La présente invention conceme de nouveaux dérivés de nitrométhylthiobenzène, les procédés permettant de les préparer et leur application dans le domaine thérapeutique, et plus particulièrement dans le traitement ou la prévention des complications diabétiques Le diabète est caractérisé par une concentration élevée de glucose dans le sang. Ce glucose est métabolisé normaiement par l'enzyme hexokinase lors de la première étape de la glycolyse, aboutissant à la dégradation en pyruvate.

Lorsque la concentration en glucose est trop élevée, I'hexokinase se trouve saturée, et une deuxième voie de métabolisation du glucose entre en jeu ; il s'agit de la voie des polyols qui fait intervenir successivement deux enzymes : I'aldose réductase qui transforme le glucose en sorbitol et la sorbitol déshydrogénase qui transforme le sorbitol en fructose. En cas de diabète, l'excès de glucose accélère la formation de sorbitol qui tend à s'accumuler. Ceci entraîne de graves perturbations métaboliques, comme par exemple une augmentation de pression osmotique, susceptible d'entraîner une dégénérescence tissulaire. Les inhibiteurs d'aldose réductase sont donc utiles pour traiter ou prévenir certaines des complications induites par le diabète.

De nombreux produits sont décrits dans la littérature comme inhibiteurs d'aidose réductase actifs in vitro et in vivo. Ce sont principalement des dérivés d'hydantoines, de succinimides et d'acides acétiques. Plus récemment sont apparus dans le brevet européen 304. 190 des dérivés de (phénylsulfonyl) nitrométhanes et en particulier dans le brevet WO 90/08761, le composé 3, 5- diméthyi-s [ (nitrométhyl) sulfonyl] aniline. Ce dernier composé a généré plusieurs séries dérivées comme les produits de N-acylation décrits dans le brevet européen 469. 887 et les (oxamido-et ureido-phénylsulfonyl) nitrométhanes décrits dans le brevet européen 469. 889.

La présente invention conceme des dérivés du nitrométhylthisbenzène répondant à la formule générale 1,

dans laquelle : P représente le radical (i) :- (CO-NH) m-SO2-R ; le radical (ii) : ou bien le radical (iii) : R représente un radical choisi parmi phényle, benzyle, diphénylméthyle, naphtyle, cycloalkylakyle dans lequel la partie alkyle est en C1-C4 et la partie cycloalkyle est en C3-C7, et styryle, ledit radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents, ou bien R représente un radical hétérocyclique aromatique en Cs-Cg comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, ledit radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents et étant éventuellement condensé à 1 ou 2 noyaux phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents ; ou bien R représente alkyle en C,-C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents, cycloalkyle en C3-C7 OU (C3-C7)- cycloalkyle-(C,-C4) alkyle ;

Z est choisi parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci-C4, alcoxy en C,-C4, nitro, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, (C2-Cs) alcanoylamino, (C1- C4) alkylsulfonyle, (C,-C4) alkylthio et phényle ; X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; m est 0 ou 1 ; n est 0, 1 ou 2 ; T, et T2 représentent indépendamment l'un de t'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, u est 0 ou 1 ; A représente alkylène en Cl-C, ou le groupe y étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4 ; étant entendu que lorsque P représente le radical (ii), A peut également représenter une liaison ; leurs formes tautomères, et leurs sels d'addition avec des bases pharmaceutiquement acceptables.

On désigne par alkyle en Ci-C4 un radical hydrocarboné saturé linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. Le groupe alcoxy désigne en conséquence le groupe alkyle-O-dans lequel alkyle a la signification indiquée ci-dessus.

En tant qu'hétérocycle aromatique en C3-C5 comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, on peut citer les furane, thiophène, pyrrole, oxazole, thiazole, imidazole, pyrazole, isoxazole, isothiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine et pyrazine, la pyridine et le thiophène étant préférés.

Tel qu'on 1'emploie ici, le terme halogène désigne un atome de fluor, de brome, de chlore ou d'iode.

Des exemples de groupe cycloalkyle sont les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Selon l'invention le groupe cycloalkyl-alkyle désigne un groupe alkyle substitué par un groupe cycloalkyle.

Par radical alkylène, on entend une chaîne saturée hydrocabonée linéaire ou ramifiée divalente telle que-CH2-;-CH2-CH2-CH2-; ou-CH2-CH (CH3)-CH2- Le groupe de formule : correspond à l'une des formules suivantes :

dans laquelle y représente 0, 1, 2, 3 ou 4.

Selon l'invention, lorsque P représente le radical (ii) de formule :

A est choisi parmi : une liaison, un radical alkylène en Ci-Ce, et le groupe de formule dans lequel y est un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4.

Inversement lorsque P est- (CO-NH) m-S02-R ou le radical (iii) de formule :

alors A est choisi parmi : un radical alkylène en Cl-C8, et 'te groupe de formule : dans lequel y est un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4.

Les formes tautomères éventuelles des composés de formule 1 font partie intégrante de l'invention.

Les sels d'addition avec des bases pharmaceutiquement acceptables de composés de formule 1 dans lesquels X est un atome d'hydrogène et n est égal à 1 ou 2 font également partie intégrante de l'invention, par exemple un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, comme un sel de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, un sel d'aluminium, un sel d'ammonium ou un sel d'une base organique apportant un cation pharmaceutiquement acceptable.

Un premier groupe de composés préférés est constitué des composés de formule 1 dans lesquels : P représente-(CO-NH) m-SO2-R R représente un radical choisi parmi phényle, diphénytméthyte, naphtyle et styryle, ledit radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents, ou bien R représente un radical hétérocyclique aromatique en C3-C5 comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, ledit radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents et étant éventuellement condensé à 1 ou 2 noyaux phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents ; ou bien R représente alkyle en Ci-C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents, cycloalkyle en C3-C7 OU (C3-C7)- cycloalkyle- (Cl-C4) alkyle ; Z, X, m et n étant tels que définis ci-dessus pour la formule (1).

Un second groupe de composés préférés englobe les composés de formule 1 dans lesquels : P représente-(CO-NH) m-SO2-R, R représente phényle ; phényle substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents ; benzyle ; benzyle substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents ; alkyle en Ci-C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents ; cycloalkyle en C3-C7 ; (C3- C7) cycloalkyle-(C1-C4) alkyle ; styryle ; thiényle ; pyridyle ; naphtyle ; dibenzofuranyle ; ou diphénylméthyle ; Z est choisi parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci-C4, alkoxy en

Ci-C4, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, (C2-C5) alcanoylamino, (Ci- C4) alkylsulfonyle et phényle ; X, m et n étant tels que définis ci-dessus par la formule (1).

Parmi ce deuxième groupe de composés préférés, les composés pour lesquels : P représente-(CO-NH) m-SO2-R, R représente phényle ; phényle substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents ; benzyle ; benzyle substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents ; méthyle ; cycloalkyle en C3-C7 ; (C3-C7) cycloalkyle-(C,- C4) alkyle ; styryle ; thiényle ; pyridyle, naphtyle ; dibenzofuranyle ; diphénylméthyle ou 2, 2, 2-trifluoroéthyle ; Z est choisi parmi fluoro, chloro, bromo, méthyle, méthoxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, acétamido, méthylsulfonyle et phényle ; X représente hydrogène ou chlore ; m et n étant tels que définis ci-dessus pour la formule (1), sont particulièrement avantageux.

Un troisième groupe de composés préférés est constitué des composés de formule 1 dans lesquels : P représente-(CO-NH) m-SO2-R, R représente phényle ; phényle substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents ; méthyle ; cycloalkyle en C3-C7 ; (C3-C7) cycloalkyle- (C,-C4) alkyle ; styryle ; thiényle ; pyridyle, naphtyle ; dibenzofuranyle ; diphénylméthyle ou 2, 2, 2-trifluoroéthyle ; Z est choisi parmi fluoro, chloro, bromo, méthyle, méthoxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, acétamido, méthylsulfonyle et phényle ; X représente hydrogène ou chlore ; m et n étant tels que définis ci-dessus pour la formule (1).

Un quatrième groupe de composés préférés est constitué des composés de formule (1) dans lesquels : P représente :

A représente une liaison ou alkylène en C,-C8, u, n, X, T1 et T2 étant tels que définis ci-dessus pour la formule (1).

Un cinquième groupe de composés préférés est constitué des composés de formule (1) dans lesquels : P représente : A représente le groupe n, X, y, T, et T2 étant tels que définis ci-dessus pour la formule (1).

Des composés particulièrement préférés sont les suivants : N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl] benzènesulfonamide ; 3, 4-Difluoro-N- [3, 5-diméthyl-4 [ (nitrométhyt) sulfonyl] phényl] benzènesulfonamide ; <BR> <BR> 3-Bromo-N- [3, 5-diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl] benzènesulfonamide ;<BR> <BR> N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sutfonyl] phényl]-2- (trifluorométhyl) benzène- sulfonamide ; N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-4-fluorobenzènesulfonamide ; N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-3-fluorobenzènesulfonamide ; N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl] phénylméthanesulfonamide ; 2, 3-Difluoro-N- [3, 5-diméthyl-4 [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl] benzènesulfonamide ; 3, 5-Difluoro-N- [3, 5-diméthyl-4 [ (nitrométhyl) suffonyl] phényl] benzènesulfonamide ; <BR> <BR> N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-2-fluorobenzènesulfonamide. et les composés suivants :

N, N'-bis [3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhy7gsulfonyl] phényl]-1, 5-pentanediamide ; N, N'-bis [3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-1, 8-octanediamide ; N, N'-bis [4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-1, 5-pentanediamide ; N, N'-bis [3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-éthanediamide ; N, N'-bis [3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-urée ; N, N'-bis [3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-1, 4-butanediamide ; N, N'-bis [3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-1, 3-propanediamide ; N, N'-bis [3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-1, 3-benzènedisulfonamide ; N, N'-bis [3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-1, 3-benzènediméthane sulfonamide.

Les composés de t'invention sont préparés selon les méthodes suivantes : (A) Lorsque P représente- (CO-NH) m-SO2-R, X est un atome d'hydrogène, m est égal à 0 et n est égal à 2, on fait réagir un chlorure de sulfonyle de formule RSO2CI, R ayant les significations définies ci-dessus, sur le composé de formule 2, dans laquelle T1 et T2 sont tels que définis ci-dessus pour (1), en présence d'une base appropriée.

La réaction est réalisée de préférence dans un solvant, par exemple un solvant aprotique polaire tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entre 10°C et la température d'ébullition du solvant.

Comme base particulièrement appropriée, on peut citer le carbonate de calcium (méthode A1) ou la pyridine (méthode A2).

(B) Lorsque P représente- (CO-NH) m-SO2-R, X est un atome d'halogène de préférence le chlore, m est égal à 0 et n est égal à 2, on fait réagir le N- hatogénosuccinimide approprié sur un composé de formule 3

dans laquelle R, T1 et T2 ont les significations définies ci-dessus pour (1), en présence d'un générateur de radicaux libres comme le 2, 2'- azobisisobutyronitrile.

La réaction est réalisée de préférence dans un solvant, par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le tétrachlorure de carbone porté à reflux.

(C) Lorsque P représente- (CO-NH) m-S02-R, X est un atome d'hydrogène, m est égal à 1 et n est égal à 2, on fait réagir un sulfonylisocyanate de formule R-SO2- N=C=O, R ayant les significations définies ci-dessus, sur le composé de formule 2 défini ci-dessus.

La réaction est réalisée de préférence dans un solvant, par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène à une température voisine de la température ambiante.

(D) Lorsque P représente-(CO-NH) m-SO2-R, X est un atome d'hydrogène, m et n sont égaux à 0, on fait réagir un chlorure de sulfonyle de formule RSO2CI, R ayant les significations définies ci-dessus, sur le composé de formule 10, 10 dans laquelle T1 et T2 sont tels que définis ci-dessus pour (1), en présence d'une base appropriée.

La réaction est réalisée de préférence dans un solvant, par exemple un solvant aprotique polaire tel que ! e tétrahydrofurane à une température voisine de la température ambiante. Une base particulièrement appropriée est, par exemple, le carbonate de calcium.

(E) Lorsque P représente- (CO-NH) m-SO2-R, X est un atome d'hydrogène, m est égal à 0 et n est égal à 1, on fait réagir un agent oxydant tel que I'acide m- chloroperbenzoïque sur un composé de formule 4.

dans lequel R, T, et T2 ont les significations définies ci-dessus.

Le procédé est exécuté de préférence dans un solvant, par exemple le chloroforme, à une température voisine de la température ambiante.

(F) Lorsque P représente le radical (ii) de formule : u est 1, X représente un atome d'hydrogène et n est égal à 2, on fait réagir le dichlorure de formule 5 suivant : Cl- (CO-A) u-COCI 5 avec au moins deux équivalents molaires de composé de formule 2 défini ci- dessus, en présence d'une base.

La réaction est de préférence réalisée dans un solvant, par exemple un solvant aprotique polaire tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entre 10° C et la température d'ébullition du solvant.

Comme base particulièrement appropriée, on peut citer le carbonate de calcium (méthode F1) ou la pyridine (méthode F2).

Le rapport molaire du composé de formule 2 au composé de formule 5 est de préférence compris entre 2 et 4. II doit être entendu cependant qu'une quantité supérieure de dérivé de I'aniline peut être utilisé sans dommage.

(G) Lorsque P représente le radical (iii) de formule :

X représente t'atome d'hydrogène et n est égal à 2, on fait réagir le dichlorure de sulfonyle de formule 6 suivant : CI-S02-A-S02-CI 6 avec au moins deux équivalents molaires de composé de formule 2 défini ci- dessus, en présence d'une base.

Là encore, le carbonate de calcium (méthode G1) et la pyridine (méthode G2) constituent des exemples préférés de base appropriée.

Avantageusement la réaction est effectuée dans un solvant aprotique polaire entre 10° C et la température d'ébullition du solvant. il suffit généralement de faire réagir 2 à 4 équivalents molaires de composé de formule 2 sur le dichlorure de formule 6, toutefois une quantité supérieure ne nuit pas à la réaction.

(H) Lorsque P représente le radical (ii) de formule : dans lequel u est zéro, X représente un atome d'hydrogène, n est égal à 2, on fait réagir le chloroformiate de trichlorométhyle avec au moins deux équivalents molaires de composé de formule 2 défini ci-dessus en présence de base.

La réaction est de préférence réalisée dans un solvant aprotique polaire tel que le tétrahydrofurane, à une température comprise entre 10° C et la température d'ébullition du solvant.

