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Title:
NON-POLYMERIC CYLINDRICAL TUBULAR PROSTHETIC DEVICE
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2022/061430
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a non-polymeric, biocompatible, expandable intravascular or organic prosthetic device (50, 51) for releasing multiple drugs (33), by extrinsic factors, such as precursor drugs (36), released via organic implants, namely intradermal microchips (43) (for the controlled, gradual release, pre-programmed via a remote central unit, by software, a device or a mobile device, of these precursor drugs, which reach the prosthesis and act on the release mechanism of the specific medications at the target site of the stent). The structure of these microchips can contain nanochips and biosensors (46) in order to optimize the control and release rate of the in-stent drugs, and can provide measurements of hemodynamic, chemical and homeostatic variables, to provide information about biases and clinical complications. The device is coupled to its internal release matrix, represented by an artificial biological membrane, the geometric spatial arrangement of which originates from the cells that form the stent itself, said cells being open on the entire internal surface.

Inventors:
MAUÉS CHRISTIANE DIAS (BR)
Application Number:
PCT/BR2021/050361
Publication Date:
March 31, 2022
Filing Date:
August 25, 2021
Export Citation:
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Assignee:
MAUES CHRISTIANE DIAS (BR)
International Classes:
A61F2/90; A61F2/06; A61F2/82; A61K9/00; A61L33/00
Domestic Patent References:
WO2004096176A22004-11-11
Foreign References:
BR102016012105A22017-12-12
US20080140172A12008-06-12
US10485968B22019-11-26
US5797898A1998-08-25
Attorney, Agent or Firm:
CARIOCA IP (BR)
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Claims:
REIVINDICAÇÕES

1. Dispositivo protético tubular cilíndrico não-polimérico, caracterizado por ser fenestrado, metálico, multifilamentar, moldado em ligas de aço inoxidável, ou nitinol, revestidas ou não de elementos químicos inorgânicos (polimento), como também de resinas orgânicas flexíveis biológicas, de alta biocompatibilidade, tipo "stent", hábil a ser liberado em vias intravasculares e duetos orgânicos, e por ter um diâmetro inicial, que permita a sua liberação intravascular ou em qualquer dueto orgânico contendo um lúmen, e um diâmetro final, expandido, através da aplicação de força radial e centrífuga, via cateter balão, ou simplesmente ser auto-expansível.

2. Dispositivo protético tubular cilíndrico não-polimérico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por apresentar, no seu primeiro modelo de malha ou desenho geométrico (31), estrutura espacial disposta em células hexagonais (34), coaptadas umas às outras, em conformação geométrica regular poliédrica, dispostas em sentido longitudinal da prótese; e num segundo modelo de malha ou desenho geométrico (41), apresentar disposição espacial em células hexagonais (47), coaptadas em suas extremidades inferior e superior por células em losango (48), isto é, pelos lados que compõem o ângulo agudo interno das células hexagonais (47), em total contiguidade, dispostas em sentido longitudinal da prótese, ou até mesmo células hexagonais com altura mais fina e alongadas, interceptando as células hexagonais triviais (primárias).

3. Dispositivo protético tubular cilíndrico não-polimérico de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por estrutura que contenha plataforma não-polimérica de liberação de drogas, ou seja, matriz interna de liberação (32), "coating" interno, que seja representado por membrana biológica artificial, biocompatível, podendo ser constituída de fosfolipídeos e/ou proteínas, ou semelhante substrato orgânico, podendo ser microporosa, ou não, contanto que permita boa capacidade de difusão e liberação de drogas, e cujo projeto geométrico espacial se dispõe em células também hexagonais (34) que advêm do prolongamento da prótese de sustentação, ou seja, das próprias células que compõem a conformação espacial do dispositivo protético metálico propriamente dito, abertas, em toda superfície interna do estentor (31), ou seja, em direção à luz vascular.

4. Dispositivo protético tubular cilíndrico não-polimérico de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por apresentar, em seu modelo geométrico alternativo, capa interna (42) que também seguirá o formato compatível com o design da malha do dispositivo protético referido, advindo como um prolongamento da base desta, quer seja, em células hexagonais (47) coaptadas em extremidades inferior e superior por células em losango (48), ou interceptadas por células hexagonais em formato mais cilíndrico, de maior diâmetro longitudinal, interpostas entre as células hexagonais padrão, abertas, em toda a superfície interna do estentor (41), ou seja, em direção à luz vascular.

5. Dispositivo protético tubular cilíndrico de acordo com a reivindicações 3 e 4, caracterizado pelo fato de que o revestimento interno, representado pela membrana biológica de sustentação (32, 42), contenha microcápsulas ou grupos de lipossomas (33), dispostos em camadas sequenciais umas sobre outras, no interior das células hexagonais (34), segundo o primeiro modelo, e nas células hexagonais (47) e losangulares (48), no segundo modelo, os quais se dispõem agregados e sustentados, imersos em uma matriz (35) que forma cadeias ou redes de macromoléculas de proteínas, ou estas conjugadas a outras moléculas orgânicas como fosfolipídeos, em forma de filme biológico ou gel, de forma que propiciem suficiente sustentabilidade e uma ideal taxa de fixação.

6. Dispositivo protético tubular cilíndrico não-polimérico de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que os fármacos situados no interior das microcápsulas ou dos grupos de lipossomas (33) apresentem coeficiente de liberação controlada, podendo ser preparados na forma líquida, sólida de rápida dissolução, gel ou de cristais, permitindo boa capacidade de difusão e liberação na luz vascular; e quando liberados da estrutura encapsulada ou de grupo lipossomial (33) serão gradual e protocolarmente submetidos a processo de investigação em modelo experimental, análise computacional, estudos pré-clínicos e clínicos, no intuito de avaliar com eficácia e certeza o tipo farmacológico compatível a ser empregado, a concentração ideal a ser atingida na luz do vaso, o melhor coeficiente de difusão, a velocidade e os intervalos de liberação, meia-vida no locus vascular, metabolização e toxicidade, entre outros aspectos.

7. Dispositivo protético tubular cilíndrico não-polimérico de acordo com a ainda reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que as microcápsulas/lipossomas (33) serão gradual e seletivamente liberados, através de uma ação de combinação e reação farmacológicas, via degradação enzimática (a partir de fármacos precursores (36) liberados de forma controlada e programada por microchip intradérmico (43) implantado, sujeito a controle de qualquer modalidade de central externa (55), ou até mesmo a partir de estímulos elétricos ou liberação dos mesmos tipos de precursores farmacológicos (36) oriundos de nanochips na superfície interna do stent (49), dispostos no interior do revestimento biológico interno (32, 42), de sorte que estes fármacos precursores (36), que serão liberados de forma controlada e programada por este microchip intradérmico (43), apresentam seu pulso de liberação na corrente sanguínea, assim como intervalos, concentração, e outras variáveis farmacológicas potencialmente mensuráveis, através da atuação de nanossensores (46) deste implante microchip (43), e este sujeito a controle de qualquer modalidade de central externa, software ou aparelho de comunicação móvel (55), conhecido como processo de monitoramento remoto ou sem fio, por análise de dados em tempo real, de tal forma que se faça patente a possibilidade de efetuar uma seletividade e diversidade no mecanismo de liberação de fármacos (33) aplicados intra-stent ou intra- dispositivo protético.

8. Dispositivo protético tubular cilíndrico não-polimérico de acordo com as reivindicações 2, 3, 4, 5 e 7 caracterizado pelo fato de representar a novidade, especificidade e pioneirismo na utilização desta modalidade de liberação gradual, programada, de longa duração de fármacos à distância, assumindo ser o único e diferenciado sistema no campo da propriedade intelectual internacional designado a incluir o uso de um biochip orgânico implantável (43), como um sistema inteligente de liberação de fármacos.

9. Dispositivo protético tubular cilíndrico não-polimérico de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por ser parte de sistema interligado a um biochip implantável (43), o qual aliado a técnicas de fotolitografia, permitem a criação de formatos geométricos desejados a serem aplicados aos seus reservatórios presentes em sua placa (44), e sua posterior complementação com os fármacos (36) de escolha.

10. Dispositivo protético tubular cilíndrico não-polimérico de acordo com as reivindicações 7 e 9 caracterizado por operar juntamente com um biochip implantável (43), cuja liberação medicamentosa do interior dos seus reservatórios se daria com um estímulo elétrico entre a fina camada de metal anódico em que consiste a membrana de cobertura do reservatório e o catódio existente, perfazendo uma liberação por via eletromecânica por dissolução desta membrana, de sorte que o estímulo elétrico pode ser ativado por uma central remota (55), com o circuito de controle no interior do microchip, perfazendo a função de liberação farmacológica controlada e pré-ajustada conforme a indicação e necessidade demonstradas, por meses até anos, além de executar outras funções inteligentes através de seus biossensores (46), como medição de parâmetros metabólicos séricos, taxa de concentração ou meia-vida dos fármacos precursores liberados, interação com nanossensores ou nanochips (49) alternativamente presentes na superfície interna do dispositivo protético (51), objetivando ser factível a medição de índices metabólicos locais, mediadores químicos, hormônios, neuromoduladores, aferir compulsoriamente as taxas de concentração de fármacos intra- stent (33), meia-vida sérica da medicação liberada no locus vascular abordado, taxa de metabolização sequencial, e tempo de eliminação do fármaco, entre várias outras variáveis farmacológicas, metabólicas, e marcadores bioquímicos, etc, como também medição de parâmetros fisiológicos e eletromecânicos da parede vascular.

11. Dispositivo protético tubular cilíndrico não-polimérico de acordo com as reivindicações 2, 3, 4, 5 e 7, caracterizado pelo fato de constituir-se de um sistema composto integrado de liberação de fármacos intra-stent (33) através da atuação de um biochip (43), implantável sob a pele, contendo uma ou mais placas (44) de ativação- recepção, operada(s) por qualquer modalidade de central/comando externo (55), seja controle automatizado, aparelhos de telefonia, unidade PC, etc, e que naquelas se observam múltiplos micro-reservatórios de suporte e sustentação dos fármacos precursores (36), estes serão então liberados e via corrente sanguínea, atingirão o "stent" vascular (50, 51), isto é, atuando sobre qualquer dispositivo protético vascular à distância, através de liberação programada de fármacos precursores (36) contidos em sua estrutura, responsáveis por interagir com a superfície interna do stent vascular (35), liberando as medicações contidas nas microcápsulas e/ou grupo de lipossomas (33), de função antimioproliferativa, antiaterogênica, antitrombogênica, antiquimiotáxica, antiinflamatória e reestruturadora da parede vascular; dessa forma, atuando localmente na liberação farmacológica específica, disposta na cobertura interna do dispositivo protético vascular ou intraorgânico (32, 42), sob pulsos de controle temporal, de concentração e tipo específico de medicação intra-stent (33).

12. Dispositivo protético tubular cilíndrico não-polimérico de acordo com as reivindicações 5, 6 e 7, caracterizado por apresentar matriz interna de liberação de drogas (32, 42), disposta em células hexagonais (34), ou hexagonais (47) e losangulares (48), contendo microcápsulas ou grupos de lipossomas (33) que, neste sentido, seriam gradualmente e seletivamente liberadas através de uma ação de combinação e reação farmacológicas, em cada camada de sustentação das microcápsulas ou lipossomas, pelas substâncias (36) liberadas pelo implante eletrônico - biochip (43), apresentando, entre outras peculiaridades biocompatíveis, uma matriz interna de liberação de drogas (32, 42), que além de apresentar múltiplas camadas, possa conter orifícios ou lacunas de interconexão entre as suas células, visando permitir uma maior difusão e acessibilidade das drogas liberadas (33) também em relação à parede vascular "protegida" pela prótese.

13. Dispositivo protético tubular cilíndrico não-polimérico de acordo com as reivindicações 2, 3, 4 e 5, caracterizado pelo fato de que cada camada de sustentação das microcápsulas ou grupos lipossomas (33) será formada por uma matriz (35) de sustentação de composição química diversa, uma da outra, objetivando propiciar a especificidade e seletividade de liberação de determinado fármaco, contido nos lipossomas/microcápsulas (33), de acordo com o tipo de medicação (fármaco precursor) (36) liberada pelo biochip implantável (43).

