DESCRIPCIÓN

La presente invención se refiere a derivados no glicosídicos de alfa-galactosilceramida (alfa-GalCer) así como sus composiciones farmacéuticas y su uso en terapia, particularmente como terapia única o como adyuvantes para vacunas, anticuerpos o inmunoterapias celulares en cáncer, así como en infecciones o en enfermedades autoinmunes.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las células T asesinas naturales NKT (del inglés natural killer T cells) son una clase de linfocitos que regula una amplia gama de respuestas inmunes. Las células NKT reconocen antígenos de tipo glicolipídico presentados por proteínas MHC CD1d y que participan en diversas respuestas inmunes mediante la promoción de la secreción de citoquinas. El papel de estas células ha sido descrito en la regulación de la autoinmunidad, la respuesta a los tumores, las infecciones microbianas y la patogenia de procesos inflamatorios como el asma.

Una subclase de células NKT, las células NKT invariantes (¡NKT) poseen una cadena TCR-a (Val4/Jal8 en ratones y Va24/Jal8 en humanos) (Lantz, O. et al. J. Exp. Med. 1994, 180, 1097; (2) Dellabona, P. et al. J. Exp. Med. 1994, 180, 1171). Las células NKT secretan diferentes citoquinas de tipo Th1 (tales como, IFN-gamma, IL-2) y Th2 (por ejemplo, IL-4, IL-6) en respuesta a la estimulación por glicolípidos presentados por la proteína CD1d presente en células presentadoras de antígenos (Arase, H.et al Eur. J. Immunol. 2003, 33, 3322; Nieuwenhuis, E. E. et al. Nat. Med. 2002, 8, 588). Estas citoquinas pueden posteriormente transactivar otras células del sistema inmunitario tales como las células dendríticas, linfocitos T CD4 ⁺ y CD8 ⁺ , células natural killer o las células B, manteniendo características de la inmunidad innata y adaptativa (Eberl, G et al J. Immunol. 2000, 165, 4305).

El glicolípido sintético alfa-galactosilceramida (alfa-GalCer) fue el primer antígeno conocido presentado por CD1d que estimula el receptor de células T invariantes (TCR), expresadas por las células NKT. alfa-GalCer es un análogo estructural optimizado de compuestos antitumorales aislados a partir de esponjas marinas que contiene una galactosa unida al hidroxilo primario de fitoceramida en configuración alfa, y que se encuentra acilada en el nitrógeno con ácidos grasos de cadena larga. Desde su descubrimiento, alfa-GalCer ha sido el prototipo de antígeno para la estimulación de células NKT, aunque otros glicolípidos que actúan como antígenos presentados por proteínas CD1 han sido también identificados (Kawano, T. et al Science 1997, 278, 1626; Yoshimoto, T et al J. Exp. Med. 1994, 179, 1285). La excepcional potencia de alfa-GalCer en la estimulación de células NKT origina una serie de respuestas biológicas, derivadas de la liberación simultánea de citoquinas de tipo Th1 y Th2, que ejercen efectos celulares opuestos y determinan una fase de anergia antes de recuperar el equilibrio homeostático, limitando la eficacia de alfa- GalCer como inmunomodulador.

Por otra parte, los determinantes estructurales de la interacción del glicolípido con la proteína presentadora CD1d son conocidos, y también la estructura cristalina del complejo de la alfa-GalCer unida a las proteínas CD1d y TCR. Estos estudios estructurales muestran que la ceramida se une a CD1d en dos bolsillos hidrófobos donde se insertan las cadenas de los lípidos, mientras que una red de enlaces de hidrógeno bloquea la posición de la galactosa, que sobresale del sitio de unión y se presenta al TCR para su reconocimiento, donde los grupos hidroxilo del glicolípido desempeñan un papel fundamental.

Sin embargo, el balance Th1/Th2 de las citoquinas inducidas por las células NKT estimuladas por alfa-GalCer puede limitar las aplicaciones clínicas de esta molécula (Tahir, S. M. et al J. Immunol. 2001 , 167, 4046; Dhodapkar, M. V.et al J. Exp. Med. 2003, 197, 1667; Giaccone, G. et al Clin. Cáncer Res. 2002, 8, 3702; Bricard, G. et al J. Immunol. 2009, 182, 5140). La extraordinaria potencia de la estimulación de las células NKT por alfa-GalCer no está exenta de problemas, hecho que ha impulsado el diseño y síntesis de compuestos similares con el fin de mejorar sus propiedades biológicas, incluso a expensas de la obtención de compuestos menos potentes, y dirigido principalmente a la modulación de la proporción Th1/Th2 en la producción de citoquinas inducidas.

Se han descrito varios enfoques para el diseño de compuestos análogos de alfa- GalCer, principalmente en relación con las variaciones en la longitud y naturaleza de los lípidos (cfr. C. McCarthy, et al., J Exp Med 2007, 204, 1131 ; M. Trappeniers, et al., ChemMedChem 2008, 3, 1061 ; K. Fuhshuku, et al., Bioorg Med Chem 2008, 16, 950; T. Tashiro, et al., Bioorg Med Chem 2008, 16, 8896) o la sustitución de la galactosa por otros mono o polisacáridos (cfr. T. Kawano et al., Science 1997, 278, 1626) y otras diversas sustituciones relacionadas (cfr. US2007238871A1). Por otra parte, glicolípidos con grupos acilos sustituidos pueden inducir preferentemente citoquinas Th1 y tienen actividad antitumoral potente en ratones (Chang, Y. J.et al Proc. Nati. Acad. Sci. U. S. A. 2007, 104, 10299; Wu, et al Proc. Nati. Acad. Sci. U. S. A. 2011 , 108, 17275). Algunos análogos de alfa-GalCer con grupos lineales no glicosídicos son capaces de activar células NKT e inducen respuestas inmunológicas, lo que demuestra que es posible la modulación de los efectos del glicolípido después de la introducción de modificaciones estructurales en el anillo de galactosa de alfa-GalCer (cfr. J. D. Silk et al., J Immunol 2008, 180, 6452; R. W. Franck, Acc Chem Res 2006, 39, 692, Harrak et al J Am Chem Soc. 2011 ,133, 12079, Kerzerho et al J Immunol. 2012 ,188, 2254).

Otro de los aspectos relevantes de los glicolípidos y sus análogos es la diferencia de actividad que presentan estos compuestos en la estimulación de células NKT de especies diferentes (Birkholz et al J Biol Chem. 2015, 290, 17206). Por ejemplo en la patente WO2015035337 se reivindica que glucoesfingolípidos derivados de glucosa poseen mayor potencia en la estimulación de células NKT humanas respecto a células NKT de ratón, contrariamente a lo que ocurre con los correspondientes derivados de galactosa. Otro ejemplo de diferente actividad entre células NKT humanas y de ratón ocurre con el derivado alfa-C-GalCer (Franck, RW C R Chim 2012, 15, 46; Li X et al J Immunol. 2009, 183).

A la vista de lo anteriormente expuesto, sería conveniente disponer de nuevos compuestos para la estimulación de células NKT o bien análogos de glicolípidos conocidos, tales como la alfa-GalCer, que permitan la modulación de la respuesta inmune mediada por células y que sean de utilidad para el desarrollo de medicamentos, adyuvantes, vacunas y para cualquier inmunoterapia diseñada para estimular las células NKT. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a análogos no glicosídicos de alfa-GalCer de fórmula (I), en los que se ha sustituido el grupo glicosídico por un anillo aromático. Estos derivados no glicosídicos han mostrado una fuerte actividad in vitro para estimular las células NKT mediante la inducción de la liberación de citoquinas. Los compuestos también han mostrado actividad en la estimulación de células NKT humanas.

Debido al papel de las células NKT, estos compuestos pueden tener aplicación en la inmunoterapia del cáncer para la estimulación cooperativa del sistema inmune del paciente y como adyuvantes de vacuna, así como en enfermedades autoinmunes o infecciones.