Comme base particulièrement appropriée, on peut citer le carbonate de calcium.

Le rapport molaire du composé de formule 2 au chloroformiate de trichlorométhyle est de préférence compris entre 2 et 4.

Le composé intermédiaire de formule 2 défini ci-dessus est obtenu comme décrit dans le brevet WO 90/08761 par hydrolyse basique du composé de formule 9. Ce dernier composé a été préparé selon la méthode suivante, mettant en oeuvre en particulier la réaction originale du nitrométhane sodé sur le thiocyanate d'aryle 7 donnant le composé 8 :

Le composé intermédiaire de formule 10 est obtenu par hydrolyse basique du composé de formule 8.

10 8 Un cas particulier de mise en oeuvre de ce procédé consiste à préparer la 3, 5- diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] aniline, laquelle correspond au composé de formule 2 dans laquelle T, et T2 représentent-CH3.

L'inhibition de l'enzyme aldose réductase et la réduction de I'accumulation de sorbitol peuvent être mises en évidence au cours d'épreuves de laboratoire normalisées ci-après : 1) Etude in vitro : inhibition de I'aldose réductase L'aldose réductase utilisée est obtenue à partir de cristallins de rats Wistar

mâles selon une modification de la méthode de S. HAYMAN et coll. (Journal of Biological Chemistry 240, p. 877, 1965). L'extrait enzymatique est dilué dans un tampon phosphate en présence de NADPH et de différentes concentrations des produits à tester. La réaction est déclenchée par le L-glycéraldéhyde et la vitesse de réaction est mesurée en suivant la disparition du NADPH par spectrophotométrie à 340 nm. La vitesse de réaction est calculée pour chaque concentration de produits puis la concentration nécessaire pour une réduction de 50 % de la vitesse de réaction (Clso) est évaluée par interpolation linéaire.

2) Etude in vivo : réduction de I'accumulation de sorbitol Des rats Wistar mâles de 200 à 250 g sont rendus diabétiques par injection intraveineuse de streptozotocine (60 mg/kg). Ils reçoivent ensuite un traitement oral des produits à tester, sous la forme d'une suspension, 4 heures, 30 heures et 52 heures après l'injection de streptozotocine. Dix huit heures après le dernier traitement oral, les rats sont assommés et décapités puis leurs nerfs sciatiques sont prélevés. Après extraction, le taux de sorbitol des nerfs est mesuré selon la méthode enzymatique décrite par H. U. BERGMEYER (Methods of enzymatic analysis. H. U. BERGMEYER ed., Academic Press New York 3, p 1323, 1974).

Le pourcentage de protection est calculé pour chaque produit par rapport au lot d'animaux diabétiques en tenant compte du taux de sorbitol dans les nerfs sciatiques de rat non-diabétique.

A titre d'exemple, les résultats obtenus pour certains des produits testés sont donnés dans le tableau suivant : Produits Inhibition de I'aldose Protection contre Exemple ? réductase in vitro I'augmentation Ose (nM) de sorbitol (%) (5 mg/kg/j p. o.) 1 8 65 10 7 66 13 8 70 14 7 70 24 8 80 25 7 85 26 6 104 29 7 71 30 8 87 34 9 69

Les composés de l'invention peuvent être utilisés à titre de médicaments en tant qu'inhibiteurs de l'aldose réductase, et notamment dans le traitement des complications du diabète telles que la cataracte, les rétinopathies, les neuropathies, les néphropathies et certaines maladies vasculaires.

Ces médicaments peuvent être administrés par voie orale sous forme de comprimés, de gélules ou de granules à libération immédiate ou à libération contrôlée, par voie intraveineuse sous forme de solution injectable, par voie transdermique sous forme de dispositif transdermique adhésif, par voie topique sous forme de collyre, solution, crème ou gel.

Le principe actif est associé à divers excipients pharmaceutiques. Les posologies journalières peuvent varier de 5 mg à 200 mg de principe actif.

On donne ci-dessous à titre d'exemples non limitatifs quelques formulations pharmaceutiques : 'Composition d'un comprimé à libération immédiate Principe actif 100 mg Excipients : lactose, amidon de blé, polyvidone, talc, stéarate de magnésium.

'Composition d'un comprimé à libération contrôlée Principe actif 100 mg Excipients : lactose, polyvidone, talc, stéarate de magnésium, polymère (dérivé cellulosique ou acrylique et méthacrylique ou vinylique ou glycéridique).

Composition d'une gélule Principe actif 100 mg Excipients : lactose, amidon de blé, talc, stéarate de magnésium.

Composition d'une ampoule de solution injectable Principe actif 200 mg Excipients : mannitol, eau pour préparation injectable Composition d'une crème (composition pour 100 g de crème) Principe actif 2 g Excipients : alcool cétylstéarylique auto émulsionnable, céthylaryloctanoate, nipasol, acide sorbique, propylène-

glycol, carbopol.

Composition d'un collyre Principe actif 15 mg Excipients : chlorure de sodium, chlorure de benzalkonium, eau pour préparation injectable.

Les exemples suivants illustrent t'invention à titre non limitatif.

Dans les données de résonnance magnétique nucléaire (RMN), les abréviations suivantes ont été utilisées : s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet et m pour massif complexe ; les déplacements chimiques 5 sont exprimés en ppm.

Exemple 1 (méthode A1) N-t3, 5-Dimethyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] phényl] benzènesulfonamide A un mélange maintenu sous atmosphère d'azote de 9, 5 g (38, 9 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] aniline dans 180 ml de tétrahydrofurane anhydre, sont ajoutés successivement 7, 85 g (78, 4 mmoles) de carbonate de calcium et 7, 45 ml (58, 4 mmoles) de chlorure de benzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 8 heures. Après addition de 2, 5 ml (19, 6 mmoles) de chlorure de benzènesulfonyle, le reflux est poursuivi pendant 6 h.

On ajoute encore 2, 5 mi (19, 6 mmoles) de chlorure de benzènesulfonyle et le reflux est continué pendant 22 h. Après refroidissement, le milieu réactionnel est jeté dans 600 ml d'eau et extrait au chlorure de méthylène. Ces extraits organiques rassemblés sont séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu pâteux obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) et cristallisation dans un mélange d'hexane et de chlorure de méthylène pour donner 6, 2 g (41 %) de N- [3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] phényl] benzènesulfonamide.

F = 129-131°C (hexane-chlorure de méthylène) Analyse centésimale : C, 5H, 6N206S2 (M = 384, 41) C% H% N% S% calculé 46, 86 4, 20 7, 29 16, 68 trouvé 47, 16 4, 14 7, 38 16, 87

IR : v = 3241, 1594, 1558, 1474, 1349, 1322, 1160, 1140, 1090, 601 cm-' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 52 (6H, s) ; 6, 50 (2H, s échangeable par CF3COOD) ; 7, 04 (2H, s) ; 7, 63-7, 72 (3H, m) ; 7, 94-7, 97 (2H, m) ; 11, 16 (1H, s, échangeable par CF3COOD).

Le produit de départ 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] aniline est obtenu par mise en oeuvre, dans l'ordre, des étapes 1 à 5 suivantes : Etape 1 : A une solution maintenue sous atmosphère d'azote de 121, 2 g (1 mole) de 3, 5- diméthylaniline dans 1, 75 I de N, N-diméthylformamide anhydre, sont ajoutés rapidement 251, 2 g (3, 30 moles) de thiocyanate d'ammonium. La température s'élève de 18 à 35°C. Une heure et demie plus tard, la température de la solution étant revenue à la température ambiante, on ajoute rapidement 263, 3 g (1, 65 mole) de sulfate cuivrique anhydre. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 3 jours puis est versé dans 8 I d'eau.

Le pH est amené à 7, 5 par addition de 550 g (6, 55 moles) de bicarbonate de soude. Le milieu est alors filtré, la partie solide étant lavée à l'acétate d'éthyle et la partie liquide étant extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases liquides organiques rassemblées sont lavées par 500 ml d'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu pâteux obtenu est cristallisé dans 500 mi d'hexane pour donner 128, 8 g (72 %) de thiocyanate de 4-amino-2, 6-diméthylphényle que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification.

I R : v = 3483, 3382, 2142, 1627, 1591, 1470, 1435, 1342, 1191, 856, 850 cm~' RMN'H (DMSO de) : 8 = 2, 58 (6H, s) ; 5, 86 (2H, s) ; 6, 65 (2H, s, échangeables par CF3COOD).

Etape 2 : A un mélange maintenu sous atmosphère d'azote de 75, 2 g (422 mmoles) de thiocyanate de 4-amino-2, 6-diméthylphényle dans 500 mi de chlorure de méthylène anhydre, sont ajoutés rapidement 46, 9 g (463 mmoles) de triéthytamine, puis, goutte à goutte, 32, 8 g (418 mmoles) de chlorure d'acétyle.

La température s'élève jusqu'à 41 °C et il se forme un précipité. Le lendemain, le milieu réactionnel est versé sur 400 ml d'eau. La partie insoluble est isolée par

_1 filtration, lavée par 100 ml de chlorure de méthylène et séchée. On obtient 61, 8 g (67 %) d'un solide beige irritant et lacrymogène fondant à 204-206°C, constitué essentiellement de thiocyanate de 4-acétamido-2, 6-diméthylphényle que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification.

IR : v = 1670, 1595, 1541, 1401, 1369, 1325, 1261 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 08 (3H, s) ; 2, 52 (6H, s) ; 7, 54 (2H, s) ; 10, 13 (1H, s, échangeable par CF3COOD).

Etape 3 : A une solution maintenue sous atmosphère d'azote de 6, 95 mi (128 mmoles) de nitrométhane dans 140 ml de N, N-diméthylformamide anhydre, sont ajoutés rapidement 9, 4 g (174 mmoles) de méthylate de sodium. La température s'élève spontanément jusqu'à 35°C puis le milieu réactionnel est porté à 40°C et maintenu ainsi pendant 1 h. Après retour à température ambiante, on ajoute goutte à goutte en 1 heure 20, une solution de 12, 9 g (58, 6 mmoles) de thiocyanate de 4-acétamido-2, 6-diméthylphényle dans 140 ml de N, N- diméthylformamide anhydre. Le mélange est agité pendant 20 heures à température ambiante avant d'être versé dans 1 I d'eau. La solution obtenue, de pH 10 environ, est lavée par 2 fois 500 mi d'acétate d'éthyle puis neutralisée jusqu'à pH 7 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Cette solution aqueuse neutre est extraite par 4 fois 500 mi d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont sèches sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène/acétate d'éthyle : 2/1) pour donner 8, 3 g (56 %) d'un solide fondant à 160-163°C, constitué essentiellement de N- [3, 5-diméthyt- 4-[(nitrométhyl) thio] phényl] acétamide.

IR : v = 1666, 1599, 1554, 1544 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 10 (3H, s) ; 2, 46 (6H, s) ; 5, 69 (2H, s) ; 7, 47 (2H, s) ; 10, 03 (1 H, s, échangeable par CF3COOD).

Etape 4 : Une solution chauffée à 50°C de 18, 6 g (118 mmoles) de permanganate de potassium dans 500 ml d'eau est additionnée rapidement à une solution de 10, 0 g (39, 3 mmoles) de N- [3, 5-diméthyt-4- [ (nitrométhyt) thio] phényl] acétamide dans

1 I d'acide acétique. Le milieu réactionnel est porté à 65°C pendant 30 min puis est ramené à température ambiante par un bain de glace. On ajoute alors une solution aqueuse saturée de métabisulfite de sodium jusqu'à décoloration (environ 25 ml). Le mélange est jeté dans 2, 5 I d'eau et agité pendant 1 h. Le solide formé est séparé par filtration, rincé à t'eau et séché pour donner 6, 1 g (54 %) d'un solide blanc fondant à 180-182°C, constitué essentiellement de N- [3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] phényl] acétamide que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification.

IR : v = 1677, 1595, 1559, 1534, 1382, 1367, 1330, 1315, 1260, 1152, 871, 746, 639, 615 cm-' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 25 (3H, s) ; 2, 71 (6H, s) ; 6, 64 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 7, 68 (2H, s) ; 10, 48 (1 H, s, échangeable par CF3COOD).

Etape 5 : Un mélange de 13, 1 g (45, 8 mmoles) de N- [3, 5-dimbthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl] acétamide et de 10, 6 g (265 mmoles) de soude en pastilles dans 150 ml d'eau est porté à 80°C pendant 1 h. Après refroidissement, le milieu réactionnel est jeté dans 850 ml d'eau. L'acidification jusqu'à pH 5 par de t'acide acétique (environ 20 ml) provoque la précipitation d'un solide qui est isolé par filtration. Ce solide est lavé par 2 fois 50 ml d'eau et séché pour donner 10, 6 g (95 %) d'un solide de couleur beige, fondant à 128- 130°C, constitué essentiellement de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] aniline que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification.

Un échantillon analytique est obtenu par recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle.

F = 130-132°C Analyse centésimale : CgH,2N204S (M = 244, 26) C% H% N% S% calculé 44, 25 4, 95 11, 47 13, 13 trouvé 44, 24 4, 95 11, 55 13, 15 IR : v = 3472, 3374, 1630, 1600, 1550, 1341, 1317, 1154, 726 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 5 = 2, 40 (6H, s) ; 6, 23 (4H, s, échangeables par CF3COOD) ; 6, 35 (2H, s).

Exemple 2 (méthode A2) N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitromethyl) sulfonyl] phényl] benzènesulfonamide A un mélange maintenu sous atmosphère d'azote de 1, 0 g (4, 09 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] aniline et de 0, 65 g (8, 22 mmoles) de pyridine séchée sur potasse, dans 19 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute rapidement 1, 08 g (6, 11 mmoles) de chlorure de benzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 h à température ambiante. Le lendemain, il est jeté dans un mélange d'eau et de glace et acidifié par de l'acide chlorhydrique N. Le mélange est alors extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à t'eau, sèches sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite.

Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) et cristallisation dans un mélange d'hexane et de chlorure de méthylène pour donner 1, 1 g (70 %) de N- [3, 5-diméthyt-4- [(nitrométhyl) sulfonyl] phényl] benzènesulfonamide en tout point identique au composé obtenu dans l'exemple 1.

Exemple 3 (méthode D) N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) thio] phényl] benzènesulfonamide A une solution maintenue sous atmosphère d'azote de 0, 80 g (3, 77 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) thio] aniline dans 30 mi de tétrahydrofurane anhydre, sont ajoutés 0, 75 g (7, 49 mmoles) de carbonate de calcium puis 1, 0 g (5, 66 mmoles) de chlorure de benzènesulfonyle. Après 3 jours d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est jeté dans t'eau et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à t'eau, sèches sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est puritié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) pour donner 0, 9 g (68 %) de N- [3, 5-diméthyl-4- [(nitrométhyl) thio] phényl] benzènesulfonamide.