14. Dispositivo protético tubular cilíndrico não-polimérico de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por inicialmente, a nível de produção experimental, permitir a elaboração das próteses em diâmetros de 4,0 mm e 5,0 mm, com comprimentos que variam de 12 mm, 18 mm e 24 mm, não descartando a posteriori a moldagem em menor diâmetro e/ou maior comprimento; a espessura de suas hastes das células poderá oscilar entre 0,08 até 0,12 mm, fato importante para reduzir a tendência à trombose e o traumatismo da parede vascular, o que também é consequência do processo de acabamento da prótese, onde incluem-se o polimento químico das hastes e o corte a laser para a configuração do material e sua estrutura espacial.

15. Dispositivo protético tubular cilíndrico não-polimérico de acordo com as reivindicações 2 e 4 caracterizado pelo fato de que há de se considerar a produção alternativa deste dispositivo protético orgânico ou vascular (51) em variante deste segundo modelo, de células hexagonais (47), coaptadas em suas extremidades inferior e superior por células em losango (48), e estas, por sua vez, fenestradas, não revestidas internamente em sua área pelo "coating"(revestimento interno) de liberação de fármacos (42), consistindo em uma propriedade de indicação para a introdução da prótese vascular em situações de lesões de bifurcações/trifurcações, vasos colaterais emergentes do local da lesão, entre outras indicações.

Description:
DISPOSITIVO PROTÉTICO TUBULAR CILÍNDRICO NÃO-POLIMÉRICO

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a dispositivos médicos implantáveis no corpo humano, e, mais precisamente, a dispositivos protéticos intravasculares, ditos "stents", expansíveis, de formato usual, de constituição metálica, ou resina orgânica biocompatível, com propriedades anatômicas, fisiológicas (farmacológicas) e mecânicas favoráveis, utilizados na correção de estenoses ou estreitamentos da parede vascular ou duetos corporais, objetivando manter a sustentação destes por mais prolongado período de tempo, além de promover um processo de remodelamento ideal em função de atividade de cicatrização equilibrada da parede vascular acometida. De início, as propriedades mecânicas conferidas por estas próteses, pela obtenção da simples dilatação do segmento do vaso acometido e a função de sustentação da parede vascular (remodelamento), se mostravam como uma característica estática, ou seja, não eram capazes de modificar o estado bioquímico e hemostático da parede vascular acometida, onde se fazem presentes as reações inflamatórias típicas do processo de aterosclerose vascular, quer sejam, a reação imediata ou tardia à manipulação terapêutica dada pelo próprio processo interventivo com o cateter balão e o consecutivo implante do stent intravascular, denominada reestenose vascular. A complexidade deste tipo de processo somente poderia ser abordada por ação local de fármacos, o que se deu com a inovação dos stents farmacológicos, desde 2001. Entretanto, após várias metanálises clínicas em todo o mundo, verificou- se que tais stents apresentavam uma propriedade deletéria à própria parede vascular, visto que a forma pela qual o fármaco, juntamente com o polímero, era aderido e fixado na estrutura do stent importava em potencializar os efeitos colaterais destas coberturas duráveis de polímeros, acarretando a perpetuação das fontes de inflamação, com baixo potencial de cicatrização da parede vascular e aumento do risco de trombose local. Desta noção, afirma-se que os stents farmacológicos abarcavam as buscadas propriedades mecânicas e farmacológicas, no entanto foram apontados estatisticamente como alvo de complicações e insucesso clínico, como a trombose aguda tardia.

[002] Neste sentido, objetivando solucionar este viés, alguns centros de pesquisa, em parceria com indústrias do ramo, desenvolveram os stents bioabsorvíveis, os quais também não trouxeram os resultados que os médicos imaginavam, e a eficácia da técnica tem sido, cada vez mais, questionada, tendo em vista as dificuldades que se relacionam com o preparo do procedimento, e a necessidade de avaliação prévia da parede do vaso por técnicas de imagem cada vez mais sofisticadas, como a tomografia de coerência óptica, segundo alguns respeitáveis pesquisadores brasileiros e internacionais. Da mesma forma, foram publicados os dados de

2 anos de seguimento do Estudo ABSORB III, mostrando taxas de falência da lesão alvo de 11% com este stent bioabsorvível e de 7,9% com o stent farmacólogico primário, com p = 0,03. Isso fez com que o FDA ("Food and Drug Administration"), órgão norte- americano de fiscalização e certificação de tratamentos médicos, emitisse, em 18/03/17, um comunicado a todos os médicos, alertando para o risco aumentado de eventos cardiovasculares com este stent bioabsorvível, reforçando o uso apenas para casos aprovados nos estudos (lesões mais simples) e não implantar em vasos de pequeno calibre (< 2,5 mm).

[003] De sorte que, mais uma vez, esta tão consagrada técnica terapêutica se encontra à deriva, na prontidão de novas emergentes inovações de stents vasculares mais confiáveis, mais eficazes e que atinjam ótimos resultados estatísticos.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

[004] Nos últimos vinte e cinco anos, vários dispositivos protéticos coronários têm sido produzidos e aplicados em larga escala, com o objetivo de promover uma razoável expansão ou dilatação de um estreitamento localizado no sistema vascular, ou de manter a esmerada patência em um dueto vascular, representando também uma possível alternativa à cirurgia de revascularização convencional. Em certas circunstâncias patológicas como a aterosclerose coronária, onde tem-se o crescimento de um tumor de células musculares lisas, associadas à impregnação de gorduras, colágeno, fibrina e células do sistema hematopoiético, acometendo várias camadas da parede arterial e produzindo uma restrição ao fluxo sanguíneo local, o emprego de técnicas terapêuticas intervencionistas percutâneas, representadas pela angioplastia coronária, associada a outros métodos, tem sido assimilado receptiva e favoravelmente nas mais diversas instituições médico- científicas de todo o mundo.

[005] Nestas situações, a utilização de próteses metálicas coronárias expansíveis é de grande importância na complementação da técnica terapêutica inicial para a obtenção de um melhor resultado pós-procedimento, no controle do crescimento da placa aterosclerótica e restauração definitiva do fluxo sanguíneo vascular; assim como prevenir a reobstrução do vaso tratado ou descartar o perigo dos fenômenos de oclusão aguda ou tardia, causados por dissecções da parede arterial durante o procedimento ou complicações inerentes à própria placa de gordura.

[006] Das diversas próteses aplicáveis atualmente, algumas sofrem diferenciação tanto quanto ao padrão geométrico espacial, visto que podem se apresentar com configuração em espiral, em treliça, em escamas de células interconectadas, em grupos de anéis circunferenciais unidos por articulações, entre outros, quanto à constituição de drogas e polímeros em sua superfície, tais como os stents farmacológicos; como também em relação às diversas formas de aplicabilidade médica, a saber: manter aberturas nos tratos urinário, respiratório e biliar, sustentar tônus de órgãos do aparelho digestivo, utilização de filtros na veia cava inferior como prevenção de episódios de embolia pulmonar, etc.

[007] Os pródromos da técnica de implante destes dispositivos protéticos reportam de 1.969, quando Dr. Charles Dotter e colaboradores investigaram o benefício da utilização experimental de um dispositivo protético vascular espiralado, constituído de aço inoxidável, aplicado em artérias poplíteas de modelo experimental animal canino; o qual apresentou patência estrutural temporalmente compatível, porém com estreitamento inevitável do lúmen vascular. Conservando-se nesta mesma frente de pesquisa, conseguiu o desenvolvimento posterior de uma bioprótese espiralada, moldada em nitinol, uma liga metálica que apresenta propriedades de memória térmica. Tal dispositivo requisitava uma técnica de resfriamento prévia à sua inserção, e a administração posterior de calor local (aquecimento elétrico) até a sua expansão por completo, com recuperação da sua configuração inicial, diferentemente dos cateteres- balão atuais que são largamente utilizados para a sua insuflação; tal processo refletia-se em grande desvantagem, causando séria injúria aos tecidos circunjacentes vasculares e aumentando o potencial trombogênico sanguíneo.

[008] A aquisição do estado da arte teve seus primórdios com a divulgação da endoprótese precursora de Cesare Gianturco, referenciada na Patente U.S. N º 4.580.568, de 1.986, cujo aperfeiçoamento deu-se três anos mais tarde, pormenorizado na Patente 4.800.882, onde a configuração inicial em zigue-zague, constituída de aço inoxidável e monofilamentar, foi substituída por outra de configuração espiralada, em serpentina, também monofilamentar, constituída por aço inoxidável, de baixo perfil e baixa radiopacidade. A primeira era implantada por uma bainha de retração e apresentava dimensões compatíveis de utilização em grandes vasos de cães, visto que a última necessitava de deformação de material plástico para a sua expansão (cateter- balão), e admitia extensões disponíveis em doze e vinte milímetros, com diâmetros variáveis de 2.5 (dois e meio) a 4 (quatro) milímetros.

[009] Nesta nova geração, havia necessidade mandatória do uso de cateteres guia 8F, de grande luz interna (maior que 0.86 polegadas), e uso de corda guia metálica de 0.018 polegadas ou 0.014 com suporte interno reforçado, ao passo de que a endoprótese posteriormente disponível sofreu, em 1.995, novos incrementos no que diz respeito à sua configuração, com a adição de uma barra longitudinal de aço inoxidável ao longo de toda a sua extensão, visando impedir deformação da prótese, afastamento ou acordeamento das hastes e a ocorrência de retração elástica após sua liberação. Ainda neste mais moderno padrão, os cateteres-balão de liberação são de menor perfil, o que propicia o uso de cateteres guia menores, sendo capazes de atingir mais altas pressões, além do que se pode dispor de cordas guia convencionais de angioplastia coronária, com 0.014 polegadas. Marcas douradas radiopacas foram adicionadas nas extremidades desta última geração de próteses de Gianturco, visando um posicionamento mais seguro e preciso.

[0010] Entre uma grande variedade de dispositivos protéticos largamente utilizados, reporta-se a primariamente utilizada endoprótese de Palmaz-Schatz. Expansível através de deformação mecânica plástica, as Patentes U.S. N º 4.776.337 e U.S. N Nº24.733.665, de Palmaz, datando de 1.988, demonstram uma prótese intraluminal tubular constituída de monofilamentos de aço inoxidável, ou tecido, em sua superfície, configurando uma pluralidade de constituintes alongados, em interseção uns com outros, até atingir as bordas limite de começo e fim da endoprótese tubular. São observadas em duas formas distintas quanto ao padrão de distribuição geométrica da malha, tanto na fase pré quanto na pós-expansão. Esta vindo a apresentar uma forma inicial não expansível, o que possibilita a sua passagem através de tubos radiopacos de suporte e posição, denominados catéteres guia, e uma forma final expandida, que é adquirida através da aplicação de uma pressão centrífuga e radialmente direcionada, cuja intensidade determinará diretamente o potencial de expansibilidade da endoprótese, localizada através do dueto corporal. Outra referência digna de observação é a Patente U.S. Nº 5.102.417, de Palmaz e Schatz, complementada pela Patente U.S. Nº 5.195.984, que determina uma diferenciação nos modelos anteriores, pois as junções tubulares expansíveis são conectadas por uma ponte (articulação) de 1 mm, flexível, geralmente helicoidal. As junções apresentam discreta rigidez, porém com a articulação flexível, a prótese pode vir a apresentar dobramentos, principalmente quando acoplada em vasos sanguíneos curvos. Tal articulação é algo limitada quanto à amplitude de movimento, mas a prótese possuía grande força radial, exibindo elevada resistência à retração elástica e proporcionando um bom suporte à estrutura vascular. A sua flexibilidade global e sua radiopacidade eram um tanto reduzidas, caracterizando uma desvantagem, assim como sua similaridade a outras próteses de aço inoxidável, pois somente através das técnicas fluoroscópicas, era permitida a visualização, a certeza de uma deliberação precisa da prótese através do dueto ou vaso, o que se faz vital para a obtenção de um resultado terapêutico bem sucedido.