En los compuestos de fórmula (I) se ha observado que:

- el reemplazo del grupo galactosa por un grupo no glicosídico evita la degradación por parte de las glicosidasas celulares, confiriendo una vida media más larga y, por tanto, efectos sostenidos;

- la modulación de la respuesta Th1 o Th2 en comparación con alfa-GalCer depende de la estructura del compuesto;

- un mecanismo de acción definido, que implica la presentación de CD1d por las células presentadoras de antígeno y la estimulación de la proliferación de células NKT; y

- las células NKT son reguladores no convencionales de la inmunidad innata y adaptativa. La activación de NKT inicia una cascada de adyuvantes que refuerza la inmunidad innata y promueve la respuesta inmune adaptativa subsiguiente.

Así pues, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):

o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: A representa arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos R _c independientemente seleccionados y que pueden estar opcionalmente unidos entre ellos formando un anillo de 3 a 8 miembros;

Z representa S, O o NR^

R _a representa C ₉ -C ₃₀ alquilo, C ₉ -C ₃₀ alquenilo o C ₉ -C ₃₀ alquinilo, donde R _a está opcionalmente sustituido por uno o más grupos R ₂ ;

R _b representa C ₁₀ -C ₁₆ alquilo, C ₁₀ -C ₁₆ alquenilo o C ₁₀ -C ₁₆ alquinilo, donde R _b está opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rn; cada R _c independientemente representa Y, halógeno, -CN, -N0 ₂ , -N ₃ , C ₁ -C ₄ alquilo, C ₂ -C ₄ alquenilo, C ₂ -C ₄ alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde los grupos C _r C ₄ alquilo, C ₂ -C ₄ alquenilo, C ₂ -C ₄ alquinilo independientemente están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes R ₇ , y los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo independientemente están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R ₈ ;

Y representa -OR ₉ , -COR ₉ , -NR _I R ₉ , -C0 ₂ R ₉ , -OCOR ₉ , -CONR^Rg, -NR _I COR ₉ , -S0 ₂ R ₉ , -NR _I S0 ₂ R ₉ , -S0 ₂ NR _I R ₉ , -NR _I CONR _I R ₉ , -OCONR^Rg o -NRiC0 ₂ R ₉ ; cada Ri independientemente representa H o C _r C ₄ alquilo; cada R ₂ independientemente representa halógeno, -N ₃ , -NR ₁ COR ₄ , -OR ₄ , -CONR ₁ R ₄ , - NR ₁ S0 ₂ R ₄ , -NR ₁ CONR ₁ R ₄ , -OCONR ₁ R ₄ , -NR ₁ C0 ₂ R ₄ , arilo, heteroarilo o cicloalquilo, donde los grupos arilo, heteroarilo y cicloalquilo independientemente están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R ₃ ; cada R ₃ independientemente representa CrCi ₄ alquilo, C ₂ -C _M alquenilo, C ₂ -C _M alquinilo, halógeno, -NR^, -NR ₁ COR ₄ , -OR ₄ o -CN; cada R ₄ independientemente representa H, CrCi ₄ alquilo, C ₂ -C _M alquenilo, C ₂ -C _M alquinilo, arilo o cicloalquilo, donde los grupos C _r Ci ₄ alquilo, C ₂ -C _M alquenilo y C ₂ -C _M alquinilo independientemente están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R ₅ , y los grupos arilo y cicloalquilo independientemente están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R ₆ ; cada R ₅ independientemente representa halógeno, -ORi o NR^ORi; cada R ₆ independientemente representa halógeno, C _r Ci ₄ alquilo o -0(C _r Ci ₄ alquilo); cada R ₇ independientemente representa Y, halógeno, -CN, -N0 ₂ , -N ₃ , arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo independientemente están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rn; cada R ₈ independientemente representa Y, C _r C ₄ alquilo-Y, halógeno, -CN, -N0 ₂ o -N ₃ ; cada R _g independientemente representa H, C _r C ₄ alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde el grupo C _r C ₄ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos R ₁₀ , y donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo independientemente están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rn; cada R ₁₀ independientemente representa halógeno, -ORi, -NR ₁ R ₁ , -N ₃ , arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo independientemente están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rn; y cada Rn independientemente representa halógeno, C _r C ₄ alquilo, -ORi, -NR^ o -N ₃ , con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es:

(Z)-N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(feniltio)octadecan-2-i l)tetracos-15-enamida, (Z)-N-((2R,3S,4R)-1-((4-(4-bromofenil)tiazol-2-il)tio)-3,4-d ihidroxi-octadecan-2-il) tetracos-15-enamida, o

(Z)-N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(piridin-2-iltio)-octadeca n-2-il)tetracos-15-enamida.

En una realización la invención se refiere al compuesto de fórmula (I), donde A representa fenilo, tiofenilo o piridilo, y está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos R _c . En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmula (I), donde A representa fenilo, tiofenilo o piridilo.

En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmula (I), donde R _a representa C ₉ -C ₃₀ alquilo o C ₉ -C ₃₀ alquenilo, donde R _a está opcionalmente sustituido por uno o más grupos R ₂ .

En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmula (I), donde R _a representa C ₉ -C ₃₀ alquilo o C ₉ -C ₃₀ alquenilo. En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmula (I), donde R _a es C ₉ - C ₃₀ alquilo y preferiblemente C ₉ -C ₃₀ alquilo representa C ₉ alquilo, C _í o alquilo, Cu alquilo, C ₁₅ alquilo o C ₂₅ alquilo.

En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmula (I), donde R _a es C ₉ - C ₃₀ alquenilo y preferiblemente C ₉ -C ₃₀ alquenilo es C ₂₃ alquenilo.

En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmula (I), donde R _b es C ₁₀ -C ₁₆ alquilo, y preferiblemente C ₁₀ -C ₁₆ alquilo es C ₁₄ alquilo. En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmula (I), donde R _c representa Y, halógeno, -CN, C _r C ₄ alquilo o arilo.

En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmula (I), donde Y representa -OR ₉ , -C0 ₂ R ₉ , -CONR^g, -NR^ORg, -S0 ₂ Rg o S0 ₂ NR ₁ R ₉ .

En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmula (I), donde:

R _c representa Y, halógeno, -CN, C _r C ₄ alquilo o arilo; e

Y representa -ORg, -C0 ₂ R ₉ , -CONR^g, -NR^ORg, -S0 ₂ R ₉ o S0 ₂ NR ₁ R ₉ .

En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmula (I), donde:

R _c representa Y, halógeno, -CN, C _r C ₄ alquilo o arilo;

Y representa -OR ₉ , -C0 ₂ R ₉ , -CONR^g, -NR^ORg, -S0 ₂ R ₉ o S0 ₂ NR ₁ R ₉ ;

Ri es H; y

R ₉ representa H o Ci alquilo.

En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmula (I), donde:

R _c representa Y, halógeno, -CN, C _r C ₄ alquilo o arilo;

C _r C ₄ alquilo es Ci alquilo;

halógeno es cloro; y

arilo es fenilo.

En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmula (I), donde R ₂ representa -NR _Í COR^ -NR _Í SO^ O arilo.

En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmula (I), donde R ₃ representa -OR ₄ o halógeno, y preferiblemente donde R ₃ representa -OR ₄ o flúor.

En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmula (I), donde R ₄ representa C _í o alquilo, Ci ₂ alquilo, C _í o alquenilo, C _í o alquinilo o arilo.

En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmula (I), donde R ₆ representa Ci alquilo o halógeno, y preferiblemente donde R ₆ representa Ci alquilo o flúor.

En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmula (I), donde: R ₇ es Y; e

Y es -ORg

En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmula (I), donde R ₈ es halógeno, y preferiblemente donde R ₈ es flúor o cloro, y aún más preferiblemente donde R ₈ es flúor.

En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmula (I), donde R _g representa H o Ci alquilo.

En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) seleccionado de entre la lista de compuestos 1-1 a I-60.