F = 146-148°C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale : C15H, 6N204S2 (M = 352, 41) C% H% N% S%

calculé 51, 12 4, 58 7, 95 18, 19 trouvé 50, 95 4, 54 8, 03 18, 05 IR : v = 3275, 1596, 1554, 1474, 1467, 1379, 1323, 1163, 1092, 872, 688 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 26 (6H, s) ; 5, 53 (2H, s) ; 6, 85 (2H, s) ; 7, 48-7, 60 (3H, m) ; 7, 74-7, 77 (2H, m) ; 10, 46 (1H, s, échangeable par CF3COOD).

Le produit de départ, 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) thio] aniline, est obtenu selon le mode opératoire suivant : Un mélange de 1, 6 g (6, 29 mmoles) de N- [3, 5-diméthyt-4- [(nitrométhyl) thio] phényl] acétamide et de 1, 44 g (36, 0 mmoles) de soude en pastilles dans 20 ml d'eau est porté à 80°C pendant 1 h. Après refroidissement, le milieu réactionnel est jeté dans t'eau et extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés sont sèches sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle : 2/1) pour donner 0, 8 g (60 %) d'une huile constituée de 3, 5-diméthyi-4-[(nitrométhyl) thio] aniline.

RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 31 (6H, s) ; 5, 43 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 5, 52 (2H, s) ; 6, 39 (2H, s).

Exemple 4 (méthode E) N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfinyl] phenyl] benzènesulfonamide A une solution de 2, 2 g (6, 24 mmoles) de N- [3, 5-diméthyt-4- [ (nitrométhyl) thio] phényl] benzènesulfonamide dans 79 ml de chloroforme anhydre, est ajouté rapidement 1, 3 g (5, 46 mmotes) d'acide m- chloroperbenzoïque 70-75 %. Le milieu réactionnel est agité pendant 24 h à température ambiante avant d'être versé dans une solution de 0, 33 g (3, 93 mmoles) de bicarbonate de soude. Le mélange est extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont sèches sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographies successives sur colonne de silice (éluant de la première chromatographie chlorure de méthylène, éluant de la deuxième chromatographie : hexane/acétate d'éthyle : 2/1) et cristallisation dans t'hexane pour donner 0, 98 g (42 %) de N- [3, 5-diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfinyl] phényl]

benzenesulfonamide.

F > 50°C (décomposition à 130°C) Analyse centésimale : C15H16N2O5S2 (M = 368, 41) C% H% N% S% calculé 48, 90 4, 38 7, 60 17, 40 trouvé 48, 96 4, 66 7, 47 17, 58 IR : v = 1595, 1557, 1160, 1091, 1074, 602 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 43 (6H, s) ; 6, 14 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 6, 88 (2H, s) ; 7, 57-7, 66 (3H, m) ; 7, 85-7, 88 (2H, m) ; 10, 79 (1H, s, échangeable par CF3COOD).

Exemple 5 (méthode A1) 4-Chloro-N- [3, 5-diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényt] benzènesulfonamide A un mélange de 1, 8 g (7, 37 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] aniline dans 45 mi de tétrahydrofurane anhydre, sont ajoutés successivement 1, 45 g (14, 5 mmoles) de carbonate de calcium, puis 2, 3 g (10, 9 mmoles) de chlorure de 4-chlorobenzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 27 h à température ambiante avant d'être jeté dans 200 ml d'eau. On extrait 3 fois au chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à t'eau, sèches sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite.

Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) puis par recristallisation dans le chloroforme pour donner 0, 44 9 (14 %) de 4-chloro-N- [3, 5-diméthyl-4- [(nitrométhyl) sulfonyl] phényl] benzènesulfonamide.

F = 160-162°C (chioroforme) Analyse centésimale : C1sH, 5CIN206S2 (M = 418, 86) C% H% N% calculé 43, 01 3, 61 6, 69 trouvé 42, 99 3, 59 6, 72 IR : v = 1594, 1562, 1346, 1167, 1147, 621 cm' RMN'H (DMSO d6) : 6 = 2, 48 (6H, s) ; 6, 46 (2H, s, échangeables par CF3COOD)

; 6, 99 (2H, s) ; 7, 67-7, 72 (2H, m) ; 7, 89-7, 93 (2H, m) ; 11, 18 (1H, s, échangeable par CF3COOD).

Exemple 6 (méthode A2) <BR> <BR> <BR> <BR> N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-3-méthyi-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> benzènesutfonamide A une solution maintenue sous atmosphère d'azote de 2, 0 g (8, 19 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] aniline dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre sont ajoutés successivement 1, 3 ml (16, 1 mmoles) de pyridine séchée sur potasse de 2, 3 g (12, 1 mmoles) de chlorure de 3-méthylbenzènesulfonyle.

Le milieu réactionnel est agité pendant 24 h à température ambiante, puis est porté à 40°C pendant 1 h avant d'être jeté dans un mélange de 100 ml d'eau et de 100 g de glace. On acidifie jusqu'à pH 3 par addition d'acide chlorhydrique N et on extrait par 3 fois 100 mi de chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés par 100 ml d'eau, sèches sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) pour donner 2, 3 g (71 %) de N- [3, 5-diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]- 3- méthyl-benzènesulfonamide.

F = 179-181° C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale : C, 6H, 8N206S2 (M = 398, 44) C% H% N% S% calculé 48, 23 4, 55 7, 03 16, 09 trouvé 48, 21 4, 61 7, 06 15, 99 IR : v = 3244, 1594, 1565, 1339, 1308, 1182, 1159, 1148, 607 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 6 = 2, 38 (3H, s) ; 2, 48 (6H, s) ; 6, 45 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 6, 99 (2H, s) ; 7, 48-7, 53 (2H, m) ; 7, 69-7, 72 (2H, m) ; 11, 05 (1 H, s, échangeable par CF3COOD).

Exemple 7 (méthode A2) <BR> <BR> <BR> <BR> N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-4-méthylbenzènesulfona- mide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 6 en utilisant

2, 3 g (12, 1 mmoles) de chlorure de 4-méthylbenzènesulfonyle.

Durée du chauffage à 40°C : 3 h Rendement : 0, 31 g (10 %) F = 163-165°C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale : C, 6H, 8N206S2 (M = 398, 44) C% H% N% S% calculé 48, 23 4, 55 7, 03 16, 09 trouvé 48, 27 4, 66 6, 97 15, 83 IR : v = 3254, 1596, 1562, 1341, 1309, 1178, 1161, 1147, 1090, 1071, 664, 635, 599 cm' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 36 (3H, s) ; 2, 47 (6H, s) ; 6, 45 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 6, 98 (2H, s) ; 7, 41 (2H, d, J = 8 Hz) ; 7, 79 (2H, d, J = 8 Hz) ; 11, 03 (1H, s, échangeable par CF3COOD).

Exemple 8 (méthode A2) 2, 4-Difluoro-N-13, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] phényl] benzènesulfonamide A une solution refroidie vers 10°C de 1, 0 g (4, 09 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4- [(nitrométhyl) sulfonyl] aniline dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre, sont ajoutés successivement 0, 65 g (8, 22 mmoles) de pyridine séchée sur potasse et 1, 3 g (6, 11 mmoles) de chlorure de 2, 4-difluorobenzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 h à 10°C puis pendant 20 h à température ambiante avant d'être jeté dans 100 ml d'eau. Le mélange est amené à pH 3 par addition d'acide chlorhydrique concentré, avant d'être extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) et par recristallisation dans le toluène pour donner 0, 38 g (22 %) de 2, 4-difluoro-N- [3, 5-diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl] benzènesulfona- mide.

F = 154-156°C (toluène) Analyse centésimale : CasHn4F2N206S2 (M = 420, 40)

C % ~ % F % N % S % calculé 42, 85 3, 36 9, 04 6, 66 15, 25 trouvé 42, 81 3, 41 8, 80 6, 69 15, 26 IR : v = 3261, 1599, 1559, 1478, 1339, 1165, 1149, 1124, 1075, 866, 672 cm-1 RMN'H (DMSO d6) : 5 = 2, 48 (6H, s) ; 6, 46 (2H, s, échantgeables par CF3COOD) ; 6, 98 (2H, s) ; 7, 31-7, 37 (1H, m) ; 7, 54-7, 62 (1H, m) ; 8, 09-8, 17 (1H, m) ; 11, 49 (1H, s, échangeable par CF3COOD).

Exemple 9 (méthode A2) <BR> <BR> <BR> <BR> N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitromethyl) sulfonyl] phényl]-3- (trifluorométhyl) benzene- sulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 6 en utilisant 3, 0 g (12, 3 mmoles) de chlorure de 3-(trifluorométhyl) benzènesulfonyle.

Durée du chauffage à 40°C : 4 h Rendement : 1, 7 g (46 %) F = 146-148°C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale : C16H15F3N2O6S2(M = 452, 42) C% H% F% N% S% calculé 42, 47 3, 34 12, 60 6, 19 14, 17 trouvé 42, 80 3, 41 12, 23 6, 26 14, 50 IR : v = 3244, 1593, 1569, 1359, 1344, 1326, 1182, 1167, 1148, 1139, 1104, 1071, 641 cm-1 RMN'H (DMSO d6) : 5 = 2, 48 (6H, s) ; 6, 67 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 7, 22 (2H, s) ; 8, 09 (1H,t,J=7 8 Hz) ; 8, 30 (1H,d, J = 8 Hz) ; 8, 38-8, 43 (1H, m) ; 10, 44 (1 H, s, échangeable par CF3COOD).

Exemple 10 (méthode A2) 3, 4-Difluoro-N- [3, 5-diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl] benzene- sulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 8 à partir d'une solution de 2, 0 g (8, 19 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]

aniline dans 40 mi de tétrahydrofurane, de 1, 3 g (16, 4 mmoles) de pyridine et de 2, 6 g (12, 2 mmoles) de chlorure de 3, 4-difluorobenzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité successivement pendant 1 h à 10°C, 19 h à température ambiante, 3 h à 50°C et 16 h à température ambiante.

Rendement : 1, 2 g (35 %) F = 158-160°C (toluène) Analyse centésimale : C15H14F2N2O6S2 (M = 420, 40) C% H% F% N% S% calculé 42, 85 3, 36 9, 04 6, 66 15, 25 trouvé 42, 72 3, 33 8, 83 6, 73 15, 37 IR : v = 3273, 1600, 1556, 1511, 1362, 1345, 1329, 1277, 1148, 1120, 1069, 637 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 37 (6H, s) ; 6, 34 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 6, 89 (2H, s) ; 7, 56-7, 67 (2H, m) ; 7, 86-7, 92 (1 H, m) ; 11, 07 (1 H, s, échangeable par CF3COOD).

Exemple 11 (méthode A2) N-13, 5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-4-méthoxybenzbne- sulfonamide A une solution maintenue sous atmosphère d'azote de 2, 0 g (8, 19 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] aniline dans 40 ml de tétrahydrofurane anhydre sont ajoutés successivement 1, 33 mi (16, 4 mmoles) de pyridine séchée sur potasse et 2, 54 g (12, 3 mmoles) de chlorure de 4- méthoxybenzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 24 h à température ambiante, puis est porté à 40°C pendant 1 h avant d'être jeté sur un mélange d'eau et de glace. La solution aqueuse obtenue est amenée à pH 1 par addition d'acide chlorhydrique 1N et est extraite au chlorure de méthylène.

Les extraits organiques rassemblés sont lavés à l'eau, sèches sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) et recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour donner 1, 1 g (33 %) de N- [3, 5-diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]- 4- méthoxy-benzbnesulfonamide.

F = 141-142°C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale : C16H10N207S2 (M = 414, 44) C% H% N% S% calculé 46, 37 4, 38 6, 76 15, 47 trouvé 46, 40 4, 38 6, 89 15, 22 IR : v = 3251, 1595, 1557, 1486, 1398, 1346, 1308, 1260, 1176, 1151, 1148, 1095, 1071, 874, 836, 599 cm~1 RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 58 (6H, s) ; 3, 93 (3H, s) ; 6, 56 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 7, 08 (2H, s) ; 7, 20-7, 25 (2H, m) ; 7, 92-7, 97 (2H, m) ; 11, 07 (1 H, s, échangeable par CF3COOD).

Exemple 12 (méthode A1) 4-Bromo-N- [3, 5-diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl] benzene- sulfonamide A un mélange de 2, 4 g (9, 83 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl] aniline dans 45 mi de tétrahydrofurane anhydre, sont ajoutés successivement 2, 0 g (20, 0 mmoles) de carbonate de calcium et 3, 8 g (14, 9 mmoles) de chlorure de 4-bromobenzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 20 h à température ambiante, puis est porté à reflux pendant 48 h. Après refroidissement, il est jeté dans 400 ml d'eau et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont sèches sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) pour donner 1, 1 g (24 %) de 4-bromo-N-[3,5-diméthyl-4- [(nitrométhyl) sulfonyl]phényl] benzènesulfonamide.

F = 164-166°C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale : C15H15BrN2O6S2 (M = 463, 32) C% H% Br% N% S% calculé 38, 88 3, 26 17, 25 6, 05 13, 84 trouvé 39, 07 3, 38 17, 00 5, 93 13, 70

IR : v = 3258, 1594, 1568, 1471, 1393, 1342, 1166, 1148, 1088, 1069, 740, 632, 609 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 6 = 2, 64 (6H, s) ; 6, 62 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 7, 14 (2H, s) ; 7, 99 (4H, s) ; 11, 34 (1 H, s, échangeable par CF3COOD).

Exemple 13 (méthode A1) 3-Bromo-N-[3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]b enzène- sulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 12 en utilisant 3, 8 g (14, 9 mmoles) de chlorure de 3-bromobenzènesulfonyle.

Durée du reflux : 40 h Rendement : 0, 8g (18 %) F = 156-1 58°C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale : C, 5H, 5BrN206S2 (M = 463, 32) C % H % Br % N % calculé 38, 88 3, 26 17, 25 6, 05 trouvé 39, 17 3, 45 17, 00 5, 91 IR : v = 3237, 1594, 1565, 1483, 1397, 1358, 1340, 1181, 1167, 1148, 1071, 885, 679, 635, 605 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 5 = 2, 64 (6H, s) ; 6, 62 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 7, 15 (2H, s) ; 7, 70-7, 75 (1H, m) ; 8, 04-8, 07 (2H, m) ; 8, 18-8, 19 (1H, m) ; 11, 33 (1 H, s, échangeable par CF3COOD).