[0011] Da mesma forma, observamos a Patente U.S. Nº 4.886.062, de Wiktor, que demonstra um dispositivo protético expansível por balão, constituído de aço inoxidável, liga de cobre, titânio ou ouro. Nesta era remota, outros vários exemplos de patentes de dispositivos protéticos intravasculares podem ser referenciados como a seguir: Patente U.S. Nº 5.019.090, de Pinchuk; Patente U.S. Nº 5.161.547, de Tower; Patente U.S. Nº 4.969.458, de Wiktor, Patente U.S. Nº 4.655.771, de Wallstent; Patente Nº 5.195.984, de Schatz; Patente PI 9508353-7 A, de Israel; entre outros.

[0012] Até o início do século atual, apesar do soberbo esforço para criação e desenvolvimento industrial de todos estes tipos de próteses coronárias citadas anteriormente, a reestenose (estreitamento por placa de ateroma "de novo") do vaso tratado, com este tipo de advento, ainda se mostrava em taxas razoáveis, e, porque não se dizer, inaceitáveis, variando na faixa de 14% a 60%, nos primeiros seis meses após o implante da prótese, dependendo da população estudada, configuração e constituição do material, número de próteses implantadas, vaso tratado, localização da lesão, comprimento da lesão, diâmetro luminal mínimo do vaso após o procedimento e seu ganho luminal mínimo, etc. Tal fato se sustenta relevantemente sobre a ocorrência da hiperplasia ou hiperproliferação intimai da parede do vaso tratado, pois trivialmente existe uma proliferação endotelial que incorpora a prótese à parede vascular até de uma semana após o procedimento a três meses decorrentes do mesmo; fato que muitos afirmam reduzir a trombogenicidade da prótese.

[0013] Na realidade, com o desenvolvimento primário das endopróteses coronárias, a partir de 1.986, buscava-se como objetivos relevantes a melhora dos resultados a curto e longo prazos da angioplastia coronária com balão, reduzir a incidência de oclusão aguda e reestenose tardia. Vários estudos randomizados, entre os principais o STRESS e o BENESTENT, ao comparar a utilização deste tipo de prótese coronária ("stent") com a angioplastia convencional, demonstraram a eficácia da primeira alternativa, no caso a prótese de PALMAZ-SCHATZ, em reduzir os índices de reestenose pós-angioplastia coronária. A partir destes trabalhos, entre outros, abriu-se um campo para a investigação de diversos tipos de próteses coronárias, ou "stents".

[0014] O sucesso imediato pós-procedimento mostrava-se em níveis satisfatórios (98%), e a trombose sub- aguda intraprótese, de ocorrência nas três primeiras semanas, revelava-se em 3% dos casos. Apesar do reconhecimento deste fato, não há relatos formais sobre o tipo de lesão que responde às várias alternativas terapêuticas. Até esta época, a angioplastia por balão havia sido considerada a terapia de escolha para o tratamento de reestenose vascular nesta situação, com alta taxa de sucesso primário, mas também de reobstrução do vaso, apesar da literatura mundial já ter preconizado à época inovações tecnológicas, como a braquiterapia por radiação, laser e técnicas de replicação virai (terapêutica coadjuvante genética), vide o estudo multicêntrico ITALICS; ainda necessitando de maiores evidências científicas.

[0015] Como dito anteriormente, a reestenose após a colocação do stent ainda se fazia presente em níveis consideráveis, nos idos de 1999 a 2000, pois tratavam-se de dispositivos metálicos com propriedades mecânicas que poderiam propiciar fluxo TIMI III (completa revascularização), com total sucesso angiográfico imediato pós-procedimento, porém a longo prazo, havia diminuição do sucesso clínico, devido à reestenose vascular, em índices de 15%-20% naquele período.

[0016] Tais dispositivos somente apresentavam-se limitados como uma característica estática, pois não interagiam, modificando as propriedades da parede vascular afetada, o que somente seria possível com ação local de drogas, até o momento, testadas no controle do processo evolutivo aterosclerótico. Desde o início de sua utilização, em 1.987, os stents coronários comuns vinham sendo empregados crescentemente no tratamento de condições patológicas cada vez mais complexas, porém frustrando as expectativas de que seriam capazes de coibir a proliferação neointimal da parede vascular. De sua aplicabilidade, os stents, por si só, podem prevenir o fenômeno de "recoil" elástico vascular pós- intervenção e parecem atuar também no remodelamento adverso, porém na coibição da reestenose intra-stent a utilização adicional de uma estratégia de liberação de agentes antiproliferativos do próprio stent, atuando na redução sinergicamente da lesão reestenótica, se fazia necessária.

[0017] A partir de 1.992, a aprovação de dois dos mais importantes stents até hoje empregados, Gianturco- Roubin (Cook) e Palmaz-Schatz, viabilizou universalmente, com grande credibilidade, a utilização deste tipo de endoprótese, visto que, só o modelo de Palmaz-Schatz, até 1.996, alcançou 1.000.000 de pacientes tratados, em todo o mundo.

[0018] Quanto ao contexto clínico, as endopróteses apresentam aplicabilidade corrente tanto em síndromes isquêmicas agudas (angina instável e infarto do miocárdio), como na coronariopatia crônica estável. No que tange ao infarto agudo do miocárdio, a sua utilização tem abrangido desde a condição intervencionista primária, como as circunstâncias de resgate após insucesso do tratamento com fibrinolítico, e ainda a indicação eletiva, quando se constata a vigência de estenose residual grave.

[0019] Portanto, os primeiros stents foram desenvolvidos com o objetivo de incrementar os resultados de curto e longo prazos nos procedimentos de angioplastia coronária, porém com a introdução dos primeiros stents farmacológicos, os resultados imediatos demonstraram uma significativa redução nas taxas de reestenose, mas estes concomitantemente causaram uma varredura química das camadas subendoteliais e neointimais da parede vascular, ao invés de prevenir uma balanceada neoformação tecidual. Efeitos mais tardios relacionados à biodegradação polimérica, envolvendo o fenômeno da trombose tardia, emergiram inevitavelmente.

[0020] A nível acadêmico-científico, preconiza-se como o stent ideal aquele que ofereça uma plataforma biocompatível de material polimérico ou, este quando ausente, propiciar taxas e concentrações efetivas e seguras de liberação de fármacos no local acometido, além de propriedades eletroquímicas e biomoleculares, e alta capacidade de absorção da parede vascular. Como referência de registros acerca de stents farmacológicos, citam-se a PI 0317150-7 A (Data de Publicação: 01/11/2005); PI0213279-6 A (Data da Publicação: 26/10/2004); PI 0503201-6 A (Data de Publicação: 13/03/2007); US 20100191323 Al (Data de Publicação: 29/07/2010); US 20090182404 Al (Data de Publicação: 16/07/2009). Reporta-se também ao documento PI 0103255-0, de 16/05/2001, complementado pelo documento W002/091956 Al (PCT/BR01/00105), de 22/08/2001, no qual se fazem presentes também microcápsulas/lipossomas, envolvidos em uma matriz de sustentação polimérica, contidos em uma capa biológica artificial externa, biocompatível, em conjunto com suporte de estentor metálico interno, em padrão geométrico espacial de tijolos-espelho ("mirror bricks"), peculiar a este registro de propriedade intelectual, visando outrossim a liberação de medicações intra- stent a longo prazo, de forma gradual e controlada.

[0021] Trata-se, portanto, de objetivo primordial da invenção o desenvolvimento de dispositivo intracoronário, biocompatível, não-polimérico, para a liberação de múltiplos fármacos, de forma gradual e controlada, através de fatores extrínsecos, como drogas precursoras liberadas via implantes orgânicos - microchips intradérmicos (que teriam a função de liberar de forma controlada, gradual e pré- programada, via central remota, por um software, dispositivo ou telefone celular, os fármacos precursores, responsáveis por, através da corrente sanguínea, atingirem a prótese e atuarem no mecanismo de liberação das medicações específicas no sítio- alvo do stent), ou via matrizes orgânicas de liberação lenta de fármacos, de constituição polimérica, ou filmes biológicos, ou ainda resinas subdérmicas (sistemas de liberação); e quando for o caso, estes microchips ainda contendo nanochips e biossensores em sua própria estrutura, a fim de otimizar o controle e o pulso de liberação de fármacos intra- stent, além de propiciar medidas em tempo real de variáveis hemodinâmicas, químicas e homeostáticas, objetivando este tipo de prótese preencher a lacuna de vieses e complicações clínicos, mediante a análise de sua viabilidade científica e produção industrial, e que possua as seguintes peculiaridades:

[0022] Propriedades mecânicas e fisiológicas:

• expansibilidade;

• flexibilidade;

• força radial;

• radiopacidade;

• complacência;

• alto perfil;

• adaptabilidade à anatomia vascular;

• baixo percentual de cobertura metálica.

[0023] Propriedades eletroquímicas e biomoleculares:

• antitrombogenicidade;

• antiquimiotaxia;

• alta absorção pela parede vascular (bom coeficiente de difusão do sistema de envoltório);

• atividade antiproliferativa e antimitógena;

• alta biocompatibilidade.

[0024] Na realidade, objetiva-se, através do controle da resposta proliferativa vascular ou hiperplasia intimal, a redução significativa das taxas de reestenose tardia e das complicações emergentes da era pós-stent farmacológico, quer sejam as tromboses agudas tardias intra ou peri-stents. Como um projeto pioneiro, este privilégio detém uma matriz biológica não-polimérica constituindo um "coating"(cobertura) de liberação na sua parte interna, e que apresenta a função de eluição de biomoléculas de substâncias químicas, com propriedades anti-aterogênicas, antiproliferativas, antitrombóticas, antiquimiotáxicas e reestruturadoras da parede vascular, propiciando a função de armazenamento e multiliberação de fármacos, armazenados e agrupados em microcápsulas ou microesferas (lipossomas), envolvidas em uma rede (matriz) de composição proteica macromolecular, ou um filme biológico que tenha compatibilidade química reacional com os vários tipos de medicação a serem liberados por via extrínseca (como um biochip liberador de medicação precursora implantado subdérmico). Tal mecanismo seria responsável por minimizar os efeitos tardios provenientes da degradação dos polímeros, visto que os primeiros stents foram introduzidos em 2001, com plataformas de liberação tipo monoterapia (um só fármaco), acabando por gerar as temíveis complicações de longo prazo, relacionadas à necessária e massiva profilaxia antitrombótica via oral (anticoagulação), assim como a trombose aguda tardia intra- stent.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0025] O esqueleto do sistema protético de liberação de fármacos com matriz não-polimérica, diga-se dispositivo protético tubular cilíndrico ou dispositivo protético tipo estentor em si, é constituído por diagrama tubular fenestrado, de formato regular cilíndrico, multifilamentar, sem apresentar, no entanto, articulação mediana; caracterizado por ter um diâmetro inicial, que permita a sua liberação intravascular ou em qualquer dueto orgânico contendo um lúmen, e um diâmetro final, expandido, através da aplicação de força radial e centrífuga, via cateter balão, ou simplesmente ser auto-expansível. Esta força é conseguida pela insuflação do citado balão, porção dilatada do cateter que envolve o guia, e sua intensidade vai determinar a sustentação do diâmetro final da prótese, e esta expandida, então, determinará a dilatação permanente do lúmen vascular ou dueto orgânico. Pode ser moldado em ligas de aço inoxidável, nitinol, revestidas ou não de elementos químicos inorgânicos (polimento), como também de resinas orgânicas biocompatíveis, como a cartilagem artificial, silicone orgânico ou saponáceos. O nitinol é composto de uma liga metálica de níquel-titânio, com propriedades de memória térmica, usado frequentemente em próteses e órteses médicas; apresenta boa biocompatibilidade: mínima resposta inflamatória em tecidos adjacentes, sem corrosão do material. Os primeiros "stents" intravasculares descritos por Dotter e subsequentes autores eram de nitinol.

[0026] No entanto, apesar de todas estas vantagens, terá de ser observada a possibilidade de utilização de material inorgânico como cobertura que aumente a biocompatibilidade da prótese, assim como sua antitrombogenicidade, o que será discutido a posteriori.

