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Patent Searching and Data


Title:
NEW USE OF HYALURONIC ACID
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2017/012711
Kind Code:
A1
Abstract:
A gel containing hyaluronic acid in a crosslinked form or in a mixture of a crosslinked and non-crosslinked form is injected into the periosteum of a bone in order to heal and/or regenerate bones or tissue surrounding bones in humans or vertebrates.

Inventors:
LENNEMANN TRACEY (GB)
Application Number:
EP2016/001253
Publication Date:
January 26, 2017
Filing Date:
July 18, 2016
Export Citation:
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Assignee:
LENNEMANN TRACEY (GB)
International Classes:
A61K31/728
Domestic Patent References:
WO1997032591A11997-09-12
Foreign References:
US20140274941A12014-09-18
US20140147479A12014-05-29
EP2647649A12013-10-09
Other References:
MUHN C ET AL: "The evolving role of hyaluronic acid fillers for facial volume restoration and contouring: A canadian overview", CLINICAL, COSMETIC AND INVESTIGATIONAL DERMATOLOGY 20120927 DOVE MEDICAL PRESS LTD. NZL, vol. 5, 27 September 2012 (2012-09-27), pages 147 - 158, XP002762984, ISSN: 1178-7015
None
Attorney, Agent or Firm:
OBENLAND, SIGRID (DE)
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Claims:
Patentansprüche

1. Verwendung eines Hyaluronsäure in vernetzter Form oder in einer Mischung von vernetzter und unvemetzter Form enthaltenden Gels zur Heilung und/oder Regenerierung von Knochen und Knochen umgebendem Gewebe beim Menschen oder einem Wirbeltier mittels Injektion des Hyaluronsäure enthaltenden Gels in das Periost eines Knochens.

2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Periost ein Periost eines Alveolarknochens ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die

Hyaluronsäure in unvemetzter Form eine nicht-tierische Hyaluronsäure mit einem

Molekulargewicht etwa 730 kD bis etwa 1.500 kD ist.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die vernetzte Hyaluronsäure eine mit 5 bis 10 Gew.-% Butandioldiglycidylether vernetzte nichttierische Hyaluronsäure ist.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die vernetzte Hyaluronsäure eine mit 1,9 bis 4 Gew.-% Butandioldiglycidylether vernetzte nichttierische Hyaluronsäure ist.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Gel die Hyaluronsäure in Phosphatpuffer mit pH 7,3 vorliegt.

7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis

(Gew./Vol.) von Hyaluronsäure zu Phosphatpuffer im Bereich von 1 : 35 bis 1 : 45 liegt.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Hyaluronsäure-Gel bevorzugt in einer Menge von 0,01 bis 0,03 ml mit einer Spritzennadel oder einer mit einem Außendurchmesser von 0,30 - 0,50 mm (EN ISO 9626) oder einer elektronischen Pen-Nadel mit gleichem Durchmesser injiziert wird.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Hyaluronsäure-Gel über eine Zeitdauer von 10 s bis 2 min in das Periost injiziert wird.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das gleiche oder ein anderes Hyaluronsäure-Gel zusätzlich in das parodontale Ligament injiziert wird.

Description:
Neue Verwendung von Hyaluronsäure

Die Erfindung betrifft eine neue Verwendung eines Hyaluronsäure in vernetzter oder in einer Mischung von vernetzter und unvernetzter Form enthaltenden Gels.

Hyaluronsäure oder Hyaluronan (HA), ein Glucosaminoglykan, ist ein natürlicher Bestandteil des menschlichen und tierischen Körpers und findet sich insbesondere im Bindegewebe, einschließlich der extrazellulären Matrix (ECM) in peripheren Geweben und im Zentralen Nervensystems (ZNS), im Nucleus pulposus der Bandscheiben, im Glaskörper des

menschlichen Auges und in der Synovia (Gelenkflüssigkeit). HA ist ein Polymer, welches aus monomeren Struktureinheiten des Disaccharids von D-Glucuronsäure und N-Acetyl-D- glucosamin besteht, die im Körper von Wirbeltieren von HA-Synthasen polymerisiert werden. Die Kettenlänge des Polymers umfasst typischerweise 250 bis 50.000 Disaccharid-Einheiten, was einem Molekulargewicht von etwa 95 kD bis etwa 19.000 kD entspricht.

