循环的化学物质，用以开发改 善皮肤微循环（例如 改善眼部皮肤微循环，例如祛除黑眼圏）的产 品，特别是祛除黑眼 圏的眼部护理产品， 仍是本领域人员重点研究的方向。

橙皮素是一种二氢黄酮， 来源于芸香科柑桔属的果皮或果实 中， 其结构式如下：

分子量是 610. 57 , 常温下为淡黄色针状结晶。 作为中药中的 一种重要的活性物质， 橙皮素具有很多重要的生物学及药效学活 性， 主要包括抗氧化、 抗炎、 降血脂、 保护心血管、 抗癌等多方 面的作用，但橙皮素在改善皮肤微循环方面的 用途尚未见有报道。 开发新的具有改善皮肤微循环作用的产品特别 是具有改善眼部皮 肤微循环作用的产品， 仍是本领域技术人员期待的。 发明内容

本发明的目的在于提供橙皮素在改善皮肤微循 环（例如改善 眼部皮肤微循环，例如祛除黑眼圏）的方面的 新用途。本发明令人 意外地发现， 使用橙皮素或者包含橙皮素的植物提取物可以 有效 地改善皮肤微循环， 特别是改善眼部皮肤微循环， 更特别是可以 有效地祛除黑眼圏。 本发明基于上述发现而得以完成。

明概迷:

为此， 本发明第一方面提供了橙皮素或包含橙皮素的 植物提 取物在制备用于改善和 /或促进皮肤微循环， 或者消除和 /或緩解 与皮肤微循环不良有关的病症或状态的产品中 的用途。

根据本发明第一方面的用途， 其中所述皮肤微循环是眼部皮 肤微循环。

根据本发明第一方面的用途， 其中所述与皮肤微循环不良有 关的病症或状态是指与眼部皮肤微循环不良有 关的病症或状态。

根据本发明第一方面的用途， 其中所述与眼部皮肤微循环不 良有关的病症或状态是指黑眼圏。

根据本发明第一方面的用途， 其中所述包含橙皮素的植物提 取物是指由芸香科柑桔属植物的果皮和 /或果实中或是茜草科植 物栗猪殃殃地上部位提取获得的提取物。

根据本发明第一方面的用途， 其中所述包含橙皮素的植物提 取物是指由芸香科柑桔属植物的果皮和 /或果实中或是茜草科植 物栗猪殃殃地上部位提取获得的提取物， 并且该提取物中橙皮素 含量不低于 50重量％。 在一个优选实施方案中， 该提取物中橙皮 素含量达到 60重量％以上、 70重量％以上、 80重量％以上、 85重 量％以上、 90重量％以上、 或 95重量％以上。

根据本发明第一方面的用途， 其中所述产品是局部施用的产 品。

根据本发明第一方面的用途， 其中所述产品是皮肤外用的局 部施用的产品。

根据本发明第一方面的用途， 其中所述产品是用于眼部皮肤 的局部施用的产品。

根据本发明第一方面的用途， 其中所述产品是化妆品。 根据本发明第一方面的用途，其中所述产品是 呈溶液、乳状、 膏状、 乳膏、 或凝胶的形式。

根据本发明第一方面的用途，其中所述产品中 包含： （1)橙皮 素或包含橙皮素的植物提取物， 和（2)生理学可接受的赋形剂。

根据本发明第一方面的用途，其中所述产品中 包含： （1)橙皮 素或包含橙皮素的植物提取物，和（2)生理学� ��接受的赋形剂； 并 且其中所述橙皮素或包含橙皮素的植物提取物 占该产品总重量的 百分数以橙皮素计为 0. 01-20重量％。在一个实施方案中。所述橙 皮素或包含橙皮素的植物提取物占该产品总重 量的百分数以橙皮 素计为 0. 05-15重量％、 0. 1-10重量％、 0. 2-10重量％、 或 0. 2-5 重量％。 本发明第二方面提供一种组合物，其包含： （1)有效量的橙皮 素或包含橙皮素的植物提取物，和任选的（2)� ��理学可接受的赋形 剂。