En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado de:

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2-il)palmitamida;

- (Z)-N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)ti o)octadecan-2-il)tetracos- 15-enamida;

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2-il)decanamida;

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2-il)-11-(4-(4- fluorofenoxi)fenil)undecanamida;

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2-il)-11-(4- fluorofenil)undecanamida;

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(feniltio)octadecan-2-il)hexac osanamida;

- N-((2R,3S,4R)-1-((3,4-dimetoxifenil)tio)-3,4-dihidroxioctade can-2- il)hexacosanamida;

- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-metoxifenoxi)octadecan-2-il )hexacosanamida;

- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-fenoxioctadecan-2-il)hexacosan amida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-metoxifenil)amino)octa decan-2-il)tetracos-15- enamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(fenilamino)octadecan-2-il )tetracos-15-enamida;

- 2-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-enamido)octa decil)oxi)tereftalato de dimetilo;

- 3-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)f talato de dimetilo; - 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)t ereftalato de dimetilo;

- 3-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-enamido)octa decil)amino)ftalato de dimetilo;

- 2-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-enamido)octa decil)amino)tiofen-3- carboxilato de metilo;

- 5-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-enamido)octa decil)amino)isoftalato de dimetilo;

- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-ennamido)oct adecil)amino)isoftalato de dimetilo;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((3-(hidroximetil)fenil)am ino)octadecan-2- il)tetracos-15-enamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-((4-(hidroximetil-2-metoximetil)fenil)am ino)-3,4- dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;

- 3-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)amino )benzamida;

- 4-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)amino )benzamida;

- 4-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)amino )isoftalamida;

- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-metoxifenil)amino)octadeca n-2- il)hexacosanamida;

- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(fenilamino)octadecan-2-il)hex acosanamida;

- 3-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-enamido)octa decil)oxi)benzamida;

- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-enamido)octa decil)oxi)benzamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(4-(hidroximetil)fenoxi)oc tadecan-2-il)tetracos-15- enamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(3-(hidroximetil)fenoxi)oc tadecan-2-il)tetracos-15- enamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-iloxi)-3,4-dihidroxioc tadecan-2-il)tetracos-15- enamida;

- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-enamido)octa decil)oxi)-[1 ,T-bifenil]- 3-carboxilato de metilo;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-([1 ,1'-bifenil]-3-iloxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-1 5- enamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(o-toliloxi)octadecan-2-il )tetracos-15-enamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-(2-clorofenoxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2 -il)tetracos-15- enamida; - (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-(2-cianofenoxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2 -il)tetracos-15- enamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-(2-acetamidofenoxi)-3,4-dihidroxioctadec an-2-il)tetracos-15- enamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-(metilsulfonil)fenoxi)o ctadecan-2-il)tetracos-15- enamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-sulfamoilfenoxi)octadec an-2-il)tetracos-15- enamida;

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2-il)-12- undecanamidododecanamida;

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2-il)-12-(4- metilfenilsulfonamido)dodecanamida;

- N-(12-(((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)t io)octadecan-2-il)amino)- 12-oxododecil)tridecanamida;

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2-il)-12-(undec- 10-enamido)dodecanamida;

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2-il)-12-(undec- 10-inamido)dodecanamida;

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2- il)hexacosanamida;

- 2-(((2R,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)tio)b enzoato de metilo;

- ácido 2-(((2R,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)tio)b enzoico;

- 2-(((2R,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)tio)b enzamida;

- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-(hidroximetil)fenoxi)octade can-2- il)hexacosanamida;

- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)b enzoato de metilo;

- ácido 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)b enzoico;

- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(metiloximetil)fenil)amino )octadecan-2- il)hexacosanamida;

- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)amino )benzoato de metilo;

- ácido 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)amino )benzoico;

- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)amino )benzamida;

- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((3-(hidroximetil)piridin-2-il )oxi)octadecan-2- il)hexacosanamida;

- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)n icotinato de metilo; - 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)n icotinamida;

- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)b enzamida;

- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-enamido)octa decil)oxi)-2',4'-difluoro- [1 ,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo; y

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((4-(hidroximetil)-[1 ,1'-bifenil]-3-il)oxi)octadecan-2- 1 l)tetracos-15-enamida

El término "alquilo", tal como se utiliza en la presente invención, solo o como parte de otro grupo, se refiere a cadenas hidrocarbonadas saturadas tanto de cadena lineal como ramificada que contienen el número de átomos de carbono indicado en cada caso a lo largo de la invención y unidos al resto de las moléculas a través de un enlace sencillo. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4- trimetilpentilo, nonilo , decilo, dodecilo y sus diversos isómeros de cadena ramificada. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tal como se indica en cada caso a lo largo de la invención.

El término "alquenilo", tal como se utiliza en la presente invención, solo o como parte de otro grupo, se refiere a cadenas hidrocarbonadas tanto de cadena lineal como ramificada que contienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono, que contienen el número de átomos de carbono indicado en cada caso a lo largo de la invención y unidos al resto de las moléculas a través de un enlace sencillo. Ejemplos de grupos alquenilo son vinilo, 1-propenilo, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, 1 ,3-butadienilo y sus diversos isómeros de cadena ramificada. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tal como se indica en cada caso a lo largo de la invención.

El término "alquinilo", tal como se utiliza en la presente invención, solo o como parte de otro grupo, se refiere a cadenas hidrocarbonadas tanto de cadena lineal como ramificada que contienen uno o más triples enlaces carbono-carbono, que contienen el número de átomos de carbono indicado en cada caso a lo largo de la invención y unidos al resto de las moléculas a través de un enlace sencillo. Ejemplos de grupos alquinilo son etinilo y 1-propinilo. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tal como se indica en cada caso a lo largo de la invención. El término "cicloalquilo", tal como se utiliza en la presente invención, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos hidrocarbonados monocíclicos o bicíclicos, saturados o parcialmente saturados, que contienen un total de 3 a 10 átomos de carbono que forman parte del sistema de ciclos. Ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y adamantilo. Los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tal como se indica en cada caso a lo largo de la invención. El término "heterocicloalquilo", tal como se utiliza en la presente invención, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos monocíclicos o bicíclicos, saturados o parcialmente saturados, que contienen un total de 3 a 10 miembros que forman parte del sistema de ciclos, que consiste en átomos de carbono y entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo son furanilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo y morfolinilo. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tal como se indica en cada caso a lo largo de la invención.

El término "arilo", tal como se utiliza en la presente invención, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que contienen de 6 a 14 carbonos que forman parte del sistema de ciclos. Ejemplos de grupos arilo son fenilo, naftilo (incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo), indenilo, fenantrilo y antracilo. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tal como se indica en cada caso a lo largo de la invención.

El término "heteroarilo", tal como se utiliza en la presente invención, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos condensados que contienen de 5 a 14 miembros que forman parte del sistema de ciclos, que consiste en átomos de carbono y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Ejemplos de grupos heteroarilo son tiazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, indolilo, piridilo, pirimidilo, tiadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo. Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tal como se indica en cada caso a lo largo de la invención. El término "halógeno", tal como se utiliza en la presente invención, solo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula

(I):

o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde

A, Z, R _a , R _b y R _c tienen el significado descrito en el primer aspecto de la invención, para la fabricación de un medicamento.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula

(I):

o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde

A, Z, R _a , R _b y R _c tienen el significado descrito en el primer aspecto de la invención, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades a través de la estimulación de células NKT, preferiblemente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, cáncer e infecciones causadas por microorganismos patógenos.

En una realización la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento donde el medicamento es una vacuna o un adyuvante de vacunación.

En una realización la invención se refiere uso del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde las enfermedades autoinmunes o inflamatorias se seleccionan de la lista que comprende asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), colitis crónica, alergias, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus de tipo 1 , esclerosis múltiple, síndrome de Sjógren y artritis reumatoide.

En otra realización la invención se refiere uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde las enfermedades infecciosas causadas por microorganismos patógenos se seleccionan de la lista que comprende infecciones víricas como gripe, SIDA y hepatitis; infecciones bacterianas como clamidiosis, tuberculosis, estreptococosis y pseudomoniasis; e infecciones parasitarias como leishmaniosis, malaria y tripanosomiasis.