Exemple 14 (méthode A2) <BR> <BR> <BR> <BR> N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-2- (trifluorométhyl) benzène- sulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 6 à partir d'une solution de 2, 0 g (8, 19 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl] aniline dans 38 ml de tétrahydrofurane, de 1, 32 ml (16, 3 mmoles) de pyridine et de 3, 0 g (12, 3 mmoles) de chlorure de 2- (trifluorométhyl) benzènesulfonyle.

Durée du chauffage à 40°C : 8 h Rendement : 0, 7 g (19 %) F = 171-173°C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale : C, 6H, 5F3N206S2 (M = 452, 42) C% H% F% N% S% calculé 42, 47 3, 34 12, 60 6, 19 14, 17 trouvé 42, 61 3, 35 12, 32 6, 21 14, 55 IR : v = 3370, 3028, 2954, 1596, 1562, 1405, 1348, 1340, 1307, 1180, 1166, 1149, 1122 cm RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 42 (6H, s) ; 6, 41 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 6, 93 (2H, s) ; 7, 82-7, 91 (2H, m) ; 7, 96-8, 01 (1H, m) ; 8, 17-8, 20 (1H, m) ; 11, 38 (1H, s, échangeable par CF3COOD).

Exemple 15 (méthode A2) <BR> <BR> <BR> <BR> N- [3, 5-Dimethyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-2-naphtalenesulfonamide A une solution maintenue sous atmosphère d'azote de 2, 0 g (8, 19 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyi) sulfonyl] aniline dans 40 ml de tétrahydrofurane anhydre, sont ajoutés successivement 1, 3 ml (16, 1 mmoles) de pyridine séchée sur potasse et 2, 8 g (12, 4 mmoles) de chlorure de 2-naphtalènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 6 h à température ambiante, puis est abandonné pendant 2 jours avant d'être jeté dans 200 ml d'eau. Le mélange est amené à pH 1 par de I'acide chlorhydrique dilué et est extrait 2 fois au chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés 2 fois à !'eau, sèches sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite.

Le résidu solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) pour donner 3, 0 g (84 %) de N- [3, 5-dimbthyl-4- [(nitrométhyl)sulfonyl]phényl-2-naphtalènesulfonamide.

F = 208-215°C (acétate d'éthyle)-décomposition vers 215°C Analyse centésimale : C, 9H18N206S2 (M = 434, 47) C% H% N% S% calculé 52, 52 4, 18 6, 45 14, 76 trouvé 52, 62 4, 29 6, 45 14, 42

IR : v = 3230, 1557, 1340, 1180, 1163, 1148, 1072, 659, 641 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 54 (6H, s) ; 6, 50 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 7, 13 (2H, s) ; 7, 76-7, 81 (2H, m) ; 7, 91-7, 95 (1H, m) ; 8, 10-8, 33 (3H, m) ; 8, 77 -8, 78 (1 H, m) ; 11, 30 (1 H, s, échangeable par CF3COOD).

Exemple 16 (méthode A2) N-[3,5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl](2-nitrop hényl) méthanesulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 15 en utilisant 2, 9 g (12, 3 mmoles) de chlorure de (2-nitrophényl) méthanesulfonyle.

Durée de l'agitation à température ambiante : 26 h Rendement : 2, 6 g (72 %) F = 189-190°C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale : C, 6H, 7N308S2 (M = 443, 44) C% H% N% S% calculé 43, 33 3, 86 9, 48 14, 46 trouvé 43, 67 3, 82 9, 60 14, 32 IR : v = 3243, 1596, 1562, 1531, 1487, 1399, 1361, 1336, 1313, 1160, 1147, 1140, 902, 869, 632 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 5 = 2, 58 (6H, s) ; 5, 21 (2H, s) ; 6, 56 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 6, 98 (2H, s) ; 7, 61-7, 64 (1H, m) ; 7, 70-7, 80 (2H, m) ; 8, 10- 8, 13 (1H, m) ; 10, 83 (1H, s, échangeable par CF3COOD).

Exemple 17 (méthode A2) 2-Bromo-N- [3, 5-diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl] benzène- sulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 15 en utilisant 2, 5 g (9, 78 mmoles) de chlorure de 2-bromobenzènesutfonyle.

Le milieu réactionnel est agité 20 h à température ambiante avant l'addition de 0, 6 g (2, 35 mmoles) supplémentaire de chlorure de 2-bromobenzènesulfonyle et la poursuite de I'agitation pendant 4 h à température ambiante.

Rendement : 1, 6 g (42 %) F = 140-142°C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimal : C, 5H, 5BrN206S2 (M = 463, 32) C% H% Br% N% calculé 38, 88 3, 26 17, 25 6, 05 trouvé 39, 07 3, 15 17, 25 6, 05 IR : v = 3295, 3041, 2969, 1595, 1562, 1478, 1337, 1192, 1188, 1144, 1071, 632, 601 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 54 (6H, s) ; 6, 54 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 7, 03 (2H, s) ; 7, 66-7, 77 (2H, m) ; 7, 93-7, 96 (1H, m) ; 8, 33-8, 37 (1H, m) ; 11, 53 (1H, s, échangeable par CF3COOD).

Exemple 18 (méthode A2) <BR> <BR> <BR> <BR> N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-4- (méthylsulfonyl) benzène- sulfonamide A une solution maintenue sous atmosphère d'azote, de 1, 6 g (6, 55 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] aniline dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, sont ajoutés successivement 1, 31 mi (16, 2 mmoles) de pyridine séchée sur potasse et 2, 5 g (9, 82 mmoles) de chlorure de 4- (méthylsulfonyl) benzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 jours à température ambiante avant d'être jeté dans 200 mi d'eau. Le mélange obtenu est amené à pH 3 par addition d'acide chlorhydrique 1 N, puis est extrait par 3 fois 200 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à t'eau, sèches sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène/acétate d'éthyle : 2/1) et recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour donner 0, 78 g (26 %) de N- [3, 5- diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-4-(mérthylsulf onyl)benzènesulfonamide.

F = 192-194°C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale : C, 6H, 8N208S3 (M = 462, 50)

C% H% N% S% calculé 41, 55 3, 92 6, 06 20, 80 trouvé 41, 39 4, 02 5, 90 20, 76 IR : v = 3281, 1597, 1586, 1555, 1485, 1401, 1395, 1366, 1349, 1328, 1306, 1294, 1289, 1165, 1150, 1090, 1072, 877, 860, 741, 624 cm-1 RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 49 (6H, s) ; 3, 30 (3H, s) ; 6, 46 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 7, 02 (2H, s) ; 8, 16 (4H, s) ; 11, 35 (1H, s, échangeable par CF3COOD).

Exemple 19 (méthode A2) (E)-N-[3,5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-styr ènesulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 18 à partir d'une solution de 2, 0 g (8, 19 mmoles) de 3, 5-diméthyi-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] aniline dans 50 ml de tétrahydrofurane, de 1, 31 mi (16, 2 mmoles) de pyridine et de 2, 5 g (12, 3 mmoles) de chlorure de trans-D- styrènesulfonyle.

Le milieu réactionnel est agité pendant 3 jours à température ambiante et t'extraction se fait au chlorure de méthylène.

Rendement : 1, 5 g (45 %) F = 174-176°C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale : C, 7H, 8N206S2 (M = 410, 45) C% H% N% S% calculé 49, 74 4, 42 6, 83 15, 62 trouvé 50, 06 4, 45 6, 84 15, 35 IR : v = 3235, 1610, 1595, 1577, 1555, 1475, 1390, 1357, 1345, 1323, 1164, 1141, 1067, 889, 872, 744, 627 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 6 = 2, 67 (6H, s) ; 6, 64 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 7, 22 (2H, s) ; 7, 58-7, 63 (4H, m) ; 7, 87-7, 97 (3H, m) ; 11, 04 (1H, s, échangeable par CF3COOD).

Exemple 20 (méthode C) 1- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-3- [ (2-méthylphényl)- sulfonyl] urée A une suspension maintenue sous atmosphère d'azote, de 1, 3 g (5, 32 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] aniline dans 25, 6 ml de chlorure de méthylène anhydre, est ajoutée, goutte à goutte, une solution de 0, 77 ml (5, 09 mmoles) d'isocyanate d'o-toluènesulfonyle dans 7, 7 ml de chlorure de méthylène anhydre. La température du milieu réactionnel s'élève spontanément de 7°C. Un précipité se forme dans la solution primitivement obtenue. L'agitation est poursuivie pendant 1 heure à température ambiante, puis le solide est isolé par filtration et lavé à I'hexane pour donner 1, 9 g (Rendement = 86 %) de 1- [3, 5- diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-3-[(2-méthylph ényl)sulfonyl]urée.

F = 194-196°C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centesimale. C17H19N3O7Sz (M = 441, 47) C% H% N% S% calculé 46, 25 4, 34 9, 52 14, 52 trouvé 46, 40 4, 44 9, 31 14, 34 IR : v = 3303, 1654, 1587, 1565, 1526, 1455, 1393, 1362, 1341, 1326, 1164, 1153, 1131, 1089, 898, 883, 707, 606 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 6 = 2, 46 (6H, s) ; 2, 58 (3H, s) ; 6, 41 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 7, 24 (2H, s) ; 7, 38-7, 43 (2H, m) ; 7, 52-7, 57 (1H, m) ; 7, 94 (1 H, d, J=8Hz);9, 02 (1 H, s, échangeable par CF3COOD) ; 11, 14 (1H, pic élargi échangeable par CF3COOD).

Exemple 21 (méthode C) 1- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-3- [ (4-méthylphényl)- sulfonyl] urée A une suspension maintenue sous atmosphère d'azote, de 2, 6 g (10, 6 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]aniline dans 52 mi de chlorure de méthylène anhydre, est ajoutée, goutte à goutte, une solution de 1, 55 ml (10, 2 mmoles) d'isocyanate de p-toluènesulfonyle dans 15, 5 ml de chlorure de méthylène anhydre. La température du milieu réactionnel s'élève spontanément

de 2°C. L'agitation de la solution obtenue, est poursuivie pendant 30 minutes à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite ; le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène, puis mélange chlorure de méthylène/methanol : 9/1) et cristallisation dans le chlorure de méthylène, pour donner 2, 5 g (57 %) de <BR> <BR> <BR> <BR> 1- [3, 5-diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-3- [ (4-méthylphényl) sulfonyl] urée.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>F = 150-155°C Analyse centésimale : Ci7Hi9N307S2 (M = 441, 47) C% H% N% S% calculé 46, 25 4, 34 9, 52 14, 52 trouvé 46, 40 4, 44 9, 31 14, 12 IR : v = 1594, 1562, 1337, 1263, 1247, 1159, 1136 cm-' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 37 (3H, s) ; 2, 55 (6H, s) ; 6, 45 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 7, 38 (2H, d, J = 8Hz) ; 7, 42 (2H, s) ; 7, 83 (2H, d, J = 8Hz) ; 9, 12 (1H, s, échangeable par CF3COOD).

Exemple 22 (méthode A1) N- [4- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phénylsulfamoyl] phényl]- acétamide A un mélange maintenu sous atmosphère d'azote, de 2, 0 g (8, 19 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] aniline et de 1, 6 g (16, 0 mmoles) de carbonate de calcium dans 40 ml de tétrahydrafurane anhydre, sont ajoutés par petites fractions 2, 9 g (12, 4 mmoles) de chlorure de N-acétylsulfanilyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 6 h à température ambiante, puis est porté à reflux pendant 2 h avant d'être jeté dans 200 ml d'eau. Le mélange est extrait 3 fois au chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à t'eau, séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite.

Le résidu huileux obtenu est cristallisé par trituration dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle. Ces cristaux sont lavés par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol à température ambiante, puis par un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle à reflux et enfin par de t'éthanot à température ambiante pour donner 0, 26 g (7, 2 %) de N- [4- [3, 5-diméthyt-4-

[(nitrométhyl)sulfonyl]phénylsulfamoyl]phényl]acétamide.

F=209-210°C.

Analyse centésimale : C17H19N3O, S2 (M = 441, 47) C% H% N% S% calculé 46, 25 4, 34 9, 52 14, 52 trouvé 46, 25 4, 43 9, 78 14, 25 IR : v = 3382, 3190, 1676, 1592, 1550, 1536, 1340, 1156, 1147 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 10 (3H, s) ; 2, 51 (6H, s) ; 6, 48 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 7, 01 (2H, s) ; 7, 78-7, 81 (2H, m) ; 7, 86-7, 89 (2H, m) ; 10, 39 (1H, s, échangeable par CF3COOD) ; 11, 03 (1H, s, échangeable par CF3COOD).

Exemple 23 (méthode A2) N-[3,5-Dimethyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-2,2,2-tri fluorothane- sulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 18, à partir d'une solution de 1, 5 g (6, 14 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4- [(nitrométhyl)sulfonyl]aniline dans 50 ml de tétrahydrofurane, de 0, 97 mi (12, 0 mmoles) de pyridine et de 1, 0 ml (9, 04 mmoles) de chlorure de 2, 2, 2- trifluoroéthanesulfonyle.

L'éluant de chromatographie est le chlorure de méthylène.

Rendement : 1, 6 g (68 %).

F = 168-170°C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale : CnHi3F3N20eS2 (M = 390, 35) C% H% F% N% S% calculé 33, 84 3, 36 14, 60 7, 18 16, 43 trouvé 34, 14 3, 44 14, 25 7, 35 16, 19 IR : v = 3227, 1601, 1564, 1351, 1333, 1323, 1270, 1248, 1157, 1147, 1135, 1089 cm-1 RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 44 (6H, s) ; 4, 73 (2H, q, J = 10Hz) ; 6, 39 (2H, s, échangeables par CF3COOOD) ; 6, 96 (2H, s) ; 11, 04 (1H, s, échangeable par CF3COOD).

Exemple 24 (méthode A1) N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-4-fluorobenzène- sulfonamide A une solution de 2, 0 g (8, 19 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4- [(nitrométhyl) sulfonyl] aniline dans 40 ml de tétrahydrofurane anhydre, sont ajoutés 1, 65 g (16, 5 mmoles) de carbonate de calcium, puis, par petites fractions, 2, 4 g (12, 3 mmoles) de chlorure de 4-fluorobenzènesulfonyle Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 50 heures. Après refroidissement, il est jeté dans 200 ml d'eau et extrait par 3 fois 100 ml de chlorure de méthylène.