根据本发明第二方面的组合物，其包含： （1)有效量的橙皮素 或包含橙皮素的植物提取物， 和任选的（2)生理学可接受的赋形 剂； 并且其中所述橙皮素或包含橙皮素的植物提取 物占该组合物 总重量的百分数以橙皮素计为 0. 01-20 重量％。 在一个实施方案 中。 所述橙皮素或包含橙皮素的植物提取物占该组 合物总重量的 百分数以橙皮素计为 0. 05-15重量％、 0. 1-10重量％、 0. 2-10重量 %、 或 0. 2-5重量％。

根据本发明第二方面的组合物， 其中所述包含橙皮素的植物 提取物是指由芸香科柑桔属植物的果皮和 /或果实中或是茜草科 植物栗猪殃殃地上部位提取获得的提取物。

根据本发明第二方面的组合物， 其中所述包含橙皮素的植物 提取物是指由芸香科柑桔属植物的果皮和 /或果实中或是茜草科 植物栗猪殃殃地上部位提取获得的提取物， 并且该提取物中橙皮 素含量不低于 50重量％。 在一个优选实施方案中， 该提取物中橙 皮素含量达到 60重量％以上、 70重量％以上、 80重量％以上、 85 重量％以上、 90重量％以上、 或 95重量％以上。

根据本发明第二方面的组合物，其是用作改善 和 /或促进皮肤 微循环，或者消除和 /或緩解与皮肤微循环不良有关的病症或状态 的产品。在一个实施方案中， 所述皮肤微循环是眼部皮肤微循环。 在一个实施方案中， 所述与皮肤微循环不良有关的病症或状态是 指与眼部皮肤微循环不良有关的病症或状态。 在一个实施方案中， 其中所述与眼部皮肤微循环不良有关的病症或 状态是指黑眼圏。

根据本发明第二方面的组合物， 其是用作局部施用的产品。 根据本发明第二方面的组合物， 其是用作皮肤外用的局部施 用的产品。

根据本发明第二方面的组合物， 其是用作眼部皮肤的局部施 用的产品。

根据本发明第二方面的组合物， 其是化妆品。

根据本发明第二方面的组合物， 其是呈溶液、 乳状、 膏状、 乳膏、 或凝胶的形式。 本发明第三方面提供在有需要的个体中改善和 /或促进皮肤 微循环，或者消除和 /或緩解与皮肤微循环不良有关的病症或状态 的方法， 该方法包括给该个体施用有效量的橙皮素或包 含橙皮素 的植物提取物。

根据本发明第三方面的方法， 其中所述皮肤微循环是眼部皮 肤微循环。

根据本发明第三方面的方法， 其中所述与皮肤微循环不良有 关的病症或状态是指与眼部皮肤微循环不良有 关的病症或状态。 根据本发明第三方面的方法， 其中所述与眼部皮肤微循环不 良有关的病症或状态是指黑眼圏。

根据本发明第三方面的方法， 其中所述包含橙皮素的植物提 取物是指由芸香科柑桔属植物的果皮和 /或果实中或是茜草科植 物栗猪殃殃地上部位提取获得的提取物。

根据本发明第三方面的方法， 其中所述包含橙皮素的植物提 取物是指由芸香科柑桔属植物的果皮和 /或果实中或是茜草科植 物栗猪殃殃地上部位提取获得的提取物， 并且该提取物中橙皮素 含量不低于 50重量％。 在一个优选实施方案中， 该提取物中橙皮 素含量达到 60重量％以上、 70重量％以上、 80重量％以上、 85重 量％以上、 90重量％以上、 或 95重量％以上。