[0027] Sua estrutura espacial dispõe-se em células tipo hexagonais, coaptadas umas às outras, dispostas em sentido longitudinal da prótese. De maneira global, visualmente observando-se, obtemos uma estrutura com distribuição espacial de uma parede em favo de mel, com células que crescem em sentido axial da prótese. Um segundo modelo pode apresentar este "design" de células hexagonais, coaptadas em suas extremidades inferior e superior por células em losango, ou células hexagonais com altura mais fina e estreitas, interceptando as células hexagonais triviais (primárias). Há de se considerar a produção alternativa deste dispositivo protético orgânico ou vascular em derivação deste segundo modelo, de células hexagonais, coaptadas em suas extremidades inferior e superior por células em losango, e estas, por sua vez, fenestradas, não revestidas internamente em sua área pelo "coating" de liberação de fármacos, consistindo em uma vantagem e propriedade de indicação para a introdução da prótese vascular em situações de lesões em bifurcações/trifurcações, vasos colaterais emergentes do local da lesão, entre outras indicações.

[0028] Inicialmente, a nível de produção experimental, objetiva-se a elaboração das próteses em diâmetros de 4,0 mm e 5,0 mm, com comprimentos que variam de 12 mm, 18 mm e 24 mm, não descartando a posteriori a moldagem em menor diâmetro e/ou maior comprimento. A espessura de hastes das células poderá oscilar entre 0,08 até 0,12 mm, fato importante para reduzir a tendência à trombose e o traumatismo da parede vascular, o que também é consequência do processo de acabamento da prótese, onde incluem-se o polimento químico das hastes e o corte a laser para a configuração do material e sua estrutura espacial.

[0029] A matriz interna de liberação, "coating" interno, é representado por membrana biológica artificial, biocompatível, podendo ser constituída de fosfolipídeos e/ou macroproteínas, ou semelhante substrato, podendo ser microporosa, ou não, contanto que permita boa capacidade de difusão e liberação de drogas. O projeto geométrico espacial se dispõe em células também hexagonais que advêm do prolongamento da prótese de sustentação, ou seja, das próprias células que compõem a conformação espacial do "stent" propriamente dito, abertas, em toda superfície interna do estentor, ou seja, em direção à luz vascular. Esta capa interna também seguirá o formato compatível com o "design" da malha do stent a ser escolhida, se com células hexagonais puras, células hexagonais coaptadas em extremidades inferior e superior por células em losango, ou interceptadas por células hexagonais em formato mais cilíndrico, maior diâmetro longitudinal, interpostas entre as células hexagonais padrão.

[0030] As microcápsulas ou grupos de lipossomas, contidos no interior das células hexagonais que formam a membrana biológica de sustentação, se dispõem agregadas e sustentadas, imersas em uma matriz que forma cadeias ou redes de macromoléculas de proteínas, ou estas conjugadas a outras moléculas orgânicas como fosfolipídeos, em forma de filme biológico ou gel, de forma que propiciem suficiente sustentabilidade e uma ideal taxa de fixação.

[0031] Neste sentido, as microcápsulas/lipossomas (que neste espaço seriam agrupados em mórulas) serão gradualmente e seletivamente liberados através de uma ação de combinação e reação farmacológicas (a partir de fármacos precursores liberados de forma controlada e programada por microchip intradérmico implantado, sujeito a controle de qualquer modalidade de central externa, ou até mesmo a partir de estímulos elétricos ou liberação dos mesmos tipos de precursores farmacológicos oriundos de nanochips na superfície interna do stent, dispostos nos próprios intervalos, corredores de separação das células hexagonais do "coating" interno), responsáveis pela ruptura das pontes de conexão e estabilização das cadeias de proteínas macromoleculares, processo ocorrido via degradação enzimática. Processo também conhecido por fixação de proteínas a resina biologicamente compatível, contida em superfície porosa ou não-porosa, tal qual a utilização de albumina, com o objetivo de incrementar o coeficiente de porosidade da matriz.

[0032] A expressiva eficiência apresentada em macromoléculas biocompatíveis na seleção de reagentes e mecanismos de interação de alta especificidade nos sítios de reação química vem promovendo um crescente interesse no campo de pesquisa que envolve filmes de macromoléculas de mais baixa espessura em associação com materiais otimizados e depurados, assim como macromoléculas biológicas de proteínas.

[0033] Na forma líquida, sólida de rápida dissolução, gel ou de cristais, os fármacos liberados da estrutura encapsulada ou de grupo lipossomial serão gradual e protocolarmente submetidos a processo de investigação em modelo experimental, análise computacional, estudos pré- clínicos e clínicos, no intuito de avaliar com eficácia e certeza o tipo farmacológico compatível a ser empregado, a concentração ideal a ser atingida na luz do vaso, o melhor coeficiente de difusão, a velocidade e os intervalos de liberação, meia-vida no locus vascular, metabolização e toxicidade, entre outros aspectos; ressaltando-se que, durante todas as fases do processo de elaboração, avaliação, produção, testes de viabilidade científica "in vitro" e "in vivo", poder-se-á modificar, eliminar, acrescentar ou fundir quaisquer que sejam os tipos de drogas, de acordo com as formalidades necessárias, assim como obliterar ou reconstruir elementos pertinentes, desde que não haja alterações profundas no conjunto global idealizado anteriormente.

[0034] A presente invenção vem se estabelecer objetivamente para atenuar ou eliminar a ocorrência de reestenose (crescimento recorrente da placa de ateroma), mais tardiamente, e ainda prevenir a trombose aguda tardia, mesmo após a angioplastia por balão e/ou colocação de prótese tipo estentor da parede vascular, os quais advêm de uma variedade de fatores a saber:

1 . A hiperplasia miointimal, ou proliferação de tecido neointimal, vem a ser um dos principais mecanismos responsáveis pela reestenose intra-stent.(*)

2 . Certas doenças crônicas como diabetes, angina instável, entre outras.

3 . Em relação a aspectos da própria anatomia vascular: lesões crônicas reestenóticas, menores diâmetros de referência do vaso tratado, ou seja, o calibre basal vascular a partir do qual se otimiza um resultado pós-procedimento, extensão da placa abordada (placas maiores que 15 mm de comprimento cursam com risco mais elevado de reestenose pós-stent e trombose aguda tardia).

4 . Mensuração do diâmetro mínimo da luz ao final da intervenção e o cálculo do ganho imediato do diâmetro do local tratado (diâmetro mínimo da luz pós- procedimento menos o diâmetro mínimo da luz pré-procedimento).

(*) Acredita-se que a presença da prótese farmacológica no interior do vaso sob tensão desencadeie uma reação inflamatória em decorrência do confinamento de trombo plaquetário. A inflamação inerente ao processo estimula a migração de células musculares lisas que se dirigem para a região sub-intimal, proliferando-se com intensidade variável ao lado da secreção de células da matriz extracelular, no qual pode resultar na formação de uma nova íntima obstrutiva. Esta prótese "in situ", portanto, estimula a hiperplasia e a formação de uma nova íntima através da injúria do vaso, pois há acometimento da sua lâmina elástica interna. Em resumo, a primeira geração desses stents bioabsorvíveis apresentou maiores taxas de eventos cardiovasculares e de trombose a longo prazo, sendo retirados do mercado pelo fabricante, em setembro de 2017. Outros estão sendo desenvolvidos com outros materiais e outras drogas, e aguardam-se os resultados dos estudos clínicos com maior número de pacientes e com seguimento mais prolongado, visando obter a segurança e eficácia no tratamento da doença coronariana.

[0035] Do uso de micro ou nanochips em conjunto com dispositivos intravasculares ou orgânicos: muito tem sido divulgado acerca da possibilidade inovadora de incorporação de fármacos em implantes médicos, desta forma se utilizando múltiplos reservatórios contendo pequenas doses destes fármacos. Nesta linha, os microchips vêm representar um novo tipo de tecnologia capaz de realizar a liberação de diversos fármacos, por longos períodos de tempo.

[0036] Neste sentido, o desenvolvimento de sistemas de liberação controlados tem emergido como uma promessa na solução de antigos dilemas referentes à obtenção de eficácia de dose ideal e a crescente complexidade de vias otimizadas de tratamento medicamentoso, na demanda de atingir sítios específicos. [0037] Inicialmente, o desenvolvimento de sistemas de liberação de medicações era direcionado para apresentar uma liberação sustentada de um determinado fármaco durante um certo intervalo de tempo, com a utilização prioritária de componentes poliméricos, os quais permaneciam no sistema até sua degradação tardia; entretanto, aliada à função de liberação controlada, algumas situações clínicas exigiam pulsos de liberação farmacológica em variáveis intervalos de tempo.

[0038] O avanço tecnológico veio a propiciar o surgimento dos sistemas de liberação prolongado de medicações, sigla IDDS em inglês ("Implantable Drug Delivery Systems"), de início classificados em três grupos: biodegradáveis e não-biodegradáveis, sistemas de bomba fisiológica de microfluidos, e a mais nova classe, a microfabricação de sistemas de liberação controlada, dotados de uma capacidade microeletrônica inteligente e programável, em que consistem os microchips. Estes são viáveis de serem produzidos em diversos padrões e formatos, com função simultaneamente pulsátil, propiciando maiores índices de acurácia, e isolamento do fármaco do meio externo.

[0039] Diversas descrições literárias dispõem que os microchips implantáveis sanearam a necessidade de um sistema de liberação controlada, sendo em sua maioria constituídos de silicone, contendo múltiplos reservatórios de fármacos, em uma possibilidade de diversas formas e apresentações, geralmente hermeticamente selados, e recobertos por uma membrana metálica, a ser dissolvida por estímulo elétrico, permitindo a liberação dos seus constituintes (fármacos) para o meio.

[0040] Microchips são fabricados mediante o uso da mesma tecnologia desenvolvida em circuitos integrados microeletrônicos e sistemas de origem microeletromecânica, processo este utilizado para fabricação de microdispositivos, tais como sensores de fluxo e pressão, cabeças de impressoras a tinta, etc. Ainda, ressalta- se que a fabricação desta tecnologia envolve o uso de substrato de superfície, de cerâmica, e mais frequentemente de silicone, aliando-se técnicas de fotolitografia, visando a criação de formatos geométricos desejados a serem aplicados aos reservatórios. A seguir, são criados dipolos ânodo- catiônicos, e, após, a complementação com os fármacos de escolha.

[0041] A liberação medicamentosa do interior destes reservatórios se daria com um estímulo elétrico entre a fina camada de metal anódico em que consiste a membrana de cobertura do reservatório e o catódio, perfazendo uma liberação por via eletromecânica por dissolução desta membrana. Tal estímulo elétrico pode ser ativado por uma central remota, com o circuito de controle no interior do microchip, o qual pode conter um "timer"-temporizador, microprocessador ou fontes de energia, como biossensores, por exemplo, dotados de função de liberação farmacológica controlada e pré-ajustada conforme a indicação e necessidade demonstradas, por meses até anos.

[0042] O desenvolvimento crescente deste tipo inovador de tecnologia e suas indicações na prática clínica são fatores encorajadores de continuidade de diversos estudos, cujo pródromo foi detalhado na patente de Santini Jr. et al, em 1998, US Patent "Microchip Drug Delivery Devices", com progressão para otimização da técnica visando aquisição de informação via central remota em tempo real e unidades de transferência de energia.

[0043] Além disso, alguns estudos pré-clínicos e clínicos evidenciaram que a liberação de fármacos via microchips atingia faixas terapêuticas e níveis séricos semelhantes aos propiciados por outros sistemas padrão de liberação farmacológica intraorgânicos (matrizes poliméricas, por exemplo).

[0044] O estojo ao qual se acopla o microchip também demonstrou alta taxa de biocompatibilidade, com ausência de resposta imune e de níveis séricos de marcadores inflamatórios, parâmetros verificados na esmagadora maioria dos casos, visto que há um envelopamento do implante (cápsula tecidual) pelo próprio organismo, o que também não afetou a cinética de liberação dos fármacos.

[0045] Desta forma, a difusa aplicação deste tipo de tecnologia demonstra-se com potencial disruptivo na atual abordagem clínica e tratamento de várias moléstias, com possibilidade de enorme expansão para uma diversidade de áreas da medicina, e antes inúmeras modalidades terapêuticas consideradas de difícil fracionamento posológico e pouca aderência pelo paciente, passam a ser viáveis quando administradas por esta tecnologia, no sentido de se mostrarem como um novo modo automatizado de tratamento medicamentoso a de indução de liberação de fármacos à distância, incrementando a segurança e eficácia esperadas. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0046] De acordo com as respectivas figuras apresentadas neste relatório, este privilégio de invenção será objeto de apreciação e entendimento, de um modo geral neste tópico, e de modo mais minucioso com as informações descritas adiante.