En otra realización la invención se refiere uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el cáncer se selecciona de la lista que comprende cáncer de mama, cánceres ginecológicos, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de piel, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, cáncer del tracto urinario, cáncer tiroideo, cáncer renal, melanoma, cáncer de cerebro, sarcoma, linfoma y leucemia.

En otra realización la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de:

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2-il)palmitamida;

- (Z)-N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)ti o)octadecan-2-il)tetracos- 15-enamida;

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2-il)decanamida; - N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2-il)-11-(4-(4- fluorofenoxi)fenil)undecanamida;

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2-il)-11-(4- fluorofenil)undecanamida;

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(feniltio)octadecan-2-il)hexac osanamida;

- N-((2R,3S,4R)-1-((3,4-dimetoxifenil)tio)-3,4-dihidroxioctade can-2- il)hexacosanamida;

- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-metoxifenoxi)octadecan-2-il )hexacosanamida;

- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-fenoxioctadecan-2-il)hexacosan amida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-metoxifenil)amino)octa decan-2-il)tetracos-15- enamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(fenilamino)octadecan-2-il )tetracos-15-enamida;

- 2-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-enamido)octa decil)oxi)tereftalato de dimetilo;

- 3-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)f talato de dimetilo;

- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)t ereftalato de dimetilo;

- 3-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-enamido)octa decil)amino)ftalato de dimetilo;

- 2-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-enamido)octa decil)amino)tiofen-3- carboxilato de metilo;

- 5-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-enamido)octa decil)amino)isoftalato de dimetilo;

- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-ennamido)oct adecil)amino)isoftalato de dimetilo;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((3-(hidroximetil)fenil)am ino)octadecan-2- il)tetracos-15-enamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-((4-(hidroximetil-2-metoximetil)fenil)am ino)-3,4- dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;

- 3-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)amino )benzamida;

- 4-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)amino )benzamida;

- 4-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)amino )isoftalamida;

- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-metoxifenil)amino)octadeca n-2- il)hexacosanamida;

- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(fenilamino)octadecan-2-il)hex acosanamida;

- 3-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-enamido)octa decil)oxi)benzamida; - 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-enamido)octa decil)oxi)benzamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(4-(hidroximetil)fenoxi)oc tadecan-2-il)tetracos-15- enamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(3-(hidroximetil)fenoxi)oc tadecan-2-il)tetracos-15- enamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-iloxi)-3,4-dihidroxioc tadecan-2-il)tetracos-15- enamida;

- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-enamido)octa decil)oxi)-[1 ,1'-bifenil]- 3-carboxilato de metilo;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-([1 ,1'-bifenil]-3-iloxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-1 5- ena ida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(o-toliloxi)octadecan-2-il )tetracos-15-enamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-(2-clorofenoxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2 -il)tetracos-15- ena ida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-(2-cianofenoxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2 -il)tetracos-15- enamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-(2-acetamidofenoxi)-3,4-dihidroxioctadec an-2-il)tetracos-15- ena ida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-(metilsulfonil)fenoxi)o ctadecan-2-il)tetracos-15- enamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-sulfamoilfenoxi)octadec an-2-il)tetracos-15- enamida;

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2-il)-12- undecanamidododecanamida;

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2-il)-12-(4- metilfenilsulfonamido)dodecanamida;

- N-(12-(((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)t io)octadecan-2-il)amino)- 12-oxododecil)tridecanamida;

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2-il)-12-(undec- 10-enamido)dodecanamida;

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2-il)-12-(undec- 10-inamido)dodecanamida;

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2- il)hexacosanamida;

- 2-(((2R,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)tio)b enzoato de metilo; - ácido 2-(((2R,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)tio)b enzoico;

- 2-(((2R,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)tio)b enzamida;

- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-(hidroximetil)fenoxi)octade can-2- il)hexacosanamida;

- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)b enzoato de metilo;

- ácido 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)b enzoico;

- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(metiloximetil)fenil)amino )octadecan-2- il)hexacosanamida;

- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)amino )benzoato de metilo;

- ácido 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)amino )benzoico;

- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)amino )benzamida;

- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((3-(hidroximetil)piridin-2-il )oxi)octadecan-2- il)hexacosanamida;

- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)n icotinato de metilo;

- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)n icotinamida;

- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)b enzamida;

- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-enamido)octa decil)oxi)-2',4'-difluoro- [1 ,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((4-(hidroximetil)-[1 ,1'-bifenil]-3-il)oxi)octadecan-2- 1 l)tetracos-15-enamida

- (Z)-N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(feniltio)octadecan-2-il)t etracos-15-enamida;

- (Z)-N-((2R,3S,4R)-1-((4-(4-bromofenil)tiazol-2-il)tio)-3,4-d ihidroxi-octadecan-2-il) tetracos-15-enamida; y

- (Z)-N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(piridin-2-iltio)-octadeca n-2-il)tetracos-15- enamida. para la fabricación de un medicamento.

En otra realización la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de:

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2-il)palmitamida;

- (Z)-N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)ti o)octadecan-2-il)tetracos- 15-enamida;

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2-il)decanamida; - N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2-il)-11-(4-(4- fluorofenoxi)fenil)undecanamida;

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2-il)-11-(4- fluorofenil)undecanamida;

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(feniltio)octadecan-2-il)hexac osanamida;

- N-((2R,3S,4R)-1-((3,4-dimetoxifenil)tio)-3,4-dihidroxioctade can-2- il)hexacosanamida;

- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-metoxifenoxi)octadecan-2-il )hexacosanamida;

- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-fenoxioctadecan-2-il)hexacosan amida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-metoxifenil)amino)octa decan-2-il)tetracos-15- enamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(fenilamino)octadecan-2-il )tetracos-15-enamida;

- 2-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-enamido)octa decil)oxi)tereftalato de dimetilo;

- 3-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)f talato de dimetilo;

- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)t ereftalato de dimetilo;

- 3-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-enamido)octa decil)amino)ftalato de dimetilo;

- 2-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-enamido)octa decil)amino)tiofen-3- carboxilato de metilo;

- 5-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-enamido)octa decil)amino)isoftalato de dimetilo;

- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-ennamido)oct adecil)amino)isoftalato de dimetilo;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((3-(hidroximetil)fenil)am ino)octadecan-2- il)tetracos-15-enamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-((4-(hidroximetil-2-metoximetil)fenil)am ino)-3,4- dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;

- 3-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)amino )benzamida;

- 4-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)amino )benzamida;

- 4-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)amino )isoftalamida;

- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-metoxifenil)amino)octadeca n-2- il)hexacosanamida;

- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(fenilamino)octadecan-2-il)hex acosanamida;

- 3-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-enamido)octa decil)oxi)benzamida; - 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-enamido)octa decil)oxi)benzamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(4-(hidroximetil)fenoxi)oc tadecan-2-il)tetracos-15- enamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(3-(hidroximetil)fenoxi)oc tadecan-2-il)tetracos-15- enamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-iloxi)-3,4-dihidroxioc tadecan-2-il)tetracos-15- enamida;

- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-enamido)octa decil)oxi)-[1 ,1'-bifenil]- 3-carboxilato de metilo;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-([1 ,1'-bifenil]-3-iloxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-1 5- ena ida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(o-toliloxi)octadecan-2-il )tetracos-15-enamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-(2-clorofenoxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2 -il)tetracos-15- ena ida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-(2-cianofenoxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2 -il)tetracos-15- enamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-(2-acetamidofenoxi)-3,4-dihidroxioctadec an-2-il)tetracos-15- ena ida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-(metilsulfonil)fenoxi)o ctadecan-2-il)tetracos-15- enamida;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-sulfamoilfenoxi)octadec an-2-il)tetracos-15- enamida;

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2-il)-12- undecanamidododecanamida;

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2-il)-12-(4- metilfenilsulfonamido)dodecanamida;