根据本发明第三方面的方法， 其中所述有效量的橙皮素或包 含橙皮素的植物提取物是以局部施用的产品的 形式施用的。

根据本发明第三方面的方法， 其中所述有效量的橙皮素或包 含橙皮素的植物提取物是以皮肤外用的局部施 用的产品的形式施 用的。

根据本发明第三方面的方法， 其中所述有效量的橙皮素或包 含橙皮素的植物提取物是以用于眼部皮肤的局 部施用的产品的形 式施用的。

根据本发明第三方面的方法， 其中所述有效量的橙皮素或包 含橙皮素的植物提取物是以化妆品的形式施用 的。

根据本发明第三方面的方法， 其中所述有效量的橙皮素或包 含橙皮素的植物提取物是以呈溶液、 乳状、 膏状、 乳膏、 或凝胶 的形式施用的。

本发明任一方面或该任一方面的任一具体实施 方案所具有的 特征同样适用于该方面的其它任一具体实施方 案， 也同样适用于 其它任一方面或其它任一方面的任一具体实施 方案。 发明详迷:

下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描 述。

本发明所引述的所有文献， 它们的全部内容通过引用并入本 文， 并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一 致时， 以本发 明的表述为准。 此外， 本发明使用的各种术语和短语具有本领域 技术人员公知的一般含义， 即便如此， 本发明仍然希望在此对这 些术语和短语作更详尽的说明和解释， 提及的术语和短语如有与 公知含义不一致的， 以本发明所表述的含义为准。

如本文所述的， 术语 "皮肤微循环" ， 是指皮肤真皮层下的 微血管网， 是循环的终末部分， 属于毛细血管， 是动静脉交接点， 是血液与组织细胞进行物质交换的场所。 皮肤微循环是一个复杂 的动力系统， 对皮肤颜色、 温度调节、 皮肤代谢和透皮转运起着 非常重要的作用， 直接影响皮肤的健康。

如本文所述的，术语"与皮肤微循环不良有关� �病症或状态"， 是指由于皮肤局部微循环不良或障碍而出现的 病理性或非病理性 的身体状态或者异常情况， 例如皮炎、 色素沉着、 皮肤老化、 皮 肤苍白、 红血丝、 局部皮肤瘀肿、 局部水分囤积、 黑眼圏等。

如本文所述的， 术语 "改善" 、 "促进" 、 "消除" "緩解" ， 例如本文所述 "改善和 /或促进皮肤微循环" 和 "消除和 /或緩解 与皮肤微循环不良有关的病症或状态" ， 是指使由于皮肤局部微 循环不良或障碍而出现病理性或非病理性的身 体状态或者异常情 况产生有益的作用， 例如改善皮肤局部微循环、 促进皮肤局部微 循环、 消除由于皮肤局部微循环不良或障碍而出现病 理性或非病 理性的身体状态或者异常情况、 緩解由于皮肤局部微循环不良或 障碍而出现病理性或非病理性的身体状态或者 异常情况。 例如改 善红血丝、 消除色素沉着、 消除水肿、 緩解瘀肿、 消除黑眼圏等。 如本文所述的， 术语 "生理学可接受的"是指生理学相容的， 特别是皮肤外用产品中使用的与皮肤接触时可 以使用的， 例如不 产生对皮肤的刺激性等副作用。 特别是例如化妆品中可以使用的 稀释剂、 表面活性剂、 增稠剂、 润肤剂等。

如本文所述的， 术语 "有效量"是指可在受试者中实现治疗、 预防、 减轻和 /或緩解本发明所述疾病或病症的剂量。

如本文所述的， 术语 "组合物" ， 其还可以是指 "化妆品" 、 "化妆品组合物" 、 "药物组合物" ， 其可用于在个体中实现治 疗、 预防、 减轻和 /或緩解本发明所述疾病、 病症、 或身体状态。

如本文所述的， 术语 "个体" ， 其还可以是指 "受试者" 、 "患者 "或者其它接受本发明组合物以改善和 /或促进其出现的皮 肤微循环，或者消除和 /或緩解其出现的与皮肤微循环不良有关的 病症或状态的动物， 特别是哺乳动物， 例如人、 狗、 猴、 牛、 马 等， 特别是人。