[0047] A FIGURA 1 é uma ilustração perspectiva de um dispositivo protético tubular cilíndrico, tipo estentor padronizado, expansível intraluminalmente, por cateter- balão ou auto-expansível, em suporte metálico ou em resina biocompatível, isolado de sua matriz interna de liberação, "coating" interno conforme descrito (FIGURA IA e FIGURA 1B), onde se faz observável o padrão conformacional de sua malha, suporte ou sustentação do "coating" biológico interno, e na apresentação completa mostrando seu "coating" interno (FIGURA 1C), e também um microchip implantado intradérmico periférico, em atuação conjunta com o stent; aquele com sua estrutura espacial disposta em células hexagonais, coaptadas umas às outras, em conformação geométrica regular poliédrica (FIGURA 1B), ou no padrão de células hexagonais coaptadas por células losangulares, dispostas em sentido longitudinal da prótese (FIGURA IA), ressaltando-se ser alternativo o sentido de disposição da malha de hexágonos, se em disposição transversa (lados do hexágono compõem os bordos da prótese), FIGURA 2A e 2B, e FIGURA 3A, ou disposição em sentido paralelo ao axial (vértices de ângulos agudos formam os bordos da prótese), FIGURA IA. De maneira global, visualmente observando- se, obtemos uma estrutura com distribuição espacial de uma parede em estrutura plana e contígua de células hexagonais, que crescem em sentido axial da prótese, apresentando um diâmetro inicial pré-dilatação, que propicie seu posicionamento em lúmen intravascular ou dueto orgânico. Tal dispositivo protético será responsável pela liberação gradual, regulada e contínua de fármacos diversos, no sentido de prevenir a reestenose coronária e induzir a regeneração precoce da parede vascular antes acometida, a partir da liberação por fármacos precursores, advindos deste biochip intradérmico periférico, que ao serem liberados na corrente sanguínea, após determinado intervalo de tempo, atingem o dispositivo protético vascular, stent farmacológico, em sua camada interna, e através de uma conjugação com a matriz interna das células hexagonais (combinação e reação farmacológicas, precipuamente por hidrólise enzimática, ou outros tipos alternativos de reação química compatíveis com o meio), são responsáveis por executar a liberação das medicações intra-stent, quer sejam, as microcápsulas, ou grupos unificados de lipossomas, contidas e alojadas em camadas específicas sobrepostas em que constituem as células hexagonais do "coating" interno do stent. Esses fármacos precursores, liberados de forma controlada e programada por este microchip intradérmico, apresentam seu pulso de liberação na corrente sanguínea, assim como intervalos, concentração, e outras variáveis farmacológicas potencialmente mensuráveis, sujeitos a controle sobre este implante microchip de qualquer modalidade de central externa, software ou aparelho de comunicação móvel. Presença de nanossensores coadjuvantes na estrutura do biochip liberador é passível de introdução, com a função de medição de volume de pulsos de liberação, variáveis hemodinâmicas e bioquímicas séricas, controle de intervalos, concentrações, etc.

[0048] A FIGURA 2 indica uma ilustração perspectiva do mesmo dispositivo protético tubular cilíndrico tipo estentor padronizado, expansível intraluminalmente, por cateter-balão ou auto-expansível, em suporte metálico ou em resina biocompatível (FIGURA 2A), desnudo de sua matriz interna de liberação, "coating" interno conforme descrito, revelando ser factível a incorporação de nanossensores/nanochips não somente neste biochip implantável na pele, mas podendo até mesmo ser representados e localizados na superfície interna do stent (FIGURA 2B), ou dispostos nos próprios intervalos entre células, corredores de separação das células hexagonais do "coating" interno da prótese, aptos a regular e aferir compulsoriamente as taxas de concentração de fármacos intra-stent, meia-vida sérica da medicação, taxa de metabolização sequencial, e tempo de eliminação do fármaco, entre várias outras variáveis farmacológicas, metabólicas, como também marcadores bioquímicos.

[0049] A FIGURA 3 é uma ilustração perspectiva diversa de um dispositivo protético tubular cilíndrico, tipo estentor padronizado, expansível intraluminalmente, por cateter-balão ou auto-expansível, em suporte metálico ou em resina biocompatível, isolado de sua matriz interna de liberação (FIGURA 3A), "coating" interno conforme descrito, onde se faz observável o padrão conformacional de sua malha, diverso do anterior, como suporte ou sustentação do "coating" biológico interno, e o protótipo global com o citado "coating" (FIGURA 3B), e um microchip implantado intradérmico periférico, em atuação conjunta; aquele com sua estrutura espacial disposta em células hexagonais, coaptadas lateralmente umas às outras, em conformação geométrica regular poliédrica, e interceptadas em suas extremidades superior e inferior, isto é, lados que compõem o ângulo agudo interno das células hexagonais, por células em formato de losango, em total contiguidade, dispostas em sentido longitudinal da prótese. De maneira global, visualmente observando-se, obtemos uma perspectiva com distribuição espacial de uma parede em estrutura plana e contígua de células hexagonais, coaptadas em seus lados, de ângulos obtusos, umas às outras, e interceptadas por células losangulares, superior e inferiormente, que crescem em sentido axial da prótese, apresentando um diâmetro inicial pré-dilatação, que propicie seu posicionamento em lúmen intravascular ou dueto orgânico (FIGURA 3C). Tal dispositivo protético também será responsável pela liberação gradual, regulada e contínua de fármacos diversos, no sentido de prevenir a reestenose coronária e induzir a regeneração precoce da parede vascular antes acometida, a partir da liberação por fármacos precursores, advindos deste biochip intradérmico periférico, que ao serem liberados na corrente sanguínea, após determinado intervalo de tempo, atingem o dispositivo protético vascular, stent farmacológico, em sua camada interna, e através de uma conjugação com a matriz interna contida tanto nas células hexagonais como células losangulares (combinação e reação farmacológicas, precipuamente por hidrólise enzimática, ou outros tipos alternativos de reação química compatíveis com o meio), são responsáveis por executar a liberação das medicações intra- stent, quer sejam, as microcápsulas, ou grupos unificados de lipossomas, contidas e alojadas em camadas específicas sobrepostas em que constituem as células hexagonais e losangulares do "coating" interno do stent. Esses fármacos precursores liberados de forma controlada e programada por este microchip intradérmico, apresentam seu pulso de liberação na corrente sanguínea, assim como intervalos, concentração, e outras variáveis farmacológicas potencialmente mensuráveis, sujeitos a controle sobre este implante microchip de qualquer modalidade de central externa, software ou aparelho de comunicação móvel, através do uso de ondas de radiofrequência, ou qualquer outro sistema de transmissão/transformação de energia compatível. Nanossensores/nanochips também podem se fazer presentes neste biochip implantável em associação, que constitui o sistema de liberação em sua complexidade, ou até mesmo estar também representados por nanochips ou nanossensores, localizados na superfície interna do stent, ou dispostos nos próprios intervalos entre células, corredores de separação das células hexagonais e losangulares do "coating" interno da prótese, capazes de regular e aferir compulsoriamente as taxas de concentração de fármacos intra-stent, meia-vida sérica da medicação, taxa de metabolização sequencial, e tempo de eliminação do fármaco, entre várias outras variáveis farmacológicas, metabólicas, e marcadores bioquímicos.

[0050] A FIGURA 4 e a FIGURA 5 representam uma ilustração perspectiva do mesmo dispositivo protético das FIGURAS 1 e 2, agora em conjunto com sua matriz interna de liberação, "coating" interno descrito, que é representado por membrana biológica artificial, biocompatível, podendo ser produzida por técnicas de engenharia tecidual e ser constituída de fosfolipídeos e proteínas, ou semelhante substrato de constituição orgânica ou sintetizado em engenharia tecidual, podendo ser microporosa, ou não, contanto que permita boa capacidade de difusão e liberação de drogas. O projeto geométrico espacial do "coating" interno se dispõe em células também hexagonais, conforme na FIGURA 1B e FIGURA 1C, que advêm do prolongamento da prótese de sustentação, ou seja, das próprias células que compõem a conformação espacial do stent propriamente dito, abertas, em toda superfície interna do estentor, ou seja, em direção à luz vascular (FIGURA 4A, 4B e 4C), ou se dispõe em células hexagonais alternadas com células losangulares interceptadas às últimas, conforme o "design" demonstrado da malha metálica na FIGURA IA, que também advêm do prolongamento da prótese de sustentação, ou seja, das próprias células que compõem a conformação espacial do stent propriamente dito, abertas, em toda superfície interna do estentor, ou seja, em direção à luz vascular(FIGURA 5A e 5B).

[0051] A FIGURA 6 evidencia, de um foco aproximado, as microcápsulas ou grupo de lipossomas, contidos no interior das células hexagonais, visto que referenciado em concreto a primeira modalidade de stent, com padrão conformacional de seu "design" de malha continuado entre células hexagonais, conforme já frisado em epígrafe, estas então que formam a membrana biológica de sustentação, e que se dispõem agregadas e sustentadas, em camadas específicas, imersas em uma matriz que forma cadeias ou redes de macromoléculas de proteínas, ou estas conjugadas a outras moléculas orgânicas como fosfolipídeos, em forma de filme biológico ou gel, de forma que propiciem suficiente sustentabilidade e uma ideal taxa de fixação.

[0052] As FIGURAS 6 e 7 são ilustrações perspectivas do referido dispositivo protético tubular cilíndrico, tipo estentor padronizado, expansível intraluminalmente, com sua matriz interna de liberação de fármacos, em um corte aproximado que mostra como esta matriz se dispõe, quer seja, em células também hexagonais, em um padrão conformacional universal (FIGURA 6), ou conforme o modelo diverso com células hexagonais coaptadas lateralmente, interceptadas superior e inferiormente por células losangulares, logo formando um padrão conformacional de seu "design" de malha alternado entre células hexagonais e losangulares, conforme já frisado em epígrafe (FIGURA 7); que advêm do prolongamento da prótese de sustentação, ou seja, das próprias células que compõem a conformação espacial da prótese, segundo seu "design- modelo" de referência, propriamente dita, abertas, em toda superfície interna do estentor, ou seja, em direção à luz vascular. Vê-se que as microcápsulas ou grupos de lipossomas, contidos no interior das células hexagonais, ou células hexagonais + células losangulares, que formam a membrana biológica de sustentação, se dispõem agregadas e sustentadas, em camadas homogêneas, umas sobre as outras (nas figuras, representadas por cores diferentes, ou seja, cada camada mostrada em determinada cor, representando uma modalidade de grupo de lipossoma/microcápsula, contendo um tipo diferente de droga), imersas em uma matriz que forma cadeias ou redes de macromoléculas de proteínas, ou outros tipos de biomoléculas, de forma que propiciem suficiente sustentabilidade e uma ideal taxa de fixação. Cada camada será formada por uma matriz de sustentação de composição química diversa, uma da outra, objetivando propiciar a especificidade e seletividade de liberação de determinado fármaco intra- stent, contido nos lipossomas/microcápsulas, de acordo com o tipo de medicação liberada pelo implante de microchip intradérmico, sendo esta liberação com controle totalmente otimizado por central remota, quanto ao intervalo de pulsos de liberação, concentração, doses, especificidade farmacológica, etc. Este fármaco precursor, liberado via implante de microchip intradérmico, ao cair na corrente sanguínea, atingindo a superfície interna do stent, será responsável por interagir com a determinada matriz de sustentação de determinada camada, para a qual é programada, dissolvendo-a e liberando, de forma seletiva e específica, determinado tipo de fármaco, objetivando não somente o controle da reestenose vascular, mas também modulando a resposta inflamatória e proliferativa da parede miointimal, adversidade que frequentemente ocorria no implante dos stents farmacológicos poliméricos, de um modo geral.