Les extraits organiques rassemblés sont lavés par 100 ml d'eau, séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) et recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour donner 1, 2 g (36 %) de N- [3, 5-diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-4-fluoro-benzènesulfonamide.

F = 152-1 54°C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale : C, 5H15FN206S2 (M = 402, 41) C% H% F% N% S% calculé 44, 77 3, 76 4, 72 6, 96 15, 93 trouvé 44, 76 3, 85 4, 43 6, 93 15, 84 IR : v = 1592, 1563, 1478, 1398, 1362, 1341, 1177, 1169, 1159, 1146, 1090, 1071, 877, 865, 841, 666, 635 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 5 = 2, 68 (6H, s) ; 6, 48 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 7, 18 (2H, s) ; 7, 61-7, 69 (2H, m) ; 8, 13-8, 19 (2H, m) ; 11, 31 (1H, s, échangeable par CF3COOD).

Exemple 25 (méthode A2) N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-3-fluorobenzène- sulfonamide Le composé du titre est obtenu comme dans l'exemple 6 à partir d'une solution de 2, 0 g (8, 19 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] aniline dans

40 mi de tétrahydrofurane, de 1, 29 g (16, 3 mmoles) de pyridine et de 2, 4 g (12, 3 mmoles) de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle.

Le milieu réactionnel est agité pendant 2 h à température ambiante, puis pendant 6 h à 40°C.

Rendement : 1, 3 g (40 %).

F = 135-1 37°C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale : C15Hl5FN206S2 (M = 402, 41) C% H% F% N% S% calculé 44, 77 3, 76 4, 72 6, 96 15, 93 trouvé 44, 62 3, 63 4, 65 6, 91 16, 21 IR : v = 3263, 1597, 1557, 1551, 1479, 1395, 1357, 1343, 1320, 1307, 1230, 1168, 1146, 1072, 856, 695, 676, 636, 610 cm-' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 45 (6H, s) ; 6, 43 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 6, 97 (2H, s) ; 7, 50-7, 73 (4H, m) ; 11, 16 (1H, s, échangeable par CF3COOD) Exemple 26 (méthode A2) N-[3,5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]phénylmà ©thane sulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 11, à partir d'une solution de 3, 0 g (12, 3 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] aniline dans 57 ml de tétrahydrofurane, de 2, 0 ml (24, 7 mmoles) de pyridine et de 3, 5 g (18, 4 mmoles) de chlorure de phénylméthanesulfonyle.

Le milieu reactionnel est agité pendant 20 h à température ambiante, puis pendant 5 h à 40°C. Le produit final est cristallisé dans un mélange d'hexane et de chlorure de méthylène.

Rendement : 0, 42 g (8, 6 %) F = 124-126°C (hexane-chlorure de méthylène) Analyse centésimale : C, 6H8Nz06S2 (M = 398, 44) C% H% N% S% calculé 48, 23 4, 55 7, 03 16, 09 trouvé 48, 49 4, 59 7, 03 16, 04

IR : v = 3256, 1596, 1566, 1488, 1405, 1359, 1337, 1325, 1312, 1144, 1071, 697, 638 cm-1 RMN'H (DMSO d6) : 5 = 2, 72 (6H, s) ; 4, 90 (2H, s) ; 6, 69 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 7, 14 (2h, s) ; 7, 49-7, 58 (5H, m) ; 10, 70 (1 H, s, échangeable par CF3COOD) Exemple 27 (méthode A2) 4-Bromo-2,5-difluoro-N-[3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfo nyl]phényl]- benzènesulfonamide A une solution maintenue sous atmosphère d'azote, de 2, 0 g (8, 19 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyi] aniline dans 40 ml de tétrahydrofurane anhydre, sont ajoutés 1, 3 g (16, 4 mmoles) de pyridine séchée sur potasse puis 3, 6 g (12, 3 mmoles) de chlorure de 4-bromo-2, 5-difluorobenzenesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 7 h 30 à température ambiante, puis pendant 11 h à reflux ; après refroidissement, il est jeté dans 300 ml d'eau et extrait 3 fois au chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont ! avés à !'eau, sèches sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) et recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour donner 0, 24 g (6, 2 %) de 4-bromo-2, 5- difluoro-N- [3, 5-diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl] benzènesulfonamide, contenant 5 % molaire d'acétate d'éthyle.

F = 167-169°C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale : C15H13BrF2N2O6S2 (M = 499, 31), 5 % C4H802 C% H% Br% F% N% S% calculé 36, 24 2, 68 15, 86 7, 54 5, 56 12, 73 trouvé 36, 50 2, 75 15, 47 7, 39 5, 51 12, 80 IR : v = 3242, 1565, 1480, 1350, 1167 cm-' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 42 (6H, s) ; 6, 39 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 6, 92 (2H, s) ; 7, 97-8, 03 (2H, m) ; 11, 55 (1H, s, échangeable parCF3COOD)

Exemple 28 (méthode A2) 2, 5-Difluoro-N- [3, 5-diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl] benzène- sulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 15 en utilisant 2, 6 g (12, 2 mmoles) de chlorure de 2, 5-difluorobenzènesulfonyle.

Le milieu réactionnel est agité pendant 20 h à température ambiante et est abandonné pendant 5 jours avant traitement. Le produit final est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) et recristallisation dans le toluène.

Rendement : 1, 1 g (32 %) F = 132-134°C (toluène) Analyse centésimale : C, 5H, 4F2N206S2 (M = 420, 40) C% H% F% N% S% calculé 42, 85 3, 36 9, 04 6, 66 15, 25 trouvé 43, 09 3, 43 9, 05 6, 69 15, 40 IR : v = 1562, 1486, 1353, 1159, 1147, 607 cm'' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 47 (6H, s) ; 6, 44 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 6, 99 (2H, s) ; 7, 49-7, 57 (1 H, m) ; 7, 60-7, 64 (1 H, m) ; 7, 86-7, 92 (1 H, m) La matière première, chlorure de 2, 5-difluorobenzènesulfonyle, est obtenue selon le mode opératoire suivant : A un mélange refroidi en dessous de-10°C par un bain de carboglace dans I'éthanol, de 33 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 10 ml d'acide acétique, sont ajoutés rapidement 12, 9 g (99, 9 mmoles) de 2, 5-difluoroaniline, puis, goutte à goutte, une solution de 7, 4 g (107 mmoles) de nitrite de sodium dans 15 ml d'eau. L'agitation est poursuivie 45 min après la fin de l'addition, à une température comprise entre-10 et-25°C.

Cette solution maintenue vers-25°C, est ajoutée par fractions à un mélange, refroidi à 10°C par un bain de glace, obtenu par saturation de 100 ml d'acide acétique par de I'anhydride sulfureux et addition de 2, 5 g (25, 3 mmoles) de chlorure cuivreux. II se produit un important dégagement d'azote. Le milieu réactionnel est laissé revenir à température ambiante et maintenu ainsi pendant 2 h, avant d'être jeté dans 450 ml d'un mélange d'eau et de glace ; il est extrait

à l'éther éthylique. Les extraits éthérés rassemblés sont lavés par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de soude, sèches sur sulfate de sodium et concentrés. Le résidu huileux obtenu est distillé sous pression réduite pour donner 14, 3 g (87 %) d'un liquide constitué essentiellement de chlorure de 2, 5- difluorobenzènesulfonyle que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification.

Eb = 65-70°C sous 0, 5 mm de mercure.

IR : v = 3118, 3087, 1488, 1410, 1384, 1301, 1255, 1202, 1188, 1152, 1119, 1052, 881, 832, 772, 692, 689, 605, 599 cm~' RMN'H (CDCI3) : # = 7, 28-7, 32 (1 H, m) ; 7, 38-7, 42 (1 H, m) ; 7, 58-7, 63 (1 H, m) Exemple 29 (méthode A2) 2,3-Difluoro-N-[3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phé nyl]benzène- sulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 15 en utilisant 2, 6 g (12, 2 mmoles) de chlorure de 2, 3-difluorobenzènesulfonyle.

Le milieu réactionnel est agité pendant 20 h à température ambiante, à I'abri de la lumière et abandonné pendant 3 jours, avant traitement. Le produit final est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) et recristallisation dans le toluène.

Rendement : 1, 1 g (32 %) F = 166-168°C (toluène) Analyse centésimale : C15Hl4F2N206S2 (M = 420, 40) C% H% F% N% S% calculé 42, 85 3, 36 9, 04 6, 66 15, 25 trouvé 43, 07 3, 51 8, 98 6, 61 15, 01 IR : v = 3292, 1600, 1557, 1494, 1363, 1348, 1329, 1276, 1199, 1161, 1140, 636 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 29 (6H, s) ; 6, 28 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 6, 81 (2H, s) ; 7, 24-7, 29 (1H, m) ; 7, 61-7, 67 (2H, m) ; 11, 44 (1 H, s, échangeable par CF3COOD).

La matière première, chlorure de 2, 3-difluorobenzènesulfonyle, est obtenue

selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 28, en utilisant d'une part 22 ml d'acide chlorhydrique concentré, 7, 7 ml d'acide acétique, 10, 0 g (77, 5 mmoles) de 2, 3-difluoroaniline et 5, 8 g (84, 1 mmoles) de nitrite de sodium dans 12 ml d'eau et d'autre part, 77 ml d'acide acétique saturé par de l'anhydride sulfureux et 1, 9 g (19, 2 mmoles) de chlorure cuivreux.

Rendement : 8, 5 g (52 %) Eb = 60-80°C sous 0, 5 mm de mercure IR : v = 1606, 1493, 1388, 1280, 1238, 1203, 1171, 1148, 907, 824, 789, 711, 650 cm~' RMN'H (CDC13) : 8 = 7, 37-7, 42 (1 H, m) ; 7, 61-7, 65 (1 H, m) ; 7, 76-7, 81 (1 H, m) Exemple 30 (méthode A2) 3, 5-Difluoro-N- [3, 5-diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl] benzène- sulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 15 en utilisant 2, 6 g (12, 2 mmoles) de chlorure de 3, 5-difluorobenzènesulfonyle que l'on additionne en solution dans 20 mi de tétrahydrofurane.

Le milieu réactionnel est agité pendant 20 h à température ambiante, à I'abri de la lumière et est abandonné pendant 3 jours, avant traitement. Le produit final est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) et recristallisation dans le toluène.

Rendement : 1, 8 g (52 %) F = 187-190°C (tolène) Analyse centésimale : C, 5H, 4F2N206S2 (M = 420, 40) C% H% F% N% S% calculé 42, 85 3, 36 9, 04 6, 66 15, 25 trouvé 43, 21 3, 44 8, 85 6, 50 15, 01 IR : v = 3343, 2979, 1607, 1595, 1555, 1474, 1446, 1401, 1363, 1346, 1316, 1295, 1252, 1196, 1160, 1127, 1070, 993, 801, 668, 637, 616 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 45 (6H, s) ; 6, 42 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 6, 97 (2H, s) ; 7, 57-7, 64 (3H, m) ; 11, 21 (1 H, s, échangeable par CF3COOD) La matière première, chlorure de 3, 5-difluorobenzènesulfonyle, est obtenue

selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 28, en utilisant d'une part 22 ml d'acide chlorhydrique concentré, 7, 7 mi d'acide acétique, 10, 0 g (77, 5 mmoles) de 3, 5-difluoroaniline et 5, 8 g (84, 1 mmoles) de nitrite de sodium dans 15 ml d'eau ; et d'autre part, 77 ml d'acide acétique saturé par de l'anhydride sulfureux et 1, 9 g (19, 2 mmoles) de chlorure cuivreux.

Rendement : 7, 1 g (43 %)-solide blanc Eb = 60-120°C sous 0, 9 mm de mercure IR : v = 3100, 1608, 1592, 1446, 1375, 1361, 1301, 1178, 1133, 1080, 992, 881, 866, 662, 611 cm~' RMN'H (CDC13) : 8 = 7, 04-7, 11 (1H, m) ; 7, 46-7, 48 (2H, m) Exemple 31 (méthode A2) <BR> <BR> <BR> <BR> N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-1-napthalenesulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 15 en utilisant 2, 8 g (12, 4 mmoles) de chlorure de 1-napthalènesulfonyle.

Le milieu réactionnel est agité pendant 26 h à température ambiante. Le produit final est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) et recristallisation dans le toluène.

Rendement : 1, 4 g (39 %) F = 170-172°C (toluène) Analyse centésimale : C1gH, 8N206S2 (M = 434, 47) C% H% N% S% calculé 52, 52 4, 18 6, 45 14, 76 trouvé 52, 65 3, 89 6, 51 14, 72 IR : v = 3267, 1595, 1560, 1330, 1181, 1163, 1136, 1070, 771, 636, 630, 600 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 44 (6H, s) ; 6, 42 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 6, 95 (2H, s) ; 7, 68-7, 83 (3H, m) ; 8, 13 (1H, d, J = 8, 0 Hz) ; 8, 31 (1H, d, J = 8, 2 Hz) ; 8, 46 (1H, d, J = 7, 3 Hz) ; 8, 70 (1H, d, J = 8, 5 Hz) ; 11, 53 (1H, s, échangeable par CF3COOD)

Exemple 32 (méthode A2) N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-2-thiophènesulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 6 à partir d'un mélange de 3, 0 g (12, 3 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4- [(nitrométhyl) sulfonyl] aniline, de 60 mi de tétrahydrofurane et de 1, 95 ml (24, 1 mmoles) de pyridine auquel on ajoute rapidement 2, 8 g (15, 3 mmoles) de chlorure de 2-thiophènesulfonyle.

Le milieu réactionnel est agité pendant 24 h à température ambiante et chauffé à 50°C pendant 4 h. Le produit final est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) et recristallisation dans le toluène.

Rendement : 0, 8 g (17 %) F = 158-159°C (toluène) Analyse centésimale : C, 3H, 4N206S3 (M = 390, 44) C% H% N% S% calculé 39, 99 3, 61 7, 18 24, 63 trouvé 40, 07 3, 68 7, 29 24, 46 IR : v = 1598, 1552, 1345, 1151, 600 cm-' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 36 (6H, s) ; 6, 33 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 6, 90 (2H, s) ; 7, 02-7, 04 (1H, m) ; 7, 63-7, 65 (1H, m) ; 7, 83-7, 85 (1H, m) ; 11, 09 (1H, s, échangeable par CF3COOD) Exemple 33 (méthode B) N- [4- [ (Dichloronitrométhyl) sulfonyl]-3, 5-diméthyl-phényl] benzène- sulfonamide Un mélange de 0, 96 g (2, 50 mmoles) de N- [3, 5-dimbthyl-4- [(nitrométhyl) sulfonyl] phényl] benzène sulfonamide, de 0, 66 g (4, 94 mmoles) de N-chlorosuccinimide et de 10 mg (0, 06 mmoles) de 2, 2'-azobisisobutyronitrile dans 20 ml de tétrachlorure de carbone est porté à reflux pendant 6 h. Après refroidissement, la partie insoluble est éliminée par filtration et la solution est concentrée à sec sous pression réduite.