如本文所述的， 术语 "眼部皮肤微循环" 是指眼睛周围的皮 肤中的微循环。

根据本发明， 所述橙皮素可由芸香科柑桔属的果皮或果实中 或是茜草科植物栗猪殃殃地上部位提取获得， 也可以根据本领域 已知的化学方法合成或经生物转化而得。 该橙皮素可以是单体化 合物， 也可以是橙皮素含量不低于 50%的提取物。 在本发明中， 以橙皮素单体化合物使用量计， 橙皮素以 0. 01%- 20%、 优选 0. 05%-15%、 最优选 0. 1%-10%的浓度用于本发明的组合物中。

本发明也包括含橙皮素的化妆品护肤组合物。

本发明涉及一种化妆品护肤组合物， 该组合物包括： （1)以 0. 1%- 10%重量的量存在的橙皮素； 和（2)化妆品中可接受的媒介 物。

在本发明的组合物中使用橙皮素是为了达到祛 除眼部黑眼圏 的效果。

本发明的组合物和方法还包括化妆品中可接受 的媒介物来作 为组合物中活性成分的稀释剂、 分散剂或载体， 从而当组合物用 于皮肤时促进其分布。

水以外的媒介物包括液体或固体润肤剂、表面 活性剂、溶剂、 增稠剂。

各种类型的活性成分都可存在于本发明的化妆 品组合物中。 活性物质被定义为不同于润肤剂和仅改善组合 物的物理性能的成 分的物质。

按照本发明， 通过局部应用橙皮素， 可达到减少或消除眼部 黑眼圏的作用。

本发明涉及橙皮素在化妆品方面的新用途， 特别是橙皮素作 为改善皮肤微循环的化学成分在祛除眼部黑眼 圏方面的新用途。 优选在该用途中， 所述橙皮素以占组合物 0. 01%-10%重量的量存 在。

为了更好地利用橙皮素， 本发明对橙皮素局部施用于皮肤表 面的促微循环效果进行了研究， 结果表明橙皮素局部外用后可明 显改善皮肤微循环， 本发明人将其应用于眼部护理产品中， 发现 橙皮素具有明显地祛除黑眼圏的作用。 具体实施方式

通过下面的实例可以对本发明进行进一步的描 述， 然而， 本 发明的范围并不限于下述实例。 本领域的专业人员能够理解， 在 不背离本发明的精神和范围的前提下， 可以对本发明进行各种变 化和修饰

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法 进行一般性和 /或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使� �的许多材料和操作 方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作 尽可能详细的描述。 在下面的实施例中， 如果无其它特别的说明， ％表示 Wt% , 即重量 百分数。 实施例 1 : 用激光多普勒观察局部外用橙皮素对皮肤微循 环 的影响

促微循环试验方法：取体重为 3. 0-3. 5kg雄性日本大耳白兔， 背部剃毛后，用记号笔在兔子无毛区划定测试 血流的 10个点，左 右侧各 5个点， 画点避开大血管； 涂样品前， 用激光多普勒血流 仪测定各组实验兔子 10点的血流基础值，各组兔子背部左侧涂抹 空白溶液，右侧涂抹含橙皮素的溶液 (三组动物， 药液浓度分别为 0. 5%、 1。/»、 2%, 每动物用量 0. 1亳升）， 每个浓度样品平行 3只兔 子。 以类似方法口服 2%的药液, 用药量为 2%药液涂抹组的 100 倍。 用药后每经 1小时用激光多普勒血流仪测定相同部位的血� � 值， 共测定 24小时， 并计算血流变化指数， 评价橙皮素对兔子背 部血流的影响，血流变化指数越高表示促进微 循环作用效果越好。 实验结果用 SPSS11. 5软件进行统计分析，计量资料应用 t检验评 价试验结果， P < 0. 1即可被认为具有统计显著性。 在表 1的结果 中列出了在 24小时的测试中， 出现 P < 0. 1的全部时间点。