[0053] As FIGURAS 8 e 9 são ilustrações perspectivas do referido dispositivo protético tubular cilíndrico, tipo estentor padronizado, expansível intraluminalmente, com sua matriz interna de liberação de fármacos, e a representação esquemática da substância liberada via implante intradérmico de qualquer constituição (fármacos precursores), representado por matrizes poliméricas de liberação à distância, microfluidos, mas principalmente por um biochip de liberação de substâncias farmacológicas, remotamente programadas e controladas, entre outras. Biochip que poderá ter constituição inorgânica ou orgânica, de polímero ou silicone, ou qualquer outra resina compatível. Estes fármacos precursores, liberados via microchip intradérmico, atingirão gradativamente a superfície do stent, onde serão responsáveis por interagir nos sítios específicos, para os quais são programados, dissolvendo a matriz de sustentação do determinado fármaco intra-stent a ser liberado, processo este que ocorre das camadas mais altas (externas) para as mais baixas (profundas).

[0054] As FIGURAS 10 e 11 são uma nova ilustração perspectiva do mesmo dispositivo protético das FIGURAS 1, 2, 3 e 4 em que retratam a chegada das substâncias/medicações liberadas por implantes subdérmicos, aquelas de constituição bioquímica diversa da anterior, precipuamente no que diz respeito à aplicação de um biochip implantado subdérmico, cuja liberação desses fármacos precursores se deva de forma controlada, quantificada e monitorizada por central externa remota, atingindo a luz do vaso em que se encontra o dispositivo protético, e interajam com a matriz de sustentação das camadas que formam e preenchem a cavidade interna de cada célula hexagonal, ou hexagonal e losangular, da plataforma de liberação. Por óbvio, estas substâncias vão interagir com as primeiras camadas da matriz de sustentação localizadas em direção à luz do vaso, ou seja, somente e especificamente com aquelas camadas cujos constituintes químicos sejam reativos à ação destas substâncias, propiciando assim a liberação das microcápsulas/grupos de lipossomas armazenados e sustentados por esta matriz. Desta forma, é patente a possibilidade de efetuar uma seletividade e diversidade no mecanismo de liberação de fármacos aplicados intra-stent ou intra- dispositivo protético. Em apresentações esquemáticas coloridas, as diversas representações de cada espécie de medicação administrada são diferenciadas por cada cor, e esta também aplicada nas microcápsulas/grupos de lipossomas programados para serem liberados, a partir da camada específica (matriz de sustentação da célula hexagonal ou losangular).

[0055] As FIGURAS 12 a 16 representam sequencialmente a ilustração perspectiva do mecanismo de interação da substância/medicação precursora, liberada pelo biochip intradérmico, que atinge o stent, com a sua superfície interna em que conjuga as camadas de sustentação dos lipossomas/microcápsulas, e estes progressivamente liberados para atuação na parede vascular. Microcápsulas/grupos de lipossomas nos quais drogas anti- mioproliferativas, antiaterogênicas e antitrombogênicas poderão ser embebidas isoladamente ou conjugadas a substrato biológico de sustentação espacial, disperso entre as mesmas microcápsulas, em qualquer apresentação, seja sólida, líquida, gel, etc.

[0056] As FIGURAS 17 a 24 representam também, em visão perspectiva através do dispositivo protético vascular, um novo processo de chegada de uma diferente substância administrada liberada por qualquer outra via, quer seja um implante intradérmico de constituição química ou eletrônica (biochip com reservatório de liberação de drogas, controlado por central externa), ou seja, um biochip intradérmico, chegando até a superfície interna do stent, culminando, de maneira igual ao descrito no último parágrafo, com a liberação de outros tipos de medicamentos intra-stent, compatíveis e programados para liberação conforme a ação da substância liberada pelo implante intradérmico.

[0057] A FIGURA 25 por fim vem demonstrar, em essência ou escopo, a novidade e pioneirismo em que se baseia tal privilégio, com a introdução de uma nova modalidade de liberação de fármacos intra-stent vascular, através de atuação remota de um biochip implantável, contendo uma ou mais placas de ativação-recepção, operada(s) por qualquer modalidade de central/comando externo, seja controle automatizado, aparelhos de telefonia, unidade PC, etc, e que naquelas se observam múltiplos micro- reservatórios de suporte e sustentação dos fármacos precursores, estes serão então liberados via corrente sanguínea, atingindo o stent vascular, e atuando localmente na liberação farmacológica específica, disposta em sua cobertura interna, sob pulsos de controle temporal, de concentração e tipo específico de medicação intra-stent. A FIGURA 26 enfatiza que é factível e oportuno considerar a produção alternativa deste dispositivo protético orgânico ou vascular numa variante deste segundo modelo, de células hexagonais, coaptadas em suas extremidades inferior e superior por células em losango, e estas, por sua vez, serem fenestradas, não revestidas internamente em sua área pelo "coating" de liberação de fármacos, consistindo em uma vantagem e propriedade de indicação para a introdução da prótese vascular em situações de lesões em ramos colaterais.

[0058] As FIGURAS 27 a 30 demonstram em visão perspectiva o mesmo sistema de liberação de fármacos intraluminal das figuras anteriores, em que, numa etapa seguinte de nova administração de outro tipo de substância, já atinge, interage e libera outro tipo de medicação intra- stent, contida em microcápsulas/lipossomas agregados e sustentados em diferente camada, constituída por matriz compatível de sustentação. DESCRIÇÃO DETALHADA DA MODALIDADE PREFERIDA

[0059] De modo mais específico, certas referências são apresentadas a seguir, em relação às FIGURAS 1, 2, 3 e 4, as quais ilustram uma primeira e segunda modalidades de um dispositivo protético tubular cilíndrico intraluminal expansível, ou dispositivo protético tipo estentor, ou simplesmente prótese, ou ainda stent, construído de acordo com as normas da presente invenção. Deve-se entender que os referidos termos "dispositivo protético tubular cilíndrico intraluminal expansível", "dispositivo protético tipo estentor", "stent" ou simplesmente "prótese" são aplicados de maneira simultânea para denominar a presente invenção, assim como esta última pode ter sua utilização atribuída a segmentos vasculares de um modo geral, como também a duetos orgânicos, com o intuito de corrigir estenoses ou estreitamentos e sustentar o tônus dos mesmos.

[0060] A FIGURA 1 apresenta o dispositivo protético tipo estentor 41 (FIGURA IA), em suporte metálico ou em resina biocompatível, com sua estrutura espacial disposta em células hexagonais, coaptadas lateralmente umas às outras, em conformação geométrica regular poliédrica, e interceptadas em suas extremidades superior e inferior, isto é, lados que compõem o ângulo agudo interno das células hexagonais, por células em formato de losango, em total contiguidade, dispostas em sentido longitudinal da prótese. A FIGURA 1B mostra o mesmo dispositivo protético tipo estentor 31, em suporte metálico ou resina biocompatível, cuja estrutura espacial configura a modalidade alternativa conformacional de células hexagonais, coaptadas umas às outras, dispostas em sentido longitudinal da prótese, isolado de sua matriz interna de liberação, "coating" interno conforme supradescrito 32, onde se faz observável o padrão conformacional de sua malha, suporte ou sustentação do "coating" biológico interno, este incrementado à FIGURA 1C, a qual define a estrutura global do stent (dispositivo protético intravascular) 50, já associado ou em conjunto com sua matriz interna de liberação, "coating" interno descrito, que é representado por membrana biológica artificial, biocompatível, podendo ser constituída de fosfolipídeos e proteínas, ou semelhante substrato, podendo ser microporosa, ou não, contanto que permita boa capacidade de difusão e liberação de drogas 32. Além de que, observa-se ainda na FIGURA 1, um microchip implantado intradérmico periférico 43, em atuação conjunta com o stent, provocando a liberação de fármacos precursores 36, contidos em placa(s) 44 que se localizam em seu interior, dispostos em grupos de micro- reservatórios, envolvidos por circuitos peculiares 45, cada qual contendo um tipo específico de fármaco precursor 36, que será liberado na corrente sanguínea, o qual, após determinado intervalo de tempo, atinge o dispositivo protético vascular 50, stent farmacológico, em sua camada interna, e através de uma conjugação com a matriz interna das células que constituem seu "coating" (revestimento interno) 32, estratificadas em camadas com as medicações específicas intra-stent 33, será responsável por executar a liberação destas, quer sejam, as microcápsulas 33, ou grupos unificados de lipossomas, contidas e alojadas em camadas específicas sobrepostas em que constituem as células hexagonais, ou losangulares, do "coating" interno do stent 32. Conforme já aduzido, esses fármacos precursores 36, liberados de forma controlada e programada por este microchip intradérmico 43, apresentam seu pulso de liberação na corrente sanguínea, assim como intervalos, concentração, e outras variáveis farmacológicas potencialmente mensuráveis, sujeitos a controle sobre este implante microchip de qualquer modalidade de central externa, software ou aparelho de comunicação móvel. Conforme já aludido, a presença de nanossensor(es) 46 coadjuvante(s) na estrutura do biochip liberador é passível de introdução, conforme demonstrado também na FIGURA 1, com a função de medição de volume de pulsos de liberação, variáveis hemodinâmicas e bioquímicas séricas, controle de intervalos, concentrações, etc.

[0061] A FIGURA 2 é uma ilustração perspectiva diversa de um dispositivo protético tubular cilíndrico, tipo estentor padronizado 41, expansível intraluminalmente, por cateter-balão ou auto-expansível, em suporte metálico ou em resina biocompatível (FIGURA 2A), revelando ser factível a incorporação de nanossensores/nanochips 49 não somente neste biochip implantável na pele 43, mas podendo até mesmo ser representados e localizados na superfície interna do "stent" (FIGURA 2A e FIGURA 2B), cujas funções se fazem supradescritas. Na FIGURA 3, o dispositivo protético tubular cilíndrico, tipo estentor padronizado 41, faz-se acompanhado de sua matriz interna de liberação, "coating" interno conforme descrito 42, vide FIGURA 3A e FIGURA 3C, cuja conformação espacial ("design") acompanha o padrão espacial geométrico do estentor metálico de suporte 41, pormenorizado nesta, onde se faz observável o padrão conformacional de sua malha, diverso do anterior, como suporte ou sustentação do "coating" biológico interno 42, e um microchip implantado intradérmico periférico 43, em atuação conjunta; aquele com sua estrutura espacial disposta em células hexagonais 47, coaptadas lateralmente umas às outras, em conformação geométrica regular poliédrica, e interceptadas em suas extremidades superior e inferior, isto é, lados que compõem o ângulo agudo interno das células hexagonais, por células em formato de losango 48, em total contiguidade, dispostas em sentido longitudinal da prótese. De maneira global, visualmente observando-se, obtemos uma estrutura com distribuição espacial de uma parede em estrutura plana e contígua de células hexagonais 47, coaptadas em seus lados, de ângulos obtusos, umas às outras, e interceptadas por células losangulares 48, superior e inferiormente, que crescem em sentido axial da prótese, apresentando um diâmetro inicial pré-dilatação, que propicie seu posicionamento em lúmen intravascular 60 ou dueto orgânico. Tal dispositivo protético também será responsável pela liberação gradual, regulada e contínua de fármacos diversos via microcápsulas ou grupo de lipossomas 33, no sentido de prevenir a reestenose coronária e induzir a regeneração precoce da parede vascular antes acometida, a partir da liberação por fármacos precursores, advindos deste biochip intradérmico periférico 43, que ao serem liberados na corrente sanguínea, após determinado intervalo de tempo, atingem o dispositivo protético vascular, stent farmacológico 51, neste exemplo de modalidade diversa da precursora 50, em sua camada interna, e através de uma conjugação com a matriz interna 35 contida tanto nas células hexagonais como células losangulares (combinação e reação farmacológicas, precipuamente por hidrólise enzimática, ou outros tipos alternativos de reação química compatíveis com o meio), são responsáveis por executar a liberação das medicações intra-stent, quer sejam, as microcápsulas, ou grupos unificados de lipossomas 33, contidas e alojadas em camadas específicas sobrepostas em que constituem as células hexagonais 47 e losangulares 48 do "coating" interno do stent 42. Esses fármacos precursores 36 liberados de forma controlada e programada por este microchip intradérmico 43, apresentam seu pulso de liberação na corrente sanguínea, assim como intervalos, concentração, e outras variáveis farmacológicas potencialmente mensuráveis, sujeitos a controle sobre este implante microchip de qualquer modalidade de central externa, software ou aparelho de comunicação móvel, através do uso de ondas de radiofrequência ou qualquer outro sistema de transmissão/transformação de energia compatível. Nanossensores/nanochips 46 também podem se fazer presentes neste biochip implantável em associação, que constitui o sistema de liberação em sua complexidade, ou até mesmo estar também representados por nanochips ou nanossensores 49, localizados na superfície interna do stent 51, vide letras (B)e(C), em qualquer de suas modalidades, ou dispostos nos próprios intervalos entre células, corredores de separação das células hexagonais 47 e losangulares 48 do "coating" interno da prótese 42, conforme explícito na FIGURA 2, capazes de regular e aferir compulsoriamente as taxas de concentração de fármacos intra-stent, meia-vida sérica da medicação, taxa de metabolização sequencial, e tempo de eliminação do fármaco, entre várias outras variáveis farmacológicas, metabólicas, e marcadores bioquímicos.