Le résidu pâteux obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) et cristallisation dans un mélange d'hexane et

de chlorure de méthylène pour donner 0, 28 g (25 %) de N- [4- [ (dichloronitrométhyl) sulfonyl]-3, 5-diméthyt-phényl] benzènesulfonamide.

F = 112-114°C (hexane-chlorure de méthylène) Analyse centésimale : C, 5H, 4CI2N206S2 (M = 453, 31) C % H % Cl % N % S % calculé 39, 74 3, 11 15, 64 6, 18 14, 14 trouvé 40, 24 3, 20 15, 71 6, 29 13, 70 IR : v = 3218, 1580, 1466, 1360, 1329, 1310, 1186, 1161, 1091, 748, 618, 609, 601 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 38 (6H, s) ; 7, 00 (2H, s) ; 7, 49-7, 59 (3H, m) ; 7, 81- 7, 84 (2H, m) ; 11, 29 (1 H, s, échangeable par CF3COOD) Exemple 34 (méthode A2) N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-2-fluorobenzène- sulfonamide A une solution maintenue sous atmosphère d'azote, de 2, 0 g (8, 19 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitroméäthyl)sulfonyl]aniline dans 40 ml de tétrahydrofurane anhydre, sont ajoutés successivement et rapidement 1, 29 g (16, 3 mmoles) de pyridine séchée sur potasse et 2, 4 g (12, 3 mmoles) de chlorure de 2- fluorobenzènesulfonyle. Le mélange est agité pendant 2 h à température ambiante, puis est porté à 40°C pendant 12 h. Après refroidissement, le milieu réactionnel est jeté dans un mélange de 100 ml d'eau et 100 g de glace, est acidifié par de t'acide chlorhydrique N jusqu'à pH 2, puis est extrait par 3 fois 100 ml de chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés par 100 ml d'eau, sèches sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu pâteux obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éiuant : chlorure de méthylène) et recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour donner 1, 5 g (Rdt = 46 %) de N- [3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-2-fluoro-b enzènesulfonamide.

F = 175-177°C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale : C, 5H, 5FN206S2 (M = 402, 41) C% H% F% N% S%

calculé 44, 77 3, 76 4, 72 6, 96 15, 93 trouvé 44, 99 3, 61 4, 66 6, 95 15, 81 IR : v = 3236, 1598, 1583, 1557, 1475, 1390, 1350, 1329, 1191, 1175, 1160, 1149, 1124, 1077, 1068, 890, 881, 875, 778, 623, 600 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 56 (6H, s) ; 6, 55 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 7, 08 (2H, s) ; 7, 51-7, 56 (2H, m) ; 7, 84-7, 87 (1H, m) ; 8, 11-8, 16 (1H, m) ; 11, 55 (1 H, s, échangeable par CF3COOD) Exemple 35 (méthode A2) N-[3,5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-4-(trifl uorométhyl)benzène- sulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 34 en utilisant 3, 0 g (12, 3 mmoles) de chlorure de 4-(trifluorométhyl) benzènesulfonyle.

Le milieu réactionnel est agité pendant 2 h à température ambiante puis est chauffé à 40°C pendant 20 h.

Rendement : 1, 5 g (35 %) F = 187 - 188°C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale : C, 6H, 5F3N206S2 (M = 452, 42) C% H% F% N% S% calculé 42, 47 3, 34 12, 60 6, 19 14, 17 trouvé 42, 73 3, 39 12, 42 6, 13 14, 00 IR : v = 3252, 1596, 1563, 1408, 1347, 1324, 1166, 1140, 1131, 1092, 1062, 751, 638 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 6 = 2, 42 (6H, s) ; 6, 40 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 6, 95 (2H, s) ; 7, 95 (2H, d, J = 8, 4 Hz) ; 8, 05 (2H, d, J = 8, 3 Hz) ; 11, 26 (1H, s, échangeable par CF3COOD).

C% H% F% N% S% calculé 37, 98 2, 34 20, 03 5, 91 13, 52 trouvé 37, 94 2, 38 19, 65 5, 75 13, 40 IR : v = 1563, 1522, 1503, 1330, 1170, 1142, 992 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 49 (6H, s) ; 6, 50 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 7, 03 (2H, s) ; 12, 1 (pic éiargi échangeable par CF3COOD) Exemple 38 (méthode A2) <BR> <BR> N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-2-dibenzofuransulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 6 à partir d'une solution de 2, 0 g (8, 19 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4- [(nitrométhyl)sulfonyl]aniline dans 38 mi de tétrahydrofurane, de 1, 3 ml (16, 1 mmoles) de pyridine et de 3, 3 g (12, 3 mmoles) de chlorure de 2- dibenzofuransulfonyle [préparé selon M. JANCZEWSKI et H. MAZIARCZYK, Rocz. chem 47 (11), 2055-2069 (1973)].

Le milieu réactionnel est agité pendant 20 h à température ambiante puis est chauffé à 45°C pendant 4 h. Le produit final est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) et recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle.

Rendement : 0, 48 g (12 %) F = 214-215°C (hexane-acétate d'éthyle) (décomp.) Analyse centésimale : C2, H, 8N207S2 (M = 474, 49) C% H% N% S% calculé 53, 15 3, 82 5, 90 13, 51 trouvé 52, 88 3, 91 5, 92 13, 46 IR : v = 3284, 1596, 1571, 1479, 1471, 1446, 1400, 1361, 1336, 1324, 1310, 1205, 1199, 1160, 1139, 1129, 1069, 884, 852, 755, 637, 611 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 41 (6H, s) ; 6, 36 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 7, 00 (2H, s) ; 7, 43 (1H,t, J = 7, 2 Hz) ; 7, 53-7, 59 (1H, m) ; 7, 72 (1H, d, J = 8, 3 Hz) ; 7, 88 (1H, d, J =8, 7 Hz) ; 7, 95-7, 99 (1H, m) ; 8, 32 (1 H, d, J = 7, 3 Hz) ; 8, 82 (1H, d, J = 1, 9 Hz) ; 11, 10 (1H, s, échangeable parCF3COOD).

Exemple 36 (méthode A2) N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-4- (trifluorométhoxy)- benzène sulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 11 à partir d'une solution de 3, 1 g (12, 7 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] aniline dans 62, 4 ml de tétrahydrofurane, de 2, 05 g (25, 9 mmoles) de pyridine et de 5, 0 g (19, 2 mmoles) de chlorure de 4- (trifluorométhoxy) benzènesulfonyle Rendement : 1, 8 g (29 %) F = 180-182°C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale : C, 6H, 5F3N207S2 (M = 468, 42) C% H% F% N% S% calculé 41, 02 3, 23 12, 17 5, 98 13, 69 trouvé 41, 06 3, 29 11, 81 6, 13 13, 41 IR : v = 1595, 1559, 1347, 1327, 1266, 1218, 1164, 1138 cm~' RMN'H (DMSO d6) : å = 2, 34 (6H, s) ; 6, 31 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 6, 85 (2H, s) ; 7, 47 (2H, d, J = 8, 2 Hz) ; 7, 87-7, 92 (2H, m) ; 11, 07 (1H, s, échangeable par CF3COOD).

Exemple 37 (méthode A1) N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-2, 3, 4, 5, 6-pentafluoro- benzènesulfonamide Le composé du titre est obtenu en operant comme dans l'exemple 5 à partir d'une solution de 1, 3 g (5, 32 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4- [(nitrométhyl)sulfonyl]aniline dans 50 ml de tétrahydrofurane, de 1, 1 g (11, 0 mmoles) de carbonate de calcium et de 2, 1 g (7, 88 mmoles) de chlorure de pentafluorobenzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 68 h à température ambiante. Le produit final est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène).

Rendement : 0, 4 g (16 %) F = 128-130°C (hexane-chlorure de méthylène) Analyse centésimale : Ci5HiiFsN206S2 (M = 474, 37)

Exemple 39 (méthode A2) N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-4-biphénylsulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 6 à partir d'une solution de 2, 0 g (8, 19 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4- [(nitrométhyl) sulfonyl] aniline dans 38 ml de tétrahydrofurane, de 1, 3 mi (16, 1 mmoles) de pyridine et de 3, 1 g (12, 3 mmoles) de chlorure de 4- biphénylsulfonyle.

Le milieu réactionnel est agité pendant 20 h à température ambiante et chauffé à 40°C pendant 4 h. Le produit final est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) et recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle.

Rendement : 0, 68 g (18 %) F = 206-208°C (hexane-acétate d'éthyle) (décomp.) Analyse centésimale : C2iH2oN206S2 (M = 460, 51) C% H% N% S% calculé 54, 77 4, 38 6, 08 13, 92 trouvé 54, 90 4, 43 6, 05 13, 58 IR : v = 3237, 1594, 1564, 1557, 1479, 1346, 1156, 1068, 764, 674, 626, 604 cm-' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 53 (6H, s) ; 6, 49 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 7, 08 (2H, s) ; 7, 48-7, 57 (3H, m) ; 7, 75-7, 78 (2H, m) ; 7, 94-8, 04 (4H, m) ; 11, 20 (1 H, s, échangeable par CF3COOD).

Exemple 40 (méthode A2) N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl] méthanesulfonamide A une solution maintenue sous atmosphère d'azote de 2, 7 g (11, 0 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] aniline et de 1, 6 g (20, 2 mmoles) de pyridine séchée sur potasse, dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, est ajoutée, goutte à goutte, une solution de 1, 7 g (14, 8 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle dans 5 ml de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange est agité pendant 6 h 30 à température ambiante, puis est porté à reflux pendant 4 h. On ajoute alors 1, 1 g (9, 60 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle et poursuit le

reflux pendant 1 h 30. On rajoute à nouveau 1, 1 g (9, 60 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle et poursuit le reflux pendant 4 h. Après refroidissement, le milieu réactionnel est jeté dans !'eau glacée et extrait au chlorure de méthylène.

Les extraits organiques rassemblés sont sèches sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est cristallisé dans un mélange refroidi d'hexane et de chlorure de méthylène et est purifié par recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour donner 1, 1 g (Rendement 22 %) de N- [3, 5-diméthyt-4- [(nitrométhyl) sulfonyl] phényl] méthanesulfonamide contenant 14 % molaire d'acétate d'éthyle.

F = 138-140°C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale : C, 0H, 4N206S2 (M = 322, 35), 14 % C4H802 C% H% N% S% calculé 38, 18 4, 61 8, 32 19, 05 trouvé 37, 90 4, 55 8, 12 18, 62 IR : v = 3269, 1598, 1569, 1344, 1339, 1309, 1142 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 58 (6H, s) ; 3, 23 (3H, s) ; 3, 5 (1H, pic élargi échangeable par CF3COOD) ; 6, 52 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 7, 09 (2H, s).

Exemple 41 (méthode C) 1- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-3- (phénylsulfonyl) urée Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 20 à partir d'une suspension de 2, 8 g (11, 5 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] aniline dans 56 ml de chlorure de méthylène et d'une solution de 2, 0 g (10, 9 mmoles) d'isocyanate de benzènesulfonyie dans 15 ml de chlorure de méthylène.

Dans le produit final, t'acétate d'éthyle résiduel est éliminé par chauffage à reflux dans le chlorure de méthylène pendant 2 h.

Rendement : 4, 5 g (96 %) F = 140-142°C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale : C16Hl7N307S2 (M = 427, 44)

C%"H% N% S% calculé 44, 96 4, 01 9, 83 15, 00 trouvé 45, 15 4, 16 10, 15 14, 71 IR : v = 1658, 1587, 1567, 1529, 1463, 1326, 1152, 1086, 899 cm-' RMN'H (DMSO d6) : â = 2, 31 (6H, s) ; 6, 26 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 7, 09 (2H, s) ; 7, 41-7, 54 (3H, m) ; 7, 76-7, 79 (2H, m) ; 9, 06 (1 H, s, échangeable par CF3COOD) ; 10, 96 (1 H, pic élargi échangeable par CF3COOD) Exemple 42 (méthode A2) N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl]-3-dibenzofurane sulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 6 à partir d'une solution de 2, 0 g (8, 19 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sutfonyl] aniline dans 40 ml de tétrahydrofurane, de 1, 29 g (16, 3 mmoles) de pyridine et de 3, 0 g (12, 3 mmoles) de chlorure de 3-dibenzofuransulfonyle [préparé selon M. JANCZEWSKI et H.

MAZIARCZYK, Rocz. Chem. 48 (11), 1907-1919 (1974)].

Le milieu réactionnel est agité pendant 2 h à température ambiante puis est chauffé à 40°C pendant 24 h. Le produit final est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) et recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle.

Rdt : 2, 1 g (54 %) F = 206-208°C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale : C21H18N207S2 (M = 474, 49) C% H% N% calculé 53, 15 3, 82 5, 90 trouvé 53, 34 3, 95 5, 68 IR: v = 3274, 1592, 1561, 1462, 1343, 1324, 1201, 1180, 1158, 1139, 1068, 852, 745, 705, 653, 632 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 52 (6H, s) ; 6, 46 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 7, 09 (2H, s) ; 7, 53-7, 55 (1H, m) ; 7, 69-7, 72 (1 H, m) ; 7, 84 (1H, d, J = 8, 3 Hz) ; 7, 96-8, 00 (1H, m) ; 8, 28-8, 33 (2H, m) ; 8, 44 (1H,d, J = 8, 1 Hz) ; 11, 25 (1H, s,

échangeable par CF3COOD).

Exemple 43 (méthode A1) <BR> <BR> <BR> <BR> N- [2-Chloro-4- [3, 5-diméthyl-4-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> [(nitrométhyl) sulfonyl] phénylsulfamoyl] phényl] acétamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 22 en utilisant 3, 3 g (12, 3 mmoles) de chlorure de 4-acetamido-3- chlorobenzènesulfonyle.

Le milieu réactionnel est agité pendant 7 h 30 à température ambiante puis est chauffé à reflux pendant 7 h 30. Le résidu solide obtenu après concentration sous pression réduite est trituré dans t'hexane, puis lavé par un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle et enfin lavé à l'éthanol.