- N-(12-(((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)t io)octadecan-2-il)amino)- 12-oxododecil)tridecanamida;

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2-il)-12-(undec- 10-enamido)dodecanamida;

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2-il)-12-(undec- 10-inamido)dodecanamida;

- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)oc tadecan-2- il)hexacosanamida;

- 2-(((2R,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)tio)b enzoato de metilo; - ácido 2-(((2R,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)tio)b enzoico;

- 2-(((2R,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)tio)b enzamida;

- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-(hidroximetil)fenoxi)octade can-2- il)hexacosanamida;

- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)b enzoato de metilo;

- ácido 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)b enzoico;

- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(metiloximetil)fenil)amino )octadecan-2- il)hexacosanamida;

- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)amino )benzoato de metilo;

- ácido 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)amino )benzoico;

- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)amino )benzamida;

- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((3-(hidroximetil)piridin-2-il )oxi)octadecan-2- il)hexacosanamida;

- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)n icotinato de metilo;

- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)n icotinamida;

- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)b enzamida;

- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-enamido)octa decil)oxi)-2',4'-difluoro- [1 ,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo;

- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((4-(hidroximetil)-[1 ,1'-bifenil]-3-il)oxi)octadecan-2- 1 l)tetracos-15-enamida

- (Z)-N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(feniltio)octadecan-2-il)t etracos-15-enamida;

- (Z)-N-((2R,3S,4R)-1-((4-(4-bromofenil)tiazol-2-il)tio)-3,4-d ihidroxi-octadecan-2-il) tetracos-15-enamida; y

- (Z)-N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(piridin-2-iltio)-octadeca n-2-il)tetracos-15- enamida. para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades a través de la estimulación de células NKT, preferiblemente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, cáncer e infecciones causadas por microorganismos patógenos, preferiblemente para la fabricación de un medicamento donde el medicamento es una vacuna o un adyuvante de vacunación, más preferiblemente donde:

- las enfermedades autoinmunes o inflamatorias se seleccionan de la lista que comprende asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), colitis crónica, alergias, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus de tipo 1 , esclerosis múltiple, síndrome de Sjógren y artritis reumatoide,

- las enfermedades infecciosas causadas por microorganismos patógenos se seleccionan de la lista que comprende infecciones víricas como gripe, SIDA y hepatitis; infecciones bacterianas como clamidiosis, tuberculosis, estreptococosis y pseudomoniasis; e infecciones parasitarias como leishmaniosis, malaria y tripanosomiasis, y

el cáncer se selecciona de la lista que comprende cáncer de mama, cánceres ginecológicos, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de piel, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, cáncer del tracto urinario, cáncer tiroideo, cáncer renal, melanoma, cáncer de cerebro, sarcoma, linfoma y leucemia.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.

En una realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento donde el medicamento es una vacuna o un adyuvante de vacunación.

Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades a través de la estimulación de células NKT, preferiblemente para el tratamiento y/o prevención de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, cáncer e infecciones causadas por microorganismos patógenos.

En una realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades autoinmunes o inflamatorias seleccionadas de la lista que comprende asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), colitis crónica, alergias, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus de tipo 1 , esclerosis múltiple, síndrome de Sjógren y artritis reumatoide.

En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades infecciosas causadas por microorganismos patógenos seleccionadas de la lista que comprende infecciones víricas como gripe, SIDA o hepatitis; infecciones bacterianas como clamidiosis, tuberculosis, estreptococosis o pseudomoniasis; e infecciones parasitarias como leishmaniosis, malaria o tripanosomiasis.

En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer, donde el cáncer se selecciona de la lista que comprende cáncer de mama, cánceres ginecológicos, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de piel, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, cáncer del tracto urinario, cáncer tiroideo, cáncer renal, melanoma, cáncer de cerebro, sarcoma, linfoma y leucemia.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento y/o prevención de enfermedades en un individuo a través de la estimulación de células NKT o mediante la elaboración de vacunas o adyuvantes de vacunación u otros métodos de activación de la respuesta del sistema inmunitario, donde estas enfermedades pueden ser enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, cáncer o infecciones causadas por microorganismos patógenos, que comprende la administración a dicho individuo de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización la invención se refiere al método de tratamiento y/o prevención de enfermedades definido anteriormente donde las enfermedades autoinmunes o inflamatorias se seleccionan de la lista que comprende asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), colitis crónica, alergias, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus de tipo 1 , esclerosis múltiple, síndrome de Sjógren y artritis reumatoide.

En otra realización la invención se refiere al método de tratamiento y/o prevención de enfermedades definido anteriormente donde las enfermedades infecciosas causadas por microorganismos patógenos se seleccionan de la lista que comprende infecciones víricas como gripe, SIDA o hepatitis; infecciones bacterianas como clamidiosis, tuberculosis, estreptococosis o pseudomoniasis; e infecciones parasitarias como leishmaniosis, malaria o tripanosomiasis.

En otra realización la invención se refiere al método de tratamiento y/o prevención de enfermedades definido anteriormente donde el cáncer se selecciona de la lista que comprende cáncer de mama, cánceres ginecológicos, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de piel, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, cáncer del tracto urinario, cáncer tiroideo, cáncer renal, melanoma, cáncer de cerebro, sarcoma, linfoma y leucemia.

Los compuestos de la presente invención contienen uno o más nitrógenos básicos y podrían por tanto formar sales con ácidos, tanto orgánicos como inorgánicos. Ejemplos de dichas sales incluyen: sales con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; y sales con ácidos orgánicos, como ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p- toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido acético, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido glicólico, ácido succínico y ácido propiónico, entre otros. Algunos compuestos de la presente invención podrían contener uno o más protones ácidos y por tanto podrían formar también sales con bases. Ejemplos de dichas sales incluyen: sales con cationes inorgánicos como sodio, potasio, calcio, magnesio, litio, aluminio, zinc, etc.; y sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, lisina, arginina, /V-metilglucamina, procaína y similares.

No hay limitación en el tipo de sal que se puede utilizar, con la condición de que cuando se usen con fines terapéuticos sean farmacéuticamente aceptables. Se entiende por sales farmacéuticamente aceptables aquellas sales que, a criterio médico, son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos u otros mamíferos sin provocar una toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica o similar. Las sales farmacéuticamente aceptables son ampliamente conocidas por cualquier experto en la materia.

Las sales de un compuesto de fórmula (I) pueden obtenerse durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención o bien pueden prepararse por tratamiento de un compuesto de fórmula (I) con una cantidad suficiente del ácido o la base deseados para dar la sal de una forma convencional. Las sales de los compuestos de fórmula (I) se pueden transformar a su vez en otras sales de compuestos de fórmula (I) por intercambio de iones mediante una resina de intercambio iónico.

Los compuestos de fórmula (I) y sus sales pueden diferir en ciertas propiedades físicas, pero son equivalentes a efectos de la invención. Todas las sales de los compuestos de fórmula (I) quedan incluidas dentro del ámbito de la invención.

Los compuestos de la presente invención pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o desde los que se hacen precipitar o cristalizar. Estos complejos se conocen como solvatos. Tal como se utiliza aquí, el término solvato se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo) y un disolvente. Ejemplos de disolventes incluyen los disolventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares. Un complejo con agua se conoce como hidrato. Los solvatos de los compuestos de la invención (o sus sales), incluyendo hidratos, quedan incluidos dentro del ámbito de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en diferentes formas físicas, es decir en forma amorfa y formas cristalinas. Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden tener la capacidad de cristalizar de más de una forma, una característica que se conoce como polimorfismo. Los polimorfos se pueden diferenciar por varias propiedades físicas bien conocidas por los entendidos en la materia como por ejemplo sus difractogramas de rayos X, puntos de fusión o solubilidad. Todas las formas físicas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo todas sus formas polimórficas (“polimorfos”), quedan incluidas dentro del ámbito de la presente invención.