HA hat eine außergewöhnlich hohe Wasserbindungsfähigkeit (bis zu 6 1 Wasser pro 1 g HA) und Viskoelastizität, was die Grundlage für ihre Bedeutung als strukturelle Komponente bildet.

Wegen ihrer komplexen Wechselwirkungen mit Matrix-Komponenten und Zellen aufgrund ihrer physikochemischen und biologischen Eigenschaften spielt HA auch eine äußerst vielfältige Rolle im physiologischen Geschehen, die noch nicht vollständig aufgeklärt ist.

Einige wichtige Eigenschaften neben den strukturellen Eigenschaften von HA sind eine Fibroblasten-aktivierende Eigenschaft in der Haut, ein bedeutender bakteriostatischer Effekt von HA mittleren und hohen Molekulargewichts, eine angiogenetische Wirkung von HA niedrigen Molekulargewichts und überraschenderweise eine anti-angiogenetische Wirkung von HA hohen Molekulargewichts sowie eine osteogene Wirkung.

In der Humanmedizin einschließlich der ästhetischen Medizin wird nicht-tierisches biotechnologisch gewonnenes rekombinantes HA derzeit in unvernetzter oder teilweise auch vernetzter Form vor allem zur Injektion in den Gelenkspalt arthrotischer Gelenke, in der Zahnmedizin zur Injektion in parodontales Ligament, in Hydrogelen zur Wundversorgung, in Nasensprays und Augentropen, zur Faltenunterspritzung, zur Modellierung von Lippen und sonstigen Körperformung verwendet. In Kosmetika werden im Wesentlichen Abbaufragmente von HA mit relativ geringem Molekulargewicht (z.B. 50 bis 130 kD) eingesetzt.

Aufgabe der Erfindung war, die Wirksamkeit von Hyaluronsäure in knochennahen Geweben und möglichst im Knochen selbst durch eine geeignete Zufuhr der Hyaluronsäure zu verbessern.

Demgemäß betrifft die Erfindung die Verwendung eines Hyaluronsäure enthaltenden Gels zur Heilung und/oder Regenerierung von Knochen und Knochen umgebendem Gewebe beim Menschen oder einem Wirbeltier mittels Injektion des Hyaluronsäure in vernetzter Form oder in einer Mischung von vernetzter und unvernetzter Form enthaltenden Gels in das Periost eines Knochens.

Kurze Beschreibung der Zeichnung

Figur 1 zeigt schematisch die Injektion von Hyaluronsäure in das Periost eines

Alveolarknochens.

Figur 2 zeigt schematisch die Injektion von Hyaluronsäure in das parodontale Ligament.

Die in dieser Erfindung verwendete Hyaluronsäure (HA) kann entweder in vernetzter Form oder in einer Mischung von unvernetzter und vernetzter Form vorliegen.

Die hierin bevorzugt verwendete unvernetzte Form von HA besitzt ein Molekulargewicht im Bereich von etwa 730 kD bis etwa 1.500 kD.

Vernetzte Formen von FIA sind in großer Zahl kommerziell erhältlich. Sie werden allgemein in wässriger Lösung als Gel injiziert. Grundsätzlich wird zwischen partikulärer vernetzter HA mit Partikel großen z.B. im Bereich von wenigen μιτι bis etwa 1000 μ ι und homogener, nichtpartikulärer vernetzter monophasischer HA unterschieden, obwohl diese Unterschied in der Praxis möglicherweise nicht von so großer Bedeutung sind wie oft angenommen. Es wurden zahlreiche vernetzte HA-Produkte insbesondere für die Verwendung als dermale Füller entwickelt. Kettenlängen und Vernetzungsmittel können dabei in großem Maße variieren.

Es gibt vernetzte HA mit monomodaler Kettenlängenverteilung und mit bimodaler

Kettenlängenverteilung (relativ kurze Ketten und lange Ketten), wobei die Letztgenannten nach der Vernetzung ein interpenetrierendens Netzwerk bilden können. Die Kettenlänge liegt im Allgemeinen bei 1.000 bis 3.000 kD, kann aber in einzelnen Fällen auch darunter oder darüber liegen.