Rendement : 0, 1 g (2, 6 %) F=209-211°C Analyse centésimale : C17H'8CIN307S2 (M = 475, 92) C % H % Cl % N % S % calculé 42, 90 3, 81 7, 45 8, 83 13, 47 trouvé 42, 75 3, 91 7, 75 8, 77 13, 01 IR : v = 3402, 3276, 1722, 1583, 1550, 1514, 1349, 1174, 1163, 631 cm-' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 04 (3H, s) ; 2, 39 (6H, s) ; 6, 36 (2H, s, échangeâmes par CF3COOD) ; 6, 90 (2H, s) ; 7, 74 (1H, dd, J = 8, 7 et 2, 2 Hz) ; 7, 86 (1H, d, J = 2, 2 Hz) ; 8, 01 (1 H, d, J = 8, 7 Hz) ; 9, 64 (1 H, s, échangeable par CF3COOD) Exemple 44 (méthode A2) N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-2-méthoxybenzène- sulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 18 à partir d'une solution de 2, 0 g (8, 19 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4- [(nitrométhyl) sulfonyl] aniline dans 50 ml de tétrahydrofurane, de 1, 31 mi (16, 2 mmoles) de pyridine et de 2, 53 g (12, 2 mmoles) de chlorure de 2- méthoxybenzènesulfonyle [préparé selon H. MEERWEIN et al., Chem. Ber. 90, 841-852 (1957)] Le produit final est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant :

chlorure de méthy!ène).

Rendement : 1, 8 g (53 %) F = 172-174°C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale : Ci6HisN207S2 (M = 414, 44) C% H% N% S% calculé 46, 37 4, 38 6, 76 15, 47 trouvé 46, 34 4, 29 6, 74 15, 29 IR : v = 3261, 1595, 1559, 1486, 1335, 1323, 1282, 1166, 1157, 1132, 1072, 600 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 59 (6H, s) ; 3, 98 (3H, s) ; 6, 57 (2H, s, échangeables par CF3COOD) ; 7, 10 (2H, s) ; 7, 23-7, 29 (1H, m) ; 7, 34 (1 H, d, J = 8, 1 Hz) ; 7, 74 -7, 80 (1 H, m) ; 8, 06-8, 09 (1 H, m) ; 10, 99 (1 H, s, échangeable par CF3COOD).

Exemple 45 (méthode A2) N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-2-méthyl-benzène sulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 27, à partir d'une solution de 2, 6 g (10, 6 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]aniline dans 65 ml de tétrahydrofurane, de 1, 69 ml (20, 9 mmoles) de pyridine et de 3 g (15, 7 mmoles) de chlorure d'ortho-toluenesulfonyle.

On agite à température ambiante pendant 24 heures ; on chauffe ensuite 8 heures à 40° C, puis on laisse 24 heures à température ambiante.

Rendement : 0, 29 g (6, 8 %) F = 118-120° C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale : C16H, 8N206S2 (M = 398, 44) C% H% N% S% calculé 48, 23 4, 55 7, 03 16, 09 trouvé 48, 37 4, 40 7, 10 15, 77 La RMN indique la présence d'isomère ortho méthyl (environ 50 %) mélangé aux isomères meta et para (environ 50 % pour les deux) provenant du fait que le chlorure d'ortho-toluenesulfonyle commercial (TCI) est en fait un mélange d'isomères (comme l'indique son spectre RMN).

Exemple 46 (méthode A2) N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-3-méthoxy-benzène sulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 2, à partir de 2 g (8, 18 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] aniline, de 50 mi de tétrahydrofurane, de 1, 3 ml (16, 1 mmole) de pyridine et de 2, 5 g (12, 3 mmoles) de chlorure de 3- méthoxy-benzènesulfonyle (préparé selon M. LUDWIG et Coll, Collect. Czech.

Chem. Commun. 1984, 49 (5), 1182).

Rendement : 0, 83 g (24, 7 %) F = 166-168° C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale : C, 6H, 8N207S2 (M = 414, 44) C% H% N% S% calculé 46, 37 4, 38 6, 76 15, 47 trouvé 46, 37 4, 48 6, 70 15, 31 RMN'H (DMSO d6) : 5 = 3, 85 (3H, s) ; 6, 5 (2H, s, échangeables avec CF3COOD) ; 7, 05 (2H, s) ; 7, 25 à 7, 65 (4H, m) ; 11, 1 (1 H, s, échangeable avec CF3COOD).

Exemple 47 (méthode A1) N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-3-pyridinesulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 5, à partir de 1, 7 g (7 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]anline, de 40 ml de tétrahydrofurane, de 2, 8g (28 mmoles) de CaCO3 et de 1, 9 g (10, 5 mmoles) de chlorure de 3- pyridinesulfonyle (préparé selon FUERST et Coll, J. Prakt. Chem., 1967, 36, 160) en agitant 5 heures à température ambiante.

Le produit brut est chromatographié sur silice avec un mélange CH2CI2-MeOH (98 : 2) puis recristallisé dans un mélange hexane-acétate d'éthyle.

Rendement : 0, 11 g (4 %) F = 191-192° C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale : Ci4HisN306S2 (M = 385, 42) C% H% N% S% calculé 43, 63 3, 92 10, 90 16, 64

trouvé 43, 62 3,99 10, 91 16, 76 RMN'H (DMSO d6) : 5 = 6, 5 (2H, s, échangeables avec CF3COOD) ; 7, 03 (2H, s) ; 7, 64 (1H, dd) ; 8, 28 (1H, dt) ; 8, 85 (1H, dd) ; 9, 06 (1H, d) ; 11, 3 (1H, s, échangeable avec CF3COOD).

Exemple 48 (méthode A2) N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyi] phényl]- (2-trifluorométhylphényl) méthanesulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 2, à partir de 3 g (12, 28 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]aniline, de 57 ml de tétrahydrofurane anhydre, de 2 ml (24, 7 mmoles) de pyridine et de 4, 8 g (18, 5 mmoles) de chlorure de (2-trifluorométhylphényl) méthanesulfonyle (préparé selon HAMER et Coll., J. Pharm. Sci., 1975, 64, 1961). Le produit obtenu est recristallisé dans un mélange hexane-acétate d'éthyle.

Rendement : 1, 37 g (24 %) F = 146-148° C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimaie : C, 7H, 7F3N206S2 C% H% F% N% S% calculé 43, 77 3, 67 12, 22 6, 01 13, 75 trouvé 43, 72 3, 90 11, 97 6, 03 13, 65 RMN'H (DMSO d6) : 6 = 2, 3 (6H, s) ; 4, 6 (2H, s) ; 6, 27 (2H, s, échangeables avec CF3COOD) ; 6, 71 (2H, s) ; 7, 4 à 7, 6 (4H, m) ; 10, 6 (1H, s, échangeable avec CF3COOD) Exemple 49 (méthode A2) N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]- (3-fluorophényl) methane sulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 2, à partir de 3 g (12, 28 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]aniline, de 57 ml de tétrahydrofurane anhydre, de 2 ml (24, 7 mmoles) de pyridine et de 3, 85 g (18, 4 mmoles) de chlorure de (3-fluorophényl) méthanesulfonyle (préparé selon US 3 471 474). Le produit est recristallisé dans un mélange hexane-acétate d'éthyle.

Rendement : 0, 45 g (8, 8 %) F = 172-174° C (hexane-AcOEt) Analyse centésimale : C, 7H, 7FN206S2 (M = 416, 45) C% H% F% N% S% calculé 46, 15 4, 11 4, 56 6, 73 15, 40 trouvé 45, 96 4, 05 4, 62 6, 73 15, 44 RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 28 (6H, s) ; 4, 5 (2H, s) ; 6, 24 (2H, s, échangeables avec CF3COOD) ; 6, 71 (2H, s) ; 6, 85 à 7, 0 (3H, m) ; 7, 11 à 7, 21 (1H, m) ; 10, 25 (1 H, s, échangeable avec CF3COOD) Exemple 50 (méthode A2) N- [3 [ [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phénylamino] sulfonyl] phényl] acétamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 2, à partir de 2 g (8, 18 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitromthyl)sulfonyl]aniline, de 50 mi de tétrahydrofurane anhydre, de 1, 3 ml (16, 1 mmoles) de pyridine, et d'une solution de 3, 8 g (16, 2 mmoles) de chlorure de 3-acétylamino-benzènesulfonyle (préparé selon BARCO et Coll, Synthesis, 1974, 877) dans 50 mi de tétrahydrofurane anhydre.

Après évaporation du solvant d'extraction, le résidu est chromatographié sur silice avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (1 : 1) comme éluant, puis recristallisé deux fois dans le chlorure de méthylène.

Rendement : 0, 775 g (21, 4 %) F = 108 - 110°C (CH2Cl2) Analyse centésimale : Ci7HigN307S2 (M = 441, 48) C% H% N% S% calculé 46, 25 4, 34 9, 52 14, 53 trouvé 46, 15 4, 5 9, 29 14, 17 RMN'H (DMSO d6) : 5 = 2, 08 (3H, s) ; 2, 48 (6H, s) ; 6, 45 (2H, s, échangeables avec CF3COOD) ; 7, 0 (2H, s) ; 7, 5 à 7, 7 (3H, m) ; 8, 36 (1H, s) ; 10, 3 (1H, s, échangeable avec CF3COOD) ; 11, 15 (1H, s échangeable avec CF3COOD)

Exemple 51 (méthode A2) N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]- (2-méthylphényl) methane sulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 2, à partir de 2 g (8, 18 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] aniline, de 38 ml de tétrahydrofurane anhydre, de 1, 3 ml (16, 1 mmoles) de pyridine, et de 2, 5 g (12, 2 mmoles) de chlorure de (2-méthylphényl) méthanesulfonyle.

Après évaporation du solvant d'extraction, le résidu est chromatographié sur silice une première fois en utilisant le chlorure de méthylène comme éluant, puis une deuxième fois en utilisant un mélange hexane-acétate d'éthyle (1 : 1).

Enfin le produit est recristallisé dans un mélange hexane-acétate d'éthyle.

Rendement : 0, 19 g (5, 6 %) F = 167-169° C (hexane-AcOEt) Analyse centésimale : C, 7H20N206S2 (M = 412, 49) C% H% N% calculé 49, 50 4, 89 6, 79 trouvé 49, 73 4, 90 6, 55 RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 3 (3H, s) ; 2, 5 (6H, s) ; 4, 68 (2H, s) ; 6, 43 (2H, s, échangeables avec CF3COOD) ; 6, 91 (2H, s) ; 7, 1 à 7, 3 (4H, m) ; 10, 5 (1H, s, échangeable avec CF3COOD) La matière première, le chlorure de (2-méthylphényl) méthanesulfonyle est préparée à partir d'alpha-chloro ortho-xylène en suivant le procédé de J. NAKAYAMA et Coll, Tetrahedron Letters, 1984, 25 (40) 4553.

Rendement. : 31 % F = 46-48° C RMN'H (CDCI3) : 8 = 2, 4 (3H, s) ; 4, 9 (2H, s) ; 7, 15 à 7, 40 (4H, m) Exemple 52 (méthode A2) 4-Bromo-N- [3, 5-diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]- (2-fluorophényl) méthanesulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 2, à partir de 3 g (12, 28 mmoles) de

3, 5-diméthyl-4- [ (nitromethyl) sulfonyl] aniline, 57 ml de tétrahydrofurane anhydre, 2 ml (24, 7 mmoles) de pyridine, et 5, 3 g (19, 78 mmoles) de chlorure de (4- bromo-2-fluorophényl) méthanesulfonyle. Après évaporation du solvant, le résidu est chromatographié deux fois sur silice en éluant avec CH2CI2 et recristallisé deux fois dans un mélange hexane-acétate d'éthyle.

Rendement : 1, 1 g (18 %) F = 152-154° C (hexane-AcOEt) Analyse centésimale : C,6H,6BrFN206S2 (M = 495, 35) C% H% Br% F% N% S% calculé 38, 80 3, 26 16, 13 3, 84 5, 66 12, 95 trouvé 38, 64 3, 22 16, 15 3, 30 5, 50 12, 86 RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 65 (6H, s) ; 4, 85 (2H, s) ; 6, 60 (2H, s, échangeables avec CF3COOD) ; 7, 08 (2H, s) ; 7, 45 à 7, 74 (3H, m) ; 10, 8 (1H, s, échangeable avec CF3COOD) La matière première, le chlorure de (4-bromo-2-fluorophényl) méthanesulfonyle est préparée à partir du bromure de 4-bromo-2-fluorobenzyle en suivant le procédé de J. NAKAYAMA et Coll., Tetrahedron Letters, 1984, 25 (40), 4553.

Rendement : 90 % Huile purifiée par chromatographie rapide sur Si02 en éluant avec CH2CI2.

RMN'H (CDC13) : 8 = 4, 8 (2H, s) ; 7, 2 à 7, 4 (4H, m) Exemple 53 (méthode A2) N- [3, 5-Diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-cyclohexylméthane sulfonamide A un mélange refroidi à-20° C sous atmosphère d'aozte de 2 g (8, 18 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] aniline, 50 mi de tétrahydrofurane anhydre et 1, 3 ml (16, 1 mmoles) de pyridine, on ajoute goutte à goutte 3, 2 g (16, 1 mmoles) de chlorure de cyclohexyl-méthanesulfonyle (préparé selon J. F. KING et Coll., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114 (5), 1743) et on agite 6 heures à-20° C. On laisse une nuit à-20° C puis on laisse revenir à température ambiante et on agite 24 heures à température ambiante puis on chauffe 13 heures à reflux. On refroidit, verse dans t'eau, acidifie à pH = 3 avec HCI 1 N, extrait avec CH2CI2, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre et évapore sous vide.

Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec CH2CI2 puis recristallisé dans un mélange hexane-acétate d'éthyle.

Rendement : 0, 085 g (2, 5 %) F =126-128° C Analyse centésimale : C, 6H24N206S2 + 17 % C6H, 4 (M = 404, 51 + 0, 17 x 86, 18) C% H% N% S% calculé 48, 77 6, 34 6, 68 15, 30 trouvé 48, 53 6, 20 6, 66 14, 91 RMN'H (DMSO d6) : 8 = 1, 0 à 1, 3 (5H, m) ; 1, 5 à 1, 7 (3H, m) ; 1, 75 à 1, 90 (3H, m) ; 2, 5 (6H, s) ; 3, 15 à 3, 22 (2H, m) ; 6, 48 (2H, s, échangeables avec CF3COOD) ; 7, 03 (2H, s) ; 10, 5 (1H, s, échangeable avec CF3COOD) Exemple 54 Sel de sodium du N-[3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-benzène sulfonamide Un mélange de 0, 34 g (0, 884 mmole) de N- [3, 5-diméthy !-4- [(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-benzènesulfonamide, et de 0, 149 g (1, 77 mmole) de bicarbonate de sodium dans 15 ml d'eau distillée est agitée 24 heures à température ambiante.