Algunos compuestos de la presente invención podrían existir en forma de varios diastereoisómeros y/o varios isómeros ópticos. Los diastereoisómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales como la cromatografía o la cristalización fraccionada. Los isómeros ópticos pueden ser resueltos mediante el uso de técnicas convencionales de resolución óptica, para dar los isómeros ópticamente puros. Esta resolución puede realizarse sobre los intermedios de síntesis que sean quirales o bien sobre los productos de fórmula (I). Los isómeros ópticamente puros también pueden ser obtenidos individualmente empleando síntesis enantioespecíficas. La presente invención cubre tanto los isómeros individuales como sus mezclas (por ejemplo mezclas racémicas o mezclas de diastereoisómeros), tanto si se obtienen por síntesis como mezclándolos físicamente.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes deben ser“aceptables” en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la composición y de no ser perjudiciales para quién tome dicha composición.

En una realización de la invención la composición farmacéutica comprende además otro principio activo.

Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma de cualquier formulación farmacéutica, la naturaleza de la cual, como es bien sabido, dependerá de la naturaleza del principio activo y de su vía de administración. En principio se puede utilizar cualquier vía de administración, por ejemplo oral, parenteral, nasal, ocular, rectal, y tópica.

Las composiciones sólidas para la administración oral incluyen comprimidos, granulados y cápsulas. En cualquier caso el método de fabricación está basado en una mezcla simple, granulación seca o granulación húmeda del principio activo con excipientes. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes tales como lactosa, celulosa microcristalina, manitol o hidrogenofosfato cálcico; agentes aglutinantes como por ejemplo almidón, gelatina o polivinilpirrolidona; disgregantes como carboximetilalmidón sódico o croscarmelosa sódica; y agentes lubricantes como por ejemplo estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser además recubiertos con excipientes adecuados y mediante técnicas conocidas con el objeto de retrasar su disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y así conseguir una acción sostenida durante un mayor período de tiempo, o simplemente para mejorar sus propiedades organolépticas o su estabilidad. El principio activo puede también ser incorporado por recubrimiento sobre pellets inertes mediante el uso de polímeros filmógenos naturales o sintéticos. También es posible la realización de cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o con medio oleoso, por ejemplo aceite de coco, parafina líquida o aceite de oliva.

Se pueden obtener polvos y granulados para la preparación de suspensiones orales mediante la adición de agua, mezclando el principio activo con agentes dispersantes o humectantes; suspensantes y conservantes. También pueden añadirse otros excipientes, por ejemplo edulcorantes, aromatizantes y colorantes.

Como formas líquidas para la administración oral se pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados, tales como agua destilada, etanol, sorbitol, glicerol, polietilenglicoles (macrogoles) y propilénglicol. Dichas composiciones pueden también contener coadyuvantes como agentes humectantes, suspensantes, edulcorantes, aromatizantes, conservantes y reguladores de pH.

Preparaciones inyectables, de acuerdo con la presente invención, para la administración parenteral, comprenden soluciones, suspensiones o emulsiones estériles, en un solvente acuoso o no acuoso como propilénglicol, polietilénglicol o aceites vegetales. Estas composiciones pueden también contener coadyuvantes, como humectantes, emulsionantes, dispersantes y conservantes. Podrían ser esterilizadas por cualquiera de los métodos conocidos o preparadas como composiciones sólidas estériles que serán disueltas en agua o cualquier otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de uso. También es posible partir de materias primas estériles y mantenerlas en estas condiciones durante todo el proceso de fabricación.

Para la administración rectal, el principio activo puede ser formulado preferentemente como supositorio en una base oleosa, como por ejemplo aceites vegetales o glicéridos semisintéticos sólidos, o en una base hidrófila como polietilénglicoles (macrogol).

Los compuestos de la invención pueden también ser formulados para su aplicación tópica para el tratamiento de patologías en zonas o órganos accesibles por esta vía, como ojos, piel y tracto intestinal. Formulaciones incluyen cremas, lociones, geles, polvos, soluciones y parches en las que el compuesto se encuentra dispersado o disuelto en excipientes adecuados. Para la administración nasal o por inhalación, el compuesto puede presentarse formulado en forma de aerosol de dónde es convenientemente liberado con el empleo de propelentes adecuados.

La dosificación y la frecuencia de las dosis variarán en función de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar, la edad, la condición general y el peso del paciente, así como también del compuesto particular administrado y la vía de administración, entre otros factores.

A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados siguiendo distintos métodos conocidos para cualquier persona experta en el campo de la síntesis orgánica, en particular por los procedimientos generales que se presentan en los esquemas 1 y 2.

Esquema 1

GA: Grupo activador

GP: Grupo protector

“Grupo protector” o GP, puede ser cualquiera conocido por un experto en la materia, como como por ejemplo, sin limitarse, acetal, bencilo, tritilo, tert-butildifenilsililo (TBDPS) y otros grupos protectores adecuados en cada caso (ver Green, Protective Groups in Organic Chemistry. 1999, Ed. John Wiley & Sons);

“Grupo Activador” o GA, puede ser cualquiera conocido por un experto en la materia, como por ejemplo, sin limitarse, cloruro, bromuro, nitrobenzensulfonilo (Ns), toluensulfonilo (Ts), metilsulfonilo (Ms) o, naftalensulfonilo.

Una primera vía (esquema 1) consiste en la formación de los intermedios de tipo II por reacción de un ácido activado (compuestos de tipo 2) con las correspondientes aziridinas (compuestos de tipo 1) en presencia, en caso de ser necesaria, de una base orgánica terciaria como por ejemplo la Et ₃ N. Seguidamente, la acil-aziridina formada II reacciona con compuestos de tipo 3 en presencia de una base (DBU, K ₂ C03, CsC0 ₃ ) dando lugar al intermedio III. La desprotección final de los grupos hidroxilo presentes en la molécula conduce a los compuestos de fórmula (I).

Una segunda vía (esquema 1) consiste en la obtención de los intermedios de tipo IV por apertura de las aziridinas activadas de tipo 4 con compuestos de tipo 3 en presencia de bases inorgánicas en caso de ser necesario (Na ₂ C0 ₃ ,NaHC0 ₃ , Cs ₂ C0 ₃ ). La desprotección del grupo activador de la amina conduce a los intermedios de tipo V. La reacción de los intermedios V con los ácidos activados 2) conduce a los mismos intermedios de tipo III.

Por último, se puede utilizar una tercera vía (esquema 1) en la cual los compuestos de tipo 5 se someten a una sustitución nucleófila aromática por parte de los compuestos de tipo 6 dando lugar a los intermedios de tipo VI. En este caso, la reducción de grupo azida por métodos descritos en la literatura conduce a los intermedios de tipo V antes comentados.

Esquema 2

Alternativamente, en casos concretos donde Re contenga grupos funcionales susceptibles a diferentes modificaciones, éstas pueden ser llevadas a cabo sobre los intermedios de tipo III, VI o incluso sobre compuestos de fórmula (I) siguiendo metodologías conocidas por expertos en el campo. En el esquema 2 se ilustran dichas modificaciones en el caso particular en el cual Re es igual a Y. Así, en el caso de tener una amina como sustituyente directo del anillo A, esta se puede transformar en amida, urea, carbamato o sulfonamida y también se puede poli-alquilar utilizando métodos ampliamente descritos en la literatura. De igual forma, si el anillo de tipo A presenta un grupo alcohol directamente unido, éste se puede transformar en un éter, un carbamato o un éster utilizando los reactivos adecuados en cada caso. Si unido directamente al anillo A encontramos un ácido sulfónico éste se puede transformar en una sulfonamida. Y, por último, si unido al anillo A se encuentra un grupo ácido o éster, se puede transformar en amida, ácido, éster o alcohol siguiendo métodos descritos en la literatura.

Los materiales de partida para los métodos preparativos (compuestos de tipo 1-6) están disponibles comercialmente o bien se pueden preparar mediante métodos descritos en la literatura. En los esquemas 3, 4 y 5 se ilustran algunos de ellos. En el caso de los compuestos de tipo 1 , 4 y 5 en los cuales el grupo Rb corresponde a un grupo alquílico de Ci ₄ H _2g , la ruta sintética utilizada fue descrita por Harrak et al Eur. J. Org. Chem. 2008, 4647 y se ilustra en el esquema 3.