[0062] Em referência às FIGURAS 1, 2, 3 e 4, os dispositivos protéticos tipo estentor 50 e 51 são constituídos em sua superfície por diagrama tubular fenestrado 31 e 41, sem apresentar articulação mediana, de formato regular cilíndrico, multifilamentar, associado a "coating" interno para liberação de fármacos podendo ser um dispositivo auto-expansível ou balão-expansível. Observando- se agora com maiores detalhes, com referência à FIGURA 4, que ilustra o dispositivo protético tipo estentor 50, evidenciando, de um foco aproximado, as microcápsulas ou lipossomas 33, contidos no interior das células hexagonais 34 que formam a membrana biológica de sustentação, e que se dispõem agregadas e sustentadas, imersas em uma matriz que forma cadeias ou redes de macromoléculas de proteínas 35, ou estas conjugadas a outras moléculas orgânicas como fosfolipídeos, em forma de filme biológico ou gel, de forma que propiciem suficiente sustentabilidade e uma ideal taxa de fixação.

[0063] A FIGURA 3 reporta-se a uma ilustração perspectiva diversa de um dispositivo protético tubular cilíndrico, tipo estentor padronizado 41, segundo mostra a FIGURA 3A, expansível intraluminalmente, por cateter- balão ou auto-expansível, em suporte metálico ou em resina biocompatível, desacompanhado de sua matriz interna de liberação, e na FIGURA 3B, já acompanha-se desta matriz em questão, "coating" interno conforme descrito 42, cuja conformação espacial ("design") acompanha o padrão espacial geométrico do estentor metálico de suporte 41, onde se faz observável o padrão conformacional de sua malha, diverso do anterior, como suporte ou sustentação deste "coating" biológico interno 42, e um microchip implantado intradérmico periférico 43, em atuação conjunta; aquele com sua estrutura espacial disposta em células hexagonais 47, coaptadas lateralmente umas às outras, em conformação geométrica regular poliédrica, e interceptadas em suas extremidades superior e inferior, isto é, lados que compõem o ângulo agudo interno das células hexagonais, por células em formato de losango 48, em total contiguidade, dispostas em sentido longitudinal da prótese. Tal dispositivo protético também será responsável pela liberação gradual, regulada e contínua de fármacos diversos via microcápsulas ou grupo de lipossomas 33, no sentido de prevenir a reestenose coronária e induzir a regeneração precoce da parede vascular antes acometida, a partir da liberação por fármacos precursores 36, advindos deste biochip intradérmico periférico 43, que atingem o dispositivo protético vascular, stent farmacológico 51, em sua camada interna, e através de uma conjugação com a matriz interna 35 contida tanto nas células hexagonais como células losangulares, sendo este fármacos precursores 36 responsáveis por executar a liberação das medicações intra- stent, quer sejam, as microcápsulas, ou grupos unificados de lipossomas 33, contidas e alojadas em camadas específicas sobrepostas em que constituem as células hexagonais 47 e losangulares 48 do "coating" interno do stent 42. Esses fármacos precursores 36 liberados de forma controlada e programada por este microchip intradérmico 43, apresentam seu pulso de liberação na corrente sanguínea, assim como intervalos, concentração, e outras variáveis farmacológicas potencialmente mensuráveis, sujeitos a controle, exercido sobre este implante microchip, de qualquer modalidade de central externa, software ou aparelho de comunicação móvel 55, através do uso de ondas de radiofrequência, ou qualquer outro sistema de transmissão/transformação de energia compatível. Nanossensores/nanochips 46 também podem se fazer presentes neste biochip implantável em associação, que constitui o sistema de liberação em sua complexidade, ou até mesmo estar também representados por nanochips ou nanossensores 49, localizados na superfície interna do stent 51, em qualquer de suas modalidades, ou dispostos nos próprios intervalos entre células, corredores de separação das células hexagonais 47 e losangulares 48 do "coating" interno da prótese 42, conforme explícito na FIGURA 2, capazes de regular e aferir compulsoriamente as taxas de concentração de fármacos intra-stent, meia-vida sérica da medicação, taxa de metabolização sequencial, e tempo de eliminação do fármaco, entre várias outras variáveis farmacológicas, metabólicas, e marcadores bioquímicos.

[0064] As FIGURAS 5 e 6 são ilustrações perspectivas do referido dispositivo protético tubular cilíndrico, tipo estentor padronizado, expansível intraluminalmente 51, conforme observado na FIGURA 5A, em padrão geométrico alternativo, com sua matriz interna de liberação de fármacos 42, em um corte aproximado que mostra como esta matriz se dispõe, quer seja, em células também hexagonais 47 e losangulares 48, que advêm do prolongamento da prótese de sustentação 41, ou seja, das próprias células que compõem a conformação espacial da prótese, propriamente dito, abertas, em toda superfície interna do estentor 51, ou seja, em direção à luz vascular. Vê-se que as microcápsulas ou lipossomas 33, contidos no interior das células hexagonais 47 e células losangulares 48 adjacentes e coaptadas, que formam a membrana biológica de sustentação 42, se dispõem agregadas e sustentadas, em camadas homogêneas, umas sobre as outras (nas figuras, representadas por cores diferentes, ou seja, cada camada mostrada em determinada cor, representando uma modalidade de lipossoma/microcápsula 33, contendo um tipo diferente de droga), imersas em uma matriz que forma cadeias ou redes de macromoléculas de proteínas 35 (matriz biológica de sustentação), ou outros tipos de biomoléculas, de forma que propiciem suficiente sustentabilidade e uma ideal taxa de fixação. Cada camada será formada por uma matriz de sustentação de composição química diversa, uma da outra, objetivando propiciar a especificidade e seletividade de liberação de determinado fármaco, contido nos grupos de lipossomas/microcápsulas 33, de acordo com o tipo de medicação remotamente selecionada e liberada 36 pelo biochip implantado 43, que ao cair na corrente sanguínea, atingindo a superfície do stent, será responsável por interagir com a determinada matriz de sustentação de determinada camada 35, para a qual é programada, dissolvendo-a e liberando, de forma seletiva e específica, determinado tipo de fármaco 33, objetivando não somente o controle da reestenose vascular, mas também modulando a resposta inflamatória e proliferativa da parede miointimal, adversidade que frequentemente ocorria no implante dos stents farmacológicos de primeira e segunda gerações, poliméricos, de um modo geral. Ou seja, de acordo com o tipo de medicação liberada pelo implante de microchip intradérmico 43, haverá uma medicação específica a ser liberada também na superfície interna do stent vascular 51, segundo este padrão alternativo de "design", sendo aquela liberação do fármaco precursor 36 com controle totalmente otimizado por central remota 55, quanto ao intervalo de pulsos de liberação, concentração, doses, especificidade farmacológica, etc; este fármaco precursor 33, liberado via implante de microchip intradérmico 43, ao cair na corrente sanguínea, e atingindo a superfície interna do stent 51, assim definindo o processo peculiar de liberação de medicação caracterizado por este sistema inovador. De um foco aproximado, a FIGURA 5B evidencia, as microcápsulas ou grupo de lipossomas 33, contidos no interior das células hexagonais 47 e losangulares 48 (especificamente na segunda modalidade conformacional do stent) que formam a membrana biológica de sustentação 42, e que se dispõem agregadas e sustentadas, em camadas específicas, imersas em uma matriz que forma cadeias ou redes de macromoléculas de proteínas, ou estas conjugadas a outras moléculas orgânicas como fosfolipídeos, em forma de filme biológico ou gel, de forma que propiciem suficiente sustentabilidade e uma ideal taxa de fixação.

[0065] A FIGURA 6 revela uma ilustração perspectiva em corte/secção de uma determinada área da matriz interna de liberação de fármacos intra-stent 32 do referido dispositivo protético tubular cilíndrico, tipo estentor padronizado, expansível intraluminalmente 50, mostrando como esta matriz se dispõe, quer seja, em células também hexagonais 34, que advêm do prolongamento da prótese de sustentação 31, ou seja, das próprias células que compõem a conformação espacial da prótese, propriamente dito, abertas, em toda superfície interna do estentor 50, ou seja, em direção à luz vascular. Vê-se que as microcápsulas ou lipossomas 33, contidos no interior das células hexagonais 34, que formam a membrana biológica de sustentação 32, se dispõem agregadas e sustentadas, em camadas homogêneas, umas sobre as outras, idem imersas em uma matriz que forma cadeias ou redes de macromoléculas de proteínas 35, ou outros tipos de biomoléculas, de forma que propiciem suficiente sustentabilidade e uma ideal taxa de fixação. Cada camada será formada por uma matriz de sustentação de composição química diversa, uma da outra, objetivando propiciar a especificidade e seletividade de liberação de determinado fármaco, contido nos lipossomas/microcápsulas 33, de acordo com o tipo de medicação liberada 36 pelo implante intradérmico - biochip 43, que, ao cair na corrente sanguínea, atingindo gradativamente a superfície do stent 50, será responsável por interagir nos sítios específicos, com a determinada matriz de sustentação 35 de determinada camada, para a qual é programada, dissolvendo-a e liberando, de forma seletiva e específica, determinado tipo de fármaco, processo este que ocorre das camadas mais altas (externas) para as mais baixas (profundas), abarcando consigo os mesmos objetivos de eficácia terapêutica do padrão alternativo supracitado.