La solution obtenue est évaporée sous vide poussé à température < 30° C. Le résidu solide est lavé à t'éther, séché sous vide et recristallisé dans un mélange méthanol-éther.

Rendement : 0, 22 g (58 %) F = 253-255° C (MeOH-Et20) Analyse centésimale : Ci5Hi4N2Na20eS2 + 0, 65 H20 (M = 440, 11) C% H% N% Na% S% calculé 40, 94 3, 50 6, 37 10, 45 14, 57 trouvé 41, 18 3, 43 6, 46 10, 52 14, 25 RMN'H (DMSO d6) : #=2, 44 (6H, s) ; 6, 98 (2H, s) ; 7, 05 (1H, s, échangeable avec CF3COOD) ; 7, 46 à 7, 65 (3H, m) ; 7, 8 à 7, 9 (2H, m)

Exemple 55 Sel de calcium du N- [3, 5-diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] phényl] benzène sulfonamide Un mélange de 0, 34 g (0, 88 mmole) de N- [3, 5-diméthyt-4- [(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-benzènesulfonamide, et de 0, 033 g (0, 88 mmole) d'hydroxyde de calcium dans 20 ml d'eau déionisée est agité 1 heure à 25° C puis 15 min à 70° C. La solution obtenue est filtrée à chaud et évaporée sous vide. Le solide résiduel est recristallisé dans un mélange méthanol-éther.

Rendement : 0, 08 g (22 %) F = 195-197° C (MeOH-Et20) Analyse centésimale : C30H30CaN4O12S4 + 2H2O (M = 842, 93) C% H% Ca% N% S% calculé 42, 75 4, 06 4, 75 6, 65 15, 21 trouvé 42, 52 4, 17 4, 74 6, 40 14, 81 RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 43 (6H, s) ; 6, 5 (1 H, s, échangeable avec CF3COOD) ; 6, 7 (2H, s) ; 7, 4 à 7, 6 (3H, m) ; 7, 7 à 7, 8 (2H, m) ; 10, 5 (1H, s, échangeable avec CF3COOD) Exemple 56 (méthode F1) N, N'-Bis [3, 5-diméthyl-4-l (nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-1, 8-octanediamide A un mélange de 2 g (8, 18 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] aniline, 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, et de 1, 64 g (16, 3 mmoles) de carbonate de calcium maintenus sous atmosphère d'azote, on ajoute 0, 8637 g (4, 09 mmoles) de chlorure de suberoyle et on agite une nuit à température ambiante. On verse dans t'eau, acidifie à pH = 3 avec HCI dilué, et filtre un insoluble. Le filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore sous vide. Le résidu obtenu est réuni avec le premier insoluble, et on recristallise dans un mélange éthanoi- DMF.

Rendement : 0, 79 g (15, 4 %) F = 235-238° C (EtOH-DMF) Analyse centésimale : C26H34N401oS2 (M = 626, 68) C% H% N% S%

calculé 49, 83 ~ 5, 47 8, 94 10, 23 trouvé 49, 96 5, 60 9, 16 9, 86 IR : v = 3363 et 1667 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 1, 25 à 1, 35 (4H, m) ; 1, 5 à 1, 6 (4H, m) ; 2, 3 (4H, t) ; 2, 48 (12H, s) ; 6, 42 (4H, s, échangeables avec CF3COOD) ; 7, 5 (4H, s) ; 10, 2 (2H, s, échangeables avec CF3COOD) Exemple 57 (méthode F1) N, N'-BisE3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-1, 5-pentanediamide A un mélange de 2 g (8, 18 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl] aniline, 50 ml de tétrahydrofurane anhydre et 1, 64 g (16, 3 mmoles) de carbonate de calcium maintenu sous atmosphère d'azote, on ajoute 0, 691 g (4, 09 mmoles) de dichlorure de glutaryle et on agite 24 heures à température ambiante. On verse dans !'eau, acidifie à pH = 3 avec HCI dilué, extrait à t'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre et évapore sous vide. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange hexane- acétate d'ééthyle.

Rendement : 0, 49 g (20 %) F = 207-210° C (hexane-AcOEt) Analyse centésimale : C23H28N401oS2 (M = 584, 606) C% H% N% S% calculé 47, 25 4, 83 9, 58 10, 97 trouvé 47, 06 4, 87 9, 46 10, 65 IR : v = 3300 et 1684 cm~' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 1, 63 (2H, q) ; 2, 18 (4H, t) ; 2, 28 (12H, s); 6, 22 (4H, s, échangeables avec CF3COOD) ; 7, 3 (4H, s) ; 10, 04 (2H, s, échangeables avec CF3COOD) Exemple 58 (méthode G1) N, N'-Bis [3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-1,3-benzène disulfonamide

A un mélange de 2 g (8, 18 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4- [ (nitrométhyl) sulfonyl] aniline, 38 mi de tétrahydrofurane anhydre et 1, 63 g (16, 1 mmoles) de carbonate de calcium, maintenu sous atmosphère d'azote, on ajoute en une fois 1, 1 g (4, 09 mmoles) de chlorure de 1, 3-benzènedisulfonyle.

On agite 24 heures à température ambiante puis 40 heures à 50° C.

On refroidit à l'ambiante, verse dans l'eau, extrait par CH2CI2, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre et évapore sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (à une température de-30° C) en éluant d'abord avec CH2CI2 pour éliminer le produit de départ, puis avec un mélange CH2CI2 + AcOEt (3 : 1) pour obtenir le produit attendu, que l'on recristallise une fois dans un mélange hexane-CH2CI2 puis une deuxième fois dans un mélange AcOEt- hexane-CH2CI2.

Rendement : 0, 4 g (14 %) F = 191-192° C (AcOEt-hexane-CH2C12) Analyse centésimale : C24H26N4012S4 + 0, 18 CH3-COOEt (M = 706, 62) C% H% N% S% calculé 42, 02 3, 91 7, 93 18, 15 trouvé 42, 22 3, 99 7, 96 17, 75 IR : v = 3245, 1595 et 1559 cm-1 RMN'H (DMSO d6) : # = 2, 54 (12H, s) ; 6, 51 (4H, s, échangeables avec CF3COOD) ; 7, 06 (4H, s) ; 7, 9 (1H, t) ; 8, 2 (2H, d) ; 8, 48 (1H, s) ; 11, 4 (2H, s, échangeables avec CF3COOD) Exemple 59 (méthode F1) N, N'-Bis [3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-éthanediamid e A un mélange de 2 g (8, 18 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4- [(nitrométhyl)sulfonyl]aniline, 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, et 1, 63 g (16, 2 mmoles) de carbonate de calcium, maintenu sous atmosphère d'azote, on ajoute 0, 35 ml (4, 09 mmoles) de chlorure d'oxalyle. On agite 3 jours à température ambiante et verse dans l'eau. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau, séché sous vide et recristallisé dans un mélange éthanol- diméthylformamide.

Rendement : 1, 62 g (73 %) F = 246-248° C (EtOH-DMF) Analyse centésimale : C20H22N401oS2 (M = 542, 528) C% H% N% S% calculé 44, 27 4, 09 10, 33 11, 82 trouvé 44, 35 4, 23 10, 34 11, 62 IR : v = 3340 et 1700 cm'' RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 58 (12H, s) ; 6, 56 (4H, s, échangeables avec CF3COOD) ; 7, 84 (4H, s) ; 11, 2 (2H, s, échangeables avec CF3COOD) Exemple 60 (méthode F1) N, N'-Bis [4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-1, 5-pentanediamide A un mélange de 2 g (9, 25 mmoles) de 4-[(nitrométhyl)sulfonyl]aniline (préparée selon US 5 153 227), 50 mi de tétrahydrofurane anhydre, 1, 85 g (18, 5 mmoles) de carbonate de calcium, maintenu sous atmosphère d'azote, on ajoute 0, 78 g (4, 63 mmoles) de dichlorure de glutaryle. On agite 4 jours à température ambiante, puis on chauffe 24 heures à 40° C et 16 heures à 60° C. On refroidit, verse dans un mélange eau + glace et agite 4 heures à 0° C. On filtre le précipité obtenu, qui est avé à l'eau, et dissout dans de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à t'eau, sèche sur Na2SO4, filtre et évapore sous vide.

Le solide obtenu est recristallisé dans t'éthanot.

Rendement : 0, 88 g (37 %) F = 203-205° C (EtOH) Analyse centésimale : C19H20N40, 0s2 (M = 528, 52) C% H% N% S% calculé 43, 18 3, 81 10, 60 12, 13 trouvé 43, 20 3, 94 10, 42 11, 92 RMN'H (DMSO d6) : 8 = 1, 9 à 2, 1 (2H, m) ; 2, 55 (4H, t) ; 6, 6 (4H, s, échangeables avec CF3COOD) ; 7, 95 (8H, s) ; 10, 56 (2H, s, échangeables avec CF3COOD) Exemple 61 (méthode F1)

N, N'-BisE3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-1, 4-butanediamide A un mélange de 2 g (8, 18 mmoles) de 3, 5-diméthyl- 4 [ (nitrométhyl) sulfonyl] aniline, 50 mi de tétrahydrofurane anhydre, 1, 6 g (16, 3 mmoles) de carbonate de calcium, maintenu sous atmosphère d'azote, on ajoute 0, 64 g (4, 14 mmoles) de chlorure de succinyle et on agite 6 jours à température ambiante. On verse dans un mélange glace + eau, acidifie à pH = 3 avec HCI N, filtre le précipité obtenu, lave à l'eau et sèche sous vide. Le solide obtenu est lavé avec de t'acétate d'éthyle à chaud puis recristallisé dans I'éthanol.

Rendement : 0, 115 g (4, 8 %) F = 226-228° C (EtOH) Analyse centésimale : C22H26N401oS2 + 0, 06 EtOH + 0, 5 H20 (M = 580, 199) C% H% N% S% calculé 45, 63 4, 74 9, 62 11, 01 trouvé 46, 03 4, 63 9, 63 10, 53 RMN'H (DMSO d6) : 6 = 2, 5 (6H, s) ; 2, 7 (4H, s) ; 6, 44 (4H, s, échangeables avec CF3COOD) ; 7, 5 (4H, s) ; 10, 4 (2H, s, échangeables avec CF3COOD) Exemple 62 (méthode F1) N, N'-BisE3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-1, 3-propanediamide A un mélange de 2 g (8, 18 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4- [(nitrométhyl) sulfonyl] aniline, 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, 1, 6 g (16, 3 mmoles) de carbonate de calcium, maintenu sous atmosphère d'azote, on ajoute 0, 58 g (4, 14 mmoles) de dichlorure de malonyle et on agite 24 heures à température ambiante. On verse sur un mélange glace + eau, acidife à pH = 3 avec HCI N, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à t'eau, sèche sur Na2SO4, filtre et évapore sous vide. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange hexane- acétate d'éthyle.

Rendement : 0, 2 g (9, 8 %) F = 197-199° C (Hexane-AcOEt) Analyse centésimale : C2iH24N40ioS2 + 0, 5 H20 + 0, 1 AcOEt (M = 574, 396)

C%-H% N% S% calculé 44, 75 4, 53 9, 75 11, 17 trouvé 44, 88 4, 56 9, 62 10, 78 RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 6 (12H, s) ; 3, 65 (2H, s) ; 6, 55 (4H, s, échangeables avec CF3COOD) ; 7, 6 (4H, s) ; 10, 6 (2H, s, échangeables avec CF3COOD) Exemple 63 (méthode H) N, N'-BisE3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] phényl]-urée A un mélange de 2 g (8, 18 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4- [nitrométhyl) sulfonyl] aniline, 60 ml de tétrahydrofurane anhydre, 0, 54 g (5, 39 mmoles) de carbonate de calcium, maintenu sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 0, 5 ml (4, 09 mmoles) de chloroformiate de trichloromethyle. On agite 24 heures à température ambiante, chauffe 8 heures à reflux, et laisse 4 jours à température ambiante. On verse dans !'eau, filtre le précipité obtenu, sèche et recristallise dans l'éthanol.

Rendement : 0, 48 g (20 %) F = 224-226° C (EtOH) Analyse centésimale : C1gH22N4OgS2 + 0, 3 EtOH + 0, 3 H20 (M = 533, 765) C% H% N% S% calculé 44, 11 4, 61 10, 50 12, 02 trouvé 44, 43 4, 43 10, 75 11, 76 RMN'H (DMSO d6) : 6 = 2, 53 (12H, s) ; 6, 49 (4H, s, échangeables avec CF3COOD) ; 7, 4 (4H, s) ; 9, 33 (2H, s, échangeables avec CF3COOD) Exemple 64 (méthode G2) N, N'-BisE3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl) sulfonyl] phényll-1, 3-benzènedi méthanesulfonamide A un mélange de 4 g (16, 3 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4- [(nitrométhyl)sulfonyl]aniline, 76 ml de tétrahydrofurane anhydre, 5, 2 ml (64, 3 mmotes) de pyridine, maintenu sous atmosphère d'azote, on ajoute en une fois 2, 5 g (8, 2 mmoles) de dichlorure de 1, 3-benzènediméthanesulfonyle (préparé selon J. LICHTENBERGER et Coll., Bull. Soc. Chim. Fr. 1961, 369) et

on agite une nuit à température ambiante. On verse dans 500 mi d'eau, acidifie avec HCI N, extrait avec CH2CI2, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre et évapore sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en eluant avec CH2CI2, puis recristallisé dans un mélange CH2CI2-hexane et chromatographie à nouveau sur silice en éluant avec un mélange AcOEt- hexane (1 : 1).

Rendement : 0, 35 g (6 %) F = 124-130° C (AcOEt-hexane) Analyse centésimale : C26H3oN4012S4 + 0, 3 AcOEt + 0, 2 H20 (M = 748, 847) C% H% N% S% calculé 43, 63 4, 41 7, 48 17, 13 trouvé 43, 96 4, 44 7, 27 17, 05 RMN'H (DMSO d6) : 8 = 2, 5 (12H, s) ; 4, 6 (4H, s) ; 6, 48 (4H, s, échangeables avec CF3COOD) ; 6, 95 (4H, s) ; 7, 2 à 7, 4 (4H, m) ; 10, 5 (2H, s, échangeables avec CF3COOD)