Gängige Vernetzungsmittel sind z.B. Glutaraldehyd, l -Ethyl-3-(3- dimethylaminoproyl)carbodiimid (EDC), Poly(ethylenglycol)diglycidy lether (EX 801), Divinylsulfon (DVS), 1 ,4-Butandioldiglycidylether (BDDE) und 1 ,2,7,8-Diepoxyoctan.

Vernetze HA wird in einem wässriger Medium in Gelform verwendet. Die Konzentration der vernetzen HA in dem wässrigen Medium variiert in kommerziell erhältlichen Produkten im Allgemeinen von etwa 1 8 bis etwa 26 mg vernetzte HA/ml wässriges Medium, z.B. einem Phosphatpuffer. Alternativ kann das Verhältnis (Gew./Vol.) von Hyaluronsäure zu wässrigem Medium, z.B. Phosphatpuffer, im Bereich von 1 : 35 bis 1 : 45 liegen.

Das erfindungsgemäße verwendete Gel kann weitere Arzneistoffe oder Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel oder sonstige in der Pharmazie übliche Hilfsstoffe, enthalten.

Einige gängige kommerzielle vernetzte HA-Produkte für die Verwendung als dermaler Füller sind z.B. Restylane ® (Fa. Galderma) , Juvederm ® (Fa. Allergan), Belotero ® (Fa. Merz), Hyal ® (Fa. Merz). Stylage ® (Fa. Laboraitres Vivacy) , Puragen ® (Fa. Menotr Corporation) , Emervel ® (Fa. Galderma) und Teosyal ® (Fa. Laboratoires Teoxane).

Periosyal ® (Fa. Laboratoires Teoxane) wird speziell in der Zahnmedizin eingesetzt.

Überraschend wurde nunmehr gefunden, dass die Injektion der oben beschriebenen HA- Präparate oder ähnlicher Präparate in das Periost von Knochen zu einer unerwartet guten Heilung und/oder Regenerierung von z.B. durch Entzündung angegriffenem Knochen und Knochen umgebendem Gewebe führt. Das Periost ist ein hoch vaskuläres Bindegewebe, das alle Knochen außer an den Gelenkstellen und den Muskelansätzen umgibt. Sein Dicke beträgt im Allgemeinen etwa 0,070 bis 0,150 mm. Es umfasst mindestens zwei Schichten, eine innere Kambiumschicht und eine äußere Faserschicht. Die innere Schicht enthält zahlreiche Osteoblasten und osteogene Vorläufer-Zellen, die äußere Schicht ist aus dichter Kollagen-Faser, Fibroblasten und deren Vorläuferzellen zusammengesetzt.

Bei der der Injektion in das Periost wird ein monophasisches Gelpräparat mit vernetzter HA oder eine Gelpräparat von vernetzter PIA mit sehr kleinen Partikeln im Bereich bis höchsten 20 μιη bevorzugt, das gegebenenfalls auch unvernetzte HA enthalten kann. Beispielsweise wird vorteilhaft pro Injektion eine Menge von 0,01 bis 0,03 ml HA-Präparat injiziert. Ein bevorzugtes Produkt ist z.B. mit 5,0 bis 10,0 Gew.-% 1 ,4-Butandioldiglycidylether (BDDE) vernetze HA kürzerer Kettenlänge mit einer Konzentration von 25 mg HA in Phosphatpuffer pH 7,3 ad 1 ml (im Handel erhältlich als Periosyal ® Fill der Firma Laboratoires Teoxane) oder mit 1,9 bis 4,0 Gew.-% 1 ,4-Butandioldiglycidylether (BDDE) vernetze HA langer

Kettenlänge mit einer Konzentration von 25 mg HA in Phosphatpuffer pH 7,3 ad 1 ml (im Handel erhältlich als Periosyal ® Shape der Firma Laboratoires Teoxane).

Die Injektion des HA-Präparats in das Periost erfolgt mit einer dünnen spitzen Nadel bevorzugt mit einem Außendurchmesser von 0,30 - 0,50 mm (EN ISO 9626) oder einer elektronischen Pen-Nadel ähnlichen Durchmessers. In der Praxis wird dabei die Nadel langsam auf den Knochen zu eingeführt, bis ein nicht mehr überwindbarer Widerstand der Kompakta zu spüren ist. Dann wird das Präparat langsam z.B. im Verlauf von 10 s bis 2 min, bevorzugt 20 s bis 60 s, durch die Nadel in das Periost gedrückt. Es ist möglich, dass nur ein Teil des injizierten HA-Präparats im Periost verbleibt und überschüssiges Präparat in umgebende Strukturen hinein quillt.