Esquema 3: síntesis de compuestos de tipo 1, 4 y 5 donde Rb es C ₁₄ H ₂₉ alquilo

i) Tf ₂ 0, NaN ₃ , CuS0 ₄ , K ₂ C0 ₃ en MeOH/DCM/H ₂ 0; ii)TBDPSCI, Imidazol, DMAP en DMF;

iii) DMP, pTSA en DCM; iv) TBAF en THF; v) MsCI, TEA en THF anh.; vi) PPh ₃ , DI PEA en

THF:H ₂ 0 9:1 ; vii) NsCI, TEA en DCM anh.

En el caso de los compuestos de tipo 2 en los cuales el grupo Ra presenta un grupo amida, carbamato, urea, sulfonamida, éster o éter unido a R ₄ , éstos se pueden sintetizar siguiendo la ruta sintética descrita en el esquema 4 y ampliamente conocida por expertos en la materia.

Esquema 4: síntesis de compuestos de tipo 2.

1) Desprotección

Acilación O 2) Activación de O

1) Desprotección

2) Activación de

1) Desprotección

2) Activación de

Alquilación acilo

O Formación de 1) Desprotección

carbamato 2) Activación de

acilo

1) Desprotección

0 0 0 0

2) Activación de

acilo

n = alquilo, alquenilo, alquinilo C9-C30

En el caso de los compuestos de tipo 3 y 6 en los cuales el grupo Re contenga grupos funcionales susceptibles a diferentes modificaciones, éstas pueden ser realizadas antes de incorporarse a los intermedios III, IV y VI siguiendo metodologías conocidas por expertos en el campo. En el esquema 5 se ilustran algunas de ellas. Así, en el caso de tener una amina como sustituyente directo del anillo A, ésta se puede transformar en amida, urea, carbamato o sulfonamida y también se puede poli-alquilar utilizando métodos ampliamente descritos en la literatura. De igual forma, si el anillo de tipo A presenta un grupo alcohol directamente unido, éste se puede transformar en un éter, un carbamato o un éster utilizando los reactivos adecuados en cada caso. Si unido directamente al anillo A encontramos un ácido sulfónico éste se puede transformar en una sulfonamida. Y, por último, si unido al anillo A se encuentra un grupo ácido o éster, se puede transformar en amida, ácido, éster o alcohol siguiendo métodos descritos en la literatura. Esquema 5: síntesis de compuestos de tipo 3 y 6.

EJEMPLOS

Los siguientes ejemplos sirven para una mejor ilustración de la invención, pero no deben ser considerados como limitantes de ella.

Abreviaturas:

ACN, Acetonitrilo; AcOEt, Acetato de etilo; Anh., Anhidro; CSA, Ácido canforsulfónico; DCM, Diclorometano; DMAP, Dimetilaminopiridina; DMF, Dimetilformamida; EDC, 1- (3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Et ₃ N, Trietilamina; HPLC, Cromatografía líquida de alta resolución; MeOH, Metanol; MS, Espectrómetro de masas; m/z, Relación masa/carga; ND, No determinada; NHS, N-hidroxisuccinimida; tBuOLi, terc- Butóxido de litio; THF, Tetrahidrofurano

Datos generales:

Los productos fueron analizados por FIA (Flow injection analysis - Análisis por inyección de flujo) empleando uno de los siguientes equipos:

Un equipo UPLC-TOF de Waters, provisto de un espectrómetro de masas modelo LCT Premier Orthogonal Accelerated Time of Flight (TOF). El detector de MS ha operado en modo de ionización electropulverización positiva y negativa y ha realizado un barrido de m/z de 50 a 1500 Da. Se inyectaron 8 microlitros de cada muestra con un caudal de 0.07 ml/min utilizando los siguientes disolventes: A: Acetonitrilo y B: Agua en proporción 70% a 30% respectivamente durante 2 min.

Un equipo HPLC-PDA-MS de Thermo Scientific Dionex (Thermo Ultímate 3000SD) provisto de un detector de diodos en serie y un espectrómetro de masas LTQ XL ESI- ion trap de Thermo Scientific. El detector de MS ha operado en modo de ionización electropulverización positiva y negativa y ha realizado un barrido de m/z de 50 a 2000Da. Se inyectaron 5 microlitros de cada muestra a 0.5mg/ml con un caudal de 0.7 ml/min utilizando los siguientes disolventes: A: Acetonitrilo+0.05% acido fórmico y B: Agua+0.05% acido fórmico en proporción 60% a 40% respectivamente durante 2 min. Alternativamente, el análisis se realizó mediante el mismo equipo de HPLC-PDA-MS utilizando para la separación cromatográfica una columna ZORBAX Extend-C18 3.5 micrómetros 2.1x50mm. Para la elución se siguió uno de los dos gradientes de solventes que se describen a continuación:

MÉTODO A: Siendo el solvente A: Agua+0.05% acido fórmico y B: Acetonitrilo+0.05% acido fórmico, el caudal de fase móvil de 0.6ml/ml y un gradiente de 5-100% de B, 0- 3min; 100% B, 3-6min; 100-5% B, 6-7min; 5% B, 7-10min.

MÉTODO B: Siendo el solvente A: Agua+0.1% hidróxido amónico y B: Acetonitrilo+0.1% hidróxido amónico, el caudal de fase móvil de 0.6ml/ml y un gradiente de 5-100% de B, 0-3min; 100% B, 3-6min; 100-5% B, 6-7min; 5% B, 7- 10min.

Los valores m/z de los compuestos corresponden a (M+H) en modo positivo a menos que se indique lo contrario, donde (M+18) corresponde a (M+NH ₄ ) y (M+23) corresponde a (M+Na), ambos en modo positivo, y (M-1) corresponde a (M-H) y (M+45) corresponde a (M+HCOO ), ambos en modo negativo.

SINTESIS INTERMEDIOS

Intermedios tipo II.

Los intermedios de tipo II que se listan en la Tabla 1 se sintetizaron siguiendo el método general siguiente:

El compuesto de tipo 1 (1eq), se disolvió en DCM anh. y se añadieron 2eq Et3N a - 10°C. A la disolución anterior se le añadió otra solución de 1 ,2eq del cloruro de acilo correspondiente (compuesto de tipo 2) en DCM anh. - Concentración final del compuesto 1 a 0.05M. La mezcla se dejó a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de Sílica-Gel.

Tabla 1

Intermedios tipo III

Los intermedios de tipo III que se listan en la Tabla 2 se sintetizaron siguiendo uno de los métodos generales A, B.1 , B.2 o B.3 que se describen a continuación:

Método A: Apertura Acil-Aziridina II

Se dispuso el intermedio tipo II (1eq) en un tubo apto para reactores de microondas junto con el correspondiente reactivo tipo 3 (1 ,2eq). Se añadió ACN anh. a concentración 0.1M. Finalmente, se adicionó una base orgánica (1 ,2eq). La mezcla reaccionó en un reactor de microondas a 150W y 100ps durante tiempos variables entre 5 y 90 min. hasta consumición total del intermedio II. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el crudo de reacción por cromatografía en columna de Sílica-Gel para obtener el intermedio III correspondiente.

Método B.1 : Acilación Intermedios V

Se dispuso el intermedio V (1eq) en THF anh. a 0.05M junto con el cloruro de acilo (1 ,2eq) correspondiente (reactivo tipo 2) y Et3N (1 ,5eq). La mezcla se agitó a 50°C toda la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de Sílica-Gel para obtener el intermedio III correspondiente.