不同浓度橙皮素促进家兔皮肤微循环的作用

注： 表中 "一" 表示在 24小时的测试中， 未出现 Ρ < 0. 1的时间 试验结果表明， 兔子背部涂抹含不同浓度橙皮素的样品后， 与空白侧相比， 能显著提高兔子皮肤微血管血流。 实施例 2: 橙皮素祛除眼部黑眼圏的效果

方法： 本研究采用 8周两种配方两侧眼部对比使用试验。 在本研究中招募了中重度黑眼圏志愿者 50名，保证每个成对 比较组有效人数为 15人。在受试者间随机分配并左 /右平衡使用， 眼部一侧涂抹含橙皮素的组合物， 另一侧涂抹不含橙皮素的组合 物， 持续 8周。 在 0周（处理前）、 2周、 4周、 6周和 8周对其祛 除黑眼圏效果进行功效评价。

功效评价方法： 试验 0天拍摄受试者的眼部图像作为基准资 料， 试验 2、 4、 6和 8周进行图像拍摄。 采用 photoshop软件 Lab 系统进行色度分析计算， 以 L值表示眼部肌肤白度， L值越高说 明皮肤越白， 与基准资料对比分析， SPSS统计结果用以评定产品 功效， P < 0. 1即可被认为具有统计显著性。

测试者使用表 2中的基础配方和表 3中的组合物进行测试。 表 2 基础配方

表 3 组合物

进行以下成对比较：

成对比较 1: 组合物 1 (基础配方）对组合物 2 (基础配方 +0. 5% 橙皮素）；

成对比较 2: 组合物 1 (基础配方）对组合物 3 (基础配方 +2%橙 皮素）；

成对比较 3: 组合物 1 (基础配方）对组合物 4 (基础配方 +10% 橙皮素提取物）。

获得的结果列于表 4A至 4C:

表 4A 成对比较 1对黑眼圏的平均改善

"基础配方 +0. 5%橙皮素在使用 6 周开始提供了比基础配方 显著更大的改善 (P < 0. 05)。

#无活性成分的基础配方亦出现变化，扣除此� �化有助于提高 试验的准确性。 出现此基础配方出现变化的原因可能包括但不 限 于： 基础配方本身的刺激作用、 受冷热刺激、 情绪、 以及拍摄环 境明暗度等非客观因素。 这些因素均可能会导致 L值发生变化， 从而降低测试结果的客观性， 因此在实验过程中需严格控制实验 条件。 在实验方法中设置左右眼自身对照， 可以最大程度地消除 或平衡实验过程中无关变量的影响， 因此实验组与对照组两者之 差异， 可认定为是来自实验变量的效果。 如在本实施例中， 测试 结果表明涂抹基础配方一侧的 L值在不同测试时间内均有不同程 度的增加，说明在该实验条件下非客观因素对 L值有一定的影响， 而涂抹添加橙皮素一侧的 L值增加的程度更高， 与前者相比具有 显著性， 并且说明该显著性是橙皮素的效果所致。 表 4B 成对比较 2对黑眼圏的平均改善

" 基础配方 +2%橙皮素在使用 2 周开始提供了比基础配方显 著更大的改善 (P < 0. 05)。 表 4C 成对比较 3对黑眼圏的平均改善

" 基础配方 +10%橙皮素提取物在使用 2周开始提供了比基础 配方显著更大的改善（P < 0. 05) 以上成对比较结果表明， 组合物中添加了橙皮素后， 与不添 加橙皮素的组合物相比， 具有显著地改善黑眼圏的作用。 该实施 例说明橙皮素可用于改善皮肤微循环特别是眼 周皮肤微循环， 特 别在用作祛除黑眼圏的化妆品护肤产品。

以上实施例说明了本发明的局部用组合物，所 述组合物可以 以常规方式加工。它们适合于化妆护肤用途， 具体来说所述组合物 适合用于祛除黑眼圏以改善眼部皮肤外观和感 觉。