Diese Technik wird anhand einer Injektion in das Periost eines Alveolarknochens im nachstehenden Beispiel näher beschrieben.

Zusätzlich zur Injektion in das Periost kann dasselbe oder ein anderes HA-Präparat auch noch in weiches Gewebe, welches das Periost des Knochens umgibt, injiziert werden. Auch dies wird im nachfolgenden Beispiel anhand einer Injektion in das parodontale Ligament von Zähnen näher beschrieben.

Die Wirkung der Injektion in das Periost besteht in einer Abheilung von Entzündung im den Konchen umgebenden Weichgewebe und im Kochen selbst sowie in einer Regeneration dieser Strukturen, wie ebenfalls nachstehend anhand eines Beispiels aus dem zahnärztlichen Bereich näher beschrieben. Falls erforderlich, kann die Injektion im Abstand von 1 bis 2 Wochen z.B. ein- oder zweimal wiederholt werden.

Mögliche Nebenwirkungen der Injektion können z.B. Schwellung, Rötung, Schmerzen, Jucken und Empfindlichkeit an der Injektionsstelle sein.

Beispiel

10 Patienten mit Parodontitis, bei denen die interdentale Papille geschwollen und entzündet war, tiefe Taschen mit 3 und häufiger 7 bis 9 mm Tiefe vorhanden waren und laut

Röntgenbild auch der Alveolarknochen bereits in Mitleidenschaft gezogen, d.h.

zurückgegangen war, wurde durch das mesiale parodontale Ligament hindurch etwa 3 bis 4 mm von der Spitze der Papille entfernt (1 in Fig. 1) mit einer Nadel 2 (Fig. 1) mit einem Außendurchmesser von 0,30 mm (gemäß EN ISO 9626) durch Einführen der Spritzennadel in einem Winkel von etwa 20° bezüglich des Zahnes bis zu dem Punkt, an dem der Widerstand der Kompakta 3 ein weiteres Eindringen der Nadel verhinderte, 0,02 bis 0,03 ml Periosyal ® Fill (Fa. Laboratoires Texane) langsam im Verlauf von 20 - 40 s in das Periost 4 (Fig. 1) injiziert.

Zusätzlich wurde die gleiche Menge Periosyal ® Fill (Fa. Laboratoires Texane) durch

Einführen der Spritzennadel 2 (Fig. 2) in den linken und rechten Sulcus gingivae 5 (Fig. 2) bis zum Grund 6 (Fig. 2) des Sulcus gingivae und dann weiter durch sanftes Hineindrücken der Nadel in das parodontale Ligament 7 (Fig. 2) und langsame Injektion über 20 - 60 s so lange injiziert, bis das Gel anfing aus dem parodontalen Ligament 7 und dem Sulcus gingivae 5 auszutreten.

Nach dem Abheilen verringerten sich die anfänglich tiefen Taschen des Sulcus gingivae auf wenige mm (z.B. von 7-9 mm auf 1 -2 mm), das Diastema schloss sich weitgehend, es wurde eine Verringerung des Blutens bei Taschenmessung oder Sondierung sowie eine

Gewebestraffung festgestellt und ferner zeigten die Röntgenbilder eine weitgehende

Regenration vom durch die Entzündung in Mitleidenschaft gezogene Alveoloarknöchen.

Der zugrunde liegende physiologische Mechanismus für die überraschend gute Ausheilung und Regenration von parodontalem Ligament und Alveolarknochen wird nicht vollständig verstanden. Eine große Rolle spielt sicherlich die bakteriostatische Wirkung der

Hyaluronsäure, aber es scheint noch andere Faktoren zu geben, da bei einer alleinigen Behandlung des parodontalen Ligaments ohne Injektion in das Periost des Alveolarknochens diese Behandlungserfolge nicht oder nur in weit geringerem Maße zu beobachten waren.

Es ist hier zu bemerken, dass bei einer herkömmlichen Parodontose-Behandlung die Papille schrumpfen würde und schwarze Ecken (d.h. Ecken ohne Zahnfleisch) zwischen den Zähnen auftreten würden. Auch eine Regeneration des Knochens wäre nicht zu erwarten.