Método B.2: Acilación Intermedios V

Se disolvió el intermedio V (1eq) junto con el derivado NHS-acilo correspondiente (1 ,2eq) (reactivo tipo 2) en THF anh. Se añadieron 3eq de Et ₃ N y la mezcla se agitó a 50°C toda la noche. El disolvente se evaporó a presión reducida y el crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de Sílica-Gel para obtener el intermedio III correspondiente. Método B.3: Acilación Intermedio V

Sobre el intermedio de tipo V (1eq) se adicionó una disolución 0,1 M formada por EDC (2eq), DMAP (0,2eq) y el ácido correspondiente (1eq, compuesto tipo 2) en DCM. La mezcla resultante se mantuvo en agitación a temperatura ambiente de 18 a 24h según el caso hasta la desaparición total del compuesto de partida. Seguidamente, se adicionó una mezcla de H ₂ 0/DCM o H ₂ 0/AcOEt, se separó la fase orgánica y se lavó con una disolución de NaCI saturada. Se secó con Na ₂ S0 ₄ anh, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de Sílica-Gel columna de Sílica-Gel para obtener el intermedio III correspondiente.

Tabla 2

ND: No determinado

Intermedio tipo IV Los intermedios de tipo IV que se listan en la Tabla 3 se sintetizaron siguiendo uno de los métodos generales C.1 , C.2 o C.3 que se describen a continuación:

Método C.1 : Cuando Z=Q, GA = grupo Nosilo El compuesto tipo 4 se disolvió en ACN a 0.1 M. Se añadió el correspondiente reactivo tipo 3 (1 ,1 eq) y Cs ₂ C0 ₃ (1 ,1 eq) y la mezcla resultante se agitó a 85°C hasta consumición total del producto de partida. Seguidamente la mezcla resultante se trató siguiendo la metódica descrita en el tratamiento 1 o 2 según proceda para obtener el compuesto tipo IV final.

Método C.2: Cuando Z=S, GA = grupo Nosilo

El compuesto tipo 2 se disolvió en ACN a 0.1M. Se añadió el compuesto tipo 4 (1 ,2eq) y NaHC0 ₃ (1 ,2eq) y la mezcla resultante se agitó a 50°C hasta consumición total del producto de partida. Seguidamente la mezcla resultante se trató siguiendo la metódica descrita en el tratamiento 1 o 2 según proceda para obtener el compuesto tipo IV final.

Método C.3: Cuando Z=NH, GA = grupo Nosilo El compuesto tipo 2 se disolvió en ACN a 0.1M. Se añadió el compuesto tipo 4 (1 , 1 eq) y la mezcla resultante se agitó a 85°C hasta consumición total del producto de partida. Seguidamente la mezcla resultante se trató siguiendo la metódica descrita en el tratamiento 1 o 2 según proceda para obtener el compuesto tipo IV final.

Tratamiento 1: Los crudos de reacción que mostraron un solo producto se utilizaron directamente en la siguiente reacción sin llegarse a aislar. Tratamiento 2: Se disolvió el crudo de reacción en AcOEt y H ₂ 0, se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con una disolución de NaCI saturada. Se secó la fase orgánica con agentes desecantes tales como MgS0 ₄ , se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de Sílica-Gel.

Tabla 3

Intermedio tipo V Los intermedios de tipo V que se listan en la Tabla 4 se sintetizaron siguiendo uno de los métodos D o E descritos a continuación:

Método D: Desprotección de GA (GA = grupo Nosilo) Intermedios IV El intermedio tipo IV (1eq) se disolvió en ACN a 0.1 M y se le añadió tiofenol (3eq) y Cs2C03 (4eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se diluyó el crudo de reacción en AcOEt y H ₂ 0, se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con una disolución de NaCI saturada. La fase orgánica se secó con un agente desecante tipo MgS0 ₄ , se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna de Sílica-Gel.

Método E: Reducción del grupo azida Intermedios VI

El intermedio tipo VI (1eq) se disolvió en AcOEt a 0.02M, se le añadió Pd/C y se agitó bajo presión de Hidrogeno a 1 atmosfera durante tiempo necesario para la consumición total del producto de partida. Se filtró el crudo de reacción y se eliminó el disolvente a presión reducida. Tabla 4

Intermedio tipo VI Los intermedios de tipo VI que se listan en la Tabla 5 se sintetizaron siguiendo el método general que se describe a continuación: Se disolvió el compuesto de tipo 5 en DMF anh. a 0.1M y se agitó 15 min bajo atmosfera inerte. Posteriormente se añadió 1 ,5eq de NaH o 1 ,2eq de tBuOLi, el reactivo tipo 6 y se calentó la mezcla a 50°C hasta consumición total del compuesto 5 de partida. Se diluyó el crudo con AcOEt y H ₂ 0, se separó la fase orgánica y se lavó con una disolución saturada de NaCI. La fase orgánica se secó con un agente desecante tipo MgS0 ₄ , se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna de Sílica-Gel para obtener el correspondiente intermedio tipo VI. Tabla 5

Compuestos de Formula I

Los compuestos de Fórmula I que se listan en la Tabla 6 se sintetizron siguiendo el método general que se describe a continuación: Se disolvió el correspondiente compuesto tipo III en una mezcla DCM/MeOH 1 :1 a 0.015M. Se añadió CSA (2-4eq según proceda) y la mezcla se agitó a 30°C hasta consumición total del producto de partida. Seguidamente la mezcla resultante se trató siguiendo la metódica descrita en el tratamiento 3 o 4 según proceda para obterer el correspondiente compuesto I.

Tratamiento 3: Filtración. Aquellos productos que precipitan en el medio de reacción se aislaron por filtración.

Tratamiento 4: Neutralización. En el caso de productos solubles, se neutralizó el crudo antes mencionado con Resina ácida IRA-400, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. En algunos casos, se requirió purificación por cromatografía en columna de Sílica-Gel.

Tabla 6

Ensayos de actividad farmacológica Determinación de la capacidad activadora de células NKT de ratón

Los esplenocitos se obtuvieron de ratones Balb/c mediante protocolos estándar conocidos. Los esplenocitos se incubaron a 5x10 ⁵ células/pocillo en placas de 96 pocilios junto con 1 microgramo/ml del compuesto a ensayar, disueltos en una mezcla de 99% v:v de PBS (tampón fosfato a pH7,2 con 1% v:v de DMSO. El cultivo se incubó durante 96 horas y se recogió el sobrenadante. Se midieron los niveles de IFN-gamma e IL-4 mediante ensayos ELISAs (del inglés Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay; ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas) tipo sándwich (BioLegend) siguiendo los protocolos facilitados por el fabricante. Determinación de la capacidad activadora de células NKT humanas

Para los estudios con células humanas, se utilizaron células C1 R transfectadas con proteína CD1d (C1 r-CD1d ⁺ ) como células presentadoras, PBMCs (células mononucleares de sangre periférica) como complemento celular y células NKT extraídas de sangre de donantes sanos. 90.000 células C1 R-CD1d ⁺ se incubaron con 10 microgramos/ml de los análogos. Durante 1 hora a 37°C, posteriormente se irradiaron a 45Gy para frenar su crecimiento. Del mismo modo, las células PBMCs se irradiaron a 30Gy. Posteriormente, las células C1 R-CD1d ⁺ incubadas con los análogos, se dispusieron en una placa de 96 pocilios de manera que se juntaron 30.000 células por pocilio junto con 40.000 células PBMCs, a esta mezcla se añadieron 10.000 células/pocillo de células NKT purificadas. A las 48 horas se recogieron los sobrenadantes. Los niveles de IFN-gamma e IL-4 se midieron mediante ELISAs tipos sandwich (InvitroGen) siguiendo los protocolos facilitados por el fabricante.

En la tabla siguiente (Tabla 7) se resumen los resultados obtenidos de algunos de los compuestos descritos en los ejemplos. Tabla 7

+: pg/ml de ci :oquina del mismo orden que la referencia (alfa-GalCer). ¾ pg/ml de citoquina que la referencia (alfa-GalCer); - ½ pg/ml de citoquina que la referencia

(alfa-GalCer); - : ¼ pg/ml de citoquina que la referencia (alfa-GalCer); 0: pg/ml citoquinas del orden del blanco.