[0066] As FIGURAS 7, 8, 9, 10, 11 são uma ilustração perspectiva do mesmo dispositivo protético das FIGURAS 1, 2, 3, 4 e 5 com sua matriz interna de liberação de fármacos 32 (do stent em geometria de hexágonos somente) e 42 (do stent em geometria de hexágonos e losangos interceptados), em um corte aproximado que mostra como esta matriz se dispõe, quer seja, em células também hexagonais 34 ou hexagonais/ losangulares 47 e 48, que advêm do prolongamento da prótese de sustentação 31 (modelo com padrão geométrico hexagonal somente) e 41 (modelo com padrão geométrico hexagonal e losangular), ou seja, das próprias células de base metálica ou material de resina biológica conforme previamente descrito, que compõem a conformação espacial da prótese, propriamente dita, abertas, em toda superfície interna do estentor, ou seja, em direção à luz vascular, com as microcápsulas ou grupos de lipossomas 33, contidos no interior das células hexagonais que formam a membrana biológica de sustentação 32 e 42, e se dispõem agregadas e sustentadas, em camadas homogêneas, umas sobre as outras; de sorte que a FIGURA 7A mostra uma visão perspectiva da prótese vascular de segundo modelo 41, e visualização interna em todo seu eixo de onde se observam as células hexagonais 47 e losangulares 48. Já consoante à FIGURA 7B, obtém-se uma visão em foco aproximado do interior da prótese 51, com identificação em secção das células hexagonais 47 e losangulares 48, e os seus constituintes internos de microcápsulas/grupos de lipossomas 33, diante da conformação espacial geométrica do segundo modelo de prótese 41, correlata ao estentor 51, implantado no interior de um vaso sanguíneo 60. Tais figuras, principalmente no que se refere de 8 a 11, retratam a chegada das substâncias/medicações liberadas 36 via biochip intradérmico 43 de localização remota, para que, atingindo a luz do vaso em que se encontra o dispositivo protético, interajam com a matriz de sustentação das camadas 35 que formam e preenchem a cavidade interna de cada célula hexagonal ou losangular da plataforma de liberação. Por óbvio, estas substâncias vão interagir com as primeiras camadas da matriz de sustentação 35 localizadas em direção à luz do vaso, ou seja, somente e especificamente com aquelas camadas cujos constituintes químicos sejam reativos à ação destas substâncias, propiciando assim a liberação das microcápsulas/lipossomas armazenados e sustentados por esta matriz. Desta forma, é patente a possibilidade de efetuar uma seletividade e diversidade no mecanismo de liberação de fármacos aplicados intra-stent ou intra-dispositivo protético. Em apresentações esquemáticas coloridas, as diversas representações de cada espécie de medicação administrada são diferenciadas por cada cor empregada, e esta também aplicada nas microcápsulas/lipossomas programados para serem liberados, a partir da camada específica (matriz de sustentação de cada célula hexagonal ou losangular) 35. Analogamente, se faz observar que a FIGURA 8A define um estentor inicial padrão 50, obedecendo uma conformação geométrica metálica 41, num vaso sanguíneo 60, e a chegada de uma medicação precursora 36, eliminada de uma placa 44 intra-chip subdérmico 43, assim como a FIGURA 8B define este estentor em foco aproximado, com a mostra da secção do sistema de liberação medicamentosa 32, o fármaco precursor 36, e a medicação intra-stent 33 (microcápsulas/lipossomas). A FIGURA 8C mostra um corte em 3D aproximado da cobertura biológica de liberação de medicação 32, constituindo às células intra-stent 34, e o efeito produzido pelo fármaco precursor 36 ao chegar no interior da prótese, precipitando a liberação das medicações intra-stent 33, representadas por microcápsulas. Já a FIGURA 9A demonstra, em foco aproximado, o processo de liberação da medicação precursora advinda da microcápsula/grupos de lipossomas 36, advindos da placa 44, do microchip implantado 43, através de seus microreservatórios. A FIGURA 9B traduz um momento sequencial de liberação das medicações intra- stent, contidas nas microcápsulas/lipossomas 33, em um sentido que pode ocorrer tanto para a luz do vaso quanto para a face da parede vascular, caso seja delimitado ou indicado que a imersão das microcápsulas 33 seja feita em um só tipo ou espécie farmacológica, em todas as camadas, e com somente um só tipo de matriz de sustentação, de uma só natureza bioquímica. E por fim a FIGURA 9C indica um momento posterior de liberação destas medicações intra-capsuladas 33 na luz do vaso, em um estentor padrão 50.

[0067] As FIGURAS 12 a 16 representam em visão perspectiva o mesmo sistema de liberação de fármacos 33, intraluminal, das figuras anteriores, como um novo processo de chegada de uma diferente substância liberada pelo implante orgânico (fármaco precursor) 36, dito biochip implantável intradermicamente 43, até a superfície interna do stent, a qual atinge, interage e libera outro tipo de medicação intra-stent 33, compatível e programada para liberação conforme a ação da substância liberada 36 pelo biochip implantado, culminando, de maneira igual ao descrito no último parágrafo, com a liberação de outros tipos de medicamentos intra-stent, contidos em microcápsulas/lipossomas 33 agregados e sustentados em diferentes camadas, constituída por matriz compatível de sustentação 35. Esses fármacos precursores 36, liberados de forma controlada e programada por este microchip intradérmico 43, apresentam seu pulso de liberação na corrente sanguínea, assim como intervalos, concentração, e outras variáveis farmacológicas potencialmente mensuráveis, sujeitos a controle por qualquer modalidade de central externa, software ou aparelho de comunicação móvel 55, conforme se faz notar na FIGURA 13. A FIGURA 12A refere-se a uma nova perspectiva de visão 3D de um estentor padrão 50, e seu sistema interno de liberação de fármacos 32, com a chegada de um novo fármaco precursor 36, na luz do vaso 60, e seu momento de liberação de seu conteúdo medicamentoso responsável por liberar as medicações intra-stent 33, quer sejam, representadas por microcápsulas. Sequencialmente, em foco aproximado, na FIGURA 12B, este fármaco precursor 36, advindo dos microreservatórios da placa 44, contida no microchip 43, dissolvendo e atuando sobre a matriz intracelular de sustentação 35 das microcápsulas 33, liberando- as para a luz do vaso e, segundo o modo unimedicamentoso, para a parede vascular acometida. Por fim, a FIGURA 12C expõe um momento ulterior de liberação das medicações intra-stent, representadas e encapsuladas na estrutura 33. A FIGURA 13A se apresenta em um corte esquemático em 3D das células hexagonais 34, delimitando as diversas camadas sobrepostas em que se constituem as microcápsulas 33, albergando as medicações intra-stent, e a chegada dos fármacos precursores 36, advindos da placa 44, adjunta ao microchip implantado no organismo 43, em um processo contínuo de liberação controlada, pulsátil, e inteligente. Um central externa podendo ser representada por um aparelho celular, um aplicativo ou qualquer outro tipo de software 55 emite o sinal para o microchip, objetivando deflagrar tal processo. A FIGURA 13B retrata um momento ulterior de liberação destas microcápsulas 33, com a ação in situ do fármaco precursor 36. Na sequência, a FIGURA 13C ratifica a dissolução da matriz interna 35, intra-celular do stent, através destes fármacos precursores 36, liberando as medicações intra-stent 33, em teor de microcápsulas.

[0068] As FIGURAS 17 a 24 representam em visão perspectiva o mesmo sistema de liberação de fármacos 33, intraluminal, das figuras anteriores, como um novo processo de chegada de uma diferente substância liberada pelo implante orgânico (fármaco precursor) 36, dito biochip implantável intradermicamente 43, até a superfície interna do stent, a qual atinge, interage e libera outro tipo de medicação intra- stent 33, compatível e programada para liberação conforme a ação da substância liberada 36 pelo biochip implantado, culminando, de maneira igual ao descrito no último parágrafo, com a liberação de outros tipos de medicamentos intra-stent 33.

[0069] A FIGURA 25 remete-se à demonstração perspectiva da estrutura da placa 44, no interior do biochip implantado 43, contendo reservatórios que se diferenciam de acordo com o tipo de medicação remotamente selecionada e liberada 36 por este, que ao caírem na corrente sanguínea, atingindo a superfície interna do stent 50 ou 51, serão responsáveis por interagir com a determinada matriz de sustentação de determinada camada 35, para a qual é programada, dissolvendo-a e liberando, de forma seletiva e específica, o determinado tipo de fármaco 33, objetivando não somente o controle da reestenose vascular, mas também modulando a resposta inflamatória e proliferativa da parede miointimal, adversidade que frequentemente ocorria no implante dos stents farmacológicos de primeira e segunda gerações, poliméricos, de um modo geral. Atua, portanto, sobre o mesmo dispositivo protético das FIGURAS 1, 2 e 3, em ilustração perspectiva demonstrados em conjunto com sua matriz interna de liberação, "coating" interno descrito 32 e 42, de acordo com a modalidade de prótese, que é representado por membrana biológica artificial, biocompatível, disposto em células hexagonais ou células hexagonais + losangulares, que advêm do prolongamento da prótese de sustentação, ou seja, das próprias células que compõem a conformação espacial do stent propriamente dito, contendo as microcápsulas ou lipossomas 33, e estes agregados e sustentados, imersos em uma matriz que forma cadeias ou redes de macromoléculas de proteínas 35, de forma que propiciem suficiente sustentabilidade e uma ideal taxa de fixação.

[0070] A FIGURA 26, de forma excepcional, mostra a possibilidade do desenho da malha do dispositivo protético intravascular 51 se mostrar fenestrado, visto que há de se considerar a produção alternativa deste dispositivo protético orgânico ou vascular em derivação do segundo modelo, de células hexagonais 47, coaptadas em suas extremidades inferior e superior por células em losango 48, e estas, por sua vez, permanecerem fenestradas, não revestidas internamente em sua área pelo "coating" de liberação de fármacos 42, consistindo em uma vantagem e propriedade de indicação para a introdução da prótese vascular em situações de lesões em bifurcações/trifurcações, vasos colaterais emergentes do local da lesão, entre outras indicações. A FIGURA 26A compõe o padrão geométrico metálico 41 do estentor 51, em disposição espacial axial ao longo do corte de um vaso orgânico padrão 60, num "design" de células hexagonais 47 alternado com células losangulares 48. A malha fenestrada, conforme já descrito, é um fator favorável em determinados tipos de indicação de procedimento de angioplastia coronária. A FIGURA 26B demonstra em foco aproximado a malha do estentor 51, fenestrada, com o destaque para o sistema de liberação - "coating" biocompatível 42, e as células intra-stent 47 e 48.

[0071] Dezenas de milhões de pacientes em todo o mundo são submetidos anualmente a procedimentos intervencionistas coronarianos, e os "stents" vasculares representam, nesse caso, o maior avanço na área, sendo rotineiramente utilizados em mais de 90% dos casos. Um razoável número de vantagens e aplicabilidade pode ser constatado como:

1 . Tratamento da doença aterosclerótica multivascular;

2 . Dilatação de duetos orgânicos, como no sistema urogenital, respiratório e trato biliar, assim como estenoses congênitas de origem vascular;

3 . O "coating" biológico tem sua aplicação aceitável como revestimento de válvulas íacas artificiais e naturais, de filtros intravasculares, e dispositivos intraorgânicos;

4 . Passível de oferecer uma ideal plataforma de sustentação para depósito e liberação de células-tronco, objetivando a promoção do processo de remodelamento e resolução fisiológica equilibrados da parede vascular acometida.

[0072] O campo da Cardiologia Intervencionista desenvolveu-se grandemente, e a aplicação da angioplastia coronária transluminal percutânea tem-se revelado cada vez mais rotineira. Os primeiros stents farmacológicos, eluidores de medicação, foram primariamente concebidos no intuito de reduzir a proliferação neointimal intra-stent, e desta forma, prevenir a ocorrência precoce ou tardia de reestenose vascular. Embora a primeira geração destes stents farmacológicos tenham obtido relativa eficácia na redução da reestenose através de todos os grupos e tipos de lesão virtualmente, a sua segurança sofreu limitação em virtude da baixa biocompatibilidade das matrizes poliméricas empregadas, do processo de reendotelização tardia da prótese na camada do vaso, causando um aumento nas chances de ocorrência clínica de trombose tardia intravascular, além da toxicidade local das medicações intra-stent no segmento vascular abordado.

[0073] Assim sendo, como os polímeros de longa duração e considerável espessura, empregados na geração anterior dos stents farmacológicos, foram apontados como os responsáveis na perpetuação da resposta local inflamatória vascular, e por potencialmente induzir a complicação da trombose aguda e sub- aguda, fazia-se imprescindível o desenvolvimento de stents farmacológicos não-poliméricos, e consequentemente, o conceito da criação de um dispositivo que abarcasse a função de carrear, liberar e controlar o processo de eluição dos fármacos intra-stent, durante um predeterminado intervalo de tempo, emerge como uma promissora alternativa. [0074] Neste seguimento, o uso de dispositivos implantáveis constituídos por sistemas de liberação controlada de fármacos vem representando os maiores avanços obtidos na área de pesquisas biotecnológicas, com o surgimento de novas classes de sistemas de liberação controlada de fármacos, dotados de função microeletrônica programável e inteligente, denominados microchips implantáveis.

[0075] Por fim, o escopo deste privilégio de invenção reside na aplicação destes dispositivos implantáveis microeletrônicos inteligentes, aptos a serem programados por qualquer fonte de comando ou central remota, podendo conter centenas de micro- reservatórios que reúnem diversas modalidades de fármacos (neste caso, chamados fármacos precursores), os quais, ao serem liberados no organismo, atingirão a superfície interna do stent vascular e, atuando diretamente nos constituintes de sua matriz orgânica, que compõem a cobertura biológica interna do stent, serão responsáveis pela dissolução e liberação de determinado fármaco intra-stent. De fato, estes microchips implantáveis são capazes de exibir padrões de liberação de alta complexidade, simultaneamente em intervalos constantes e pulsos controlados, demonstrando uma maior acurácia, assim como mantendo o isolamento do fármaco do ambiente externo.